Procede de production de composes tricycliques ou de sels de ces composes

专利摘要:

公开号:WO1992015584A1
申请号:PCT/JP1992/000215
申请日:1992-02-27
公开日:1992-09-17
发明作者:Hideo Tsutsumi；Takeshi Terasawa；David Barrett；Masayoshi Murata；Kazuo Sakane；Akira Yazaki；Satoshi Inoue
申请人:Fuzisawa Pharmaceutical Co., Ltd.；Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.；
IPC主号:C07D471-00

专利说明:
[0001] 明 細
[0002] 発 明 の 名 称
[0003] 三 環 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法
[0004] 技 術 分 野
[0005] こ の 発 明 は 、 新 規 三 環 性 化 合 物 に 関 す る も の で あ る 。 さ ら に 具 体 的 に は 、 こ の 発 明 は 臨 床 上 優 れ た 合 成 抗 菌 剤 を 製 造 す る た め の 中 間 体 と し て 有 用 な 新 規 三 環 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 、 及 び そ の 製 造 法 に 関 す る も の で あ る 。
[0006] し た 力 S つ て 、 こ の 発 明 の 目 的 は 、 臨 床 上 優 れ た 合 成 抗 菌 剤 を 製 造 す る た め の 中 間 体 と し て 有 用 な 新 規 三 環 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 提 供 す る こ と で あ る 。
[0007] こ の 発 明 の 他 の 目 的 は 、 前 記 三 環 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 収 率 、 純 度 な ど の 点 で 優 れ た 新 規 な 工 業 的 製 造 法 を 提 供 す る こ と で あ る 。
[0008] 発 明 の 開 示
[0009] こ の 発 明 の 新 規 な 三 環性 化 合 物 は 、 下 記 の 一 般 式 で 表 す こ と 力⁵ で き る 。
[0010]
[0011] ( A ) 新た な用紙 [ 式 中 、 R i は 水 素 原 子 ま た は カ ル ボ キ シ 保 護 基 、
[0012] R ² は 水 素 原 子 ま た は 低 級 ア ル キ ル 基 、
[0013] X ' は 水 素 原 子 ま た は ハ ロ ゲ ン 原 子 、
[0014] X ² は ハ ロ ゲ ン 原 子 、
[0015] X ⁵ a は 水 素 原 子 ま た は ハ ロ ゲ ン 原 子 、
[0016] A は メ チ レ ン 基 、 式 ： >C H - C 0 0 R ⁴ で 表 さ れ る 基 、 又 は 式 ： で 表 さ れ る 基
[0017]
[0018] ( 式 中. 、 R - 、 R 5 お よ び R ⁶ は そ れ ぞ れ 、 水 素 原 子 ま た は カ ル ボ キ シ 保 護 基 を 意 味 す る ） 、
[0019] B は メ チ レ ン 基 又 は カ ル ボ 二 ル 基 を 意 味 す る 。 た だ し 、 A お よ び B カ 同 時 に メ チ レ ン 基 で は な レヽ 。 ] で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 。
[0020] こ の 発 明 に よ れ ば 、 三環性 化合 物 （ A ) は 製 造 法 （ 1 ) 及 び 製 造 法 （ 2 ) に 示 さ れ る 工 程 に よ っ て 製 造 さ れ る 。
[0021]
[0022] (ID .
[0023] またはその：^
[0024] (A - 1) またはその塩 またはその塩
[0025] 工 程 2
[0026]
[0027] またはその 工 程 3
[0028]
[0029] 新たな用紙 工 程 4 一 A
[0030]
[0031] (A-4) (A-5) またはその またはその塩
[0032] 工 程 4 一 B
[0033]
[0034] またはその塩
[0035] 工 程 ^
[0036]
[0037] (A - 7) (A-8)
[0038] 新たな用紙 製 造 法 （ 2
[0039] ェ 程 1
[0040]
[0041] またはその塩
[0042] 工 程 2
[0043]
[0044] 0
[0045] (A-10) またはその:^
[0046] ^た な w
[0047] 工 程 4 一 1
[0048] 工 程 4 一 2 a
[0049]
[0050] 0
[0051] (VII)
[0052] (Α - 10) またはその塩 またはその塩
[0053] 新たな用紙 工 程 4 — 2 h
[0054]
[0055] (VII) (A -"）
[0056] またはその またはその
[0057] ( 式 中 ^^ ' 、 {^ 2 、 ^ ₄ 、 ？^ ₅ 、 _{^ ₆ 、 ）（ ' 、 2 、 は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 で あ り 、 R ⁸ は ァ ミ ノ 保 護 基 、 X ³ は 脱 離 基 、 X ⁵ は 水 素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ァ ミ ノ 基 ま た は 保 護 さ れ た ァ ミ ノ 基 、 X ⁵ _bは ノヽ ロ ゲ ン 原 子 、 R ¹ _aは カ ル ボ キ シ 保 護 基 を 意 味 す る 。 ）
[0058] 出 発 物 質 （ II ) 、 ( III 及 び （ IV ) は 例 え ば 下 記 の 合 成 法 に 示 さ れ る 一 連 の 工 程 に よ り 製 造 さ れ る 。
[0059] ¾■ Ί乙' 合 成 法 A
[0060] 工
[0061]
[0062] (ィ）
[0063] またはその またはその it 工 程 b
[0064] 工 程 C
[0065] (Π) またはその塩 工 程 d
[0066] (VI) またはその ii 新たな用紙 合 成 法 B
[0067] ェ 程 a
[0068] 工 程 b
[0069]
[0070] またはその塩
[0071] 新た な用紙 合 成 法 c
[0072] 工 程 a
[0073]
[0074] 工 程 b
[0075] アルキルィ匕 ェ 禾宝; c
[0076] 工 程 d
[0077] (111) 新たな用紙
[0078] .
[0079] 莳 7 V Λい .
[0080] Θ 麯 國
[0081] (X rv ru ァ Θ SI
[0082] US a I" V n 驟 a
[0083] Γ4 id- |5f H 丁
[0084] 照
[0085] m 入 V e Or v v.
[0086] rv 、— ~r r Θ I3f a
[0087] Θ '' V BUT
[0088] H fv v
[0089] n V Θ a r
[0090] Q '、 V (X ¾ a «4
[0091] 驟^。 Wか.
[0092] 唞， T」 lz 発 明 の 範 囲 内 に 包 含 さ れ る 種 々 の 定 義 の 好 適 な 例 お よ び 説 明 を 以 下 詳 細 に 説 明 す る 。
[0093] 「 低 級 」 と は 、 該 置 換 基 が 直 鎖 又 は 分 岐 状 の 基 で あ る 時 に は 、 炭 素 数 ！〜 6 、 好 ま し く は 1〜 4 の 基 を 意 味 し 、 環 状 の 基 で あ る と き は 、 炭 素 数 3 〜 7 の 基 を 意 昧 す る 。
[0094] 「 カ ル ボ キ シ 保 護 基 」 と は 、 カ ル ボ ン 酸 エ ス テ ル の エ ス テ ル 残 基 を 指 し 、 比 較 的 容 易 に 開 裂 し て 、 対 応 す る 遊 離 カ ル ボ キ シ ル 基 を 生 じ る 任 意 の も の を 意 味 す る 。 そ の 具 体 例 と し て は 、 例 え ば 低 級 ア ル キ ル 基 （ 例 え ば 、 メ チ ル 基 、 ェ チ ル 基 、 η — プ ロ ピ ル 基 、 第 三 級 ブ チ ル 基 な ど ） 、 例 え ば 低 級 ア ル ケ ニ ル 基 （ 例 え ば 、 ビ ニ ー ル 基 、 ァ リ ル 基 な ど ） ， 例 え ば ァ ラ ル キ ル 基 （ 例 え ば 、 ベ ン ジ ル 基 、 ベ ン ズ ヒ ド リ ル 基 な ど ） あ る い は ァ リ ー ル 基 （ 例 え ば 、 フ ユ ニ ル 基 な ど ） 等 の 加 水 分 解 や 接 触 還 元 等 の 緩 和 な 条 件 で 処 理 す る こ と に よ り 脱 雜 す る も の ； あ る レヽ は 、 低 級 ア ル カ ノ ィ ル ォ キ シ 低 級 ァ ル キ ル 基 （ 例 え ば 、 ァ セ ト キ シ メ チ ル 基 、 ピ ノ ロ イ ル ォ キ シ メ チ ル 基 な ど ） 、 低 級 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ォ キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 （ 例 え ば 、 メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ォ キ シ メ チ ル 基 、 1 - ェ 卜 キ シ カ ル ボ ニ ル ォ キ シ ェ チ ル 基 な ど ） 、 低 級 ア ル コ キ シ メ チ ル 基 （ 例 え ば 、 メ ト キ シ メ チ ル 基 な ど ） 、 ラ ク 卜 ニ ル 基 （ 例 え ば 、 フ タ リ ジ ル 基 な ど ） 、 例 え ば 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 ま た は 例 え ば 低 級 ア ル カ ノ ィ ル ォ キ シ 、 ノヽ ロ （ 低 級 ） ァ リレ カ ノ ィ ル ォ キ シ 、 [ ベ ン ゾ ィ ル ォ キ シ 、 ト ル オ イ ル ォ キ シ 、 ナ フ ト ィ ル ォ キ シ ] 等 の ァ ロ イ ル ォ キ シ 等 で 置 換 さ れ た ポ ロ ン 基 （ 例 え ば ジ フ ル ォ ロ ボ ロ ン 基 な ど ） 、 ジ 低 級 ア ル キ ル ア ミ ノ 低 級 ア ル キ ル （ 例 え ば 、 1 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル 基 な ど ） 、 （ 5 — メ チ ル ー 2 — ォ キ ソ 一 ル ー 4 一 ィ ル ） メ チ ル 基 等 の 容 易 に 脱 離 す る も の な ど が 挙 げ ら れ る 。
[0095] 「 低 級 ァ リレ キ ル 基 」 と し て は 、 例 え ば メ チ ル 基 、 ェ チ ル 基 、 イ ソ プ ロ ピ ル 基 、 第 三 級 ブ チ ル 基 、 第 三 級 べ ン チ ル 基 な ど カ' 挙 げ ら れ る 。
[0096] 「 脱 離 基 」 と し て は 、 例 え ば 後 述 の フ ッ 素 原 子 等 の ハ ロ ゲ ン 原 子 が 挙 げ ら れ る 。
[0097] 「 ハ ロ ゲ ン 原 子 j と し て は 、 フ ッ 素 原 子 、 塩 素 原 子 、 臭 素 原 子 お よ び ヨ ウ 素 原 子 が 挙 げ ら れ る 。
[0098] 「 保 護 さ れ た ァ ミ ノ 基 」 の 好 適 な 「 保 護 基 」 と し て は 、 例 え ば ホ リレ ミ ル 、 ァ セ チ ル 、 プ ロ ピ オ ニ ル 、 ピ パ ロ イ ル 、 へ キ サ ノ ィ ル 等 の 低 級 ア ル カ ノ ィ ル 基 、 例 え ば ク ロ ロ ア セ チ ル 、 ブ ロ モ ア セ チ ル 、 ジ ク ロ ロ ア セ チ ル 、 ト リ フ ル ォ ロ ア セ チ ル 等 の モ ノ （ も し く は ジ も し く は ト リ ） ノ 口 （ 低 級 ） ア ル カ ノ ィ ル 基 、 例 え ば メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 プ ロ ポ キ シ 力 ル ポ ニ ル 、 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 第 三 級 ペ ン チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 へ キ シ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 等 の 低 級 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 基 、 カ ル ノ、' モ イ ル 基 、 例 え ば べ ン ゾ ィ ル 、 ト ル オ イ ル 、 ナ フ ト イ ル 等 の ァ ロ イ ル 新たな用紙 基 、 例 え ば フ エ 二 ル ァ セ チ ル 、 フ エ ニ ル プ ロ ピ オ ニ ル 等 の ア ル （ 低 級 ） ア ル カ ノ ィ ル 基 、 例 え ば フ エ ノ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 ナ フ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 等 の ァ リ ー ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 基 、 例 え ば フ エ ノ キ シ ァ セ チ ル 、 フ エ ノ キ シ ブ 口 ピ オ ニ ル 等 の ァ リ ー ル ォ キ シ （ 低 級 ） ァ ル カ ノ ィ ル 基 、 例 え ば フ エ ニ ル グ リ オ キ シ ロ イ ル 、 ナ フ チ ル グ リ オ キ シ ロ イ ル 等 の ァ リ ー ル グ リ オ キ シ ロ イ ル 基 、 例 え ば べ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 フ ヱ ネ チ ル ォ キ シ カ リレ ボ ニ ル 、 p — 二 卜 口 べ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 等 の 、 適 当 な 置 換 基 を 有 し て も よ い ア ル （' 低 級 ） ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 基 、 等 の ァ シ ル 基 、 例 え ば ベ ン ジ リ デ ン 、 ヒ ド ロ キ シ ベ ン ジ リ デ ン 等 の 置 換 さ れ た ま た は 非 置 換 ア ル （ 低 級 ） ア ル キ リ デ ン 基 、 例 え ば ベ ン ジ ル 、 フ エ ネ チ ル 、 ベ ン ズ ヒ ド リ ル 、 ト リ チ ル 等 の モ ノ （ ま た は ジ ま た は ト リ ） フ エ ニ ル （ 低 級 ） ア ル キ ル 基 の よ う な ア ル （ 低 級 ） ア ル キ ル 基 等 が 挙 げ ら れ る 。
[0099] Γ シ ク ロ 低 級 ア ル キ ル ア ミ ノ 基 」 と し て は 、 例 え ば シ ク ロ プ ロ ビ ル ア ミ ノ 基 、 シ ク ロ ブ チ ル ァ ミ ノ 基 、 等 力 挙 げ ら れ る 。
[0100] 「 モ ノ 若 し く は ジ 低 級 ア ル キ ル ア ミ ノ 基 J と し て は 、 例 え ば 、 メ チ ル ァ ミ ノ 基 、 ェ チ ル ァ ミ ノ 基 、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 基 、 ベ ン ジ ル ァ ミ ノ 基 等 力 ^s 挙 げ
[0101] ら れ る 。
[0102] 「 置 換 基 を 有 し て い て も よ い 環 状 ア ミ ノ 基 」 は 、 飽 和 の 環 状 ア ミ ノ 基 及 び 不 飽 和 の 環 状 ア ミ ノ 基 の い ず れ >Τた な ¾ で も よ く 、 ま た 当 該 環 内 に 更 に 一 又 は 二 以 上 の 窒 素 原 子 、 酸 素 原 子 、 ィ ォ ゥ 原 子 等 の 異 種 原 子 及 び カ ル ボ 二 ル 炭 素 を 含 ん で い て も よ く 、 更 に 単 環 で あ っ て も 2 〜 3 環 性 で あ っ て も よ レヽ 。
[0103] か カゝ る 環 状 ア ミ ノ 基 と し て は 、 飽 和 ま た は 不 飽 和 の 4 〜 9 員 環 が 好 ま し く 、 具 体 的 に は ァ ゼ チ ジ ュ ル 基 、 ピ ロ リ ジ ニ ル 基 、 ピ ペ リ ジ ノ 基 、 ピ ロ リ ニ ル 基 、 ピ ロ リ ル 基 、 イ ミ ダ ゾ リ リレ 基 、 ピ ペ ラ ジ ニ ル 基 、 ホ モ ビ ぺ ラ ジ ニ ル 基 、 モ ル ホ リ ノ 基 、 チ オ モ ル ホ リ ノ 基 、 2 ， 5 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 . 1 ] へ ブ タ ン 一 2 — ィ ル 基 、' 3 ， 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 2 . 1 ] ォ ク タ ン ー 8 — ィ ル 基 、 ジ ヒ ド ロ イ ソ イ ン ド リ ル 基 な ど 力 s 挙 げ ら れ る 。 こ れ ら の 環 状 ア ミ ノ 基 に 置 換 得 る 基 と し て は 、 低 級 ア ル キ ル 基 、 低 級 ア ル ケ ニ ル 基 、 低 級 ァ ラ ル キ ル 基 、 ァ リ ー ル 基 、 ヒ ド ロ キ シ 基 、 ヒ ド ロ キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 、 置 換 ま た は 無 置 換 の ア ミ ノ 基 、 置 換 ま た は 無 置 換 の ァ ミ ノ 低 級 ア ル キ ル 基 、 前 記 し た よ う な 環 状 ア ミ ノ 基 、 ア ル コ キ シ 基 、 ア ル コ キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ハ ロ 低 級 ア ル キ ル 基 、 ァ シ ル ォ キ シ 基 、 ァ シ ル 才 キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 、 ァ シ ル 基 、 力 ル ポ キ シ 基 、 カ ル ボ キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 、 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 低 級 ア ル キ ル 基 、 メ ル カ ブ ト 基 、 低 級 ア ル キ ル チ オ 基 、 シ ァ ノ 基 、 ニ ト ロ 基 な ど 力 s 挙 げ ら れ る 。 こ こ で 低 級 ァ リレ キ ル 基 と し て は 、 例 え ば メ チ ル 基 、 新たな用紙 ェ チ ル 基 、 n — プ ロ ピ ル 基 な ど 、 低 級 ア ル ケ ニ ル 基 と し て は 、 例 え ば ビ ニ ル 基 、 ァ リ ル 基 な ど 、 低 級 ァ ラ ル キ ル 基 と し て は 、 例 え ば べ ン ジ ル 基 、 フ エ ネ チ ル 基 な ど 、 ヒ ド ロ キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 と し て は 例 え ば ヒ ド ロ キ シ メ チ ル 基 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル 基 、 ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ピ ル 基 な ど 、 ァ ミ ノ 低 級 ア ル キ ル 基 と し て は 、 例 え ば ア ミ ノ メ チ ル 基 、 1 一 ア ミ ノ エ チ ル 基 、 2 — ア ミ ノ エ チ ル 基 、 1 一 ア ミ ノ ー 1 一 メ チ ル ェ チ ル 基 な ど 、 ア ル コ キ シ 基 と し て は 、 例 え ば メ 卜 キ シ 基 、 エ ト キ シ 基 、 π -プ ロ ボ キ シ 基 な ど 、 ア ル コ キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 と し て は 、 例 え ば メ ト キ シ メ チ ル 基 、 エ ト キ シ メ チ ル 基 な ど 、 ノ ロ ゲ ン 原 子 と し て は 、 フ ッ 素 原 子 、 塩 素 原 子 、 臭 素 原 子 な ど 、 ハ ロ 低 級 ア ル キ ル 基 と し て は 、 例 え ば フ ル ォ ロ メ チ ル 基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 な ど 、 ァ シ ル ォ キ シ 基 と し て は 、 例 え ば ァ セ ト キ シ 基 、 ベ ン ゾ ィ ル ォ キ シ 基 な ど 、 ァ シ ル ォ キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 と し て は 、 例 え ば ァ セ ト キ シ メ チ ル 基 、 ベ ン ゾ ィ ル ォ キ シ メ チ ル 基 な ど 、 ァ シ ル 基 と し て は 、 例 え ば 前 記 し た 基 な ど 、 カ ル ボ キ シ 低 級 ア ル キ ル 基 と し て は 、 例 え ば カ ル ボ キ シ メ チ リレ 基 、 カ ル ボ キ シ ェ チ ル 基 な ど 、 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 低 級 ア ル キ ル 基 と し て は 、 例 え ば メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ル 基 、 t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル メ チ ル 基 な ど 、 低 級 ア ル キ ル チ オ 基 と し て は 、 例 え ば メ チ ル チ オ 基 、 ェ チ ル チ オ 基 な ど が 挙 げ ら れ る 。
[0104] 上 記 の う ち 、 置 換 ア ミ ノ 基 、 置 換 ア ミ ノ 低 級 ア ル キ ル 基 に お け る 置 換 基 と し て は 例 え ば 低 級 ア ル キ ル 基 （ 例 え ば メ チ ル 基 、 ェ チ ル 基 な ど ） 、 低 級 シ ク ロ ア ル キ ル 基 （ 例 え ば シ ク ロ ブ 口 ピ ル 基 、 シ ク ロ ブ チ ル 基 、 シ ク ロ ペ ン チ ル 基 な ど ） 、 低 級 ア ル ケ ニ ル 基 （ 例 え ば ビ ニ ル 基 、 ァ リ ル 基 な ど ） 、 低 級 ァ ラ ル キ ル 基 （ 例 え ば ベ ン ジ ル 基 、 フ エ ニ ル ェ チ ル 基 な ど ） 、 ァ リ ー ル 基 （ 例 え ば フ ユ ニ ル 基 な ど ） 、 ァ シ ル 基 （ 例 え ば 前 記 で 例 示 し た よ う な 基 な ど ） 、 ア ミ ノ 酸 残 基 あ る い は べ プ チ ド 残 基 （ 例 え ば G 1 y - 、 L e u - , V a 1 — 、 A 1 a — 、 P h e — 、 A l a — A l a — 、 G 1 y - V a 1 一 、 G l y — G l y — V a l — な ど ） お よ び こ れ ら の 官 能 基 が ァ シ ル 基 や 低 級 ァ ラ ル キ ル 基 等 の ぺ ブ チ ド 化 学 で 慣 用 の 保 護 基 で 保 護 さ れ た ア ミ ノ 酸 残 基 あ る い は ペ プ チ ド 残 基 、 ま た は 環 状 ア ミ ノ 基 な ど が 挙 げ ら れ 、 こ れ ら の 置 換 基 は 1 〜 3 個 同 種 も し く は 異 種 の も の か ら 任 意 に 選 ぶ こ と が で き る 。 ア ミ ノ 酸 保 護 基 と し て は 体 内 で は ず れ 、 溶 解 性 力 S ょ レ、 も の が よ く 、 特 に ァ ラ ニ ル 力 好 ま し レヽ 。
[0105] Y 力 i R ' °— （ C H ₂ ) π, 一 0 — で 表 さ れ る 基 を 示 す 場 合 に お い て 、 R ⁷ 力 ァ ミ ノ 基 、 窒 素 原 子 を 含 有 す る 飽 和 複 素 環 式 基 、 低 級 シ ク ロ ア ル キ ル 基 で あ る 基 に 置 換 し 得 る 基 と し て は 、 前 記 の 環 状 ア ミ ノ 基 に 置 換 し 得 る 基 と 同 様 の も の 力 ^s 挙 げ ら れ る 。 ま た 低 級 シ ク ロ ア ル キ ル 基 と し て は シ ク ロ プ ロ ピ ル 基 、 シ ク ロ ブ チ ル 基 等 が 挙 げ ら れ ： 窒 素 原 子 を 含 有 す る 飽 和 複 素 ί貴 式 基 と し て は 、 4 〜 9 員 環 力 S 好 ま し く 、 前 記 の 環 状 ア ミ ノ 基 の 例 と し て 示 し た 飽 和 複 素 環 と 同 様 の も の が 挙 げ ら れ る が 、 3 — ァ ゼ チ ジ ニ ル 基 、 3 — ピ ロ リ ジ ニ ル 基 等 力 特 に 好 ま し レヽ 。 な お 、 こ れ ら の 飽 和 複 素 環 式 基 と 一 （ C H ₂ ) _m 一 0 — と の 結 合 は 、 環 状 の い ず れ の 原 子 に お い て 行 わ れ て も よ い 。
[0106] こ の 発 明 の 化 合物 （ A ) の 製 造 法 を 以 下 詳 細 に 説 明 す る 。
[0107] 製 造 法 1
[0108] 工 程 1一 A
[0109] ィヒ 合物 （ III ) ま た は そ の 塩 は 、 ィヒ 合 物 （ I I) ま た は そ の 塩 を 共役 2 重結合化 合 物 （ IV) と マ イ ケ ル付加 反 応 さ せ る こ と'に よ り 製 造 す る こ と が で き る 。
[0110] 化 合物 （ II) お よ び （ III ) の 好 適 な 塩 は 化合物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。 ， 反 応 は 塩 基 ま た は ル イ ス 酸 の 存在下 に 行 わ れ る 。 好 適 な 塩基 と し て は 、 例 え ば水 素化 ナ ト リ ウ ム 、 水 素 化 ガ リ ウ ム 等 の ア ル カ リ 金 属 水 素化 物 、 例 え ば水 素化 力 ル シ ゥ ム 等 の ア ル カ リ 土類 金 属 水素 化 物 、 例 え ば カ リ ゥ ム 第 三 級 ブ ト キ シ ド 等 の ア ル 力 リ 金 属 ア ル コ キ シ ド 、 フ ッ 化 カ リ ウ ム 等 、 が 挙 げ ら れ る 。 好適 な ル イ ス 酸 と し て は 、 例 え ば 臭 化 亜 鉛 、 塩 化 亜 鉛 等 の ハ ロ ゲ ン 化 亜 鉛 、 例 え ば 臭 化 マ グ ネ シ ウ ム 、 塩 ィヒ マ グ ネ シ ウ ム 等 の ノ ロ ゲ ン 化 マ グ ネ シ ウ ム 、 例 え ば 四 塩 化 チ タ ン 、 テ 卜 ラ エ 卜 キ シ チ タ ン 、 テ ト ラ ブ ロ ポ キ シ チ タ ン 等 の チ a f 于乙 タ ン ィヒ 合 物 、 三 フ ツ イヒ ホ ウ 素 等 、 が 挙 げ ら れ る 。
[0111] 反 応 は 通 常 、 水 、 例 え ば メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 の ア ル コ ー ル 、 塩 ィヒ メ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 N — メ チ ル ビ ロ リ ド ン の よ う な 溶 媒 中 ま た は こ れ ら の 混 合 物 中 で 行 わ れ る が 、 反 応 に 悪 影 響 を 及 ぼ さ な い 溶 媒 で あ れ ば そ の 他 い 力 > な る 溶 媒 で も 反 応 を 行 う こ と 力 で き る 。
[0112] 溶 媒 ま た は ル イ ス 酸 使 用 時 の 補 助 剤 と し て 、 例 え ば ジ ェ チ ル ェ 一 テ ル 、 1 ， 2 — エ ポ キ シ ブ ロ ノ、· ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 等 の ル イ ス 酸 性 を 修 飾 す る エ ー テ ル 結 合 を 有 す る 化 合 物 を 用 い る こ と が で き る 。
[0113] 反 応 温 度 は 特 に 限 定 さ れ な い が 、 通 常 は 加 熱 下 に 反 応 力 ^s 行 わ れ る 。
[0114] 工 程 1 - B
[0115] ィヒ 合 物 （ A — 1 ) ま た は そ の 塩 は 、 化 合 物 （ I I I ) ま た は そ の 塩 を 閉 環 反 応 に 付 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 ^s で き る 。
[0116] ィ匕 合 物 （ A — 1 ) の 好 適 な 塩 は 、 ィヒ 合 物 （ A ) に つ レヽ て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。
[0117] 閉 環 反 応 は 塩 基 の 存 在 下 に 行 わ れ る 。 好 適 な 塩 基 、 溶 媒 の 例 と し て は 、 工 程 1 一 A に つ レヽ て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ レヽ 。
[0118] 反 応 温 度 は 特 に 限 定 さ れ な い が 、 通 常 は 加 熱 下 に 反 新たな用紙 応 が 行 わ れ る 。
[0119] . 反 応 条 件 （ 例 え ば 溶 媒 と し て ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド を 使 用 す る ） に よ っ て は 、 工 程 1 一 A の マ イ ケ ル 付 加 に よ り 工 程 1 一 B の 閉 環 反 応 力 同 時 に 起 こ り 、 反 応 は 全 体 と し て 1 工 程 で 進 行 す る 。
[0120] 工 程 2
[0121] 化 合 物 （ A — 2 ) ま た は そ の 塩 は 、 ィ匕 合 物 （ A — 1 ) ま た は そ の 塩 を 加 溶 媒 分 解 反 応 に 付 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 で き る 。
[0122] 化 合 物 （ A — 2 ) の 好 適 な 塩 は 化 合 物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。
[0123] 加 溶 媒 分 解 反 応 は 塩 基 、 ま た は 酸 （ ル イ ス 酸 も 含 む ) の 存 在 下 に 行 う の が 好 ま し い 。 好 適 な 塲 基 と し て は 、 例 え ば ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム 等 の ア ル カ リ 金 属 、 例 え ば マ グ ネ シ ウ ム 、 カ ル シ ウ ム 等 の ア ル カ リ 土 類 金 属 ま た は そ れ ら の 水 酸 化 物 ま た は 炭 酸 塩 ま た は 炭 酸 水 素 塩 、 例 え ば 卜 リ メ チ ル ァ ミ ン 、 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 等 の ト リ ア ル キ リレ ア ミ ン 、 ピ コ リ ン 、 1 ， 5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 4 . 3 ， 0 】 ノ ン 一 5 — ェ ン 、 1 ， 4 一 ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 . 2 ] オ ク タ ン 、 1 ， 8 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5 , 4 ， 0 ] ゥ ン デ ク ー 7 — ェ ン 等 の よ う な 無 機 塩 基 お よ び 有 機 塩 基 が 挙 げ ら れ る 。
[0124] 好 適 な 酸 と し て は 、 例 え ば ギ 酸 、 酢 酸 、 氷 酢 酸 、 ブ ロ ビ オ ン 酸 、 ト リ ク ロ 口 酢 酸 、 ト リ フ ル ォ ロ 醉 酸 等 の 有 機 酸 お よ び 例 え ば 、 塩 酸 、 臭 化 水 素 酸 、 硫 酸 、 塩 化
[0125] ' m 水 素 、 臭 化 水 素 等 の 無 機 酸 が 挙 げ ら れ る 。
[0126] 例 え ば ト リ ク ロ 口 酢 酸 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 等 の ト リ ハ ロ 酢 酸 等 の よ う な ル イ ス 酸 を 使 用 す る 脱 離 は 、 例 え ば ァ ニ ツ ー ル 、 フ ユ ノ ー ル 等 の 陽 イ オ ン 捕 捉 剤 の 存 在 下 に 行 う の 力 好 ま し レヽ 。
[0127] 反 応 は 通 常 、 水 、 例 え ば メ タ ノ ル 、 エ タ ノ ー ル 等 の ア ル コ ー ル 、 塩 ィヒ メ チ レ ン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、
[0128] N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ノレ ス ル ホ キ シ ド の よ う な 溶 媒 中 ま た は そ れ ら の 混 合 物 中 で 行 わ れ る が 、 反 応 に 悪 影 響 を 及 ぼ さ な い 溶 媒 で あ れ ば そ の 他 い か な る 溶 媒 で も 反 応 を 行 う こ と が で き る 。 液 状 の 塩 基 ま た は 酸 も 溶 媒 と し て 使 用 す る こ と 力 s で き る 。
[0129] 反 応 温 度 は 特 に 限 定 さ れ な い が 、 通 常 は 冷 却 下 な い し 加 熱 下 に 反 応 が 行 わ れ る 。
[0130] 工 程 3
[0131] ィヒ 合 物 （ A — 3 ) ま た は そ の 塩 は 、 化 合 物 （ A — 2 ) ま た は そ の 塩 を 脱 力 ル ボ ン 酸 反 応 に 付 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 ^s で き る 。
[0132] ィヒ 合 物 （ A — 3 ) の 好 適 な 塩 は 化 合 物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い o
[0133] こ の 反 応 は 、 窒 素 等 の 不 活 性 気 体 の 雰 囲 気 下 加 熱 す る こ と に よ り 、 ま た は 還 元 の よ う な 常 法 に 従 っ て 行 わ れ る 。
[0134] 反 応 は 通 常 、 水 、 例 え ば メ タ ノ ー ル ェ タ ノ ル 等 の ア ル コ ー ル 、 塩 ィヒ メ チ レ ン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 斩た な ¾紙 N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド の よ う な 溶 媒 中 ま た は そ れ ら の 混 合 物 中 で 行 わ れ る 力 、 反 応 に 悪 影 響 を 及 ぼ さ な い 溶 媒 で あ れ ば そ の 他 い か な る 溶 媒 で も 反 応 を 行 う こ と が で き る 。
[0135] 反 応 温 度 は 特 に 限 定 さ れ な い が 、 通 常 は 加 温 下 な い し 加 熱 下 に 反 応 が 行 わ れ る 。
[0136] 工 程 4 一 A
[0137] 化 合 物 （ A — 5 ) ま た は そ の 塩 は 、 ィヒ 合 物 （ A — 4 ) ま た は そ の 塩 を ァ ミ ン 化 合 物 （ VI ) ま た は そ の 塩 と 反 応 さ せ る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 ' で き る 。
[0138] 化 合物 （ A — 5 ) の 好適 な 塩 は 化 合 物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。
[0139] こ の 反 応 は 酸 受 容体 、 例 え ば 、 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 、 炭 酸 カ ル シ ウ ム 、 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 、 卜 リ エ チ ル ア ミ ン 、 D B U な ど の 存在下 に 化 合 物 （VI) ま た は そ の 塩 を ィヒ 合 物 （ A — 2 ) ま た は そ の 塩 に 対 し て 当 量 な い し ゃ や 過 剰 量使 用 し て 行 う の が一般 的 で あ る が化 合 物 （VI) を 過 剰 に 用 い て 酸受 容体 と し て の 役 割 を 兼 ね さ せ て も 良 い 。
[0140] 反 応 は 通 常 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 キ シ レ ン 等 の 芳 香 族 炭 化 水 素 類 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 モ ノ グ ラ イ ム な ど の よ う な エ ー テ ソレ 類 、 塩 ィヒ メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム な ど の よ う な ノ ロ ゲ ン ィヒ 炭 ィヒ 水 素 類 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド な ど の よ う な 非 プ ロ ト ン 性 極 性 溶 媒 、 ァ セ ト ニ ト リ ル あ る レヽ は 新たな ¾紙 ピ リ ジ ン 等 反 応 に 悪 影 響 を 及 ぼ さ な い 溶 媒 で あ れ ば そ の 他 の い か な る 溶 媒 で も 反 応 を 行 う こ と 力 で き る 。
[0141] 反 応 温 度 は 特 に 限 定 さ れ な い 力 通 常 は 加 温 下 、 な い し 加 熱 下 に 反 応 が 行 わ れ る 。
[0142] 工 程 4 一 B
[0143] ィ匕 合 物 （ A — 6 ) ま た は そ の 塩 は 、 化 合 物 （ A — 5 ) ま た は そ の 塩 を ァ ミ ノ 保 護 基 の 脱 離 反 応 に 付 す こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 ^s で き る 。
[0144] ィヒ 合 物 （ A — 6 ) の 好 適 な 塩 は 化 合 物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。
[0145] ァ ミ ノ 保 護 基 の 脱 離 反 応 と し て は 通 常 の 加 水 分 解 の 反 応 条 件 や 、 通 常 の 接 触 還 元 の 反 応 条 件 を い ず れ も 適 用 で き る 。 具'体 的 に は 加 水 分 解 の 場 合 水 酸 化 ナ 卜 リ ゥ ム 、 水 酸 ィヒ カ リ ウ ム 、. 水 酸 化 ノ リ ゥ ム 、 炭 酸 カ リ ウ ム 等 の 塩 基 性 化 合 物 、 硫 酸 、 塩 酸 、 硝 酸 等 の 鉱 酸 、 酢 酸 、 芳 香 族 ス ル ホ ン 酸 等 の 有 機 酸 等 の 存 在 下 、 水 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 イ ソ ブ ロ ビ ル ア ル コ ル 等 の ア ル コ ー ル 類 、 ア セ ト ン 、 メ チ ル ェ チ ル ケ ト ン 等 の ケ ト ン 類 、 ジ ォ キ サ ン 、 エ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル 等 の エ ー テ ル 類 、 酢 酸 等 の 溶 媒 ま た は そ れ ら の 混 合 溶 媒 中 に て 行 わ れ る 。 該 反 応 は 通 常 室 温 〜 2 0 0 ^eC 、 好 ま し く は 室 温 〜 1 2 0 °C 付 近 で 行 わ れ る 。
[0146] ま た 接 触 還 元 の 場 合 に は ノ《 ラ ジ ウ ム 炭 素 、 ノ ラ ジ ゥ ム 黒 、 二 酸 化 白 金 等 の 触 媒 の 存 在 下 、 メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ ー ル 、 ブ ロ ノく ノ ー ル 、 酢 酸 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン に な ； ,¾ 、 ジ ォ キ サ ン 、 酢 酸 ェ チ ル 、 水 な ど の 溶 媒 ま た は こ れ ら の 混 合 溶 媒 中 で 通 常 大 気 圧 〜 1 0 0 気 圧 の 水 素 気 流 下撹 拌 す る 事 に よ り 行 わ れ る 。 反 応 温 度 は 通 常 〜 1 0 0 °C 付 近 で あ り 通 常 1 一 4 8 時 間 で 反 応 は 終 了 す る 。 工 程 5
[0147] ィヒ 合 物 （ A — 8 ) は 、 化 合 物 （ A — 7 ) を カ ル ボ キ シ 保 護 基 の 脱 離 反 応 に 付 す こ と に よ り 製 造 す る こ と が で き る 。
[0148] 化 合 物 （ A — 7 ) お よ び （ A — 8 ) の 好 適 な 塩 は 化 合 物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。
[0149] カ ル ボ キ シ 保 護 基 の 脱 離 反 応 と し て は 通 常 の 加 水 分 解 の 反 応条 件 や 通 常 の 接触 還 元 の 反 応 条件 を い ず れ も 適 用 で き る 。 具 体 的 に は [ 工程 4 一 B 】 で 挙 げ た も の 力 適 用 で き る 。
[0150] 製 造 法 （ 2 )
[0151] ェ 程 1
[0152] ィヒ 合 物 （ A — 9 ) ま た は そ の 塩 は 、 ィヒ 合物 （ VI ) ま た は そ の 塩 を 瑋 ィヒ 反 応 に 付 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 ^s で き る 。
[0153] ィ匕 合 物 （ VI ) お よ び （ A — 9 ) の 好 適 な 塩 は 化 合物 ( A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。
[0154] こ の 環 化 反 応 は 脱 ハ ロ ゲ ン ィヒ 水 素 の よ う な 常 法 に し た 力 > ' つ て 行 わ れ る 。
[0155] 反 応 は 塩 基 の 存 在下 に 行 う こ と 力 ^s 好 ま し レヽ 。 好 適 な 靳た な用紙 塩 基 と し て は 、 例 え ば 水 素 化 ナ ト リ ウ ム 、 水 素 化 カ リ ゥ ム 等 の ア ル 力 リ 金 属 水 素 化 物 、 例 え ば 水 素 化 カ ル シ ゥ ム 等 の ア ル カ リ 土 類 金 属 水 素 化 物 、 例 え ば カ リ ウ ム 第 三 級 ブ ト キ シ ド 等 の ア ル 力 リ 金 厲 ア ル コ キ シ ド 、 フ ツ イヒ カ リ ゥ ム 等 力 > ' 挙 げ ら れ る 。
[0156] ま た 反 応 は 例 え ば ヨ ウ 化 第 一 銅 、 塩 化 第 一 ま た は 第 二 銅 等 の 銅 塩 の 存 在 下 に 行 う の が 好 ま し い 。
[0157] 反 応 は 通 常 、 水 、 例 え ば メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 の ァ リレ コ ー ル 、 塩 ィヒ メ チ レ ン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、
[0158] N ， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド の よ う な 溶 媒 中 ま た は こ れ ら の 混 合 物 中 で 行 わ れ る が 、 反 応 に 悪 影 響 を 及 ぼ さ な い 溶 媒 で あ れ ば そ の 他 い か な る 溶 媒 で も 反 応 を 行 う こ と が で き る 。、
[0159] 反 応 温 度 は 特 に 限 定 さ れ な い が 、 通 常 は 加 熱 下 に 反 応 力 s 行 わ れ る 。
[0160] 工 程 2
[0161] ィ匕 合 物 （ A — 1 0 ) ま た は そ の 塩 は 、 ィヒ 合 物 （ A — 9 ) ま た は そ の 塩 を 脱 離 反 応 に 付 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 s で き る 。
[0162] ィヒ 合 物 （ A — 1 0 ) の 好 適 な 塩 は 化 合 物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。
[0163] エ ス テ ル ィヒ さ れ た カ ル ボ キ シ 基 の 脱 離 反 応 に お い て は 、 脱 エ ス テ ル 反 応 と 脱 炭 酸 反 応 は レヽ つ し よ に 、 ま た は 逐 次 的 に 起 こ る 。
[0164] こ の 反 応 は 例 え ば 、 加 溶 媒 分 解 、 還 元 等 の よ う な 常 た ' Ff i ¾E 法 に 従 つ て 行 わ れ る 。
[0165] 加 溶 媒 分 解 反 応 は 塩 基 、 ま た は 酸 （ ル イ ス 酸 も 含 む ) の 存 在 下 に 行 う の 力 S 好 ま し い 。 好 適 な 塩 基 と し て は 、 例 え ば ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム 等 の ア ル カ リ 金 属 、 例 え ば マ グ ネ シ ウ ム 、 カ ル シ ウ ム 等 の ア ル カ リ 土 類 金 属 ま た は そ れ ら の 水 酸 化 物 ま た は 炭 酸 塩 ま た は 炭 酸 水 素 塩 、 例 え ば ト リ メ チ ル ァ ミ ン 、 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 等 の 卜 リ ア ル キ ル ァ ミ ン 、 ビ コ リ ン 、 1 ， 5 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 4 . 3 . 0 〕 ノ ン 一 5 — ェ ン 、 1 ， 4 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 - 2 ] オ ク タ ン 、 1 , 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5 , 4 ， 0 ] ゥ ン デ ク ー 7 — ェ ン 等 の よ う な 無 機 塩 基 お よ び 有 機 塩 基 が 挙 げ ら れ る 。
[0166] 好 適 な 酸 と し て は 、 例 え ば ギ 酸 、 酢 酸 、 氷 酢 酸 、 ブ ロ ピ オ ン 酸 、 卜 リ ク ロ ロ 酢 酸 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 等 の 有 機 酸 お よ び 例 え ば 、 塩 酸 、 臭 化 水素 酸 、 硫 酸 、 塩 化 水素 、 臭 化 水 素 等 の 無機 酸 が 挙 げ ら れ る 。
[0167] 例 え ば ト リ ク ロ 口 酢 酸 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 等 の ト リ ハ ロ 酢 酸等 の よ う な ル イ ス 酸 を 使 用 す る 脱 離 は 、 例 え ば ァ ニ ソ ー ル 、 フ ヱ ノ ー ル 等 の 陽 イ オ ン 捕 捉 剤 の 存 在 下 に 行 う の 力 ^s 好 ま し レヽ 。
[0168] こ の 反 応 に 適 用 さ れ う る 還 元 法 と し て 化 学 的 還 元 お よ び 接 触 還 元 が 挙 げ ら れ る 還 元 に 使 用 さ れ る 還 元 剤 は 、 化 学 的 還 元 剤 と し て は 例 え ば ス ズ 、 亜 鉛 、 鉄 等 の 金 属 ま た は 例 え ば 塩 化 ク ロ ム 、 酢 酸 ク ロ ム 等 の 金 属 化 合 物 と 、 例 え ば ギ 酸 、 酢 酸 、 プ ロ ビ オ ン 酸 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 、 p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 、 塩 酸 、 臭 化 水 素 酸 等 の 有 機 酸 ま た は 無 機 酸 と の 組 合 せ 、 水 素 化 リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム 、 水 素 ィヒ ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム 、 水 素 化 ホ ゥ 素 ナ ト リ ウ ム と ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 ま た は ピ リ ジ ン と の 組 合 わ せ 、 水 素 ィヒ ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム と 塩 ィヒ ホ ス ホ リ ル と の 組 み 合 わ せ 、 ボ ラ ン ー メ チ ル ス ル フ ィ ド 錯 体 、 接 触 還 元 の 触 媒 と し て は 例 え ば 白 金 板 、 白 金 海 綿 、 白 金 黒 、 コ ロ イ ド 白 金 、 酸 化 白 金 、 白 金 線 等 の 白 金 触 媒 、 例 え ば ノく ラ ジ ウ ム 海 綿 、 ノ' ラ ジ ウ ム 黒 、 酸 ィヒ ノ、' ラ ジ ゥ ム 、 ノ' ラ ジ ウ ム 一 炭 素 、 コ ロ イ ド ノ ラ ジ ウ ム- 、 ノ ラ ジ ゥ ム 一 硫 酸 ノ リ ゥ ム 、 ノ' ラ ジ ウ ム 一 炭 酸 ノ リ ゥ ム 等 の ノ、' ラ ジ ウ ム 触 媒 、 例 え ば 還 元 ニ ッ ケ ル 、 酸 化 ニ ッ ケ ル 、 ラ ネ ー ニ ッ ケ ル 等 の ニ ッ ケ ル 触 媒 、 例 え ば 還 元 コ ノ ル 卜 、 ラ ネ ー コ ノ ル ト 等 の コ ノ ル ト 触 媒 、 例 え ば 還 元 鉄 、 ラ ネ 一 鉄 等 の 鉄 触 媒 、 例 え ば 環 元 銅 、 ラ ネ ー 銅 、 ウ ル マ ン 銅 等 の 銅 触 媒 等 の よ う な 常 用 の も の が 挙 げ ら れ る 。
[0169] ま た 反 応 は R ⁴ で 示 さ れ る 基 が ァ リ ル 基 で あ る 場 合 に は 、 例 え ば 舴 酸 ノ ラ ジ ウ ム 、 テ ト ラ キ ス （ 卜 リ フ エ ニ ル ホ ス フ ィ ン ） ノ' ラ ジ ウ ム （ 0 ) ， ビ ス （ ジ ベ ン ジ リ デ ン ア セ ト ン ） ノ · ラ ジ ウ ム （ 0 ) ， ジ [ 1 ， 2 — ビ ス （ ジ フ エ ニ ル ホ ス フ イ ノ ） ェ タ ン ] ノ《 ラ ジ ウ ム （ 0 ) , テ ト ラ キ ス （ 亜 燐 酸 ト リ フ エ ニ ル ） ノ ラ ジ ウ ム （ 0 ) 等 の よ う な ノ ラ ジ ウ ム ィヒ 合 物 と 、 例 え ば モ ル ホ リ ン 、 Ν — メ チ リレ ア 二 リ ン 等 の ァ ミ ン 、 例 え ば ジ メ ド ン
[0170] ¾" 71 な ¾ 、 酢 酸 べ ン ゾ ィ ル 、 2 — メ 卜 キ シ ー 3 — 才 キ ソ 吉 草 酸 等 の 活 性 メ チ レ ン ィヒ 合 物 '、 例 え ば シ ア ン ィヒ α — テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル ォ キ シ ペ ン ジ ル 等 の シ ァ ノ ヒ ド リ ン ィヒ 合 物 、 例 え ば ギ 酸 、 酢 酸 、 ギ 酸 ア ン モ ニ ゥ ム 、 酢 酸 ナ 卜 リ ウ ム 等 の 低 級 ァ リレ カ ン 酸 ま た は そ の 塩 、 Ν — ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド 等 の よ う な 反 応 系 内 で 発 生 す る ァ リ ル 基 の 補 集 剤 の 存 在 下 で 行 う こ と が で き る 。 こ の 際 卜 リ フ ヱ ニ ル ホ ス フ ィ ン 等 の 存 在 下 に 反 応 を 行 う の 力 s ' 好 ま し レ、 。
[0171] 反 応 は 通 常 、 水 、 例 え ば メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 の ア ル コ ー ル 、 塩 化 メ チ レ ン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 Ν , Ν — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ェ チ レ ン グ リ コ ー ル ジ メ チ ル エ ー テ ル の よ う な 溶 媒 中 ま た は そ れ ら の 混 合 物 中 で 行 わ れ る が 、 反 応 に 悪 影 響 を 及 ぼ さ な い 溶 媒 で あ れ ば そ の 他 い か な る 溶 媒 で も 反 応 を 行 う こ と が で き る 。 液 状 の 塩 基 ま た は 酸 も 溶 媒 と し て 使 用 す る こ と 力 で き る 。
[0172] 反 応 温 度 は 特 に 限 定 さ れ な い' が 、 通 常 は 冷 却 下 な い し 力 Π 熱 下 に 反 応 力 ^s 行 わ れ る 。
[0173] 工 程 3
[0174] 化 合 物 （ A — 1 2 ) は 、 ィヒ 合 物 （ A — 1 1 ) を カ ル ボ キ シ 保 護 基 の 脱 離 反 応 に 付 す こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 で き る 。
[0175] ィヒ 合 物 （ A — ；！ 1 ) お よ び （ A — 1 2 ) の 好 適 な 塩 は 化 合 物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い
[0176] カ ル ボ キ シ 保 護 基 の 脱 離 反 応 と し て は 通 常 の 加 水 分 解 の 反 応 条 件 や 通 常 の 接 触 還 元 の 反 応 条 件 を い ず れ も 適 用 で き る 。 具 体 的 に は 製 造 法 1 の [ 工 程 4 一 B ] で 挙 げ た も の が 適 用 で き る 。
[0177] 工 程 4 一 1
[0178] ィ匕 合 物 （ A — 1 1 ) ま た は そ の 塩 は 、 ィヒ 合 物 （ A — 1 0 ) ま た は そ の 塩 を 還 元 反 応 に 付 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 で き る 。
[0179] こ の 反 応 に 適 用 さ れ う る 還 元 法 と し て は 、 上 記 工 程 2 で 挙 げ た よ う な 常 用 の 還 元 法 が 挙 げ ら れ 、 従 っ て 上 記 説 明 を 参 照 す れ ば よ い 。
[0180] 工 程 4 一 2 a
[0181] ィヒ 合 物 （ W ) ま た は そ の 塩 は 、 化 合 物 （ A — 1 0 ) ま た は そ の 塩 を 還 元 反 応 に 付 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 S で き る 。
[0182] 化 合 物 （ VH ) の 好 適 な 塩 は 化 合 物 （ A ) に つ い て 例 示 し た も の を 参 照 す れ ば よ い 。
[0183] こ の 反 応 は 、 例 え ば 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム 、 水 素 ィヒ ホ ウ 素 ナ ト リ ゥ ム と 三 フ ツ イヒ ホ ウ 素 ー ジ ェ チ リレ エ一 テ ル 錯 体 と の 組 み 合 わ せ 等 の 還 元 剤 の 存 在 下 に 行 わ れ る 。
[0184] 反 応 は 通 常 、 例 え ば ピ リ ジ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 等 の 、 反 応 に 悪 影 響 を 及 ぼ さ な い '頃 用 の 溶 媒 中 で 行 わ れ る 。
[0185] ^た な 用紙 反 応 温 度 は 特 に 限 定 さ れ な い が 、 通 常 は 冷 却 下 な い し 加 熱 下 に 反 応 が 行 わ れ る 。
[0186] 工 程 4 一 2 b
[0187] 化 合 物 （ A — 1 1 ) ま た は そ の 塩 は 、 化 合 物 （ VII ) ま た は そ の 塩 を 脱 水 素 反 応 に 付 す る こ と に よ り 製 造 す る こ と 力 で き る 。
[0188] こ の 反 応 は 、 例 え ば二 酸 化 マ ン ガ ン 等 の 触 媒 の 存 在 下 に ίϊ わ れ る 。
[0189] 反 応 は 通 常 、 例 え ば酢 酸 ェ チ ル 等 の 、 反 応 に 悪 影 響 を 及 ぼ さ な い 惯 用 の 溶 媒 中 で 行 わ れ る 。
[0190] 反 応 温度 は 特 に 限定 さ れ な い が 、 通 常 は 冷 却 下 な い し 加 熱下 に 反 応 が行 わ れ る 。
[0191] 製 造 法 1 の 工 程 1 〜 5 お よ び製造 法 2 φ 工 程. 1 〜 4 に よ っ て 得 ら れ る 化合物 は 、 抽 出 、 沈殿 、 分 別 結 晶 、 再 結 晶 、 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ =~ と い っ た 常 法 に よ り 、 分 離 、 ま た は 精製 さ れ る 。
[0192] 化 合物 （ Α ) は そ れ 自 身抗 菌剤 と し て 有 用 で あ る ば 力 ^¾ り で な く 、 そ の 一部 の 化 合 物 に つ い て は 他 の 同 種 の 抗 菌 剤 の 中 間 体 と し て も 有 用 で あ る こ と が 、 特 願 平 2 一 2 1 1 1 9 0 号 に 記 載 さ れ て い る 。
[0193] 出 発 物 質 （ Π ) 、 （ ΠΙ ) お よ び （ VI ) の 合 成 法 A 、 B ま た は C に 使 用 す べ き 試 薬 お よ び 例 え ば 溶 媒 、 反 応 温 度 等 の 反 応 条 件 に つ い て は 例 え ば 後 記 の 製 造 例 を 参 照 す れ ば よ い 。 ま た 、 合 成 法 A ま た は B に お け る 出 発 物 質 （ ィ ） ま た は （ 口 ） は 、 例 え ば 特 開 昭 5 9 — 2 1
[0194] 化 合 物 （ A ) に 式 ： Y — M で 表 さ れ る ァ ミ ン 化 合 物 若 し く は そ の 塩 又 は ア ル 力 リ 金 厲 ア ル コ ラ 一 卜 を 反 応 さ せ る こ と に よ り 、 ィヒ 合 物 （ B ) 力 s 得 ら れ る 。
[0195] 用 レヽ ら れ る ァ ミ ン の 塩 と し て は 、 酸 付 加 塩 が 挙 げ ら れ る 。
[0196] こ の 反 応 は 、 ァ セ ト ニ 卜 リ ル 、 N ， N — ジ メ チ ル ホ レ ム ア ミ ド 、 ジ メ チ 》レ ス リレ ホ キ シ ド 、 ス ル ホ ラ ン あ る い は N — メ チ ル ビ 口 リ ド ン な ど の 不 活 性 反 応 溶 媒 若 し く は そ の 混 合 物 中 で 行 う こ と が 望 ま し い 。
[0197] 反 応 温 度 は 、 5 0 〜 2 0 0 °C 力 s 好 ま し く 、 8· 0 〜 1 5 0 。C 力 よ り 好 ま し い 。
[0198] こ の 反 応 は 、 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 、 ル チ ジ ン 、 1 , 8 ー ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ン デ カ ー 7 — ェ ン 、 1 ， 5 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 4 . 3 . 0 〗 ノ ナ ー 5 — ェ ン 、 ア ル カ リ 金 属 炭 酸 塩 な ど の 塩 基 を 用 い て 発 生 す る ノヽ ロ ゲ ン ィヒ 水 素 を 中 和 し な が ら 行 う こ と が 好 ま し レヽ 。 ま た 反 応 に 用 レヽ る ア ル カ リ 金 属 ア ル コ ラ ー ト 又 は ァ ミ ン を 過 剰 に 用 い る こ と に よ り 、 発 生 す る ハ ロ ゲ ン ィヒ 水 素 を 中 和 す る 方 法 も 可 能 で あ る 。
[0199] こ の 反 応 で は 、 生 成 物 が 塩 の 形 で 得 ら れ る こ と も あ る 力 、 必 要 な 場 合 に は こ れ を 、 酢 酸 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 、 塩 酸 な ど の 酸 又 は 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 、 炭 酸 カ リ ウ ム 、 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム 、 水 酸 化 カ リ ウ ム な ど の 塩 基 で 処 理 す る こ と に よ り 遊 離 の 形 に 生 成 物 を 変 換 す る こ と 力 ^s 可 能 で あ る 。 以 下 、 こ の 発 明 を 製 造 例 お よ び 実 施 例 に 従 っ て 説 明 す る 。
[0200] ( 実 施 例 ）
[0201] 製 造 例 1
[0202] 2 ， 3 ， 4 ， 5 ， 6 — ペ ン タ フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ル 酢 酸 ェ チ ル （ 2 8 . 6 g ) 、 オ ル ト ギ 酸 ェ チ ル （ 2 3 . 2 g ) お よ び 、 無 水 酢 酸 （ 3 2 . 3 g ) の 混 合 物 を 8 時 間 、 加 熱 還 流 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 得 ら れ た 油 状 物 を 塩 化 メ チ レ ン （ 1 Π 0 m 1 ) に 溶 解 し 、 N — ( 第 三 級 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） 一 N — メ チ 儿 ' ヒ ド ラ ジ ン （ 1 4 . 6 g ) の 塩 ィヒ メ チ レ ン （ 3 0 m l ) 溶 液 を 氷 冷 下 滴 下 し 、 2 時 間 攪 拌 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 得 ら れ た 油 状 物 を 、 n — へ キ サ ン で 結 晶 化 し 、 濾 取 し て 、 2 — （ 2 ， 3 ， 4 ， 5 , 6 — べ ン タ フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ル ） 一 3 — ( 2 — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 2 — メ チ ル ヒ ド ラ ジ ノ ） ア ク リ ル 酸 ェ チ 儿' ί 1 8 . 2 g ) を 得 る 。
[0203] 得 ら れ た ァ ク リ ル 酸 ェ チ ル 体 お よ び 無 水 炭 酸 力 リ ゥ ム （ 6 . 2 g ) を N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 5 0 m l ) に 力 α え 、 7 0 °C で 1 時 間 力 Π 熱 し た 。 反 応 溶 液 を 氷 水 ( 2 0 0 m l ) に 注 ぎ 、 沈 澱 物 を 濾 取 し た 。 沈 澱 物 を ク ロ 口 ホ ル ム （ 2 0 0 m l ) に 溶 解 し 、 水 洗 後 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 得 ら れ た 油 状 物 を n — へ キ サ ン で 結 晶 ィヒ し て 、 1 — ( N — 第 三 級 t 一 ブ 卜 キ シ カ ル ボ 二 儿' 一 — メ チ 儿 ' ァ ミ ノ ） 一 5 ， 6 , 7 , 8 ー テ ト ラ フ 儿' オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ
[0204] ¾rた な ¾ ¾ ' 3牛
[0205] ノ り ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 13. 7 g ) を 得 る 。 製 造 例 2
[0206] 1 ― ( N — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー N — メ チ ル ァ ミ ノ ） 一 5 ， 6 ， 7 , 8 — テ 卜 ラ フ ル オ ロ ー ：！ ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ り ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル f 4.2 g ) を 酢 酸 ェ チ ル （ 30ml ) に 溶 解 し 、 氷 冷 下 、 4 規 定 塩 酸 一 ジ ォ キ サ ン 溶 液 （ 4 G m 1 ) を 加 え 、 室 温 で 一 晩 攪 拌 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 残 渣 を ク ロ 口 ホ ル ム ( 100ml ) に 溶 解 し 、 1 0 % 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 ( 50ml ) を 力 α え 、 室 温 で 3 0 分 攪 拌 す る 。 有 機 層 を 分 取 し 、 硫 '酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 結 晶 を エ ー テ ル に 分 散 し 、 濾 取 し て 、 1 一 メ チ ル ア ミ ノ 一 5 , 6 ， 7 , 8 — テ 卜 ラ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル ( 2.9 g ) を 得 る 。
[0207] 製 造 例 3
[0208] 1 一 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル — 1 ー メ チ ル ヒ ド ラ ジ ン （ 2 . 8 8 g ) の エ タ ノ ー ル 溶 液 （ 3 m l ) を 2 一 f 2 , 3 . 4 , 5 — テ ト ラ フ ル ォ 口 べ ン ゾ ィ ル ） 一 3 — エ ト キ シ ア ク リ ル 酸 ェ チ ル f 6 . 0 0 g ) の エ タ ノ ー ル （ 1 5 m l ) 溶 液 に 0 〜 1 0 °C で 滴 下 す る 。 混 合 物 を 0 〜 1 0 °C で 3 0 分 間 、 室 温 で 1 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 に ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル （ 4 0 m l ) を カロ え 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 乾 燥 し 、 2 — f 2 . 3 , 4 ， 5 — テ ト ラ フ 儿' リ オ 口 ベ ン
[0209] «rた な ^ i ¾2 ゾ ィ ル ） 一 3 — ( 2 — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 2 一 メ チ ル ヒ ド ラ ジ ノ ） ア ク リ ル 酸 ェ チ ル ί 6 . 4 1 g ) を 得 る 。
[0210] mp ： 123 - 124 。C
[0211] I R (ヌジヨール） ： 3175 , 1720 , 1678 cm - ¹
[0212] NM R ( C D C 13 , δ ) 異 性 体 A 1. 00 (3H, t , J = 7. 1Hz) , l . 49 ( 9H , s ) , 3. 25 ( 3H, s ) , 4. 05 (2H, q , J= 7. 1 Hz ) , 8. 02 ( l H , d , J= 11. 6Hz) , 10. 29 ( lH, d, J= 11. 6Hz)
[0213] 異 性 体 B 1. 14 ( 3H, t , J= 7. 1 Hz) , 1. 50 (9H, s) , 3. 29 ( 3H , s I , 4. I I ( 2 H , q , J = 7. 1 H z ) , 8. 08 ( lH, d, J= 11. 2Hz) , 1 1. 75 ( lH , d , J= 11. 2Hz)
[0214] 製 造 例 4
[0215] 2 — （ 2 ， 3 , 4 , 5 — テ ト ラ フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ル ) 一 3 — （ 2 — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 2 — メ チ 儿' ヒ ド ラ ジ ノ ） ア ク リ ル 酸 ェ チ ル （ 1 0 . 5 0 g ) お よ び 炭 酸 カ リ ウ ム （ 3 . 8 0 g ) の N , N — ジ メ チ ル ホ ；レ ム ア ミ ド （ 3 1 . 5 m l ) 中 懸 濁 液 を 6 0 〜 6 5 °C で 1 時 間 力 Π 熱 す る 。 混 合 物 を 氷 水 （ 3 0 0 m l ) 中 に 注 ぎ 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 塩 化 メ チ レ ン （ 1 0 O m l ) に 溶 解 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 す る 。 残 留 物 を n — へ キ サ ン で 粉 砕 し 、 1 一 ( N — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ 儿' 一 N — メ チ ル ァ ミ ノ ) - 6 , 7 . 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ 儿' ί 9 . 2 5 g を 得 る 。
[0216] ¾■た な ^: mp ： 125 - 126 。C
[0217] I R ίヌジョ一 1U ： 1732 , 1720 , 1695cm- ¹
[0218] NMR (CDCl 3 , δ ) ： 1. 3- 1. 7 ( 12H) , 3. 43 (3H, s ) , 4. 39 (2 H , d , J = 7. 1 Hz I , 8. 12 ( lH, ddd, J = 2. 1 Hz , 7. 8 Hz , 10 - GHz) , 8 . 37 ( 1 H , s )
[0219] 製 造 例 5
[0220] 4 N 塩 酸 ί 4 6 m 1 ) の 酢 酸 ェ チ ル 溶 液 に 1 一 （ N 一 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー N — メ チ ル ァ ミ ノ ） 一 6 , 7 ， 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 9 . 2 0 g ) を 水 冷 下 に 加 え 、 混 合 物 を 同 条 件 下 で 2 時 間 摱 拌 す る 。 混 合 物 に ジ イ ソ プ ロ ピ ル ェ テ ー ル （ 9 0 m l ) を 加 え 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾取 し 、 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 乾 燥 し 、 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル ' 塩 酸 塩 （ 6 . 2 6 g ) を 得 る 。
[0221] mp ： 137- 141 。C
[0222] .1 R (ヌ yヨール） ： 1665 cm " ¹
[0223] NMR ( C D C 1₃ , δ ) ： 1. 41 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 2. 98 (3H, z) . 4. 38 i 2H, q, J= 7. 1Hz) . 8. 15 ( 1H, d d d , J = 2. 2Hz) , 8 - 0Hz, 1 0. 1 Hzl , 8. 66 ( l H, s)
[0224] 製 造 例 6
[0225] 6 . 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル · 塩 酸 塩 （ 5 . 9 1 g ) の 塩 化 メ チ レ ン ί 1
[0226] ¾ ffi ¾ε 0 0 m 1 ) 溶 液 に 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 飽 和 水 溶 液 （ 5 O m l ) を 力 C] え 、 混 合 物 を 室 温 で 3 0 分 間 攪 拌 す る 。 分 取 し た 有 機 層 を 食 塩 水 （ 5 0 m l ) で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 す る 。 残 留 物 を 塩 ィヒ メ レ ン 一 n — へ キ サ ン の 混 液 力ゝ ら 再 結 晶 し 、 6 , 7 ， 8 — 卜 リ フ ル オ ロ ー 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 5 . 1 4 g ) を 得 る 。
[0227] m p ： 149 - 150 °C
[0228] I R ( ヌジョ一ル） ： 1723 c m - ¹ -
[0229] NM R ( C D C 13 , δ ) ： 1. 39 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 2. 98 ( 3H, s) ,
[0230] 4. 36 ( 2 H , q , J = 7. 1 H z ) , 8. 12 ( lH, ddd, J = 2. 2 H z , 8. 1 H z , 10.
[0231] 1 H Z ) , 8. 56 ( 1 H , S )
[0232] 製 造 例 7
[0233] 2 — （ 2 ， 3 ， 4 ， 5 — テ ト ラ フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ル ) 一 3 — （ 2 — 第 三 級 ブ ト キ シ カ 儿' ボ ニ ル ー 2 — メ チ ル ヒ ド ラ ジ ノ ） ア ク リ ル 酸 ェ チ ル （ 2 . 0 0 g ) お よ び フ ツ イヒ カ リ ウ ム （ 0 . 3 1 g ) の N , N — ジ メ チ 儿' ホ ル ム ア ミ ド （ 5 m l ) 中 混 合 物 を 6 0 〜 6 5 °C で 1 時 間 力 Π 熱 し 、 5 時 間 還 流 す る 。 混 合 物 を 氷 水 （ 6 0 m 1 ) 中 に 注 ぎ 、 生 成 す る 沈 殿 を 滹. 取 し 、 減 圧 下 に 五 酸 ィヒ リ ン で 乾 燥 し 、 6 ， 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ー メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 】 · 2 5 g ) を 得 る 。
[0234] 製 造 例 8 た な 用紙 6 , 7 . 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル ί 0 . 5 3 g ) お よ び マ ロ ン 酸 水 素 ァ リ 儿' ( 0 . 3 5 g ) の 塩 化 メ チ レ ン （ 1 0 m l ) 中 混 合 物 に 、 1 一 （ 3 — ジ メ チ 儿' ァ ミ ノ プ ロ ピ ル ） 一 3 — ェ チ ル カ ル ポ ジ イ ミ ド · 塩 酸 塩 （ 0 . 4 7 g ) を 力 tl え 、 混 合 物 を 室 温 で 1 8 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 を 水 （ 5 0 m l ) と 塩 ィヒ メ チ レ ン （ 5 0 m l ) と の 混 合 物 中 に 注 ぐ 。 分 取 し た 有 機 層 を 水 、 次 い で 食 塩 水 で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 メ タ ノ ー ル で 粉 砕 し 、 1 一 ■{ N — ( ァ リ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ） ァ セ チ ル 一 N — メ チ ル ア ミ ノ } - 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル ォ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 0 . .3 2 g ) を 得 る 。
[0235] 製 造 例 9
[0236] 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ー メ チ ル ァ ミ ノ — 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 6 . 0 0 g ) お よ び 1 ， 3 - ビ ス （ 卜 リ メ チ ル シ リ ル 〗 尿 素 ί 2 . 2 5 g ) の 混 合 物 を 室 温 で 1 5 分 間 攪 拌 す る 。 こ の 混 合 物 に ァ リ ル マ ロ ニ ル ク ロ リ ド （ 3 . 5 7 g ) を 力 Π え 、 溶 液 を 室 温 で 1 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 を 水 （ 6 0 m l ) 、 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 飽 和 水 溶 液 （ 6 0 m l ) お よ び 食 塩 水 （ 6 0 m l ) で 順 次 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 シ ロ ッ プ 状 物 を 得 る 。 シ ロ ッ プ 状 物 を ア セ ト ン と 新た な ： ジ ィ ゾ プ ロ ピ ル エ ー テ ル と の 混 合 物 力ゝ ら 再 結 晶 し 、 1 一 { N - ( ァ リ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ） ァ セ チ ル ー N — メ チ ル ア ミ ノ } — 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 8 . 0 1 g ) を 得 る 。
[0237] mp ： 124 - 126 。C
[0238] I R (ヌジヨール i ： 1740 , 1730 , 1707 , 1683cm - ¹
[0239] NM R ( C D C 1 , δ ) ： 異 性 体 A 3. 36 ( 3H, s) , 8. 29 ( lH, s l 異 性 体 B 3. 48 ( 3H, s) , 8. 43 ( lH , s ) MS ： 426 ( ⁺ ! , 381 (Μ ⁺ -4 δ ) , 369 , 353 , 338
[0240] 製 造 例 1 0
[0241] 6 ， 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 3 . 0 0 g ) お よ び マ ロ ン 酸 水 素 ジ フ エ 二 ル メ チ ル （ 2 . 7 0 g ) の 塩 ィヒ メ チ レ ン （ 6 0 m l ) 溶 液 に 、 1 一 （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ピ 儿 ' ） 一 3 — ェ チ 儿 ' カ ル ポ ジ イ ミ ド · 塩 酸 塩 （ 2 . 3 0 g ) を 氷 冷 下 に 力 C1 え る 。 混 合 物 を 同 条 件 下 で 3 0 分 間 、 室 温 で 1 時 間 揹 拌 す る 。 混 合 物 を 水 （ 6 0 m l ) 中 に 注 ぎ 、 分 取 し た 有 機 層 を 水 ί 6 0 m 1 ) 、 次 い で 食 塩 水 ί 6 0 m l ) で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 シ ロ ッ プ 状 物 を 得 る 。 シ ロ 、ソ プ 状 物 を シ リ 力 ゲ ル を 使 用 す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル' ム お よ び メ タ ノ ー ル と ク ロ 口 ホ ル ム と の 混 液 （ 1 : 9 9 , V / Y ) で 溶 出 し 、 1 一 { N — ( ジ フ 靳た な ェ ニ ル メ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ） ァ セ チ ル ー N — メ チ ル ァ ミ ノ } - 6 ， 7 ， 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル ( 3 . 7 3 g ) を ガ ラ ス 状 物 と し て 得 る 。
[0242] I R ί C H C 1 a I ： 1740 , 1697cm- ¹
[0243] S ： δ 52 (M⁺ ) , 342 , 323 , 296
[0244] 製 造 例 1 1
[0245] 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 一 メ チ ゾレ ア ミ ノ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （" 1 . 0 0 g ) の 塩 化 メ チ レ ン （ 1 0 m l ) 溶 液 に 、 1 ， 3 — ビ ス （ 卜 リ メ チ ル シ リ ル ） 尿 素 （ 0 . 3 7 g ) を 力 [1 え 、 混 合 物 を 室 温 で 3 0 分 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 に ェ チ ル マ ロ ニ ル ク ロ リ ド （ 0 . 4 6 m l ) を 力 αえ 、 溶 液 を 室 温 で 2 時 間 攪 拌 す る 。 溶 液 に 塩 化 メ チ レ ン を 加 え 、 水 （ 2 0 m l ) , 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 飽 和 水 溶 液 〖 2 0 m 1 ) お よ び 食 塩 水 （ 2 0 m l ) で 順 次 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 す る 。 残 留 物 を ア セ ト ン と ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル と の 混 液 カ ら 再 結 晶 し 、 1 一 { N — （ エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ァ セ チ ル ー N — メ チ ル ー ア ミ ノ } 一 6 , 7 , 8 一 ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル f 1 . 1 4 g ) を 得 る 。 製 造 例 1 2
[0246] 6 ， 7 , 8 — 卜 り フ ル オ ロ ー 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ り ン ー 3 — 力 ル ボ ン 靳た な用紙 酸 ェ チ ル （ 0 . 5 0 g ) の ピ リ ジ ン （ 3 m ) 溶 液 に 、 ェ チ ル マ ロ ニ ル ク ロ リ ド （ 0 . 2 3 m l ) を 氷 冷 下 に 力 [1 え 、 混 合 物 を 室 温 で 2 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 を 氷 水 （ 5 0 m l ) 中 に 注 ぎ 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 乾 燥 し 、 1 一 — （ エ ト キ シ カ ル ポ ニ ル ） ァ セ チ ル ー N — メ チ ル ー ア ミ ノ } 一 6 ， 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 3 . 3 4 g ) を 得 る 。
[0247] mp ： 149 - 151 °C
[0248] I R ( ヌ ジヨール） ： 1740 - 1730， 1707， 1685 c m— ¹
[0249] NMR (CDC 1₃ , δ ) ： 異 性 体 A 3. 32 (3H, s) , 8. 29 ( lH, s 異 性 体 B 3. 48 ( 3 H， s ) , 8. 43 ( 1 H , s
[0250] MS ： 414 (M⁺ ) , 369 , 342 , 300 , 270
[0251] 製 造 例 1 3
[0252] , 2 ， 3 , 4 ， 5 — テ ト ラ フ ル ォ 口 べ ン ゾ イ ル ク ロ リ ド （ 2 1 . 2 5 g ) の ジ ォ キ サ ン （ 8 0 m l ) 溶 液 に 、 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ア ク リ ル 酸 メ チ ル （ 1 2 . 9 2 g ) の ジ ォ キ サ ン （ 2 5 m l ) 溶 液 を 氷 冷 下 に 加 え 、 次 い で 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン （ 1 4 . 4 6 m l ) を 氷 冷 下 に 加 え る 。 混 合 物 を 同 温 で 3 0 分 間 、 室 温 で 3 時 間 、 5 0 〜 6 0 °C で 1 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 を 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 塩 ィヒ メ チ レ ン （ 2 0 0 m l ) に 溶 解 し 、 水 （ 2 靳た な 0 0 m 1 ) お よ び 食 塩 水 （ 1 0 0 m l ) で 順 次 洗 浄 し 、 硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 し て 、 シ ロ 、ソ プ 状 物 を 得 る 。 シ ロ ッ プ 状 物 を シ リ 力 ゲ ル を 使 用 す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 メ タ ノ ー ル お よ び 塩 化 メ チ レ ン と の 混 液 （ 3 ： 9 7 ， V / V ) で 溶 出 し て 、 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 2 — ( 2 , 3 , 4 ， 5 — テ 卜 ラ フ ル ォ 口 べ ン ゾ ィ ル ） ア ク リ ル 酸 メ チ ル （ 1 5 . 4 7 g ) を シ ロ ッ プ 状 物 と し て 得 る 。
[0253] I R f CH C 1 3 ： 1 700 - 1685 , 1 625 cm ' ¹
[0254] M R { C D C 1 ₃ , δ ： 2. 89 ( 3 H , br s ) , 3 . 35 ( 3 H , brs ! . 3 . 85 f 3 H , s 1 , 7. 1 7 - 7. 31 ( 1 H , m ) , 7. 83 ( 1 H , s )
[0255] M S ： 305 , 273
[0256] 製 造 例 1 4
[0257] 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 2 — （ 2 , 3 , 4 ， 5 — テ 卜 ラ フ ル ォ 口 べ ン ゾ ィ ル ） ァ ク ル 酸 メ チ ル （ 1 3 · 2 g ) の 塩 化 メ チ レ ン （ 1 2 0 m l ) 溶 液 に 、 1 一 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 1 一 メ チ ル ヒ ド ラ ジ ン （ 7 · 5 9 g ) の 塩 化 メ チ レ ン （ 1 2 m l ) 溶 液 を 氷 冷 下 に 加 え 、 混 合 物 を 同 温 で 1 時 間 間 、 室 温 で 1 5 時 間 搰 拌 す る 。 反 応 混 合 物 を 減 圧 下 に 濃 縮 す る 。 残 留 物 を ジ イ ソ プ ロ ビ ル エ ー テ ル ί 1 3 2 m l ) で 粉 砕 す る 。 生 成 す る 固 钛 を 濾 取 し 、 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 乾 燥 し て 、 1
[0258] ― ί — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ボ 二 ル 一 Ν — メ チ ル ア ミ ノ ） 一 6 , 7 . 8 — 卜 リ フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 メ チ ル （ 1 0 た な ¾ ¾t . 4 9 g ) を 得 る 。
[0259] mp ： 141 - 145 °C
[0260] I R (ヌジヨール） ： 3400， 1732 , 1698 c m - ¹
[0261] NMR ( C DC 1 , δ ) ： 1 . 33 ( 3 H , s ) , 1 . 56 ( 6H , s ) , 3. 43 ( 3 H , s ) . 3. 96 ( 3 H , s ) ， 8. 13 ( ddd , J = 2. 2 H z , 8. 1 H z , 10. 0 H z ) ， 8. 4 1 ( 1 H , s )
[0262] M s ： 386 ( M ⁺ ) , 371 , 330 , 286 , 272 , 2 δ 4
[0263] 製 造 例 1 5
[0264] 4 N 塩 酸 の 酢 酸 ェ チ ル 溶 液 （ 5 5 m l ) に 、 1 一 （ N — 第 三 級 ブ ト キ ジ カ ル ボ 二 ル ー N — メ チ ル ァ ミ ノ "） - 6 , · 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 メ チ ル （ 1 0 . 8
[0265] 5 g ) を 氷 冷 下 に 力 [] え 、 混 合 物 を 同 温 で 1 時 間 、 室 温 で 1 4 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 を 減 圧 下 に 濃 縮 し て 、 固 体 を 得 る 。 固 体 を 塩 化 メ チ レ ン （ 1 5 0 m l ) と 水 （ 1 5 0 m l ) と の 混 合 物 中 に 注 ぐ 。 懸 濁 液 を 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム で 中 和 す る 。 沈 殿 を 濾 取 し 、 水 で 洗 浄 し 、 五 酸 化 リ ン で 乾 燥 し 固 体 を 得 る 。 こ の 固 体 を 塩 化 メ チ レ ン と ジ ィ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル と の 混 液 力 ら 再 結 晶 し て 、 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 、 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 メ チ 儿' ( 4 . 0 5 g ') を 得 る 。
[0266] m p ： 190 - 19 1 °C
[0267] I R ( ヌジヨール > ： 326 (1， 1 730 c m _ ¹
[0268] NMR ( D S 0 - d ₆. δ I ： 2. 84 ( 3 H , ri , J = 5. 7Hz ) . 3. 77 ( 3H . s
[0269] 靳た な 用紙 ) , 6. 97 ( lH, q, J= 5. 7Hz) , 7. 97 i lH, ddd, J=2. 2Hz , 8. 31Hz, 10. 5Hz! , 8. 65 ( l H, s )
[0270] MS ： 286 , 255 , 228 , 211
[0271] 製 造 例 1 6
[0272] 1 ー メ チ フレ ア ミ ノ ー 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 0 g ) の 水 （ 1 0 0 ml ) お よ び 3 7 % ホ レ マ リ ン （ 1 0 0 m 1 ) 中 懸 濁 液 を 1 ◦ 0 °C ま で 1 時 間 加 熱 す る 。 混 合 物 を 冷 却 し 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 去 し 、 水 で 洗 浄 す る 。 得 ら れ た 黄 色 固 形 物 を 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 恒 量 に な る ま 'で 乾 燥 し 、 1 一 [ N - ( ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ） 一 N — メ チ ル ァ ミ ノ ] 一 6 ， 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 0 · 2 5 g ) を 得 る 。
[0273] I R ί ヌジヨール ) ： 3425 , 1710 , 1620 cm— ¹
[0274] NMR ί D M S 0 - d β , . δ ) ： 1. 28 (3H, t, J= 7Hz) , 3. 00 ( 3 H , s ) , 4 - 25 ( 2H， q, J = 7Hz) , 4. 66 - 4. 50 ( 2 H , m ) , 6. 30 ( 1 H , t , J = 6. 5Hz) , 7. 98- 7. 87 (lH, m) , 8.95 ( lH, s)
[0275] 製 造 例 1 7
[0276] 1 一 f ヒ ド ロ キ シ メ チ 儿' ） メ チ ル ア ミ ノ ー 6 . 7 ,
[0277] 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ゾ キ ノ リ ン ー 3 — 力 儿' ボ ン 酸 ェ チ ル （ 8 · 4 g お よ び 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン （ 3 . 0 9 g ) の 塩 化 メ チ レ ン （ 1 5 O m l '! 溶 液 を 0 °C ま で 冷 却 し 、 塩 化 ァ セ チ 儿 - ί 2 . 1
[0278] *rた な ffl ¾τ 8 g ) で 処 理 す る 。 3 時 間 後 、 反 応 混 合 物 を 水 で 希 釈 し 、 分 液 ロ ー ド で 振 と う す る. 。 有 機 層 を 分 取 し 、 硫 酸 マ グ ネ ス ゥ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 留 去 し 、 残 渣 を 5 0 % 酢 酸 ェ チ ル と n — へ キ サ ン の 混 合 溶 媒 を 溶 出 液 と す る シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 精 製 し て 、 1 一 [ - ( エ ト キ シ メ チ ル ） 一 N — メ チ ル ァ ミ ノ ] 一 6 , 7 , 8 - ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 2 . 1 g ) を 得 る 。
[0279] I R ( ヌジヨール ！ ： 1720 , 1 610 , 1560 cm— ¹
[0280] NMR ( C D C 1 a - p pm , δ ) ： 1 . 26 ( 3Η , t , J = 7Hz ) , 1 . 1 ( 3 H , t , J = 7. 1 H z ) , 3. 12 ( 3 H , s ) , 3. 67 - 3. 43 ( 2H , m ) , 4. 47 - . 32 ( 2 H , m ) , 4. 54 ( 2 H , s ) , 8 · 15 - 8 · 05 ( 1 H， m ) , 9. 05 ( 1 H ,
[0281] Mas s ( E I ) 358 ( M ⁺
[0282] 元 素 分 析
[0283] C l 6 H l 7 F N 0 ₄ と し て
[0284] C H N
[0285] 計 算 値 ： 53. 63 4. 78 7. 82
[0286] 実 測 値 ： 03. 88 4. 78 7. 62
[0287] 製 造 例 1 8
[0288] 1 - ί ェ チ キ シ メ チ 儿' ） メ チ 儿 ' ア ミ ノ ー 6 , 7 , 8 — 卜 り フ 儿' オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — 力 儿' ボ ン 酸 ェ チ ル （ 2 0 0 mg ) の 乾 燥 ァ セ ト ニ ト リ 儿- ( 2 . O m l ) 溶 液 に ト リ ク ロ ロ メ チ 儿' シ ラ
[0289] ¾rた な 用敬 ン 〖 6 5 . 8 μ. 1 ) を 氷 冷 下 に 力 Π え 、 混 合 物 を 同 温 に て 3 0 分 間 、 室 温 に て 1 0 分 間 攪 拌 す る 。
[0290] 反 応 混 合 物 に ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル （ 1 O ml ) を 加 え 、 室 温 で 1 5 分 間 攪 拌 す る 。 沈 殿 を 濾 取 し 、 ジ ィ り プ ロ ピ ル ェ 一 テ ル で 洗 浄 し 、 減 圧 下 に 五 酸 ィヒ リ ン で 乾 燥 し 、 1 一 （ ク ロ ロ メ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ノ 一 6 ， 7 , 8 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 4 5 mg) を 得 る
[0291] I R ί ヌジヨール ） ： 1720 , 1600, 1480 , 1340 cm
[0292] 元 素 分 析
[0293] C 1 4 H 1 z C 1 F N ₂ 0 3 と し て
[0294] C H N C 1
[0295] 計 算 値 ： 48.22 3.47 8.03 10. 17
[0296] 実 測 ίΐ ： 48.45 3.53 8.01 9. 77
[0297] 製 造 例 1 9 '
[0298] 1 一 [ Ν - ( ヒ ド ロ キ メ チ ル ） 一 Ν — メ チ ル ァ ミ ノ 1 一 6 ， 7 , 8 — 卜 リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 3 . 0 g ) の 乾 燥 塩 ィヒ メ チ レ ン f 6 0 m l ) 溶 液 に ト リ ク ロ ロ メ チ ル シ ラ ン （ 1 . 1 8 ml ) を 氷 冷 下 に て 力 [] え 、 混 合 物 を 同 温 で 1 . 5 時 間 攪 拌 す る 。 反 応 混 合 物 に ジ ィ ゾ プ ロ ピ ル エ ー テ ル f 1 2 0 m 1 ) を 力 tl え 、 混 合 物 を 室 温 で 2 時 間 攪 拌 す る 。 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 ジ ィ 口 プ ロ ピ ル エ ー テ ル お よ び η — へ キ サ ン で 洗 浄 し 、 減 たな ¾ /JDd/dfoos
[0299] 1 1 1
[0300] D 1 CO 1 Λ CO CM
[0301] 1 m
[0302] j- Λ CM CM Φ 1 ゝ 1
[0303] cn
[0304] J -
[0305] 1 一、 CO 〇 D t 醚
[0306] Ο co
[0307] 1 00 ~ o G CM ■ -R m ε 回 出
[0308] N -— t 1 o D 1 O ε
[0309] —l り D O o X SI
[0310] 1 - CD D 1 出 to 1
[0311] OO
[0312] D
[0313]
[0314] CD CO
[0315] Q¹ 寸 C 1 卜 1 co ヽ t ―
[0316] 、 1 寸 - Λ t D • 一 卜 > 'K! レ CO <N ゝ
[0317] CO 卜 ·· ε 1 Γ J
[0318] be
[0319] Λ U ― l ε O 璲 ぐ 口 < D 1 'U t H 寸 1 1 璲 ■ > D Θ 00 1
[0320] 1 . m 寸 e IM 翻 1 寸 w o 翻 寸 ヽ 1 'i 卜
[0321] 1
[0322] 2 m X CM Λ CM Θ D K¾ m 回 】
[0323] 1 r cn D HI Θ CO
[0324] 1 £ m o AJ X 氍 1 出 D E 5 ε m 、厶
[0325] ァ ミ ノ ] — 1 , 4 — シ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 4 9 . 1 mg ) を 得 る 。
[0326] I R f ヌ yヨール 1 ： 1715 , 1610 , 1560 , 1480 , 1350 cm " ¹
[0327] R f C D C 1 δ ) ： 1 . 16 - 1 . 29 ( 6H , m l . 1 . 42 f 3 H , t . J = 7 Hz i , 3. 03 f 3H, s S . 3. 47 ( l H , t , J = 7Hz ) , 3. 60 - 3. 74 ( 2 H , m ! , 4. 00 - 4. 30 ( 4H , m ) , 4. 41 ( 2H , q , J = 7Hz ) , 8. 04 - 8. 14 ( 1 H , m i , 8. 62 ( 1 H , s )
[0328] 製 造 例 2 1
[0329] 製 造 例 2 0 と 同 様 に し て 下 記 の 化 合 物 を 得 る 。
[0330] 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 一 [ M — メ チ ル ' 一 N 一 2 ， 2 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ェ チ ル ァ ミ ノ ] 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル
[0331] I R { ヌジヨール i ： 1715 , 1610 , 1560 , 1480 , 1350 , 1220 era ' ¹ N R ( CD C " , δ ) ： 1. 38 ( 9 Η , s ) , 1. 42 ί 3 Η , t , J = 7 Η ζ ) , 1 . 4 δ ί 9 Η , s I.. 3. 01 ( 3 Η , s ) , 3. 25 ( 1 H , t, J = 7Hz ) , 3. 51 - 3 . 6 δ ( 2 Η , m ) , 4. 42 ( 2H , q , J = 7Hz ) , 8. 05 - 8 · 15 ( 1 Η， πι ) , 8 - 63 ί 1 Η , s )
[0332] 実 施 例 1
[0333] 6 ， 7 ， 8 — ト リ フ ル' オ ロ ー ： 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 0 5 mg ) お よ び 2 — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ク リ ル 酸 第 三 級 ブ チ ルノ ί 8 7 . 8 mg ) の ジ メ チ ル ス 儿 ホ キ シ ド ί 2 . O m l ) 溶 液 に 、 固 体 の 力 リ ウ ム 第 三 級 ブ ト キ シ ド （ 4 3 . 2 mg ) を 力 0 え 6 時 間 攪 拌 た な用紙 、 室 温 で 3 0 分 攪 拌 後 、 あ ら カゝ じ め 9 0 C に 加 熱 さ れ た 油 浴 に 2 時 間 置 い た 後 、 冷 却 し 、 室 温 で 一 夜 放 置 す る 。 酢 酸 ェ チ ル で 希 釈 し 、 1 N 塩 酸 で 1 回 、 水 で 4 回 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 オ レ ン ジ 色 の シ ロ ッ プ 状 物 （ 1 3 4 . 8 m g ) を 得 る 。 シ ロ 、ソ ブ 状 物 を シ リ 力 ゲ ル を 使 闬 す る カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 塩 ィヒ メ チ レ ン と 酢 酸 ェ チ ル と の 混 液 （ 1 0 : 1 ) で 溶 出 し 、 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 ー メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン ー 3 ， 3 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） 一 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 3 6 . 6 m g ) を 淡 黄 色 の シ ロ ッ プ 状 物 と し て 得 る 。
[0334] N M R ί C D C 13 , δ ) ： 8. 5 B ( l H, s) , 8. 29 ( lH , dd , J = 8 およ IT 1 ΟΗζ ) , 4. 39 ( 2Η, q , J = 7Hz) , 4. 08 ( 2 H , s ) , 2. 78 ( 3 H , s ) , 1
[0335] . 48 ( 18H , s l , 1. 37 ( 3H, t , J = 7Hz)
[0336] S (EI ) M/ Z ： δ 08 ( + ) , 452 (MH + - But. ) , 408 (MH+ - CO 2 But
[0337] ) , 509 ( H+ )
[0338] 実 施 例 2
[0339] 4 . 5 — ジ フ 儿 ' オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 7 — 才 キ ソ ー 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 — i . j ] シ ン ノ リ ン ー 3 , 3 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ 儿 ボ ニ ル ） 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ 儿' ί 3 6 . 5 m g ) の 塩 化 メ チ レ ン （ 1 . 0 m ！ 溶 液 に 氷 冷 下 卜 リ フ ル ォ 口 酢 酸 （ 】 . O m l ) を 力 Π え 、 5 °C 以 下 で 1 5 分 間 攪 拌
[0340] ¾た 'な W ¾ 後 、 室 温 で 2 4 時 間 放 置 す る 。 反 応 混 合 物 の 溶 媒 を 留 去 し 、 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 を 加 え 、 塩 化 メ チ レ ン ί 2 X 5 m 1 ) で 抽 出 す る 。 こ の 抽 出 液 に 、 塩 基 層 を
[0341] 1 M 塩 酸 で 酸 性 に し 塩 化 メ チ レ ン （ 4 X 5 m 1 ) で 抽 出 し た 液 を 合 わ せ て 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 減 圧 下 に 留 去 し て 、 乾 固 さ せ 、 4 , 5 — ジ フ ル ォ ロ 一 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 一 メ チ ル 一 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 — i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ ー 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 7 . 4 0 mg 1 を 白 色 固 形 物 と し て 得 る 。 水 層 を 酢 酸 ェ チ ル で 2 回 抽 出 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 留 去 し て 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H - ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ ー 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 6 . 1 0 mg) を 得 る 。
[0342] N M R f D M S 0 - d 6 , <δ ！ ： 8.53 ilH, s) , 8. 07 ( lH, dd, J = 8. 6 およ？： 10.6Hz) , 4. 30 ilH, t,
[0343] J=o.6Hz! , 4.22 (2H, q , J=7.1Hz) , 3.84-3.70 (2H, m) , 2.8
[0344] 2 ί 3 H . s ) , 1.28 ( 3 H , t ,
[0345] J = 7. 1 H z )
[0346] 実 施 例 3
[0347] 4 . 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 丁 一 ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 . 2 . 1 — i . j ] シ ン ノ り ン 一 3 — カ ル' ボ キ シ 一 8 — カ 儿' ボ ン 酸 ニ チ 儿 （ 7 . 4 mg ) の ジ メ チ 儿 ス 儿 ' ホ キ シ ド ί 0 . こ な to 5 m 1 ) 溶 液 を 窒 素 雰 囲 気 下 あ ら 力ゝ じ め 1 7 0 °C に 力 Π 熱 し た 油 浴 に 3 0 分 間 放 置 後 、 冷 却 し 、 酢 酸 ェ チ ル で 希 釈 し 、 水 （ 4 回 ） で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 し 、 ろ 過 し 、 溶 媒 を 減 圧 下 に 留 去 し 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 ー メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド · [ 3 , 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 7 . 4 mg ) を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
[0348] N R f C D C 13 , δ ) ： 8. 58 ( l H, s ) , 8. 15 ( l H, dd, J = 8. 6 およ ひ'' 8. 6 H z ) , 4. 39 I 2 H , q .
[0349] J = 7 H z ) , 3. 50 ( 2H , t , J = 6Hz) , 3. 06 ( 2H, t , J = 6Hz) , 2. 87 ( 3 H , s ) , 1. 41 ( 3H , t , J= 7Hz)
[0350] 実 施 例 4
[0351] 6 ， 7 , 8 — ト リ フ. ル オ ロ ー 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 2 . 0 g ) お よ び 2 — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ク リ ル 酸 第 三 級 ブ チ ル （ 1 . 6 7 g ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 4 0 m l ) 溶 液 に 、 固 体 の カ リ ウ ム 第 三 級 ブ ト キ シ ド （ 8 2 3 m g ) を 氷 冷 懸 濁 攪 拌 下 に 加 え 、 水 冷 下 で 0 . 5 時 間 攪 拌 、 室 温 で 1 . 5 時 間 攪 拌 す る 。 反 応 液 を 酢 酸 ェ チ 儿 ' と 氷 水 （ 1 5 0 m 1 1 5 0 ml ) と の 混 液 中 に 注 ぎ 、 1 N 塩 酸 で p H 3 . 0 に 調 整 す る 。 有 機 層 を 分 取 し 、 水 お よ び 食 塩 水 で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 無 定 形 物 を 得 る 。 無 定 形 物 を シ リ カ ゲ ル' を 使 闬 す る カ ラ ム ク ロ 靳た な ¾ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 塩 ィヒ メ チ レ ン と 酢 酸 エ チ レ ン と の 混 液 〖 2 0 ： 1 〜 1 0 ： 1 ) で 溶 出 す る 。 目 的 化 合 物 を 含 む 画 分 を 集 め 、 溶 媒 を 減 圧 下 に 留 去 す る 。 残 渣 を n — へ キ サ ン で 粉 末 化 し 、 沈 殿 を 濾 取 し 、 6 , 7 ， 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 一 [ N — メ チ ル ー N — { 2 ， 2 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ェ チ ル } ア ミ ノ ] 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル ί 1 . 3 5 g ) を ほ ぼ 白 色 の 粉 末 と し て 得 る 。 濾 液 を 蒸 発 堅 固 し 、 同 様 の ィヒ 合 物 6 , 7 , 8 — 卜 り フ ル ォ ロ — 1 一 [ N — メ チ ル 一 N — { 2 , 2 一 ビ ス （'第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ェ チ ル } ァ ミ ノ ] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 - 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 3 3 0 m g ) を 得 る 。
[0352] N M R ( C D C 13 , δ ) ： 8. 64 ( lH, s) , 8. 0 o -8. 1 ( lH, m) .4. 4 1 ( 2H, q , J = 7Hz) , 3. 51 -3. 70 ( 2H, m) , 3. 25 ( lH, t , J = 7Hz l . 3. 01 f 3H. s ! , 1.45 (9H, s) , 1.49 (3H, t , J = 7Hz) , 1. 38 ( 9 Η . s )
[0353] 実 施 例 5
[0354] 6 . 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 - メ チ ル ア ミ ノ ー 1 . 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル f 1 . 0 g ) お よ び 2 — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ク リ ル 酸 第 三 級 プ チ 儿- ( 1 . 5 2 g ) の 塩 化 メ チ レ ン f 1 0 m 1〗 溶 液 を 窒 素 雰 囲 気 下 氷 浴 で 冷 却 し 、 四 塩 化 チ タ ン ί 6 3 2 . 4 mg ) を 滴 下 す る 。 3 0 分 後 、 酢 酸 ェ チ 几' f 1 0 0 m 11 、 次 い で 水 ( 1 0 0 m 1 1 E3
[0355] で 希 釈 す る 。 有 機 層 を 分 取 し 、 水 （ 2 X 5 0 m 1 ) で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 黄 色 の シ ロ ッ プ 状 物 を 得 る 。 シ ロ 、ソ プ 状 物 を シ リ カ ゲ ル を 使 闬 す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 塩 化 メ チ レ ン と 酢 酸 ェ チ ル と の 混 液 （ 1 0 ： 1 ) で 溶 出 し 、 6 , 7 , 8 — 卜 り フ ル オ ロ ー 1 一 [ N — メ チ ル 一 N 一 2 , 2 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ェ チ ル } ァ ミ ノ ] 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 9 6 8 mg) を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
[0356] 実 施 例 6
[0357] 6 . 7 ， 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 — [ N - メ チ ル 一 N 一 { 2 ， 2 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ェ チ ル } ァ ミ ノ ] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 5 0 0 mg) の N — メ チ ル ピ リ ド ン （ 1 0 m 1 ) 溶 液 を 室 温 揹 拌 下 で 、 カ リ ウ ム 第 三 級 ブ ト キ シ ド （ 1 1 7 m g ) を 力 0 え る 。 こ の 溶 液 を 室 温 で 1 5 分 、 5 5 〜 5 8 °C で 3 . 5 時 間 攪 拌 後 、 酢 酸 ェ チ ル （ 1 0 0 ml ) と 水 水 （ 1 0 0 m I ) と の 混 液 中 に 注 ぎ 、 1 N - 塩 酸 で p H 5 に 調 整 す る 。 分 取 し た 有 機 層 に 水 層 を 酢 酸 ェ チ ル で 抽 出 し た 液 を 合 わ せ 、 水 （ 3 X 〗 0 0 m I ) お よ び 食 塩 水 で 洗 浄 す る 。 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 留 去 さ せ る 。 残 渣 を ジ ィ ゾ ブ 口 ピ ル エ ー テ ル で 粉 末 化 し 、 沈 殿 を 瀘 取 し 、 少 量 の ジ ィ ゾ プ 口 ピ ル ェ 一 チ 几- 、 次 い で n — へ キ サ ン で 洗 浄 し 、 i^frた な m 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 一 メ チ ル — 7 — 才 キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 3 ， 3 — ビ ス ί 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル f 1 7 5 m g ) を 淡 黄 色 粉 末 と し て 得 る 。
[0358] 実 施 例 7
[0359] 6 ， 7 ， 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 — メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 - ォ キ ゾ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 2 0 0 mg) の 塩 化 メ チ レ ン （ 2 mi ) お よ び テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 5 4 . 3 u 1 ) 溶 液 に 、 1 M 四 塩 ィヒ チ タ ン の 塩 化 メ チ レ ン 溶 液 ( 0 . 6 6 7 ml ) を 水 冷 攪 拌 下 に ゆ っ く り カ卩 え 、 次 い で 2 — 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ク リ ル 酸 第 三 級 ブ チ ル （ 0 . 2 2 8 g ) を 力 [1 え 、 氷 冷 下 に 1 0 分 間 攪 拌 後 、 室 温 で 1 5 時 間 攪 拌 す る 。 こ の 混 合 物 を 酢 酸 ェ チ ル f 2 0 ml ) お よ び 水 f 2 0 m 1 ) の 混 液 中 に 注 ぐ 。 分 取 し た 有 機 層 を 食 塩 水 で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 減 圧 下 に 留 去 し 、 n — へ キ サ ン で 粉 末 ィヒ す る 。 沈 殿 を 濾 取 し 、 風 乾 し 、 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 - [ N - メ チ ル ー N — { 2 , 2 — ビ ス ί 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ：' ェ チ ル } ァ ミ ノ ] 一 】 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ゾ キ ノ り ン ー 3 — 力 ボ ン 酸 ェ チ 儿' ί 7 5 . 8 m g を 淡 黄 色 粉 末 と し て 得 る 。
[0360] 実 施 例 8
[0361] 4 , 5 — ジ フ 儿 ' オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ た な ft ¾fc ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン — 3 ， 3 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 0 0 m g ) 氷 酢 酸 （ 1 tn 1 ) 溶 液 に 、 6 M 塩 酸 ί 1 m 1 ) を 力 [] え 、 4 時 間 還 流 す る 。 冷 却 後 、 酢 酸 ェ チ ル で 希 釈 し 、 水 で 4 回 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 す る 。 溶 媒 を 減 圧 下 に 留 去 し て 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ — 1 ー メ チ ル ー 7 - ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 — i , j ] シ ン ノ リ ン 一 3 , 3 — カ ル ボ キ シ — 8 — 力 ル ボ ン 酸 （ 4 9 . 5 mg ) を 得 る 。 .
[0362] N R ( DMSO - d6 , δ ) ： 14. 66 ( 1 Η， b s ) , 13. 60 - 13. 00 ( 1 Η , b s ) , 8. 83 ( 1 H , s ) , 8. 31 ( 1H， d d , J = 8. 5 H z ) , 4. 40 ( lH , t , J = 6 Hz )， 4. 03 ( 2H , d, J = 7Hz9 , 2. 89 ( 3 H , s )
[0363] 実 施 例 9
[0364] 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 —
[0365] 1 , j ] シ ン ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ 一 8 — カ ル ボ ン 酸 （ 4 2 m g ) の ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド （ 2 ml ) 溶 液 を あ ら カゝ じ め 1 5 0 °C に 力 Π 熱 し た 油 浴 に 2 0 分 間 放 置 後 、 室 温 ま で 冷 却 す る 。 酢 酸 ェ チ ル で 希 釈 し 、 水 （ 4 X
[0366] 2 5 m l ) で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 減 圧 下 に 留 去 し て 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 一 メ チ 儿 ' 一 7 — ォ キ ゾ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 — i ， j 1 シ ン ノ リ ン ー 8 — カ ル' ボ ン 酸 i 2 5 mg ) を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
[0367] ¾Τ 7こ な frl ¾ί. MR f DMS0-d6 , δ ) ： 14. 79 ( l H , bs ) , 8. 94 i l H, s ) , 8.17 ( 1H , dd, J = 8. 6 および" 10. 5Hz) , 3. 54 ( 2H , t , J = 6 Hz ) , 3. 14 ( 2 H , t . J= 6 Hz ! , 2. 89 ( 3H , s )
[0368] 実 施 例 1 0
[0369] 1 — メ チ ル ア ミ ノ ー 5 ， 6 , 7 ， 8 — テ ト ラ フ ル ォ 口 一 ； I , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 9. 5 g ) お よ び 、 メ チ リ デ ン マ ロ ン 酸 ジ 第 3 級 一 ブ チ ル （ 13. 7 g ) を 塩 化 メ チ レ ン （ 90m l ) に 溶 解 す る 。 氷 冷 下 、 四 塩 ィヒ チ タ ン （ 3. 3m l ) を 4 0 分 力 け て 滴 下 し 、 さ ら に 1 時 間 攪 拌 す る 。 反 応 溶 液 を 水 水 に 注 ぎ 、 有 機 層 を 分 取 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 得 ら れ た 油 状 物 を シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 溶 媒 ； 酢 酸 ェ チ ル ： 塩 ィヒ メ チ レ ン = 1 : 2 0 ) T 分 離 し 、 1 — [ N — { 2 , 2 一 ビ ス （ 第 3 級 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル ） ェ チ ル } — N ー メ チ ル ] ァ ミ ノ 一 5 ， 6 ， 7 , 8 — テ ト ラ フ ル ォ ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ゾ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 8. 6 g ) を 得 る '。
[0370] 融 点 1 1 8 — 1 2 2 °C
[0371] M R ！ C D C 13 , ό i ： 1 . 39 ( s , 1 2 H ) , 1 . 46 ί s , 9 H ) , 3. 00 i s , 3 H I . 3. 19 ~ 3. 23 ( m , 1 H t , 3. 48~3. 62 (m , 2H ) ,
[0372] 4. 40 f q . J = 7. 1 Hz , 2 H i . 8. 52 ( s . 1 H )
[0373] 実 施 例 ί 1
[0374] 1 - [ Κ - { 2 . 2 — ビ ス （ 第 3 級 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ 儿 ϊ 工 手 ル 〖 一 ： ： ー メ チ 几' ] ア ミ ノ ー 5 . 6 . 7
[0375] ®rた な «紙 ， 8 — テ ト ラ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 10. 0 g ) を ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド （ 150m] ) に 溶 解 し 、 室 温 で 攪 拌 し 、 炭 酸 セ シ ウ ム （ 3. 0 g ) を カロ え 、 8 0 °C で 3 時 間 攪 拌 す る 。 放 冷 後 、 反 応 溶 液 を 、 5 % ク ェ ン 酸 水 溶 液 （ 50
[0376] 0 ml ) お よ び 酢 酸 ェ チ ル （ 500 m l ) に 注 ぎ 、 有 機 層 を 分 取 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 残 渣 を エ ー テ ル に 溶 解 し 、 不 溶 物 を 濾 去 す る 。 濾 液 を 留 去 し 、 残 渣 を シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 溶 媒 ； ク ロ 口 ホ ル ム ） で 分 離 し て 、 3 ， 3 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） 一 4 ， 5 , 6 — ト リ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 — メ チ ル 一 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 ， 1 - i , j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1. 6 g ) を 得 る 。
[0377] 融 点 1 6 9 — 1 7 3 °C
[0378] NMR ( CDC 13 , δ ) 1. 40 (t , J = 7. 1 Hz, 3H) , 1. 49 ( s , 18 H ) , 2. 76 ( s , 3 H ) , 4. 04 ( s , 2 H ) , 4. 39 (q , J = 7. 1 Hz , 2H ) , 8 . 47 ( s , 1 H )
[0379] 実 施 例 1 2
[0380] 3 . 3 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） 一 4 ， 5 . 6 — ト リ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 — メ チ ル 一 7 — ォ キ ゾ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ', 1 —
[0381] 1 . j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — カ ル' ボ ン 酸 ェ チ 儿 ' ί 1. 0 g ) を 卜 り フ ル ォ ロ 酢 酸 （ 2ml ) に 溶 解 し 、 6 0 。C で 2 時 間 力□ 熱 す る 。 反 応 溶 液 を ィ ゾ プ ロ ピ ル エ ー テ ル （ 50 m】
[0382] ^た な ^紙 ) に 注 ぎ 、 析 出 晶 を 濾 取 し て 、 4 ， 5 , 6 - 卜 り フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 一 メ チ ル 一 7 一 ォ キ ソ 一 8 — ェ 卜 キ シ カ ル ボ 二 ル ー 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 - i , j ] シ ン ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ί 0. 67 g ) を 得 る 。
[0383] 融 点 2 1 9 — 2 2 3 °C ( d e c )
[0384] N R (D S0-d6 , δ ) ： 1. 28 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 2. 78 ( s , 3 H! . 3. 73 - 3. 76 ί m , 2 H ') , 4. 18 -4. 25 (m, 3HI , 8. 45 (s, lH) 実 施 例 1 3
[0385] 4 . 5 . 6 — ト リ フ ル オ ロ ー 2 . 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 — メ チ ル 一 7 — ォ キ ソ 一 8 — ェ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン 酸 （ 300 mg ) を N — メ チ ル ピ ロ リ ド ン ( 6ral 〗 に 溶 解 し 、 1 6 0 °C で 3 時 間 力 Π 熱 す る 。 放 冷 後 、 反 応 溶 液 に 水 を 加 え 、 ク ロ 口 ホ ル ム で 3 回 抽 出 す る 。 有 機 層 を 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 残 渣 を シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 溶 媒 ； ク ロ ロ ホ ゾレ ム ） で 分 離 し て 、 4 , 5 ， 6 — ト リ フ ル 才 口 一 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ ル 一 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 ， 1 — i ， j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 128 m g ) を 得 る 。
[0386] 融 点 2 3 6 — 2 4 0 °C
[0387] MR i CDCn , 5 ) ： 1. 4 Π ( t , ,1 = 7. 1 H z , 3 H I . 2.83 ( s . 3 H ) . 3. Π Π - 3. 08 , 3. 44-3. 51 ieach m , each 2Hに . 38 ( q . J = 7. 1 H z . 2 H I . 8. 49 I s . 1 H i
[0388] ^たな S ¾ mm I
[0389] ト 0
[0390] CO 1 3 u
[0391] era 口 CD 1 ί 1 C 4^
[0392] 3 ση O 1 ' v.
[0393] era
[0394] 1
[0395] 1 U J P 1 ιο
[0396] (Ό Or Θ EE 1
[0397] I
[0398] 1 1 u O
[0399] " ϋΐ
[0400] O 1
[0401] ≥
[0402] 1
[0403] 1 λ U - a C
[0404] OT 1 01 t 1
[0405] Q _
[0406] ζ 1
[0407] 口 TV -^] 3
[0408] ffltfjr O
[0409] D- rr 1
[0410] 1 o
[0411] r i ' 1 1 ft)
[0412] CJ1 o 1 1
[0413] V ~ o
[0414] 1 ». t
[0415] 1
[0416] 1 ante
[0417] 1 LW s
[0418] A V t 1 ①
[0419] C ro V
[0420] . t f o m
[0421] V ① 4ΐπι 1 1 4H-
[0422] ,Λ I ro
[0423] a o 1 Ό ≡ 1
[0424] Oo o
[0425] uo OO
[0426] l 1
[0427] 1
[0428] CO 1 t oo 1
[0429] C
[0430] 1 vo O
[0431] C 1 t CD 1 . か 1 ro
[0432] σ
[0433] "X π 1 "X
[0434] 1 3 l
[0435] ν₀ 1 d!> ( ₀ 1
[0436] 1
[0437] r ma o H V
[0438] i
[0439] a 1 m 驟 -7Γ (T 1 ω
[0440] CZD 1 ΓΤ
[0441] 1 i o -J
[0442] H V 1 Si ョ Η
[0443] ro か m 00 a
[0444] CO 驟 ^ 00 a
[0445] 1 H ! (Τ 口 I
[0446] ^4 V t μ— * r i t
[0447] - 1 , j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル f 59 m g ) を 得 る 。
[0448] 融 点 1 8 6 — 1 9 0 °C
[0449] R I C D C 13 , δ ) ： 1. 38 it , J= 7. 3Hz, 3H) , 2. 78 ί s , 3 H ) , 2.90 - 2. 83 , 3. 33 -3. 39 (each m , each 2 H ) , 4. 36 ( q , .1 = 7. 3 H z , 2 H ) , 4. 68 , 4. 70 (each d , each J = 3. 9Hz, each 1 H ) , 7. 22 - 7. 38 ( m , δ H 1 , 8.4 Q ( s , 1 H i , 10. 81 ( b r s , 1 H ) 実 施 例 1 6
[0450] 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 6 — ベ ン ジ ル ァ ミ ノ 2 . 3 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ー メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H - ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 — i ， j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 59 m g ) を エ タ ノ ー ル （ 10ml ) 、 酢 酸 （ 10ml ) に 溶 解 し 、 1 0 % ノ ラ ジ ウ ム 炭 素 （ 5mg ) を 加 え 、 水 素 雰 囲 気 下 、 2 .4 時 間 攪 拌 す る 。 触 媒 を 濾 去 し 、 濾 液 を 留 去 す る 。 残 渣 を ク ロ 口 ホ ル ム に 溶 解 し 、 飽 和 炭 酸 水 素 ナ 卜 リ ゥ ム 水 溶 液 で 洗 い 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 析 出 す る 結 晶 を ェ 一 テ ル に 分 散 し 、 濾 取 し て 、 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 6 — ァ ミ ノ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 一 メ チ ル ' 一 7 — ォ キ ソ — 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — カ ル- ボ ン 酸 ェ チ 儿 （ 27 m g ') を 得 る 。
[0451] 融 点 2 5 5 — 2 5 7 °C
[0452] R ί C D C 13 , δ ： 1. 39 ( , J = 7. 1 Η ζ , 3 Η I , 2. 80 ( s , 3 Η ι . 2. 89. 3.39 ί each t , each J = 6. 0Hz, each 2H 4. 3 f
[0453] Sirたな ¾歉 q , J = 7. 1 Hz , 2 H ) , 7. 03 ( br s , 2H ) , 8. 44 ( s , 1 H ) 実 施 例 1 7
[0454] 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 6 — ア ミ ノ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ ル 一 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 , 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 20mg ) を 酢 酸 （ 0. 4m l ) 、 1 2 規 定 塩 酸 （ 0. 1 m 1 ) に 力 (3 え 、 1 0 0 °C で 2 時 間 力 α 熱 す る 。 放 冷 後 、 水 を 力 a え 、 析 出 晶 を 濾 取 す る 。 水 、 エ タ ノ ー ル 、 ェ 一 テ ル の 順 に 洗 レヽ 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 6 — ア ミ ノ ー 2 . 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 一 メ チ ル 一 7 — ォ キ ゾ 一 】 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 , 1 — i ， j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — カ ル ボ ン 酸 （ 13 m g ) を 得 る 。
[0455] 融 点 > 2 9 0 V
[0456] N R ( DMS0 - d6 , δ ) ：. 2. 80 ( s , 3 Η I , 2. 86 - 2. 91 , 3. 40 - 3. 45 ( each m , each 2H ) , 7. 71 (br s , 2 H ) , 8. 61 ( s , 1 H ) 実 施 例 1 8
[0457] 1 一 { N - ( ァ リ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ） ァ セ チ ル ー
[0458] N — メ チ ル ァ ミ ノ } 一 6 ， 7 ，· 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 . 0 0 g ) 、 ヨ ウ 化 第 一 銅 ί θ . 1 0 g ) お よ び カ リ ウ ム 第 三 級 ブ ト キ シ ド （ 0 . 5 6 g 〗 の ジ メ チ 儿' ス ル ホ キ シ ド （ 5 m l ) 中 懸 濁 液 を 1 0 0 〜 1 0 5 °C で 窒 素 雰 囲 気 中 1 . 5 時 間 攪 拌 す る 。 反 応 混 合 物 に 水 酢 酸 （ 0 . 1 6 m l ) を 力 [] え 、 冷 却 後 、 反 応 混 合 物 に ア セ ト ン （ 1 5 m l ) を 力□ え る 。 生 成 す る 沈
[0459] *'7に _r. ¾r 殿 を 濾 取 し 、 水 で 洗 浄 し 、 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 乾 燥 し 、 3 — ァ リ ル 8 — ェ チ ル 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ,
[0460] 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ ル 一 2 ， 7 — ジ ォ キ ゾ ー 1 H
[0461] . 7 H — ピ リ ド 一 [ 3 ， 2 ， 1 — i ， j ] シ ン ノ リ ン
[0462] — 3 , 8 — ジ カ ル ボ キ シ ラ ー 卜 r 0 . 8 3 g ) を 得 る 実 施 例 1 9
[0463] 酢 酸 ノ《 ラ ジ ウ ム （ l l m g ) と 卜 リ フ エ ニ ル ホ ス フ イ ン （ 2 6 m g ) と の N , Ν — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド f 2 m 1 ) お よ び テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン i l O m l ) 中 混 液 を 攪 拌 下 に 、 ギ 酸 ( 0 · 0 9 m l ) お よ び ト リ メ チ ル ァ ミ ン （ 0 . 4 1 m l ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 1 m l ) 中 混 合 物 を 室 温 で 窒 素 雰 囲 気 中 に 力 αえ る 。 混 合 物 に 3 — ァ リ ル 8 - ェ チ ル 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 2 , 7 — ジ ォ キ ソ 一 1 Η , 7 Η — ピ リ ド ー [ 3 , 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン ー 3 ， 8 — ジ カ ル ボ キ シ ラ ー ト （ 0 . 4 1 g ) を カロ え 、 混 合 物 を 室 温 で 4 時 間 攪 拌 し 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 減 圧 下 に 五 酸 ィヒ リ ン で 乾 燥 し 、 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 2 , 7 — ジ ォ キ ゾ ー 1 H , 7 H — ピ リ ド ー [ 3 ， 2 , 1 — i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — カ 儿' ボ ン 酸 ェ チ 几' （ 1 4 8 m g ') を 得 る 。
[0464] 実 施 例 2 0
[0465] 1 一 { X - (" ジ フ エ ニ ル メ チ ル ォ キ シ カ 几' ボ 二 ル ) 靳た な ¾ ¾ 一 ァ セ チ ル ー N — メ チ ル ア ミ ノ 一 6 ， 7 ， 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 3 . 6 8 g ) 、 ヨ ウ 化 第 一 銅 （ 0 . 2 5 g ) お よ び カ リ ウ ム 第 三 級 ブ ト キ シ ド （ 1 . 6 0 g ) の ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド （ 1 8 . 4 m l ) 中 懸 濁 液 を 窒 素 雰 囲 気 中 で 5 0 〜 5 5 °C で 3 0 分 間 、 1 0 0 〜 1 0 5 °C で 1 . 5 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 に 氷 酢 酸 （ 0 . 5 m l ) を 力 tl え る 。 混 合 物 を 水 （ 1 8 5 m l ) 中 に 注 ぎ 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 ア セ ト ン で 洗 浄 し 、 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 乾 燥 し 、 3 — ジ フ エ 二 ル メ チ ル 8 — ェ チ ル 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 一 メ チ ル 一 2 , 7 — ジ ォ キ ソ ー 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン ー 3 ， 8 ー ジ カ ル ボ キ シ ラ ー ト （ 1 · 8 7 g ) を 得 る 。
[0466] m p ： > 260 °C
[0467] I R (ヌジヨール） ： 1729 , 1676cm^{- 1}
[0468] NMR (DMSO-de , δ ) ： 1.27 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 34 (3H, s ) , 4. 20 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 79 ( 1 H , s ) , 7. 1 -7. 6 ( l lH, m) , 8 . 52 ( 1 H , s )
[0469] M S ： 393 , 291 , 282 , 236 , 220 , 184 , 167
[0470] 実 施 例 2 1
[0471] 3 — ジ フ エ ニ ル メ チ ル' 一 8 ー ェ チ ル ー 4 . 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ ル ー 2 , 7 — ジ ォ キ ゾ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン ー 3 . 8 — ジ カ ル ボ キ シ ラ ー ト （ 1 . 5 1 靳た な J g ) の ァ ニ ツ ー ル ί 1 . 5 m l ) お よ び ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 （ 3 0 m l ) の 混 液 を 室 温 で 1 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 を 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル を 使 用 す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 メ タ ノ ー ル と 塩 化 メ チ レ ン と の 混 液 ί 1 ： 9 9 そ れ カ ら 2 ： 9 8 ， Υ / V ) で 溶 出 し 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 — メ チ ル ー 2 , 7 — ジ ォ キ ソ ー 1 Η ， 7 Η - ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル 〔 0 . 6 2 g ) を 得 る 。
[0472] mp ： 24 a °C ( 分 解 ）
[0473] IR iヌジョ一 lU ： 1727 , 1685cm^{- 1}
[0474] NMR！ D S 0 - d 6 , δ ) ： 1.30 ( 3 Η , t , J = 7. 1Hz) , 3.68 (3H, s ) , 4.06 ί 2H, s) , 4.26 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 7.98 ( 1 H , d d , J = 8. δ Hz, 10. 5Hz 1 , 8 - 84 H, s)
[0475] MS ： 322 (M⁺ ) , 277, 250 , 220
[0476] 実 施 例 2 2
[0477] 1 一 { κ - ( エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ァ セ チ 儿' 一 Ν — チ ル ア ミ ノ } 一 6 ， 7 ， 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル ί 1 . 0 0 g ) 、 ヨ ウ 化 第 一 銅 ( 0 . 1 0 g ) お よ び カ リ ウ ム 第 三 級 ブ ト キ シ ド ί 0 . 5 7 g ) の ジ メ チ 几. ス ル ホ キ シ ド ί 5 m 1 ) 中 懸 濁 液 を 窒 素 雰 囲 気 中 1 0 0 〜 1 0 5 °C で 1 . 5 時 間 攪 拌 す る 。 冷 却 後 、 反 応 混 合 物 に ア セ ト ン ί 1 5 m 1 ) を 力 Π え 、 生 成 す る 沈 毆 を 滹 取 し 、 水 で 洗 浄 し 、 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 乾 嫫
[0478] ¾Τ Fi ¾∑ し 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 - メ チ ル ー 2 ， 7 — ジ ォ キ ソ 一 1 H . 7 H — ピ リ ド [ 3 ，
[0479] 2 ， 3 - i , j ] シ ン ノ リ ン ー 3 ， 8 — ジ カ ル ボ ン 酸 ジ ェ チ ル （ 0 . 8 7 g ) を 得 る 。
[0480] m p ： > 260 °C
[0481] I R (ヌジ 'ヨール） ： 1675 cm " ¹
[0482] NM R ( C D C 13 , δ ) ： 7. 14 ( lH, dd , J= 7. 7Hz , 10. 5Hz ) , 8. 4 8 ( 1 H , s )
[0483] MS ： 394 ( ⁺ ) , 349 ( ⁺ - 45 ) , 345 , 322 , 307
[0484] 実 施 例 2 3 ·
[0485] 1 一 { N - ( エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ァ セ チ ル ー N — メ チ ル ア ミ ノ } 一 6 ， 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 0 . 1 0 g ) 、 お よ び フ 、ソ ィヒ カ リ ウ ム （ 0 . 〇 5 6 g ) の N , N — ジ .メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 0 · 5 m 1 ) 中 懸 濁 液 を 窒 素 雰 囲 気 中 1 0 0 ~ 1 0 5 °C で 5 時 間 攪 拌 す る 。 冷 却 後 、 反 応 混 合 物 に 水 （ 5 m l ) を カロ え 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 ア セ ト ン で 洗 浄 し 、 減 圧 下 に 五 酸 ィヒ リ ン で 乾 燥 し 、 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 2 , 7 — ジ ォ キ ソ ー 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 — i , j ] シ ン ノ リ ン ー
[0486] 3 , 8 — ジ カ 儿 ' ボ ン 酸 ジ ェ チ 儿' ί 5 2 m g ) を 得 る 。 実 施 例 2 4
[0487] 1 一 { - (； エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） ァ セ チ ル ー N — メ チ ル ア ミ ノ } 一 6 ， 7 . 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 , 4
[0488] ¾ίた な 被 · ら
[0489] ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル ί 0 . 2 0 g ) 、 ヨ ウ 化 第 一 銅 （ 0 . 0 2 g ) お よ び 6 0 % 油 性 水 素 ィヒ ナ ト リ ウ ム （ 0 · 0 4 g ) の N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 1 m l ) 中 懸 濁 液 を 窒 素 雰 囲 気 中 1 0 0 〜 1 0 5 °C で 4 時 間 攪 拌 す る 。 冷 却 後 、 混 合 物 に 水 （ 1 0 m l ) を 加 え 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 水 で 洗 浄 し 、 減 圧 下 に 五 酸 化 リ ン で 乾 燥 し 、 4 ， 5 — ジ フ ソレ オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 一 メ チ ル 一 2 ， 7 — ジ ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 - i . j ] シ ン ノ リ ン ー 3 ' 8 — ジ カ ル ボ ン 酸 ジ ェ チ ル （ 0 . 1 6 g ) を 得 る 。
[0490] 実 施 例 2 5
[0491] 4 ， 5 — ジ フ ル ォ ロ 一 2 ， 3 - ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 2 , 7 — ジ ォ キ ソ ー 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 — i ， j 3 シ ン ノ リ ン 一 3 , 8 — ジ カ ノレ ボ ン 酸 ジ ェ チ 几' ί 1 0 0 m g ) の 水 （ 0 . 0 5 m l ) お よ び 卜 リ フ ル ォ ロ 酢 酸 （ 1 . O m l ) の 混 液 を 3 時 間 還 流 す る 。 混 合 物 を あ ら 力 じ め 作 製 し た 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ί 展 開 液 と し て 酢 酸 ェ チ ル を 用 い ） で 精 製 し 、 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 2 ， 7 — ジ ォ キ ソ ー 1 Η , 7 Η — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 - i . j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — カ 儿' ボ ン 酸 ェ チ ル （ 3 6 m g ) を 得 る 。
[0492] 実 施 例 2 6
[0493] 4 . 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 ー メ チ
[0494] »rに な hi ¾E
[0495] 実 施 例 2 8
[0496] 4 ， 5 — ジ フ 儿 ' オ ロ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 ー メ チ ル ー 2 . 7 — ジ ォ キ ソ 一 1 Η , 7 Η — ピ リ ド [ 3 , 2 ， 1 一 i , j 3 シ ン ノ リ ン 一 8 — カ ル' ボ ン 酸 ェ チ ル ( 3 0 0 nig) お よ び 水 素 化 ホ ウ 素 ナ 卜 リ ゥ ム （ 1 0 0 mg ) の ピ リ ジ ン （ 2 ml ) 中 懸 濁 液 を 窒 素 雰 囲 気 中 8 時 間 還 流 す る 。 固 体 を 濾 別 し 、 濾 液 を 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 シ 口 ッ プ 状 物 を 得 る 。 こ の シ ロ ッ プ 状 物 を あ ら カゝ じ め 作 製 し た 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （： 展 開 液 と し て 酢 酸 ェ チ ル を 用 い ） 精 製 し 、 R f 値 0 . 8 2 の 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 , 7 , 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ ル 一 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 - i ， j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 3 6 . 7 mg) お よ び R f 値 0 · 4 8 の 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 - ジ ヒ ド ロ ー 1 一 メ チ ル 一 7 — 才 キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 5 . 6 rag) を 得 る 。
[0497] 4 , 5 - ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 , 7 ， 8 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 一 i . j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル の 物 性 値
[0498] m p ： 82 - 84 °C
[0499] IR iヌ？ヨール i ： 1658 , 1630cm- ¹
[0500] S ： 31 Π , 295 , 237 6
[0501] 実 施 例 2 9
[0502] 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 - ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 2 . 7 — ジ ォ キ ゾ ー 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル ( 1 0 0 m g ) の 三 フ ツ イヒ ホ ウ 素 ー ジ ェ チ ル エ ー テ ル 錯 体 ( 0 . 1 5 m l ) お よ び テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン の 混 合 溶 液 に 、 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム （ 4 6 m g ) を 氷 冷 下 に 加 え 、 混 合 物 を 室 温 で 1 時 間 攪 拌 す る 。 固 体 を 濾 別 し 、 濾 液 を 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 シ ロ ッ プ 状 物 を 得 る 。 シ ロ ッ プ 状 物 あ ら 力 じ め 作 製 し た 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 展 開 液 と し て 酢 酸 ェ チ ル を 用 レヽ ） で 精 製 し 、 4 ， 5 - ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 7 — 才 キ ソ ー 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 7 . 9 ra g ) お よ び 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 , 7 ， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ 一 1 — メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 ， 1 - i , j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ Jレ ( 3 . 5 m g ) を 得 る 。
[0503] 実 施 例 3 0
[0504] 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 , 7 , 8 — テ ト ラ ヒ ド 口 一 1 — メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 . 1 - i . j ] シ ン ノ リ ン 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 2 0 m g ) の 酢 酸 ェ チ ル （ 1 m l ) 溶 液 に 、 活 性 二 酸 化 マ ン ガ ン （ 3 0 m g ) を 力 Π え 、 混 合 物 を 室 温 で 2 日 間 攪 拌 す る 。 固 体 を 濾 別 し 、 濾 液 を 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 た な ^羝 シ ロ ヅ プ 状 物 を 得 る 。 シ ロ ッ プ 状 物 を あ ら か じ め 作 製 し た 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 展 開 液 と し て 酢 酸 ェ チ ル を 用 い ） で 精 製 し 、 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 1 - メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 , 1 —
[0505] 1 ， j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 1 .
[0506] 2 mg) を 得 る 。
[0507] 実 施 例 3 1
[0508] 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム （ 6 0 ml ) の ジ ォ キ サ ン ( 1 ml ) 中 懸 濁 液 に 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 （ 1 8 1 m g ) の ジ ォ キ サ ン （ 0 . 2 ml ) 溶 液 を 1 0 °C 以 下 で 力 D え る 。 こ の 混 合 物 に 、 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 - メ チ ル ー 2 , 7 — ジ ォ キ ソ ー 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 , 1 - i , j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ l O O mg) を 加 え る 。 混 合 物 を 1 0 0 〜 1 0 5 °C で 5 時 間 力 Π 熱 す る 。 冷 却 後 、 固 体 を 濾 別 し 、 濾 液 を 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 シ ロ ッ プ 状 物 を 得 る 。 シ ロ ッ プ 状 物 を あ ら カゝ じ め 作 製 し た 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( 展 開 液 と し て 酢 酸 ェ チ ル を 用 い ） で 精 製 し 、 4 ， 5 ー ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 一 メ チ ル 一 7 - ォ キ ソ 一 1 H , 7 H - ピ リ ド [ 3 ， 2 ， 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 9 · 4 rag：) を 得 る 。
[0509] 実 施 例 3 2
[0510] 4 , 5 — ジ フ ゾレ オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ Jレ ー 2 , 7 — ジ ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ り ド [ 3 ， 2
[0511] ¾T 7こ , 1 - ί , j ] シ ン ノ リ ン ー 8 - カ ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 10 Omg ) を 塩 ィヒ ホ ス ホ リ ル （ 0. 35ml ) に 室 温 で 力□ え る 。 混 合 物 を 1 . 5 時 間 攪 拌 し 、 過 剰 の 塩 化 ホ ス ホ リ ル を 2 0 °C ί 2 0 mmHg ) で 除 去 す る 。 生 成 す る 油 状 物 を 高 真 空 下 に 3 0 分 間 放 置 し 残 留 す る 塩 化 ホ ス ホ リ ル を 除 去 し 、 エ チ レ ン グ リ コ ー ル ジ メ チ ル エ ー テ ル （ 5 ml ) に 溶 解 す る 。 溶 液 を 氷 浴 中 で 冷 却 し 、 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム を 激 し く 攪 袢 し な 力 ' ら カ Π え る 。 混 合 物 を 室 温 で 1 時 間 攪 拌 し 、 1 N 塩 酸 （ 1 tn 1 ) を 滴 下 す る 。 溶 媒 を 留 去 し 、 水 f 3 m ） を 力 Π え る 。 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、' 酢 酸 ェ チ ル に 溶 解 し て 、 あ ら 力ゝ じ め 作 製 し た 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 展 開 液 と し て 酢 酸 ェ チ ル を 用 レ、 ） で 精 製 し 、 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 - ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 7 — 才 キ ソ ー 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 , 1 — i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル ί 1 0 . O mg ) を 得 る 。
[0512] 実 施 例 3 3
[0513] 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 2 , 7 — ジ ォ キ ツ ー 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 ， 2 , 1 一 i , j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 5 2 m g ) の 濃 塩 酸 （ 0 . 2 m l ) お よ び 氷 酢 酸 （ l m l ) の 混 液 を 5 時 間 還 流 す る 。 冷 却 後 、 混 合 物 に 水 （ 5 m l ) を 力 tl え 、 生 成 す る 沈 殿 を 濾 取 し 、 減 圧 下 に 五 酸 ィヒ リ ン で 乾 燥 し 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 , 3 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ 儿' 一 2 . 7 — ジ 才 キ ゾ ー 1 H ,
[0514] ¾rた. ¾ 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 ， 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 8 一 力 ル ボ ン 酸 （ 1 1 1 m g ) を 得 る 。
[0515] m p ： > 260 °C
[0516] I R ίヌジヨール） ： 173 δ , 167 δ cm - ¹
[0517] N M R f D M S 0 - d 6 , δ i ： 3.77 f 3 H , s ) , 4. 16 f 2 H , s ) .8. 23 ( 1 H, dd, J = 8.3Hz, 10. 1 Hz ) ， 9. 06 ( 1 H , s )
[0518] MS ： 294 ( ⁺ ) , 250 , 221 実 施 例 3 4
[0519] マ ロ ン 酸 ジ ェ チ ル （ 2 3 9 1 ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 7 . 5 m 1 ) 溶 液 を 氷 冷 攪 拌 下 水 素 化 ナ ト リ ウ ム ί 1 2 2 mg) を 力 B え 、 水 冷 に て 2 0 分 間 攪 拌 す る 。 そ の 溶 液 に 1 一 [ N - ( ク ロ ロ メ チ ル ） 一 N — メ チ ル ァ ミ ノ ] — 6 , 7 , 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 5 0 0 mg ) を 力 E3 え 氷 冷 に て 1 時 間 攪 拌 す る 。 さ ら に 5 0 °C に 加 熱 さ せ 3 時 間 攪 拌 し 閉 環 反 応 を 行 な う 。 反 応 液 を 酢 酸 ェ チ ル （ 1 5 0 ml ) と 水 （ 1 5 0 ml ) の 混 合 溶 液 へ 加 え 抽 出 す る 。 有 機 層 を 水 （ 1 5 0 ml x 3 回 ） と 飽 和 食 塩 水 f 1 0 0 m I X 1 回 ） で 洗 浄 し 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム に て 乾 燥 後 減 圧 濃 縮 す る 。 得 ら れ た 残 渣 を シ リ カ ゲ ル （' 1 5 g ) カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ジ ク ロ ル メ タ ン お よ び 酢 酸 ェ チ ル f 2 0 ： 1 〜 ： 1 0 ： 1 〗 の 混 合 溶 媒 で 溶 出 し 、 減 圧 下 濃 縮 乾 固 さ せ 、 4 , 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 , ジ ヒ ド ロ ー 1 ー メ チ ル ー 新たな用紙 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド 〔 3 ， 2 ， 1 一 i ， j 〕 シ ン ノ リ ン 一 3 ， 3 — ビ ス （ エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ) 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル （ 1 8 3 m g ) を 得 る 。
[0520] I R ( ヌジヨール ) ： 1 730 , 1 6 1 0 , 1 560 c m— ¹
[0521] NM R ( C D C 1 3 , δ ) ： 1 . 30 ( 6 Η , t , J = 7 H z ) , 1 . 40 ( 3 H , t , J =
[0522] 7 Η ζ ) , 2 . 77 ( 3 Η , s ) , 4. 1 4 ί 2 Η , s ) , 4 . 20 - 4 · 45 ( 6 Η， m )， 8 . 28 - 8 . 37 ( 1 Η , m ) , 8 . 5 δ ( 1 Η , s ) 実 施 例 3 5
[0523] 実 施 例 3 4 と 同 様 に し て 下 記 の 化 合 物 を 得 る 。
[0524] 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 2 ， 3 ， ジ ヒ ド ロ ー 1 — メ チ ル ー 7 — ォ キ ソ 一 1 H , 7 H — ピ リ ド 〔 3 ， 2 ， 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 3 ， 3 — ビ ス （ 第 三 級 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ） 一 8 — 力 ル ボ ン 酸 ェ チ ル
[0525] NM R ( C D C 1 3 , δ ) ： 1 . 37 ( 3 H , t , J = 7 H z ) , 1 . 48 ( 18 H , s ) , 2 . 78 ( 3 H , s ) , 4 . 07 ( 2 Η , s ) , 4. 39 ( 2 H , q , J = 7 H z ) , 8 . 2 5 -
[0526] 8 . 34 ( 1 Η , m ) , 8 . δ 4 ( 1 Η , s )
[0527] 参 考 例 1
[0528] 4 ， 5 — ジ フ ル オ ロ ー 6 — ア ミ ノ ー 2 , 3 — ジ ヒ ド 口 一 1 — メ チ ル 一 7 — ォ キ ソ 一 1 H ， 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 , 1 一 i ， j ] シ ン ノ リ ン ー 8 — カ ル ボ ン 酸 ( 4 m g ) お よ び ピ ロ リ ジ ン （ 1 0 w 1 ) を ァ セ ト ニ ト リ ル ( l m l ) に 加 え 、 8 0 °C で 3 時 間 力 α 熱 後 、 溶 媒 を 留 去 す る 。 残 渣 を エ タ ノ ー ル お よ び エ ー テ ル で 順 次 洗 レ、 、 5 — フ ル オ ロ ー 4 一 （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 6 — たな用紙 7午
[0529] ア ミ ノ ー ₂ ， ₃ — ジ ヒ ド ロ 一 1 — メ チ ル — 7 — ォ キ ソ — 1 H , 7 H — ピ リ ド [ 3 , 2 ， 1 — i ， J ] シ ン ノ リ ン — 8 一 力 ル ボ ン 酸 （ 2m_g ) を 得 る 。
[0530] 融 点 > 2 9 0 °C
[0531] NMR i CDC I S , δ ) ： 1. 97 - 2. 06 (m , 4H) , . 79 - 2. 8 δ ( m , 2 Η) , 2 - 86 ( s , 3H) , 3. 30 - 3. 35 (m , 2H) , 3. 44 - 3. 53 ( m , 4 Η ) ， 6. 57 (brs , 2Η) ， 8. 66 ( s , 1 Η)
[0532] i :たな用紙

权利要求:
Claims
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H屮 y β V Λ α 姗 ¾屮叫屮 V >口
せ ¾姗 ¾鹬， ¾斛 ίά ϊ¾ Λ¥ ¾ヾ "
3 . A 力 メ チ レ ン 基 で あ り 、 Β 力 カ ル ボ ニ ル 基 で あ る か 、
Α 力 s 式 ： > C H — C O O R ⁴ で 表 さ れ る 基 で あ り 、 R 力 メ チ レ ン 基 又 は カ ル ボ ニ ル 基 で あ る 力 、
Α 力 式 ： で 表 さ れ る 基 で あ り 、
B 力 s メ チ レ ン 基 で あ る 請 求 の 範 囲 第 2 項 記 載 の ィヒ 合物
4 . R ¹ が 水 素 原 子 ま た は 低 級 ア ル キ ル 基 、
R ² 力' 低 級 ア ル キ ル 基 、
X ¹ 力 >' ノ ロ ゲ ン 原 子 、
R * 、 R ^Β お よ び R ⁶ が そ れ ぞれ 水 素 原 子 ま た は 低 級 ア ル キ ル基 で あ る 請 求 の 範 囲 第 2 項記 載 の 化 合 物 。
5 -
( 1 ) 一 ① 式 ：
新たな用紙 ( 式 中 、 R i 、 R ² 、 X ¹ お よ び X ² は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 で あ り 、 X ³ は 脱 離 基 、 X ⁶ は 水 素 原 子 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ア ミ ノ 基 ま た は 保 護 さ れ た ア ミ ノ 基 を 意 味 す る ） で 示 さ れ る ィヒ 合 物 ま た は そ の 塩 に 、
式 ：
C H ₂
( 式 中 、 R ⁵ お よ び R ⁶ は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 を 反 応 さ せ 、 式 ：
( 式 中 、 1¾ ¹ 、 1¾ ² 、 1¾ ⁶ 、 1¾ ^<! 、 ¹ 、 ）（ ² 、 ⁸ お よ び Χ ^β は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化合 物 を 生 成 さ せ 、
( 1 ) ー ② 次 い で そ の 生 成 す る 化 合 物 を 閉 瑋 反 応 に 付 す 段 階 的 反 応 に よ り 式 ：
た ¾ 7Ί
₍ 式 中 、 ^^ 、 ？¾ ² 、 1¾ ⁶ 、 ^ ⁶ 、 ¹ 、 ² ぉ ょ び χ β は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 を 得 か 、 ま た は
( 2 ) 式 ：
X ³ お よ び X は
( 式 中 、 1^ ¹ 、 1¾ ² 、 ¹ 、 ）（
そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 に 、 式 ：
( 式 中 、 ί¾ ^ε お よ び R ^e は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合物 を 反応 さ せ る 1 工程 反 応 に よ り 式 ：
2 お よ び
( 式 中 R R R R X X
¾rたな 敞 7
x ^s は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 得 る こ と を 特 徴 と す る 三 磲 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法 。
6 . 式 ：
( 式 中 、 R i 、 R 2 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 X ¹ 、 X ² お よ び X ⁵ は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は の 塩 を 力 d 溶 媒 分 解 反 応 に 付'し て 、 式 ：
( 式 中 、 R ¹ 、 R ² . X ¹ 、 X ² お よ び X ⁵ は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 得 る こ と を 特 徴 と す る 三 頊 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法
新たな用紙 BO
7 式 ：
( 式 中 、 R ¹ 、 R ² 、 ¹ 、 X ² お よ び X ⁵ は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 脱 カ ル ボ ン 酸反 応 に 付 し て 、 式 ：
( 式 中 、 R , 、 R ² 、 X ¹ 、 X ² お よ び X ^s は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合物 ま た は そ の 塩 を 得 る こ と を 特徴 と す る 三環性化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法 。
8 . 式 ：
靳た な ¾： ( 式 中 、 R ' 、 R ² 、 X ' お よ び X ² は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 で あ り 、 X ⁵ _bは ハ ロ ゲ ン 原 子 を 意 味 す る ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 に 、 式 ：
N H 一 R ^β
( 式 中 、 R ^e は ァ ミ ノ 保 護 基 を 意 味 す る ） で 示 さ れ る 化 合 物 を 反 応 さ せ 、 式 ：
( 式 中 、 R ¹ 、 R ² 、 R ^e 、 X ¹ お よ び X ² は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 得 る こ と を 特 徵 と す る 三 環 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法 。
9 . 式 ：
( 式 中 、 R ' 、 R ² 、 R ⁸ 、 X ¹ お よ び X ² は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を ァ ミ ノ 保 護 基 の 脱 離 反 応 に 付 し て 式 ：
¾ "： :■- i r ^ ₃ x ^2 sr z x 、 ！ x 、 z H 、 Φ ）
： ^ 1 H 2 ^ m Co - M ^ m ^ ^ ^ i H ^ M
^ ^ τ-ι _a X ^2 i z x 、 . X 、 z H ^V ^ )
^: ^ · O I
2 " ^ ¾ ¾ ） ^ 军 呦 ^ ^ W $ （ ¾ 募 CI fel
^ U ₂ X Λ ί？ , X z H 、 T H
SlZQ0/Z6dr/lDd PSSSI/Z6 OAV S3
を 特 徴 と す る 三 環 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法
1 1 式 ：
( 式 中 、 R ' 、 R ² 、 R ⁴ 、 X ¹ 、 X ² 、 X ³ お よ び X ^E は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 瑋 ィヒ 反 応 に 付 し て 、 式 ：
( 式 中 、 R ' 、 R ² 、 R ⁴ 、 X ¹ 、 X ² お よ び X ^s は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 得 る こ と を 特 徴 と す る 三 環 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法 。
1 2 . 式 ： 新たな ¾紙 S
₍ 式 中 、 1¾ ₁ 、 1¾ ² 、 1¾ 4 、 ¹ 、 ² ぉ ょ び ⁵ は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 、 そ の 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 式 ： C O O R ⁴ で 衣 さ れ る エ ス テ ル 化 さ れ た カ ル ボ キ シ 基 の 脱 離 反 応 に 付 し て 、 式 ：
( 式 中 、 R ¹ 、 R ² X X ² お よ び X ^s は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ）
で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 得 る こ と を 特徴 と す る 三璟 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法 。
1 3 . 式 ：
新た な m ¾ / slsoz/wrjs
Θ
X；
Q
Ψ )
¾鸲柳 n 9 ¾} ¾ ¾ Λ ^塒 0 ^ K叵, X
CO X
お η藿 ^ L：
X
X x 躺
w
IK- -a- AJ
g n: 寸
92/15584
86
( 式 中 、 _{R l} 、 _R 2 、 _{X l} 、 _X 2 お よ び _X S は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 還 元 反 応 に 付 し て 、 式 ：
( 式 中 、 R 、 R ² 、 X ¹ 、 X ² お よ び Χ ^ε は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合物 ま た は そ の 塩 を 得 る こ と を 特徴 と す る 三環 性化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製造 法 。
1 5 . ( a ) 式 ：
新たな ¾Γ S7
( 式 中 、 R ¹ 、 R ² 、 X ¹ 、 X ² お よ び X ^s は そ れ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る ィヒ 合 物 ま た は そ の 塩 を 還 元 反 応 に 付 し て 、 式 ：
( 式 中 、 R ' 、 R ² 、 X ¹ 、 X ² お よ び X ^s は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合物 ま た は そ の 塩 を 生 成 さ せ 、
( b ) 次 い で そ の 生 成 す る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 脱 水 素 反 応 に 付 し て 、 式 ：
( 式 中 、 R ^ 、 R ² 、 X ¹ 、 X ² お よ び X ⁶ は そ れ ぞ れ 前 と 同 じ 意 味 ） で 示 さ れ る 化 合 物 ま た は そ の 塩 を 得 る こ と を 特 徴 と す る 三 環 性 化 合 物 ま た は そ の 塩 の 製 造 法 。
新た な

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JPH09512558A|1997-12-16|医薬用カンプトテシン製造用中間体

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CZ300160B6|2009-02-25|Deriváty galanthaminu, zpusob výroby techto derivátu, lécivo, které tyto deriváty obsahuje, použitítechto derivátu pro výrobu léciva, zpusob výroby tohoto léciva a zpusob separace |- a |-izomeruuvedených derivátu

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DE19639456A1|1998-03-26|Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel

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同族专利:

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公开号 | 公开日

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EP0530368A4|1994-08-24|

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CA2081548A1|1992-08-29|

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EP0530368A1|1993-03-10|

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US5359066A|1994-10-25|

引用文献:

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公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

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法律状态:
1992-09-17| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP KR US |

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1992-09-17| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |

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1992-10-27| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2081548 Country of ref document: CA Ref document number: 1992906027 Country of ref document: EP |

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1993-03-10| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1992906027 Country of ref document: EP |

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优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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JP12067491||1991-02-28||

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JP3/120674||1991-02-28||

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JP22984891||1991-05-31||

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JP3/229848||1991-05-31||

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JP16435691||1991-07-04||

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JP29855591||1991-08-27||US07/938,249| US5359066A|1991-02-28|1992-02-27|Certain tricyclic pyrido[3,2,1-ij]cinnoline-8-carboxylates, useful as antimicrobial agents|