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    公开号:WO1992014439A1
    申请号:PCT/JP1992/000154
    申请日:1992-02-17
    公开日:1992-09-03
    发明作者:Hiroshi Koga；Hiroyuki Nabata；Hiromichi Nishina
    申请人:Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:A61K8-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 発 毛 促 進 剤
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は、 優れた発毛促進効果を有するベンゾピラン誘導体またはその医薬上 許容される塩を一種または二種以上含有して成る発毛促進剤に関する。
    [0005] 本発明は、 抗ガン剤による脱毛、 円形脱毛症、 分娩後脱毛症や男性型脱毛症に 対する医薬品または化粧品の分野において利用される。 さらに、 ヒッジ、 ミ ンク 等の毛および毛皮を必要とする分野においても、 発毛促進剤として利用される。 背景技術
    [0006] 脱毛症は先天性脱毛症と後天性脱毛症とに大別される。 このうち後天的脱毛症 は瘢痕ゃ皮朦病変を伴うものと伴わないものに 2大別される。 さらに瘢痕ゃ皮膚 病変を伴わない脱毛症は①薬物による脱毛症②外傷性脱毛症③栄養障害 ·代謝障 害に伴う脱毛④内分泌異常に伴う脱毛⑤休止 脱毛 （高熱後脱毛 ·分娩後脱毛） ⑥男性型脱毛症⑦円形脱毛症の 7つに分けられる。 従来の養毛ないし育毛剤は、 このうちの男性型脱毛症のみを対象としたものが大部分を占めていた。
    [0007] 男性型脱毛症の生理学上の特徴は、 まず男性ホルモンの本体であるテス トステ πンが標的器官である毛包細胞の中にある 5 or—レゼクターゼにより、 より強力 な男性ホルモンである 5 or—ジヒ ドロテス トステロン （以下、 5 or - D H丁と称 す） に変換される。 この 5 or— D H Tは細胞内受容体と結合し、 核に働いて頭髪 の毛球部の毛母細胞の分裂を抑制し、 毛の成長を妨げ、 抜毛、 脱毛を促進するも のとされている。 そのため男性型脱毛症に対して、 レゼクタ一ゼ阻害作用もしく は、 5 α— D H Τが受容体と結合することを阻害する作用を有する抗男性ホルモ ン剤が使用されている。 そのような抗男性ホルモン剤としては、 ォキセン ドロ ン.、 齚酸クロルマジノ ン、 .1 1 α—ヒ ドロキシプロゲステロン、 4 一アン ドロス ン一 3—オン一 1 7 /9カルボン酸、 シプロテイ ンアセテー トなどがある。 しかし ながら、 これらの抗男性ホルモン剤はいずれもステロイ ドホルモンの誘導体であ り、 生体に投与されたときは、 それ自体もしくはその代謝産物がホルモン作, を 示す；：とから、 長期に使用した場合、 重篤な副作用を示すことが多く、 安全性 G 面から問題があった。 この点からステロイ ド骨格を持たない、 フラボノ ィ 類の δ —レゼクターゼ阻害薬も見い出されたが、 これらはいずれも男性型脱毛症に のみ適応され、 そのメカニズムから脱毛症の進行を止めるのみにとどまるもので ある。
    [0008] 一方、 これらの薬物とは異なり、 他の後天性脱毛症にも適応できるものとして、 皮麻血管作動性の增強効果を持つ塩化カルプロニゥム （以下 Μ Τ Βと称す） があ る。 しかし、 この Μ Τ Βも単なる血流增加効果がみられるのみで、 後述する C 3 Ηマウスの発毛に対して促進効果はみられない。
    [0009] さらに最近では、 降圧剤であるジァゾキシドに発毛促進効果が認められている。 しかしながら、 その発毛促進効果は少量使用では非常に弱く、 その効果を得るた めに大量使用すると過血糖等の副作用を生じるという問題があった。 同じく血圧 降下剤としての作用のあるミノキシジールにも発毛促進効果が認められている。 ミノキシジールは従来の薬物と異なり、 前記の Μ Τ Βが持つ血管拡張作用のみな らず、 直接に毛包剌激作用が認められている薬物である。 したがって上記の抗男 性ホルモン剤と異なり、 男性型脱毛症のみならず円形脱毛症等にも有効である。 しかし、 その作用はミノキシジールが体内で硫酸化されなければ発現しないため、 その代謝能の、 個人差が問題とされる。 さらに、 体内への経皮吸収率が高いので 副作用としての降圧効果も懸念される共に、 発毛促進効果も充分ではない。
    [0010] 上述のジァゾキシドとミノキシジールのうち、 ジァゾキシドは過血糖という問 題点を持っており、 ミノキシジ一ルは硫酸化されなければ活性化しないと共に発 毛捉進効果が充分でない。 したがって、 過血糖という副作用を持たずに、 体内代 謝を受けて活性化される必要がなく、 より強力な発毛促進効果があり、 経皮吸収 の低い薬物の開発が望まれていた。
    [0011] かかる現況において、 本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた 結果、 ベンゾビラン誘導体のなかに優れた効果を有する物質が存在することを見 い出し、 この知見に基づいて本発明を完成した。
    [0012] なお、 国際岀願公開 W O 9 0 / 1 3 4 6号公報 （国際出願日 1 9 9 0年 5月 1 5日 ；国際公開日 1 9 9 0年 1 1月 2 9日） には、 本発明に用いられるヘン'/ ピラン誘導体を包含する化合物が記載されている。 上記明細書等には、 当該化合 物が平滑筋弛緩作用を有し、 そのため呼吸障害や高血圧、 胃腸れん縮.、 心臓血管 障害、 てんかん等の治療に有効である旨の記載がなされているが、 発毛促進作用 を有し、 発毛促進剤として効果がある旨の記載も示唆もなされていない。
    [0013] 図面の簡単な説明
    [0014] 図 1、 3および 5〜1 9は、 ベンゾビラン誘導体等を塗布投与したときのマウ スの発毛効果を示すグラフである。
    [0015] 図 2および 4は、 試験開始から 1 4日経過後のマウスの発毛状况を示す写真で ある。
    [0016] 発明を実施するための最良の形態
    [0017] 本発明の発毛促進剤は、 下記の一般式 （ I ) で表されるベンゾピラン誘導体ま たはその医薬上許容される塩を一種または二種以上含有することを特徴とする。
    [0018]
    [0019] 上式において、 Xは = 0， = S, =N— Z又は = C HN02 を示し、 ここで Z は水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基又はスルファモイル基を示す；
    [0020] Yは— N RB R,、 一 O R 10又は— S R Hを、 ここで R8 及び R9 は同一又は 異なって水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 置換基を有していて もよぃァミノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有してい てもよい不飽和低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアル.キル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロァリ一 ル基を示すか、 又は R8 及び R9 は一緒になつて窒素原子と共に、 置換基を有し ていてもよい復素環を示し、 ！？^及び！^ ま水素原子、 低級アルキル基又はァリ 一ル基を示す；
    [0021] R . は水素原子、 低級アルキル基又はァリール基を示すか、 又は R2 と直接結合 して単結合を形成する ：
    [0022] R2 及び R 3 は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を示すか、 又は一緒に なって = 0を形成するか、 あるいは R 2 は と直接結合して単結合を形成する R 4 及び R 5 は、 同一又は異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基を示すか、 一緒になつてポリメチレン基を示す；
    [0023] R e 及び R 7 は、 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級ハロアルキ ル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ハロアルコキシ基、 アミノ基、 ァ シルァミノ基、 ニ トロ基、 シァノ基、 エステル基、 低級アルキルスルホ二ル基又 はァリールスルホニル基を示すか、 又は一緒になつて = N— 0— N =を示す。 一般式 （ I ) で示される化合物の定義において、 低級アルキル基とは炭素数 1 〜 6のアルキル基を意味し、 好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基である。 この ような低級アルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロビル基、 n _ブチル基、 i 一ブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基など が挙げられる。
    [0024] ァリール基とは、 芳香属炭化水素から水素原子 1個を除いた 1価の置換基を意 味し、 具体的には、 フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフヱニル基、 ナフチ ル基、 アントリル基、 フヱナントリル基などである。 特に好ましいのはフヱニル 基である。 またァリール基の環上の炭素原子はハロゲン原子、 低級アルキル基、 アミノ基、 ニ トロ基、 トリフルォロメチル基などの 1種以上の基によって置換さ れていてもよい。 ヘテロァリール基とは、 ヘテロ原子を舍有するァリール基て. 具体的にはビリジル基、 ビリミジ二ル基、 チァゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ミ ダゾリル基、 チアジアゾ一ル基、 テトラゾリル基などである。 また、 これらの環 上に置換基を有していてもよい。
    [0025] 低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6のアルコキシ基を意味し、 好ましくは炭 素数 1〜4のアルコキシ基である。 このような低級アルコキシ基の例としては-. メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキ 基、 i—ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 t—ブトキシ基などが挙げられる。
    [0026] ハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を意味し、 特に好ましいの 塩素である。
    [0027] シクロアルキル基と 、 炭素 3〜8のものが好ましく、 例えばシクロプロピル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 窒素舍有複素環とは、 例えばアジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル 基、 ビペリジニル基、 ピペラジル基、 モルホリノ基等が挙げられる。
    [0028] また置換基としてはハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミ ノ基、 ニトロ基、 低級ハロアルキル基、 低級ハロアルコキシ基、 シァノ基等が挙 げられる。
    [0029] 一般式 （ I ) で示される化合物は、 例えば以下の様にして製造することができ る。
    [0030] 一般式 （ Π )
    [0031]
    [0032] 〔式中、 R4、 RS、 Rb および R7 は前記と同じ意味を示す； R12は水素原子、 低級アルキル基又はァリ一ル基を示す〕
    [0033] で表されるベンゾビラン系化合物に、 一般式 （10)
    [0034] い C (I )
    [0035] Y
    [0036] 〔式中、 Xおよび Yは前記と同じ意味を示す； Lはハロゲン原子、 — O R 13、 - S (0) „ R H等の脱離基を示し、 ここで、 R 13および R 14は水素原子、 低級 アルキル基またはァリール基を、 nは 0〜 2の整数を示す〕
    [0037] で表される化合物を塩基の存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって得ら れる。
    [0038] ここに用いる塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 ナトリゥムアルコキン ド、 カリウムアルコキシド、 アルキルリチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナ ト リ ウム.、 水酸化力リウムまたは水酸化ナトリゥム等があげられる。
    [0039] また、 前記一般式 （ I ) の本発明化合物は、 前記一般式 （ D ) で示される化合 物に、 一般式 （IV)
    [0040] X = C=W (IV) (式中、 Xは前記と同じ意味を表し； Wは酸素原子、 ィォゥ原子または N— R1S を示し、 ここで R15は、 水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい不飽和低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリ一ル基を示す） で表される化合物を反応させて得ることもできる。 上記一般式 （IV) で表される化合物としては、 例えばメチルイソチオシァネート 等があげられる。
    [0041] 前記一般式 （ I ) の化合物はまた、 一般式 （V)
    [0042]
    [0043] (式中、 X、 Y、 R4 、 R5 R e、 R7 および R12は前記と同じ意味を示す） で表される化合物を還元する とによって、 また、 一般式 （VI)
    [0044]
    [0045] (式中、 X、 Y、 R4 、 R5、 R6 および R7 は前記と同じ意味を示す） で表さ れる化合物を脱水することによって、 また、 さらに生成した 3、 4位の二重結合 を還元することによつても得られる。
    [0046] 還元反応は不活性溶媒中、 還元剤例えば、 Na BH4 、 KBH4 、 L i 、 N a B H 3 CK L i A 1 H4 等の水素化ホウ素あるいは金属水素化物を作用さ せるか、 またはバラジゥム炭素やラネーニッケル等を用いる接触還元によつて行 うことができる。 脱水反応は、 不活性溶媒中、 バラ トルエンスルホン酸、 塩化水素などの酸を用 いるか、 または塩基の存在下、 パラ トルエンスルホユルク口ライ ドゃァセチルク 口ライ ド等の酸ハロゲン化物あるいは無水酢酸等の酸無水物を用いることによつ て行われる。 ここで用いられる塩基としては、 ビリジン、 トリェチルァミン等の 有機塩基または、 水素化ナ トリウム、 ナトリゥムアルコキシド、 力リウムアルコ キシド、 アルキルリチウム、 炭酸力リウム、 炭酸ナ トリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナ トリウム等が挙げられる。
    [0047] また、 本発明化合物 （ I ) は実施例に記載される具体的な製造法を応用して得 ることもできる。
    [0048] ベンゾビラン誘導体の配合量は、 本発明の発毛促進剤中 0. 0 0 1〜 1 0重量％ (以下、 重量％は単に％と記す） 程度である。 0. 0 0 1 %未満では発毛促進効果 が発揮できない場合がある。 また、 配合量が多いほど養毛効果が大きいが、 多量 に用いられた時の副作用の発現などを考慮して 1 0 %以下が好ましい。 より好適 には、 0. 0 1〜5 %である。
    [0049] 本発明に係る発毛促進剤は上記のベンゾビラン誘導体の他に、 一般に養毛剤に 使用されるサリチル酸やレゾルシン及びへキサクロ口フェンのような殺菌剤や、 ニコチン酸、 ビタミン E、 ビタミン A類、 パントテン酸、 ピオチンその他のビタ ミン類、 脂肪酸類、 アミノ酸類、 メントール、 エタノールのような低級アルコー ル、 セタノールのような高級アルコール、 ポリエチレングリ コール、 プロピレン グリコールのような多価アルコール、 ヒ ドロキシプロピルセルロースのようなセ ルロ一ス類、 動物性、 植物性及び合成油脂性成分、 ワセリ ン、 ロウ、 シリ コ ン、 界面活性剤、 酸化亜鉛等の希釈剤、 さらには保湿剤、 増粘剤、 懸濁剤、 防腐剤、 酸化防止剤、 香料、 色剤等を配合することができる。
    [0050] 本発明に係る発毛促進剤は、 液状、 乳液、 軟膏、 クリーム、 ゲル、 エアゾール など外用として用いられるどのような剤形にも適応でき、 また、 シャンプーゃリ ンスなどにも適用することができる。
    [0051] 以下に製造例および実施例を記載して、 本発明をさらに具体的に説明する。 た だし、 これらの製造例および実施例は本発明の範囲を制限するものではない。 製造例 1〜4 2は、 下記の表 1に記載されるべンゾビラン誘導体の製造方法を 説明するものである,
    [0052] (表 1 )
    [0053] 化合物
    [0054] 番 号
    [0055] (製造例） 1 R 2 R3 R 4 R5 R6 R7 X Y
    [0056] 1 OH Mp
    [0057] fie XX il
    [0058] 2 Η Η OH Me Me H CN s eNH
    [0059] 3 一 （単結合） H Me Me H C s MefiH
    [0060] 4 一 （単結合） OH Me Me H CN s MeS
    [0061] 5 一 （単結合） OH Me Me H CN s P固
    [0062] 6 一 （単結合） OH Me Me H CN 0 Ph H
    [0063] 7 一 （単結合） H Me Et H CN s MeNH
    [0064] 8 一 （単結合） H Me Me H N0Z s MeNH
    [0065] 9 一 （単結合） H Me Me H CNr s Et H
    [0066] 10 一 （単結合） H Me Me H NO 2 NCN MesN'
    [0067] 11 一 （単結合） H Me Me H NO 2 NC " MeNH
    [0068] 12 一 （単結合） H Me Me H NO 0 CF3CH2NH
    [0069] 13 一 （単結合） H Me Me H N02 NCN
    [0070]
    [0071] 14 一 （単結合） H Me Me H NO 2 0 MeNH
    [0072] 15 一 （単結合） H ile Me H CF3 0 MeNH
    [0073] 16 一 （単結合） H Bt Me H CN 0 MeNH
    [0074] 17 一 （単結合） H Me Me H N0Z 0 Et. eN (単結合） H ne Me H N02 0 EtO 一 (単結合） H Me Me H NOz NCN EtO 一 (単結合） H he Me H N02 NCN NHZ
    [0075] ― (単結合） H he Me H N02 NCN >NH
    [0076] H H H he Me H N02 0 MeNH
    [0077] H H H he Me H N02 0 Me∑N
    [0078] H H H he Me H N02 s Me¾N
    [0079] H H H Me Me H N02 NCN MezN
    [0080] — (単結合） H Me Me H NOz HON Me2N 一
    [0081] (単結合） H Me Me H N02 NHzSO ∑N MezN 一 (単結合） H Me Me H N02 NHzCO Me2 一 (単結合） 0H Me Me H NOE u M NiHlz
    [0082] ― (単結合） H Me Me H N02 0 OH
    [0083] ― (単結合） H Me Me =N- 0-N= 0 NH2
    [0084] ― (単結合） H Me Me =N- 0-N= 0 OH 一 (単結合） H Me Me H AcNH 0 MeNH 一 (単結合） H Me Me N0Z AcNH 0 MeNK 一 (単結合） H Me Me N02 NHZ 0 MeNH
    [0085] ― (単結合） H ― (CH2)3- H N0Z NCN Μβ2
    [0086] ― (単結合） H - (CH2) 5- H N02 NCN MeNH 一 (単結合） H - (CH z)s~ H N0Z 〇 CN'CHzCHzNH
    [0087] (単結合） H CH2F CHZF H N02 S MeNH
    [0088] (単結合） H CH2F CHZF H NOz 0 MeNH
    [0089] (単結合） H Me Me H N02 s CNCHZCHZNH
    [0090] (単結合） H CHEF H N0Z 0 CNCHzCHz Ii 製造例 1
    [0091] N—メチル一 6—シァノ一 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベ ンゾビラン一 4—力ルボチオアミ ド
    [0092] 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1一べンゾピラン
    [0093] — 3—オン 1.5 g、 メチルイソチオシァネート 0.6 gおよび乾燥 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド 1 5 の混合物に、 氷冷攙拌下、 カリウム第三ブトキシド 0.93g を加え、 氷冷下 4時間攪拌した。 氷水を加え酢酸酸性にし、 エーテルで抽出し、 エーテル層を水洗後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 エーテル層を留去後、 残渣を エタノールから再結晶し、 融点 1 86〜1 87 ΐの下記式で表される N—メチル — 6—シァノ一 3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—カルボチオアミ ド 1.4 gを得た。
    [0094] NMR(CDCls) ： 1.5(6Hss)5 3.3(3H,d), 7.0(lH,d), 7.4(lH，dd), 7.5(lH,d), 7.6 QH.br.s), 13.5(lHss)
    [0095] M S : 274 (M+ )
    [0096]
    [0097] 製造例 2
    [0098] シス一 N—メチル一 6—シァノ一 3 , 4—ジヒ ド η— 3—ヒ ドロキシ一 2: 2 —ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾビラン一 4—カルボチオアミ ド；および
    [0099] トランス一 Ν—メチルー 6—シァノ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 3—ヒドロキシ一 2 2—ジメチルー 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボチオアミ ド
    [0100] Ν—メチル一 6—シァノ一 3—七ドロキシ一 2 , 2—ジメチルー 2 Η— 1 ーぺ ンゾビラン一 4—カルボチオアミ ド 1.4 g、 テトラヒ ドロフラン 1 5 /^およ メ タノール 1 5 の混合物を一 1 0てで攪拌下、 ナトリウムボロハイ ドライ ド (NaBH4)0.23gを加え、 一 1 O'C下で 2時間攪拌し、 次いで室温で 2時間攪拌し た。 反応液を減圧留去し、 氷水を加え酢酸酸性とした後、 エーテルおよび醉酸ニ チルで抽出した。 有機層を合し、 Na2S04で乾燥後、 留ました。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （展開液 CH2C12 ： AcOEt =2 : 1 ) に付し、 最初に留出する フラクションから融点 1 7 0〜 1 73ての下記式で表されるシス一 N—メチル一 6—シァノ一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4—力ルボチオアミ ド 0.1 gを得た。
    [0101] NMR(CDC13) ： 1.3(3H,s), 1.5(3H,s), 3.25(3H，d), 4.1(lH,d), 4.5(lH,d), 6.9 (lH，d), 7.4(2H), 8.4(lH,br.s) 。
    [0102] MS : 2 7 6 (M+ )
    [0103] 次いで、 留出するフラクションから融点 2 1 3〜2 1 4 'Cの下記式で表される トランス一 N—メチル一 6—シァノ一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—カルボチオアミ ド 0.1 を得た。 NMR(CDC13) ： 1.2(3H,s), 1.5(3H,s), 3.25(3H,d), 3.5(1H, br.s) , 4.0(lH,d), 4.25(lH,d), 6.9(lH，d)， 7. C2H), 8.3(lH,br.s)
    [0104] MS ： 27 6 (M+ )
    [0105] N C
    [0106] 製造例 3
    [0107] N—メチルー 6—シァノ 一 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾビランー 4 カルボチオアミ ド
    [0108] N—メチル一 6—シァノー 3 , 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシ一 2 , 2 - チル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボチオアミ ド 0.44 g、 ノ、'ラ トルェンス ルホン酸 1水和物 0.07 gおよびトルエン 3 0 ^の混合物を 1 0時間加熱還流した < 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開液 CH2C12) で精製し て、 融点 1 3 9〜： I 4 1ての下記式で表される N—メチルー 6—シァノ — 2: 2 —ジメチルー 2 H— 1一ベンゾピランー 4一カルポチオアミ ド 0.18gを得た。 N R(CDC13)： 1.5(6H,s)s 3.25(3Hsd), 5.8aH,s), 6.8(lH5d)5 7.4(lH,dd), 7.7 (lH,d), 7.8(lH,br.s)
    [0109] M S : 258 (M+ )
    [0110]
    [0111] 製造例 4
    [0112] 6一シァノ 3——ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 Η—— 1—ベンゾピラン一
    [0113] 4—ジチォカルボン酸メチルエステル
    [0114] 6—シァノ一3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジメチル一 2 Η— 1—べンゾピラン — 3—オン 2.0 g、 二硫化炭素 2.3 gおよび乾燥 N, N—ジメチルホルムアミ ド 20 の混合物に、 氷冷攪拌下、 力リウム第三ブトキシド 1.3 gを加え、 30分 間攙拌後、 ョー化メチル 1.56gおよび乾燥 N, N—ジメチルホルムアミ ド 8 έ© 混合物を滴下し、 氷冷下 1時間攙拌した。 氷水を加えエーテルで抽出し、 ユーテ ル層を水洗後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 エーテル層を留去後、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （展開液 CH2C12) で精製して黄色油状物質として下記式 で示される 6—シァノ一 3—ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1 --ベンゾ ピラン一 4一ジチォカルボン酸メチルエステル 1.2 gを得た。
    [0115] NMRCCDC ) ： 1.5(6H,s), 2.7(3H,s), 7.0(lH，d), 7.45(lH,dd); 8.15(lH,d): 14.65(lH,s)
    [0116] MS : 29 1 (M+ ) N C
    [0117] 製造例 5
    [0118] N—フエニル一 6—シァノ一 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチルー 2 H ベンゾピラン一 4—力ルボチオアミ ド
    [0119] 6—シァノ 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—べンゾピラン 一 3—オン 0.5 g、 フエ二ルイ ソチオシァネー ト 0.37gおよび乾燥 N, N—ジメ チルホルムアミ ド 5«£の混合物に、 氷冷攬拌下、 カリウム第三ブ トキシ ド 0.31g を加え、 氷冷下 5時間攪拌した。 氷水を加え、 酢酸酸性にし、 エーテルで抽出し た。 エーテル層を水洗後硫酸ナ トリウムで乾燥し、 エーテルを留去した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （展開液 CH2C12) で精製し、 融点 3 0 (TC以上 ( 1 0て付近で軟化後固化） の下記式で表わされる N—フヱニル— 6—シァノ — 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボチ ォアミ ド 0.4 gを得た。
    [0120] NMR(CDC13) ： 1.5(6H，s), 7.0(lH,d), 7.25-7.65(7H) , 8.75(1Η, br.s) , 13.55 (lH.br. s)
    [0121] MS ： 3 3 6 ( + )
    [0122]
    [0123] 製造例 6
    [0124] N—フエ二ルー 6—シァノ 3—ヒ ド πキシ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1 ベンゾピラン一 4—力ルボキシアミ ド
    [0125] 6—シァノ ー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1 —ベンゾピラ ン 一 3—オン 0.5 g、 カリ ウム第三ブトキシド 0.39gおよび乾燥 N, N -ジメチ Λ ホルムアミ ド 5 の混合物に、 氷冷攪拌下、 フユ二ルイソシァネー ト 0.42gと乾 燥 N, N—ジメチルホルムアミ ド 1.5ffl£の混合物を滴下した。 氷冷下 4時間攪拌 し、 氷水を加え酢酸酸性とし、 エーテルで抽出した。 エーテル層を水洗後硫酸 ト リウムで乾燥し、 エーテルを留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (展開液 CH2C12) で精製し、 融点 1 6 7〜 1 7 0ての下記式で示される N— 二 ニル一 6—シァノ一 3—ヒ ドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1 —ベンゾピ ンー 4一カルボキシァミ ド 0.17 gを得た。 NMB(CDC13) : 1.5(6H,s), 7.05(lH,d), 7.25-7.75(8H) , 14.1(lH,s).
    [0126] MS : 320 (Mつ
    [0127] CONHP h
    [0128] 製造例 7
    [0129] N, 2—ジメチル一 6—シァノ 2—ェチル一 2 H ~J—べンゾピラン一 4 カルポチオアミ ド
    [0130] N, 2—ジメチルー 6—シァノ一 2—ェチルー 3—ヒ ドロキシ一 2 H— 1—ベ ンゾピラン一 4一カルボチォアミ ド 0.8 g、 およびメタノール 20sz£の混合物に, 氷冷攆拌下、 ナトリウムボロハイ ドライ ド （NaBIi4)0.24gを加え、 室温で 2時間 攙拌した。 反応液を減圧留去し、 水を加えエーテルで抽出した。 有機層を水洗乾 燥後、 溶媒を留去すると 0.43gの N, 2—ジメチルー 6—シァノー 3, 4—ジヒ ドロー 2—ェチル一 3—ヒ ドロキシ一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4—カルボチォ アミ ドを得た。 次いで、 これにパラトルエンスルホン酸 1水和物 0.1 gおよびト ルェン 30«2を加え 3時間加熱還流した後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルク ロマトグラフィ一 （展開液 CH2C12) で精製して、 融点 1 39〜1 4 1ての下記式 て'表される N, 2—ジメチル一 6—シァノ一 2—ェチル一 2 H— 1—ベンゾピラ ン— 4一力ルボチオアミ ド 0, 2 gを得た。
    [0131] NMR(CDC13)： 1.0(3H,t), 1.45(3H,s)， 1.75(2H，m), 3.3(3H,d), 5.8(lH:s), 6.85(lH,d), 7.4(lH5dd), 7.7(lH,d), 7.8(lH,br.s)
    [0132]
    [0133] 製造例 8
    [0134] N, 2 2 トリメチル一 6—二トロ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボ チォアミ ド—
    [0135] N, 2, 2— トリメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシー 6—ニ トロ一 2 H _ 1—べンゾビラン一 4一力ルボチオアミ ド 7.0 g、 パラ トルェンスルホン 酸 1水和物 3.0 gおよびトルヱン 30 の混合物を、 1時間加熱還流した。 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開液 CH2C12) で精製し、 CH2C12とエーテルとへキサンの混合溶媒から再結晶して融点 1 47〜 1 4 8 ΐの 下記式で示される Ν, 2, 2—トリメチルー 6—ニ トロ一 2 Η— 1一べンゾビラ ンー 4—カルボチオアミ ド 3.25gを得た。
    [0136] NMR(CDC13) ： 1.5(6H，s), 3.3(3H,d), 5.9(lHss), 6.85(lH,d), 7.9(1H, br.s) , 8.0(lH,dd), 8.3(lH,d)
    [0137] MS : 278 (M+ )
    [0138]
    [0139] 製造例 9
    [0140] N—ェチルー 6—シァノ 一 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一 カルボチオアミ ド
    [0141] N—ェチルー 6—シァノー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一 カルボアミ ド 0.14g、 ローソン試薬 3.45gおよびベンゼン 1 0 の混合物を、 】 時間還流した。 不溶物を吸引濾過して除き、 メチレンクロライ ドで洗った後、 母 液と洗液を合し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （展開 液 CH2C12) で精製して、 融点 1 5 1〜 1 5 3ての下記式で表される N—ェチル-- 6—シァノ 一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一カルボチオアミ ド 0.12 gを得た。
    [0142] NMR(CDC13) ： 1.33C3H, t) , 1.49(6H,s), 3.56-4.10(2H,m) , 5.81(lH,s), 6.85 (lH,d), 7.40(lH,dd), 7.75(lH,d), 7.82(1H, br.s)
    [0143] M S : 2 7 2 (Mつ
    [0144] 製造例 1 0
    [0145] N—メチルー 6—二ト n— 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一 カルボアミ ド
    [0146] ( 1 ) 6—ニトロ一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—べンゾビ ラン一 3—オン 3.2 g、 メチルイソチオシァネート 1.2 gおよび乾燥 N, N—ジ メチルホルムァミド 40 の混合物に、 氷冷攙拌下、 力リゥム第三ブトキシド 1.9 gを加え、 氷冷下 3時間攆拌し、 さらに 1 2時間放置した。 氷水を加え塩酸 酸性にし、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を 2 NNaOHで再抽出した。 水層を塩 酸酸性とし、 塩化メチレンで再度抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開液、 n—へキサン ：齚酸ェチル = 1 0 : 1 ) に付し、 さらに塩化メチレンと n—へキサンの混合液 より再結晶し、 融点 1 48— 1 4 9 'Cの N—メチル一 6—二トロ— 3—ヒ ド πキ シ一 2 , 2—ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—カルボチオアミ ド 2, 33ε
    [0147] NMR(CDC13) : 1.5(6^, 5) , 3.25(3H,d), 6.9(lH,d), 7.85(lH，dd)， 8.0(lH，d'). 7.4-8.2(lH3br), 13.5(1H)S).
    [0148] MS : 294 (Mつ
    [0149] ( 2 ) N—メチル一 6—ニトロ一 3—ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2 Η— I 一べンゾピラン一 4一カルボチォアミ ド 2.08g、 メタノ一ル 50 ^の混合物を 一 1 0 'Cで攪拌下、 水素化ホウ素ナトリゥム 1.33gを加え、 一 1 0 'Cから室温ま でゆつくりと上昇させながら 24時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグ シゥ ムで乾燥し、 滅圧濃縮した。 残渣を塩化メチレンと n—^ ^キサンの混合液より再 結晶し、 融点 203— 207 'Cの N—メチル一 6—ニトロ— 3 , 4—ジヒ ド π— 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチル一 2 H_ 1—ベンゾビラン一 4一カルボチォ 7ミ ド 0.6 gを得た。
    [0150] NMR(CDC13、 CF3C02D ) : 1.25(3H,s), 1.55(3H,s), 3.3(3H，s), 4.1(lH,d), 4.35(lH,d), 6.9(lH,d), 7.9(lH,d), 8.1(lH,dd)
    [0151] MS : 2 9 6 (M+ )
    [0152] ( 3 ) N—メチルー 6—ニ トロ一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシ一 2, 2— ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一力ルボチオアミ ド 0.42 g、 塩化 P—ト ルエンスルフォニル 0.58 gおよびビリジン 3 0 の混合物を 3時間加熱還流した c 反応液を濃縮し 2 N塩酸を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （CH2C1Z) で精製し、 さらに酢酸ェチ ルで再結晶に付し融点 1 6 6— 1 6 8ての下記式で示される N—メチルー 6—二 トロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 0.25gを 得た。
    [0153] NMR(CDC13) ： 1.5(6H,s), 2.95(3H,d), 6.0(lH,s), 6.8(lH,d), 8.0(lH,dd), 8.45(lH，d), 5.6-6.4(lH,m)
    [0154] MS : 2 6 2 (M+ )
    [0155]
    [0156] 製造例 1 1
    [0157] N2 ーシァノ ー N1, N1 ―ジメチル一 6—二 トロー 2 , 2—ジメチル一 2 Η—
    [0158] 1—ベンゾピラン一 4一力ルボキサミジン
    [0159] ( 1 ) 製造例 1 0(3)に従って得られた Ν—メチルー 6—ニトロ— 2, 2—ジ、'チ ルー 2 Η— 1—ベンゾビラ ンー 4—カルボキサミ ド 5.25g、 ヨウ化メチル 14,2g およびテトラヒ ドロフラン 5 Οδώの混合物に攪拌下、 水素化ナ トリ ゥム 0.88 gを 加え、 3時間加熱還流した。 反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣に口ーソン試薬 4.26gおよ トゾ ί ェン 20«£を加え、 1.5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ （展開液、 塩化メチレン） に付し、 さらに酢酸ェチ ルと n «キサンの混合液より再結晶して融点 1 3 9— 1 4 1 'Cの N, N—ジメ チルー 6—二トロー 2, 2—ジメチル一 2 H- 1—ベンゾビランー 4一カルボチ オアミ ド 4.86gを得た。
    [0160] NMB(CDC13) ： 1.5(6H,s), 3.2(3H,s)s 3.6(3H,s)5 5.65(1HjS), 6.85(lH,d), 7.85(lH,d), 8.05(lH，dd)
    [0161] (2 ) N, N—ジメチルー 6—二トロー 2, 2—ジメチルー 2 H- 1—^ ίンゾビ ラン一 4—カルボチオアミ ド 2.93g、 ヨウ化メチル 4.11gおよびテトラヒドロフ ラン 3 0 ^の混合物を 1時間加熱還流した。 室温まで内温が下がったら、 シアナ ミ ド 1.34gおよび水素化ナトリウム 0.44gを加え、 1時間加熱還流した。 反応液 を滅圧濃縮し塩化メチレンを加え不溶物を濾別した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開液、 n— ^ ^キサンと酢酸ェチルの混合 液） に付し、 さらに酢酸ヱチルと n— ^ ^キサンの混合液より再結晶し、 融点 2 0 9 - 2 1 1 ·(：の N2 —シァノー —ジメチル一 6—ニトロ一 2, 2—ジメ チルー 2 H- 1一べンゾビラン一 4一カルボキサミジン 2.57 gを得た e
    [0162] NMR(CDC13) ： 1.6(6H,s), 3.0(3H,s), 3.25(3H,s), 5.95(lH,s), 6.95(lH,d)!
    [0163] 7.7(lH,d), 8.1(lH,dd)
    [0164] MS ： 3 0 0 (M+ )
    [0165] IB( Br) ： 2 1 72cm-1 (C≡N)
    [0166] O 2
    [0167] 製造例 1 2
    [0168] '—シァノー N ' —メチル一 6—ニトロ一 2, 2—ジメチルー 2 H
    [0169] ゾピラン一 4一力ルボキサミジン ( 1 ) 製造例 1 0 ( 3 ) に従って得られた N—メチルー 6—ニトロ— 2, 2—ジ メチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—カルボキサミ ド 5.26g、 ローソン試薬 4.26gおよびベンゼン 2 の混合物を、 1.5時間加熱還流した。 反応液を減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液、 塩化メチレン） に付しさらに酢酸ェチルと n—へキサンの混合液より再結晶し、 融点 1 4 7—
    [0170] 1 4 8 'Cの N—メチル一 6—二トロー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1 —ベンゾビラ ン一 4一カルボチオアミ ド 4.84gを得た。
    [0171] ( 2 ) N—メチルー 6—二トロー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—カルボチォアミ ド 0.56g、 塩化 P—トルエンスルホニル 0.39g、 トリェチル アミン 0.21gおよびァセトニトリル 3«£の混合物を 3 0分間加熱還流した。 溶媒 を留去し、 残渣にシアナミ ド 0.27g、 水素化ナトリウム 0.17gおよびェタノール 4 を加え 3 0分間加熱還流した。 反応混合液に濃塩酸と水を加え塩化メチレン で抽出した。 有機層を 2 N炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付し、 さらに酢酸ェチ ルおよびジェチルェ一テルの混合液で再結晶し精製し、 融点 2 4 0— 2 4 3 'Cの 目的化合物 5 Omgを得た。
    [0172] NMB(CDCI3) ： 1.6(6H,s), 3.1(3H,d), 5.9- 6.2(1H, bs) , 6.1(lH,s), 6.9(lH,d),
    [0173] 7.85(lH,d), 8.1(lH,dd)
    [0174] MS : 2 8 6 (M+ )
    [0175] IR(KBr) : 2 1 8 0cm— 1 ( C三 N)
    [0176]
    [0177] 製造例 1 3
    [0178] N - _( 2 ' 2 ' , 2 '— _ トリフルォロェチル） 一 6—ニトロ一 2—ジメ チルー 2 H_ 1 -ベンゾピラン一 4一カルボアミ ド
    [0179] 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一力ルボン酸 1.00 g、 2, 2, 2— トリフルォロェチルァミン 0.44 g、 2, 2 ' —ジピリジル ジスルフィ ド 0.97g、 トリフエニルフォスフィ ン 1.16 gおよびジクロロメタン 2 o«eの混合物を室温下 3時間攬拌した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （展開液 AcOEt： II -Hexane= 1 : 1 ) で精製しさらに n—へキサ ンおよび齚酸ェチルの混合液で再結晶に付し融点 1 78— 1 80 の下記式で示 される N— （2 ' , 2' , 2 ' —トリフルォロェチル） 一 6—ニトロ— 2, 2 - ジメチルー 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 0.93 gを得た。
    [0180] NMR(CDC13)： 1.5(6H,s), 3.7-4.4(2H,m) , 6.1(lH,s)5 6.85(lH,d), 8,05(lH，dd): 8.4(lHsd).
    [0181] MS : 330 (M+ )
    [0182]
    [0183] 製造例 1 4
    [0184] N—一（ N ' —シァノ 一 6—二 トロ一 2,— 2—ジメチル一2 H—丄一ベンゾ ,'"ピレ* ンー 4—ィルイ ミノィル） 一ピロリジン一 3—オール
    [0185] N— (Ν' —シァノ一 6—二トロー 2, 2—ジメチルー 2 Η— 1—ベンゾピラ' ン一 4—ィルイ ミノィル） 一 3— t—ブチルジメチルシリルォキシピロリ ジン 0.11g、 テトラー n—ブチルアンモユウム フルオリ ド （ lmol/1の TH F溶液） 0.5«fiおよびテトラヒドロフラン 5 の混合物を氷冷下 1時間攪拌した。 溶媒留 去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ AcOEt： n -Hexane-！ ： 5 ) で精製し、 さらに n—へキサンおよび酢酸ェチルの混合液で再結晶に付し融 点 1 99一 200 'Cの下記式で示される N— (Ν' —シァノ— 6—二ト π— 2. 2—ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—ィルイ ミノィル） 一ピロリジン— 3—オール 28 Egを得た。 NMR(CDC13) ： 1.6(6H,s), 1.7-4.8C8H, m) , 6.0(lH,s), 6.9(lH,d), 7.55-7.8(lH; m), 8.05(lH,dd).
    [0186] MS ： 3 42 (M+ )
    [0187]
    [0188] 製造例 1 5 -
    [0189] N—メチルー 6— トリフルォロメチルー 2 ,_ 2—ジメチルー 2 H 1一ベンゾ ピラン一 4—カルボアミ ド
    [0190] N—メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 3—ヒ ドロキシ一 6— トリフルォ口メチル一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1一べンゾビラン一 4一カルボチォアミ ド 0.17g、 塩 化 P— トルエンスルフォニル 0.21 gおよびピリジン 1 0 ^の混合物を 4時間加熱 還流後、 2 N塩酸を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、 シ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （CHZC12 ： Methanol = 1 0 0 : 1 ) で精製し., さらにジェチルエーテルおよび n—へキサンの混合液で再結晶に付し融点 1 4 6 - 1 5 0 の下記式で示される N—メチル— 6— トリフルォロメチルー 2 > 2 - ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一カルボアミ ド 4 4 を得た。
    [0191] NMR(CDC13) ： 1.4(6H,s)， 2.85(3H,d), 5.95(lH's), 6.1- 6.7 (1H, m)， 6.8(Uし d): 6.35(lH,dd), 7.75(lH,d).
    [0192] S ： 2 8 5 (M+ )
    [0193] C F 製造例丄上 N—メチルー 6—シァノ一 2—ェチルー 2—メチル一 2 H— 1—べンゾピラン 4—カルボアミ ド
    [0194] N—メチル一 6—シァノ一 2—ェチル一 2—メチル一 2 H— 1—ベンゾビラン — 4一力ルポチォアミ ド 7 Ong、 塩化 p—トルエンスルフォニル 5 5mgおよびピ リジン 5 ιώの混合物を 6時間加熱還流後、 2 Ν塩酸を加えジクロロメタンで抽出 し硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ AcOEt : n -Hexane= 1 ： 1 ) で精製し、 さらに酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液 で再結晶に付し融点 1 5 2— 1 5 4 'Cの下記式で示される N—メチル— 6—シァ ノー 2—ェチル一 2—メチル一 2 H_ 1—ベンゾビランー 4—カルボアミ ド 4 1 ■gを得た。
    [0195] NMR(CDCls) ： 0.95(3H,t)5 1.4(3H,s), 1.8(2H,q), 2.9(3H,d), 6.(KlH,s), 6.2- 6.7(1H,»), 6.8(lH,d), 7.4(lH,dd), 7.85(lH,d).
    [0196] MS : 25 6 (M+ )
    [0197] 製造例 1 7
    [0198] N—ェチル一 N—メチル一 6—二トロ一 2， 2—ジメチルー 2 H— 1—ベン-' ピラン一 4—カルボアミ ド
    [0199] N—メチルー 6—二トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一 カルボアミ ド 0.53g、 ヨウ化工チル 1.60g、 水素化ナトリウム 0.09gおよびテト ラヒドロフラン 1 の混合物を 3 0分加熱還流後、 ジクロロメタンを加え不溶 物を濾別した。 さらにジェチルエーテルおよび n—へキサンの混合液で再結晶 付し融点 1 2 1— 1 2 4 'Cの下記式で示される N—ェチル— '—メチルー e—二 トロ一 2, 2ージメチル一 2 H— 1—ベンゾピランー 4一カルボアミ ド 0.45gを 得た。
    [0200] NMR(CDC13) ： 0.9-1.5(3H,m), 1.5(6H,s), 2.8-3.8(5Η,ηι) , 5.7(lH,s.に 6.95 d), 7.9(lH，d)， 8.1(lH,dd)
    [0201] M S : 2 9 0 (M+ )
    [0202]
    [0203] 製造例 1 8〜2 0
    [0204] N—シァノー 6—二トロ一 2，_ 2—ジメチル一 2 H 1 —ベンゾピラン一 4 ィ ミ ド酸ェチル
    [0205] N—シァノー 6—ニトロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4 — アミジン
    [0206] 6 _ニトロー 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4—カルボン酸ェ チル
    [0207] 4一シァノ一 6—二トロー 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾビラン 1.04g およびエチルアルコール 2 0 «£の混合物に氷冷攬拌下、 塩酸ガスを過飽和状態に なるまで加え 6日間 5てにて攬拌した。 反応液を濃縮後、 残渣にジェチルェ一テ ルおよびエチルアルコールの 1 ： 1混合液を加えトリチュレーシヨ ン後、 結晶を 濾取し、 エチルアルコールとジェチルエーテルの混合液で洗い乾燥し 6 —二 ト ロ — 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4—イ ミ ド酸ェチル塩酸塩 1.13 gを得た。 次いで得られた本化合物 0.94g、 トリェチルァミン 0.31 g、 シァナミ ド 0.13gおよびエチルアルコール 7 ffl£の混合物を室温下、 6時間攪拌した。 反応 液濃縮後、 水を加えジクロロメタンで抽出し 2 N塩酸で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 さらにシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （ AcOEt： n -Hexa ne= l ： 1 ) に付し極性の異なる成分を単離した。 最も極性の低い成分は、 さら にジェチルエーテルおよび n—へキサンの混合液で再結晶に付し融点 9 6 - 9 7 ての下記式で示される 6—ニトロ一 2 , 2 —ジメチル— 2 H— 1 —べンゾピラ ン 一 4一力ルボン酸ェチル 0.15 gを得た。 NMR(CDC13) : 1.4(3H，t), 1.5(6H,s), 4.35(2H,q), 6.8(lH，s), 6.85(lH,d), 8.05(lH,dd), 9.0(lH,d).
    [0208] MS ： 2 (M+ )
    [0209]
    [0210] 次に極性の低い成分は、 さらに酢酸ヱチルおよび n—へキサンの混合液で再結 晶に付し融点 9 1一 9 3 'Cの下記式で示される N—シァノ— 6—二トロ— 2, 2 —ジメチルー 2 H— 1一べンゾビラン一 4—イ ミ ド酸ェチル 0.14 gを得た。 NMB(CDC13) ： 1.5(3H,t), 1.6(6H,s)5 4.6(2Hsq)5 6.5(lHss), 6.85-7.1 (1H, m) : 8.0-8.3(2H,m).
    [0211] MS : 3 0 1 (M+ )
    [0212] 最も極性の高い成分は、 さらに酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液で再結 晶に付し融点 2 0 5 - 2 0 7ての下記式で示される N—シァノ— 6—二トロ— 2ヽ 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一アミジン 0.08gを得た。
    [0213] NflR(CDCl3)： 1.5(6H,s), 5.6-6.5(2H,m) , 6.2 H,s), 6.9(lH,d)} 8.05(1H, dd; . 8.55(lH,d).
    [0214] MS ： 27 2 (M+ )
    [0215] 02N
    [0216] e
    [0217] e 製造例 2 1
    [0218] N—シァノ 一 N —シク口プロビル一 6—ニ トロ一 2 ,— 2—ジメチルー 2 H
    [0219] 1—ベンゾビラン一 4—アミジン
    [0220] N—シァノ一 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4— ィ ミ ド酸ェチル 9 8 nigs シク口プロピルァミ ンおよびジクロロメタン 1 ^の混合 物を室温下、 1.5時間攙拌後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ AcOEt : n -Hexane= 1 ： 1 ) で精製し、 さらにアセ トンおよび n—へキサンの混合液で 再結晶に付し融点 2 0 6 - 2 0 7 'Cの下記式で示される N—シァノ一N' —シク ロブ σピル一 6—ニ トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—ァ ミジン 3 Omgを得た。
    [0221] NMiKCDCls) ： 0.5-1.0(4H,m), 1.5(6H,s), 2.7-3.2(lH,m) , 5.9(lH,s), 6.8(1Η, d), 6.9- 7.4(lH，m), 7.7(lH,d), 8.0(lH,dd).
    [0222] MS : 3 1 2 (M+ )
    [0223]
    [0224] 製造例 2 2
    [0225] N—メチル一 3 4—ジヒ ドロ 6—ニ トロ一 2^2—ジメチル一 2 H— 1 — ベンゾピラン一 4一力ルボアミ ド
    [0226] N—メチル一 6—二 トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1一べンゾピラ ン一 4 - カルボアミ ド 0.53g、 水素化ホウ素ナト リゥム 0.38 g、 テ トラヒ ドロフラン 5 ¾ およびメチルアルコール 5ffl2の混合物を室温下、 2 0分攪拌後、 2 N塩酸を加え ジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、 さらに酢酸ェチルおよび n 一へキサンで再結晶し融点 1 6 1— 1 6 2 'Cの下記式で示される N—メチルー 3 : 4—ジヒ ドロ一 6—ニ トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1一べンゾピラ ン一 4 一 カルボアミ ド 0.42 gを得た。
    [0227] NMR(CDC13) ： 1.3(3H,s), 1.4(3H,s), 1.9- 2.4(2H，m)， 2.85(3H,d), 3.7(lH,dd). 5.7-6.3(lH,m), 6.85(lH,d), 7.85-8.2C2H, m) .
    [0228] M S : 2 6 4 (M+ )
    [0229] 製造例 2 3
    [0230] N, N—ジメチル一 3, 4—ジヒドロ一 6—ニトロ一 2, 2—ジメチルー 2 H - 1—ベンゾビラン一 4—カルボアミ ド
    [0231] N—メチル一 6—ニトロ一 2 , 2—ジメチル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4― カルボアミ ド 2.63g、 水素化ホウ素ナトリウム 1.90 g、 テトラヒドロフラン 2 5 ^およびメチルアルコール 25 «£の混合物を室温下 2 0分攬拌後、 2 N塩酸を加 ぇジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣に ヨウ化メタン 7.1 g、 水素化ナトリゥム 0.44 gおよびテトラヒドロフラン 5 0)κ£ を加え 3 0分加熱還流後、 2 N塩酸を加えジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄後、 硗酸マグネシウムで乾燥した。 さらにシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （CH2C12) で精製し酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液で再結晶し : 点 1 6 2— 1 64ての下記式で示される N, N—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ- 6—ニトロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—力ルボアミ ド 0.49 gを得た。
    [0232] NM (CDC13) ： 1.3δ(3Η,δ), 1.5(3H,s), 1.75-2.5C2H, m) , 2.1(3H,s), 2.25(3H,s . 4.2(lH,dd), 6.85(lH，d), 7.8-8.2(2Η,ηι) .
    [0233] MS : 2 7 8 (M+ )
    [0234] 製造例 2 4
    [0235] N, N—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H — 1 —ベンゾビラン一 4一力ルボチオアミ ド
    [0236] N, N—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 6—二 トロ一 2 , 2—ジメチル一 2 H — 1—ベンゾピラン一 4—カルボアミ ド 0.43g、 ローソン試薬 0.33 gおよびベン ゼン 2 ^の混合液を 3 0分加熱還流後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (CH2CH2) で精製し、 さらに酢酸ェチルおよび n—へキサンの混合液で再結晶し 融点 1 5 8— 1 6 0ての下記式で示される N, N—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ — 6—二 トロー 2, 2—ジメチル一 2 H— 1一べンゾビラン一 4一カルボチオア ミ ド 0.33 gを得た。
    [0237] NMR(CDC13) ： 1.3(3HiS), 1.5(3H,s), 1.8-2.7(2H, m) , 3.3(3H,s), 3.6(3H)S), 4.6(lH,dd), 6.8(lH,d), 7.75-8.2(2H,m) .
    [0238] MS : 2 9 4 ( + )
    [0239] 製造例 2 5
    [0240] N—シァノ ー N' , N' —ジメチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 6—二 トロ一 2 , 2 —ジメチルー 2 Η— 1—べンゾビランー 4 _アミジン
    [0241] Ν, Ν—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 6—二 トロ— 2 , 2—ジメチルー 2 Η ― 1—ベンゾピラン一 4—カルボチオアミ ド 0.27g、 ヨウ化メチル 0.66gおよび テトラヒ ドロフラン 2 ^の混合物を 1時間加熱還流後、 さらに水素化ナ トリウム 4 0mgおよびシァナミ ド 4 4mgを加え 2時間加熱還流した。 ジクロロメタンを加 ぇ不溶物を濾別し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（AcOEt： n -Hexa ne= 1 ： 1 ) で精製し酢酸ヱチルおよび n—へキサンの混合液で再結晶し融点 2 2 2 - 2 2 4 'Cの下記式で示される N—シァノ一Ν' , Ν' —ジメチル— 3： 4ージヒ ドロー 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 Η— 1 —ベンゾピラン一 4一 アミジン 9 Oiを得た。
    [0242] NM (CDC13) ： 1.35(3H>S), 1.6(3H，s), 1.8-5.5(9H,m) , 6.95aH,d), 7.8-8.3 (2H,,).
    [0243] MS ： 302 (M+ )
    [0244] 製造例 26
    [0245] N—ヒドロキシ一 Ν' , Ν' —ジメチル一 6—二トロ一 2> 2—ジメチルー 2 Η- 1—ベンゾピラン一 4一アミジン
    [0246] Ν, Ν—ジメチルー 6—ニ トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 Η— 1—ベンゾピラン - 4一カルボチォアミ ド 0.30g、 ヨウ化メチル 2.5 gおよびテトラヒ ドロフラン 1 0«の混合物を 30分加熱還流後、 さらにヒドロキシルァミン塩酸塩 0.37 お よびトリェチルァミン 0.15 gを加え 1.5時間加熱還流した。 炭酸力リゥム水溶液 を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリ力ゲルカラムク ロマトグラフィー（AcOEt： n -Hexane= 1 : 1 ) で精製しさらにジクロロメタン および n—へキサンの混合液で再結晶し下記式で示される N—ヒドロキシ— X ' , N' -ジメチル一 6—ニトロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4 一アミジン 72igを得た。
    [0247] NMR(CDC13) ： 1.55(6HjS)5 2.75(6H,s), 5.8(lH,s), 6.9(lH,d), 7.4-8.2(3H,m) . MS : 29 1 (M+ )
    [0248] HON -、、 ,ΝΜ e z
    [0249] 02K 製造例 2 7
    [0250] N—スルファモイルー N N' 一ジメチルー 6—ニ トロ一 2 2—ジメチル 一 2 H— 1一べンゾビラン一 4—アミジン
    [0251] N, N—ジメチルー 6—ニトロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン ― 4—カルボチオアミ ド 0.29g、 ヨウ化メチル 0.71gおよびテ トラヒ ドロフラン 2 の混合物を 3 0分加熱還流後、 さらにスルファミ ド 1 0 5ingおよび水素化ナ トリウム 4 4ngを加え、 5時間加熱還流した。 2 N塩酸を加えジクロロメタンで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥しシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（AcOEt： n— Hexane- 1 ： 1 ) で精製し酢酸ェチルおよび n—へ キサンの混合液で再結晶し融点 2 1 2 - 2 1 ての下記式で示される N—スルフ ァモイルー N' , N' 一ジメチルー 6—ニ トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 H— 1— ベンゾピラン一 4一アミジン 0.17 gを得た。
    [0252] NMR(CDC13) ： L55(3H,s), 1.6(3H,s), 2.9(3H,s), 3.2(3H,s), 4.4-4.8(2H,m) , 5.95(lH,s), 6.9(lH,d), 7.7(lH,d), 8.1(lH,dd).
    [0253] MS : 3 5 4 (M+ )
    [0254] 製造例 2 8
    [0255] N—力ルバモイルー N' , N' —ジメチルー 6—二 トロー 2. 2—ジメチル一 2 Η— 1—ベンゾビラン一 4—アミジン
    [0256] 1^ーシァノ 一1^' , N' ージメチル一 6—二 トロ一 2 , 2—ジメチルー 2 Η— 1 一べンゾピラン一 4一アミジン 3 0 0 mg、 エチルアルコール 1 0 およびク 口ホルム 1 0JK£の混合物に氷冷下、 塩酸ガスを飽和するまで加え 1 0日間 6てに て攪拌した。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水を加えジク αロメ タ ン で抽出し硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー（AcGEt ： n -Hexane== 3 ： 1 ) で精製し、 さらに醉酸ェチルおよび n—へキサンの混 s 液で再結晶し融点 1 5 7— 1 5 9ての下記式で示される N—力ルバモイル一 N' N' —ジメチルー 6—ニ トロ一 2, 2—ジメチル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4 一アミジン 23 6mgを得た。
    [0257] NM (CDC13) ： 1.5(3Hss)s 1.55(3H,s)s 2.9(3H,s)， 3.15(3Hss), 4.6- 5.4(2H,m) , 5.7(lH,s), 6.85(lH,d), 7.8(lH,d), 8.05(lH，dd).
    [0258] MS : 3 1 8 (M+ )
    [0259]
    [0260] 製造例 29
    [0261] 3—ヒ ドロキシー 2^ 2 ジメチル一 6 ニ トロ一 2 H— 1—べンゾビラン一
    [0262] 4—カルボアミ ド
    [0263] 3, 4—ジヒ ドロ一 2, 2—ジメチルー 6—二トロー 2 H— 1—べンゾビラン — 3—オン 41.5 gおよび乾燥 N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 0 0 »ώの混合物に、 窒素気淀下、 氷冷で攙拌しながら、 ナトリウムハイ ドライ ド （60%) 8.2 gを 徐々に加え 5 0分攪拌した後、 カルボ二ルジィミダゾール 33.5g加え 1時間攪拌 した後、 塩化アンモニゥム 11.2gおよびトリェチルアミン 2 9ffl£を加え、 5てて 1 2時間攪拌した後、 室温で 1 4時間攪拌した。 氷水を加えヱ一テルで洗った。 水層を塩酸酸性にし、 醉酸ェチルとエーテルの混合溶媒で抽出した。 有機層を水 洗乾燥後、 溶媒を留まして得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開液： CH2C12： MeOH=99 : 1 ) で精製して融点 1 8 9— 1 9 1ての下記式で表 される 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチル一 6—二 トロー 2 H— 1—ベンゾピラ ン— 4—カルボアミ ド 23.2gを得た。
    [0264] NMB(CDC13 一 CD30D) ： 1.50(6H,s), 7.00(lH,d), 7.97(lH,dd), 8.27(lH,d).
    [0265] MS ： 2 6 4 (M+ )
    [0266] 製造例 3 0
    [0267] 2 , 2—ジメチル一 6—ニトロ一 2 Η— 1一べンゾビランー 4—カルボン酸 3—ヒ ドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 6—二トロ一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 4—カルボアミ ド 23.2g、 ナ トリゥムシァノボ口ハイ ドライ ド 16.6 gおよびテト ラヒ ドロフラン 2 0 0 の混合物に、 氷冷攆拌下、 酢酸 1 0 加え、 氷冷下で 3時間攪拌し、 室温で 1 8時間攪拌した後、 ナトリウムシァノポロハイ ドライ ド 5.6 gとメタノール 5 0«£追加し、 室温で 4 0時間攬拌した。 反応液を減圧留ま し、 水を加え酢酸ェチルとエーテルの混合溶媒で抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して 2 4 gの 3, 4—ジヒドロ一 3—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチル 一 6 _ニトロ一 2 H— 1一べンゾビラン一 4—カルボアミ ドを得た。 次いで、 こ れにバラ トルエンスルホユルク口ライ ド 51.5gおよびビリジン 4 0 0 ^を加え 3 時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 残渣に氷水を加え、 塩酸酸性にして折出 する結晶を濾取し、 水洗し乾燥した。 この結晶をシリカゲルクロマトグラフィー (展開液： CH2C12：へキサン = 7 ： 3 ) で精製して融点 1 6 2— 1 6 4ての下記 式で表される 4—シァノー 2, 2—ジメチルー 6—ニトロ一 2 H— 1一べンゾピ ラン 17.9gを得た。
    [0268] NMR(CDC13) ： 1.58(6H,s), 6.51(lH,s), 6.94(lH,d), 8.15(lH,dd), 8.23(lH,d) MS : 2 3 0 (M+ )
    [0269]
    [0270] 4—シァノー 2, 2—ジメチル一 6 _ニトロ一 2 H— 1—べンゾピラン 13.0g、 酢酸 4 0 Offlfi、 水 2 0 0 ¾£、 濃硫酸 1 0 0 の混合物を： 1, 5時間加熱還流した後、 濃硫酸 1 0 0¾£追加し 1時間加熱還流した。 反応混合物を氷水中に注ぐと結晶が 折岀した。 この結晶を水洗乾燥後、 ァセトニトリルと水の混合溶媒で再結晶して， 融点 203 - 204ての下記式で表される 2 , 2—ジメチルー 6—ニトロ— 2 H — 1—ベンゾビラン一 4—カルボン酸 11.9 gを得た。
    [0271] NMR(CDC13-CD30D) : 1.50(6H5s), 6.80(lH,s), 6.85QH3d), 8.03(lH,dd), 8.99 ClH,d)
    [0272] MS : 249 (M+ )
    [0273]
    [0274] 製造例 3 1
    [0275] 6, 6—ジメチルー 6 H—ビラノ 3— f 〕_ベンゾ一 2 1 , — 3—ォキサ ジァゾ一ル— 8—カルボアミ ド
    [0276] 7, 8—ジヒドロー 6, 6—ジメチル一 7, 8—エポキシ一 6 H—ビラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1, 3—ォキサジァゾール 3.9 gおよびトルエン 8 の 混合物に、 氷冷攙拌下、 1.0Mジェチルアルミニウムシアニド 90«£ (トルエン 溶液） を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 2 N— Na OHを加えメチレンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： CH2C1Z) で精製して、 融 点 1 36— 1 38ての下記式で表される 8—シァノ一 6, 6—ジメチルー 6 H— ビラノ 〔2, 3— f 〕 ベンゾー 2, 1 , 3—ォキサジァゾール 2.9 gを得た。
    [0277] NM (CDC13) ： 1.55(6H5s), 6.83 H,s), 7.03(lH,s), 7.83(lH,s)
    [0278] MS ： 227 (M+ )
    [0279] IRCKBr) : 2232 cm—:1
    [0280] C
    [0281] ノ N
    [0282] 0
    [0283] 8—シァノ一6, 6—ジメチルー 6 H—ピラノ 〔2, 3— ί : ベンゾ一 2, 1， 3—才キサジァゾール 0.66gおよび濃硫酸 1 5 siCの混合物を室温で、 4 5時間攪 拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留まして得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開液：
    [0284] CHZC1Z： MeOH= 9 9 ： 1 ) で精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結 晶して融点 1 6 8— 1 6 9ての下記式で表される 6 , 6—ジメチル— 6 H—ビラ ノ 〔 2 , 3— f 〕 ベンゾ一 2 , 1 , 3—ォキサジァゾール一 8—カルボアミ ド 0.35gを得た。
    [0285] NMR(CDC13) ： 1.52(6H,s), 6.30(2H, br.s) , 6.60(lH,s), 7.07(1Η) δ)5 8.18(lH,s) MS ： 2 4 5 (NT )
    [0286] e
    [0287] e
    [0288] 製造例 3 2
    [0289] 6 , 6 —ジメチルー 6 H—ビラノ 〔 2 , 3— f 〕 ベンゾ一 2 , 1 , 3 —ォキサ ジァゾール— 8—力ルボン酸
    [0290] 8—シァノー 6 , 6—ジメチルー 6 H—ビラノ 〔 2 , 3— f 〕 ベンゾ一 2 , 1 , 3—ォキサジァゾール 1.74g用い、 上記製造例 3 0と同様に反応を行い融点 2 4 6— 2 4 8ての下記式で表される 6 , 6—ジメチル一 6 H—ビラノ 〔 2 , 3 ： ベンゾ— 2 1 , 3—ォキサジァゾール— 8—力ルボン酸 1.76gを得た。
    [0291] NM (CD30D) ： 1.52(6Hss), 7.07(lH,s), 7.27(lH,s)s 8.61(lH,s)
    [0292] M S ： 2 4 6 (M+ )
    [0293]
    [0294] 製造例 3 3
    [0295] 2 トリメチル一 6—ァセチルァミ ド一 2 H— 1 一ベンゾピラン一 4 カルボアミ ド N, 2, 2—トリメチル一 6—二トロ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一カルボ アミ ド 1.55g、 塩化第一錫 3.84 gおよび乾燥エタノール 3 0 ^の混合物を、 4時 間加熱還流した。 溶媒を留ました後、 無水酢酸 1 5 を加え、 室温で 1 7時間攪 拌した。 反応液を減圧留去し、 2 N—塩酸を加え酔酸ェチルとヱ一テルの混合溶 媒で抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開液： CH2C12： MeOH= 9 9 : 1 ) で精製して融点 2 0 3— 2 1 O 'Cの下記式で表される N, 2, 2—トリメチル— 6—ァセチルアミ ド 一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 1.30 gを得た。
    [0296] NMR(CDCl3-DMS0-d6) : 1.42(6Hss), 2.06(3H,s), 2.85(3H,d), 5.99(1Ηίδ), 6.74(lH1br.d)1 7.50(lH,br.s) , 7.52(lH,s), 7.60QH, br.d) , 9.43QH, br.s) MS : 2 7 4 (M+ )
    [0297]
    [0298] 製造例 3 4
    [0299] N,_ 2.— 2—トリメチル一 6—ァセチルァミ ド— 7—ニトロ— 2 H 1—ベン ゾピラン一 4一力ルボアミ ド
    [0300] N, 2, 2—トリメチル一 6—ァセチルアミ ド一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4 一カルボアミ ド 1.16gおよび酢酸 1 5 «£の混合物に、 氷冷攪拌下、 発煙硝酸 0.50 «を酔酸 2 に溶解したものを加え、 室温で 1時間攙拌した。 氷水を加え、 酢酸 ェチルとエーテルの混合溶液で抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して 得た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： CH2C12： MeOH= 9 9 ： 1 ) で精製して融点 2 1 3— 2 1 5ての下記式で表される N， 2, 2—トリメ チルー 6—ァセチルァミ ドー 7—ニトロ一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4 —力ルホ ァミ ド 0.55gを得た。
    [0301] NMR(CDC13) ： 1.45(6H3s), 2.23(3H,s)s 2.96(3H,d), 6.25C1H, br.s) : 6.29(1K, s), 7.59(lH,s)5 8.66(lH,s), 9.92 (1H, br.s)
    [0302] MS : 3 1 9 (M+ )
    [0303] 造例 3 5
    [0304] N, 2 , 2—トリメチル一 6—アミノ ー 7—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾビラン - 4一カルボアミ ド
    [0305] N, 2 , 2—トリメチルー 6 —ァセチルアミ ドー 7—二 トロー 2 H— 1—ベン ゾピラン一 4—カルボアミ ド 0.50g、 エタノール 1 5 «£および 2 N—水酸化ナト リウムの混合物を、 室温で 3時間攪拌した。 飽和食塩水を加えエーテルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗い、 乾燥し、 溶媒を留去すると融点 2 0 2 - 2 0 5 •Cの下記式で表される N, 2 , 2—トリメチル— 6 —ァミノ 一 7—ニ トロ— 2 H 一 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 0.40 gを得た。
    [0306] NMR(CDC13) ： 1.43(6H，s), 2.93(3H，d)， 5.91 (3H, br.s) , 6.20(lHss), 7.13(1Η, s), 7.52(lH,s)
    [0307] MS ： 2 7 7 (M+ )
    [0308]
    [0309] 製造例 3 6
    [0310] N—シァノ N N' —ジメチル一 6—二 トロスピロ し 2 H— 1 —ベン'/ピ ラン一 2 , 1 ' —シクロブタン〕 一 4 —アミジン
    [0311] N, N ' ージメチル一 6 —ニ トロスビロ 〔 2 H— 1 —ベンゾピラン一 2 , 1 ' —シクロブタン〕 一 4一カルボチォアミ ド 0.08 g、 ョ一ドメタン 0.42 g、 シアナ ミ ド 0.08 gおよび乾燥テトラヒドロフラン 4 ^の混合物に、 氷冷攬拌下、 ナ トリ ゥムハイ ドライ ド （ 6 0 %) 0.08 g加え、 室温で 1 2時間攪拌した後、 4 0てて 3 0分攪拌した。 氷水を加えメチレンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥 後、 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： CH2C12： MeOH=99 ： 1 ) で精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結 晶して融点 1 8 5— 1 8 7ての下記式で表される N—シァノー N, N' —ジメチ ルー 6—二トロスビロ 〔 2 H— 1—ベンゾビラン一 2, 1 ' —シクロブタン： 一 4一アミジン 0.06 gを得た。
    [0312] NMR(CDC13) ： 1.56-2.88(6Η,ΒΙ), 3.00(3HJS), 3.24(3Hss), 6*25(lH,s), 6.88 (lH,d), 7.56 (ΙΗ,ά), 8.01 (lHsdd) .
    [0313] MS : 3 1 2 (M+ )
    [0314]
    [0315] 製造例 3 7
    [0316] N—シァノ一 N' —メチル一 6—ニトロスピロ 〔2 H— 1一べンゾピラン一 2: 1 ' ーシクロへキサン〕 一 4一アミジン
    [0317] N—メチルー 6—二トロースビロ 〔2 H— 1一べンゾビラン一 2, 1 ' ーシク 口へキサン〕 一 4一カルボチオアミ ド 1 2 Oiflg、 ョードエタン 1 5 0 1および 乾燥テトラヒドロフラン 3¾£の混合物に、 氷冷攬拌下、 ナトリウムハイ ドライ ド ( 6 0%) 2 3m加え、 2時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 シァナミ ド 8 0 mgおよびナトリウムハイ ドライ ド （ 6 0 %) 1 7 m加え、 4時間加熱還流した c 氷水を加え酔酸ェチルで抽岀した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して得た残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液：酢酸ェチルエステル： へキ サン = 2 ： 3 ) で精製し、 酢酸ェチルエステルとへキサンの混合溶媒から再結晶 して融点 2 4 4 - 2 4 5 'Cの下記式で表される N—シァノ— Ν' —メチルー 6 - ニトロスピロ 〔2 Η— 1—ベンゾピラン一 2, 1 ' —シクロへキサン〕 一 4—マ ミジン 9 Oi を得た。
    [0318] NMB(CDC13-CD30D) ： 1,40-2.20(10H,m), 2.95(3H,d), 5.95(lH,s), 6.85(lH,d): 7.75(lH,d), 8.00(lH,dd)
    [0319] MS : 32 6 (Mつ 製造例 3 8
    [0320] N- ( 2—シァノエチル） 一 6—ニ トロスビロ 〔 2 H— 1一べンゾピラン一 2, 1 ' —シクロへキサン〕 一 4—力ルボアミ ド
    [0321] 6—ニ トロスビロ 〔 2 H— 1—ベンゾビラン一 2 , 1 ' —シクロへキサン〕 一 一力ルボン酸 5 0 OmgおよびテトラヒN Hドロフラン 7 の混合物に氷冷攪拌下、 カルボエルジイ ミダゾール 3 6 5 mgを加え 1.5時間攪拌した後、 2—シァノエチ ルアミン 0.3 7 ^のテ トラヒドロフラン溶液 3.5 を加え、 氷冷下 4 5分間攬拌 した。 炭酸カリウム水溶液を加えメチレンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗 乾燥後、 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 液： MeOH： CH2C12= 1 : 9 9 ) で精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から 再結晶して融点 1 2 2— 1 2 4ての下記式で表される N— （ 2—シァノエチル） — 6—二トロスビロ 〔 2 H— 1—ベンゾピラン一 2 , 1 ' —シクロへキサン: ― 4—力ルボアミ ド 4 02.6 mgを得た。
    [0322] NMR(CDC13) δ ： 0.89-2.32(10H,m)) 2.71(2H,t), 3.61(2H，q), 6.11(lH,s), 6.78 (lH,d), 7.26(lH,t), 7.89(lH,dd), 8.36(lH,d).
    [0323] MS m/z ： 3 1 (M+ )
    [0324] 0
    [0325] 、CN
    [0326] OzN 製造例 3 9
    [0327] 2, 2一ビスフルォロメチルー N—メチル一 6—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピ ラン一 4—力ルボチォアミ ド
    [0328] 2, 2—ビスフルォロメチルー N—メチル一 6—二トロ一 2 H— 1—ベンゾビ ラン一 4 _力ルボアミ ド 0.0 8 g、 ローソン試薬 0.0 6 g及びべンゼン 2 の混 合物を 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （展開液： CH2C12) で精製し、 さらに酢酸ェチルとへキサンの混合 溶媒で再結晶して融点 1 3 4— 1 3 5 ΐの下記式で表される 2, 2—ビスフルォ ロメチル一 Ν—メチル一 6—二トロ一 2 Η— 1—べンゾビラン一 4一カルボチォ アミ ド 7 l igを得た。
    [0329] NMR (CD C ") ： 3.30(3H5d), 4.60(4H,d), 5.85(lH,d), 6.98(lH,d), 7.97(lH,brs), 8.07(lH,dd) , 8.37(lH,d).
    [0330] MS m/z : 3 1 (M+ )
    [0331] 製造例 4 0
    [0332] 2, 2一ビスフルォロメチル一 N—メチル一 6—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピ ラン一 4一カルボアミ ド
    [0333] ( 1 ) 2 , 2—ビスフルォロメチル一 3 , 4—ジヒドロ一 6 —ニトロ一 2 H— 1 —ベンゾピラン— 4一オン 4.0 5 g及び乾燥べンゼン 1 0 の混合物に、 氷冷 下で攪拌しながら、 トリメチルシリルシアニド 2.5 2 を加え、 ヨウ化亜鉛 0.82 gを加え、 室温で 1 2時簡攪拌した。 さらに、 ピリジン 8 とォキシ塩化リン 4. 1 «を加え、 6時間加熱還流した。 残渣を氷水を加え、 塩酸性にしてメチレ ンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して得た残渣をシ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： CH2C1Z：へキサン = 7 ： 3 ) で精製 して融点 1 3 6— 1 3 7 ΐの 4—シァノ一 2, 2一ビスフルォロメチル一 6—二 トロ一 2 Η— 1—ベンゾピラン 0.9 9 gを得た。
    [0334] NMR (CD C 13) 5 ： 4.57(4H,d)5 6.50(lH5s), 6.97(2H,dd), 8.14(2H，dd), 8.23(lH,s)
    [0335] MS m/z : 2 6 6 (M+ )
    [0336] ( 2 ) 4—シァノ _ 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—二トロ一 2 H— 1—ベ ンゾビラン 0.9 3 g、 酢酸 2 0 、 水 1 0M、 澹硫酸 1 0 の混合物を 4.5時間 加熱還流した。 反応混合物を氷水中に注ぐと結晶が折出した。 この結晶を重曹水 で溶解してメチレンクロライ ドで洗った。 水層を塩酸酸性にし、 メチレンクロラ ィ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を留去して融点 1 7 1 — 1 7 2 'Cの 2 , 2—ビスフルォロメチル一 6—ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—カル ボン酸 0.8 3 gを得た。
    [0337] 1 R (KB r ) an"1 ： 1 6 9 8 ( C = 0 ) .
    [0338] MS m/z ： 2 8 5 (MM
    [0339] ( 3 ) 2 , 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2 Η— 1—べンゾピラン一 4一力ルボン酸 0.7 8 g及びテトラヒドロフラン 5 の混合物を氷冷攪拌下、 力 ルポニルジイミダゾール 0.6 7 gを加え 1時間攬拌した。 その後、 4 0%メチル ァミン （メタノール溶液） 6.3«£を加え、 氷冷下 1時間攪拌し、 次いで室温で 14 時間攪拌した。 炭酸カリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。 有機層を水洗乾 燥後、 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： MeOH： 1 : 9 9で精製して融点 1 7 8— 1 7 9ての下記式で表される
    [0340] 2 , 2 -ビスフルォ口メチルー N—メチノレ一 6—二トロ一 2 H— 1 —ベンゾピラ ン一 4—カルボアミ ド 0.1 3 gを得た。
    [0341] NMR (CD C 13) ί ： 2.80(3H,d), 4.68(4H,d), 6.21(lH,s), 7.08(lH,d)， 8.10(lH,dd), 8.46(lH,brs), 8.48(lH,d).
    [0342] MS m/z : 2 9 8 (M+ ) 製造例 4 1
    [0343] N- (2—シァノエチル） 一6—ニトロ一 2, 2一ジメチルー 2 H— 1—ベン ゾビラン一 4—カルポチオアミ ド
    [0344] N- (2—シァノエチル） 一 6—二トロ一 2, 2—ジメチルー 2 H— 1—ベン ゾピラン一 4—カルボアミ ド 0.4 0 g、 ローソン試薬 0.28 gおよびベンゼン 2 ^の混合液を 1時間 3 0分加熱還流後、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (CHzCHz) で精製し、 さらにジェチルェ一テルおよび n—へキサンの混合液で再 結晶し融点 1 1 6— 1 1 8 'Cの下記式で示される N— （2—シァノエチル） — 6 一二トロ一 2, 2一ジメチルー 2 H - 1一べンゾビラン一 4一カルボチオアミ ド 0.2 4 gを得た。
    [0345] NMR (CDC I 3) ： 1.5(6H,s), 2.9(2H,t), 4.05(2H5t), 5.9(lH,s), 6.85 (lH,d), 8.0(lH5dd), 8.3aH,d),
    [0346] MS ： 3 1 7 (M* ) CN
    [0347] 製造例 4 2
    [0348] N- ( 2―シァノエチル） 2, 2 -ビスフルォ口メチル一 6—二トロー— 2 H ペンゾビラン一 4一力ルボアミ ド
    [0349] 2, 2—ビスフルォロメチル— 6 ニトロ一 2 H— 1—べンゾピラン一 4—力 ルボン酸 3 Omg及びテトラヒドロフラン 2 の混合物に氷冷攪拌下、 カルボニル イミダゾール 2 8 mgを加え 1時間攬拌した。 その後、 2—シァノエチルァミ ン 0.1 0ίΐ£を加え、 氷冷下 1時間攪拌し、 次いで室温で 1 2時間攪拌した。 炭酸力 リウム水溶液を加えメチレンクロライ ドで抽出した。 有機層を水洗乾燥後、 溶媒 を留去して得た残渣を酢酸ヱチルとへキサンの混合溶媒で再結晶して融点 1 7 3 一 1 7 4ての下記式で表される N— ( 2—シァノエチル） — 2, 2—ビスフルォ ロメチルー 6—二 トロ一 2 H— 1—ベンゾビラン一 4一カルボアミ ド 26.6 mgを 得た。
    [0350] NMR (CD C 13 一 C F3 C 00 D) δ : 2.89(2H,t), 3.81(2Η,0, 4.6Κ4Η, d), 6.24(lH,s), 7.05(lH，d), 8.15(lH，d), 8.29(lH,d)
    [0351] MS m/z : 3 3 7 (M+ )
    [0352] 製造例 4 3〜 2 5 5
    [0353] 上記実施例に記載した方法を用いて以下の表に示す化合物を合成した <
    [0354] (表 2)
    [0355] MS( +) 合^ ¾
    [0356] -(^合） OH Me Me CI CI S MeNH 146-148
    [0357] OH Me Me CI CI 0 PhNH 169-171
    [0358] -( ^) OH Me Me CI CN S MeNH 212-214
    [0359] OH Me Me CI CI S MeS 119-121
    [0360] OH Me Me CI CI S P- eOPhNH 169-170
    [0361] -(^合） OH Me Me CI CI S PhNH 142-143
    [0362] - (^合） OH Me Me H N02 S MeNH 148.占-c149
    [0363] - (^^合） OH Me Et H CN S MeNH 136-139
    [0364] -(^合） OH Me Me H S02Ph S MeNH 182-183 mmi 合） OH Me Me H CN S EtNH 134-136
    [0365] -( ^) OH Me Me H CN 0 EtO 124-125
    [0366] -( ^) OH Me Me H OMe S MeNH 123-124 il -(^^) OH Me Me H CN S Me2CHCHzNH 124-126
    [0367] - (^合） OH Me Me H CN S p-MeOPhNH 173-175 mmi ^-) OH e Me H CN 0 EtNH 126-127
    [0368] 合） OH Me Me H CN 0 MeNH 200-201 n -(^合） OH Me Me H N02 0 MeNH 151-152 n Me =0 Me Me H CN S MeNH 157.5-159 288 mmi H =0 Me Me H CN S Me2N 127-129 288
    [0369] -(^合） OH Et H H N02 S MeNH 172-173 294 号 R l R 2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y CO MS ) 合成法
    [0370] 63 OH t-Bu H H NOz S MeNH 174-176 999
    [0371] 35ΛΞΤ !Ι丄
    [0372] 64 -( ^) OH Me n-Pr H N02 S MeNH 141-142 ^ZiSLVi丄
    [0373] 65 -醜合） OH -(CHZ)3- H N02 s MeNH 177-178 UneD ¾E¾SfI/5ll 1
    [0374] 丄
    [0375] 66 -灘合） OH -(CH2)5- H N02 s MeNH 205-208 ^oSu'i丄
    [0376] 67 OH M H CN 0 Me2CHNH 122-124 jリ
    [0377] 68 - 合） OH Qc CI CI 0 MeNH 125-126 觀讓 1
    [0378] 69 合） OH Me Me N02 NHCOMe 0 MeNH 189-193 u U :¾έίΗΙ7
    [0379] 70 -灘合） OH Me Me =N-0-N= nリ MeNH 150-152 u ¾ssJHT/U丄
    [0380] 71 -難合） OH Me Me H Et s MeNH 125-127 077 Μ ζ] 1 i i ¾s ST/l 丄
    [0381] 72 _( ^) OH ne Γιθ n し Γ 3 s MeNH 144-145 Q1 m i
    [0382] 73 -離合） OH Me Me nJz n n MeNH 156-158 294
    [0383] 74 -灘合） OH Me Me H Br n MeNH 132-134 311
    [0384] 75 Ph = 0 Me Me H CN s MeNH 236.5-238 ) ¾asi 丄
    [0385] 7 1R* H OH H Me CI CI s MeNH 156-157 oi q
    [0386] 77* H OH H Me Me CI CI s MeNH 183-185 O oi n
    [0387] LD ¾¾ΞΙ7ϋ乙
    [0388] 78 H OH H Me Me CI CN s MeNH 181-183 310 Mil例 2
    [0389] (シス #0
    [0390] 79 H OH H Me Me CI CN s MeNH 210-212 310 m 2
    [0391] AH
    [0392] H OH H Me Me H NOz s Me H 203-207 QC
    [0393] LOU
    [0394] 81 H OH H Me Me H S02Ph s MeNH 183-184 Ml
    [0395] ol ¾¾ΪΞΤメリ
    [0396] 82 Me OH H Me Me H CN s MeNH 248-250 290 列 2
    [0397] 83 H OH H Me Me H CN 0 MeNH 188-189 260
    [0398] (シス体）
    [0399] 84 H OH H Me Me H CN 0 MeNH 210-211 260 at例 2
    [0400] (トランス体）
    [0401] 85 H OH H Me Me H N02 0 MeNH 209-211 280
    [0402] 86 H OH H Me Me H CN 〇 Me2CHNH 188-189 288
    [0403] 87 -赚合） H Me Me CI CI s MeNH 155-156 301 例 3
    [0404] *化合物 76および 77のシス体 · トランス体の同定は困難であるため行っていない
    [0405] 化 IR(KBr) 番 号 R2 R3 R4 R5 R6 X Y (。C ) MS(M+) (cm" 1) 合成法 i)
    [0406] 99 -浦合） H Me Me CI CI 0 PhNH 206-207 347 mmi lUU -難合) H Me Me CI CI S p-MeOPhNH 133-134 393
    [0407] 1U1 - (離合） H e Me CI CI S PhNH 133-134 363
    [0408] H Me Me H CN 0 BtNH 173-174 256
    [0409] lUo - 合) H Me Me H OMe S MeNH 107-108 263
    [0410] 1U4 - 合) H Me Me H CN S Me2CHCH2NH 102-106 300 謂 37 lUo -(m^) H Me Me H CN S P-MeOPhNH - 350 2224 (CN) lUo -雕合) H Me Me H CN S PhNH 153-156 320
    [0411] 1 1 ίUΥ77 H Me Me H CN 0 PhNH 242-243 304 mmi
    [0412] 1 l ΛUΟo - (鞴合） H Me Me H CI S MeNH 138-140 267 mm 9
    [0413] 109 H Me Me H CF3 S MeNH 150-151 301
    [0414] 110 -離合) H Me Me H 0CF3 S MeNH 124-125 317 謂 ΰ9
    [0415] 111 H Me Me H S02Me S Me¾N 151-152 325 rns
    [0416] 112 -難合) H Me Me H CN S Me2N 172-173 272 ^
    [0417] 113 - (輜合) H Me Me H CN S MezCHNH 172-174 286 m
    [0418] 114 -難合) H Me Me H CN S ni-ClPhNH 156-158 354 觀列 9
    [0419] 115 -離合) H Me Me H CN S o- CI PhNH 146.5-148 354 Mil例 9 lib - 合) H - (CH - H CN S MeNH 196-197 284 羅《9
    [0420] 117 H Me Me H N02 S NH2 151-152 264 列 9
    [0421] 1 l1i0b H Me Me H N02 s EtNH 149.5-151 292 n
    [0422] 119 - (輻合） H Me Me H N02 s Et2N 130-132 320
    [0423] 120 輜合） H Me Me H N02 s n-PrNH 101-102 306 2
    [0424] 121 離合） H Me Me H N02 s Me2CHNH 145-147 306 難例 9
    [0425] 122 輜合） H Me Me H N02 s n-BuNH 119-121 320 il例 9
    [0426] 123 -離合） H Me Me H NO 2 s HOCH2CH2NH 154-156 308 鶸例 9
    [0427] 124 離合） H Me Me H NOz s MeNCHMe2 143.5-145 320 S(M+) 合成法
    [0428] - (^合） H Me Me H N02 S PhNH 152.5-155 340 ¾J9 -CW^) H Me Me H N02 S 153-154 304 « 9 H Me Me H N02 S 180-181 318 - 171-173 332 ®i 9 - 186-187 433
    [0429]
    [0430] -( ^) H t-Bu H H N02 S MeNH 156-157 306 mm 9
    [0431] N
    [0432] -(^ ^) H Et Bt H N02 S MeNH 127-128 306
    [0433] -(W^) H -(CHZ)3- H N02 s MeNH 165-166 290
    [0434] H -(CH2)4- H N02 s MeNH 191-192 304
    [0435] -( ^) H Me Me =N-0-N= s NHZ 160-162 261
    [0436] ^-) H Me Me =N-0-N= s MeNH 215-216 275
    [0437] - (^合） H Me Me =N-0-N= s Me2N 160-161 289 mm 9 -(^合） H Me Me H N02 s MeNEt 100-103 306
    [0438] H Me Me H N02 S MeNCHzPh 162-163 368
    [0439] 合） H Me Me H Br S MeNH 136-138 311 -(^合） H Me Me H N02 S N 158-159 347 H Me Me H N02 S N 184-186 334
    [0440] _ /
    [0441] - (^合） H Me Me H N02 S cyc-PrNH 121-123 304
    [0442] - H Me Me H N02 S t-Bu0C0CH2NH 142-143 378
    [0443] - (^合） H Me Me H z S MezN 139-141 292 mm -( ^) H Me Me CI CN NC MezN 193-194 314
    [0444] H Me Me H CN NCN Me2N 219-221 280 u
    [0445] ί6一-
    [0446] P4451 17.7C一- M 15859 we Me ffi一CN MCHH NeNCHO- Mee1 MN017778 0 =-- 3 R4 5 Re R7 X Y ( ) MS (M 合成法
    [0447] - 合) H Me Me CI CN 0 eNH 158-159 276 ϋί ΐ]16 - H Me Me H S02Ph 0 MeNH 158-159 357 隱 U16 - (鞠合） H Me Me H N02 0 PhNH 211-212 324 «例 16 - H Me Me H CN 0 MezN 95-96 256 m
    [0448] - H Me Me H S0zMe 0 MezN 159-161 309
    [0449] - (輜合） H Me Me H N02 0 Et2N 75-76 304 謂 ΰ17 -離合) H Me Me H N0Z 0 MeNCHMe2 141-142 304 ISii^J17 - ( ^) H Me Me H N02 0 MeNOMe 96-98 292
    [0450] - H Me Me H N02 0 EtNOMe 63-65 306 m - (m^) H Me Me H N0Z 0 MeNCH2Ph 114-116 352 例 17 - (m^) H Me Me H N02 0 MeNCN 123-124 287 w in -離合) H Me Me H N02 NCN NCNH 281-284 297 觀 U21 - (m^) H Me Me H N02 NCN MeNOMe 145-146 316 ISi例 21 - (鞴合) H Me Me H N02 NCN CF3CH2NH 204-205 354 1J21 - H Me Me H N02 NCN t-BuNH 235-237 328 m
    [0451] - ( ^) H Me Me H NOz NCN i-BuNH 200-201 328 ISi例 21 - (輜合） H Me Me H N02 NCN t-BuCH2NH 187-188 342 mm2i -離合） H Me Me H NOz NCN cyc-PenNH 203-205 340 Mil例 21 -籠合） H Me Me H N02 NCN t-BuOCOCHzNH 181-182 386 SSt例 21 . |難合） H p Mp NCN H0CHzCH (Me) NH 163-164 o QoQfu) :¾¾xsTy!j - ' 合） H Me Me H N02 NCN PhCH2NH 193-195 362
    [0452] - |難合） H Me Me H N02 NCN n-Pr2N 162-164 356 例 21 - I H Me Me H N0Z NCN n-Bu2N 141-142 384 - 1 ：離合） H Me Me H N02 NCN M 176-178 355
    [0453] H H H Me Me H CN S MeNH 174-175 260 m2 /一 Ζ6¾Λ
    [0454]
    [0455] 化 A^j 贿 Br) 番口号 R, R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y CO 卿 +) (cm"1)合成法
    [0456] 0 N 183-184 342
    [0457] _/
    [0458] 239 -(. ^) H Et H H N02 NCN Me2N 159-161 300
    [0459] 240 - H t-Bu H H N02 NCN 220-221 328 羅 U36 241 -( ^) H Me Et H N02 NCN MezN 160-161 314 i»J36
    [0460] 242 -( ^) H Me n-Pr H N0z NCN Me2N 97-100 328 m^
    [0461] 243 -( J^) H Et Et H N02 NCN MezN 130-131 328 醫 i】36
    [0462] 244 -職合） H - (CH2) 4- H N02 NCN MezN 218-219 326 Sit例 36
    [0463] 245 -(m^) H -(CH2)5- H N02 NCN Me2N 203-204 340 ¾例 36
    [0464] 246 -灘合） H Me Me H Br NCN MeNH 215-216 319
    [0465] 247 -( ^) H Me Me CI CN NCN MeNH 275-276 300
    [0466] 248 -難合） H Me Me H S02Me NCN MeNH 234-235 319
    [0467] 249 -( ^) H Me Me H SOzPh NCN MeNH 118-120 381 il例 37
    [0468] 250 H Me Me H NOz NCN EtNH 198-200 300 w 251 -(離合） H Me Me H N02 NCN Me2CHNH 237-239 314 羅 1]37
    [0469] 252 -賺合） H Me Et H N02 NCN MeNH 213-214 300 羅 337
    [0470] 253 -(m^) H Me Me H CN NCN MeNH 261-263 266 翻37
    [0471] 254 -難合） H t-Bu H H N02 NCN MeNH 221-223 314 例 37
    [0472] 255 -痛合） OH Me Me H SOzMe S MeNH 103-104 327 mmrni
    [0473] 256 -( ^ OH Me Me H CI S MeNH 137-138 283 mm ι
    [0474] 257 - OH Me Me H OCFs S MeNH 92-93 333 m i
    [0475] 258 -(^ ^合） OH Me Et H N02 S MeNH 189-190 308 m i
    [0476] 259 -離合） OH Et Et H N02 s MeNH 217-218 322 列 1
    [0477] 260 - 合） OH - (CH2) 4- H N0Z s MeNH 206-207 320 誦
    [0478] 261 -(離合） OH (Cm H N02 s MeNH 190-193 348 il例 i 262 - (^^合） OH (CHZ)4- H CN s MeNH 186-189 300 /一 sfcy.66 OAi
    [0479] £2 CM <Ni oo in
    [0480] C O CO CO co
    [0481] §3 oo
    [0482] ；ー
    [0483] く S
    [0484] 謹 ¾ (
    [0485] R3 R4 β5 Re R7 X Y ( ) MS ) 合成法
    [0486] N一 N'
    [0487] - H Me Me H N02 0 1 VNH 233-236 316 at例 13
    [0488] Nゝ N/
    [0489] H
    [0490] - 140-142 274
    [0491] - (離合） H Me Me H N02 0 cyc-HexNH 141-142 330 m - H Me Me H NOz O CH≡CCHZNH 188-190 286 at例 13 - (雜合) H Me Me H N02 O NH2C0NHNH 206-208 306
    [0492] - H Me Me H N02 0 cyc-PenNH 168-170 316 Mil例 13 -赚合） H Me Me H N0Z O i -BuONH 161-163 320 ^it例 13 - H Me Me H N02 O MeOCHzCHzNH 112-114 306 mis
    [0493] ττ
    [0494] - (輜合） H Me Me H N02 O CNCH2CHZNH 145-146 301
    [0495] - H Me Me H N02 O cyc-BuNH 157-158 302 »例 13 - (m^) H Me Me H N02 O CNCH2NH 196-197 287 UBi例 13 - (離合) H Me Me H N02 O CHZ=CHCH2NH 153-155 288
    [0496] - (離合) H Me Me H N02 O NMe2CHzCHzNH 113-116 319
    [0497] - (翱合) H Me Me H N0Z O PhCH20NH 134-135 354 謂 ί13 - (m^) H Me Me H N02 O 4-PyNH 242-245 325
    [0498] -雕合) H Me Me H NO 2 O MeNHCH2CH2NH 122-125 305 ¾t例 13 -灘合) H Me Me H N02 O Me2匪 140-142 291
    [0499] -雕合） H Me Me H N02 O cyc-PrCH2NH 161-163 302
    [0500] - (離合） H Me Me H N02 0 NH2CH2CHzNH 143-145 291 觀列 13 - (職合） H Me Me H N02 0 FCH2CH2NH 167-169 294 翻列 13 ― (職合） H Me Me H N02 0 MeSCH2CH2NH 117-119 322 m m -纏合） H Me Me H N02 0 MeC0CH2NH 170-171 304 il例 17 -嶋合） H Me Me H N02 0 EtONH 139-141 292 .翻!] 13 -赚合） H Me Me H N02 0 n- •PrONH 158-159 306 羅 «13 敷、 贿 Br)
    [0501] R! R2 R3 S4 R5 R6 β， X Y CO S(M+) (cm"1) 合成法
    [0502] - (^合） H Me Me H N02 0 n-BuONH 150-151 320 例 13
    [0503] M¾]13 ん NH
    [0504] - H Me Me H N02 0 268-272 342
    [0505] N N OH 132-136 360
    [0506] -(^ ^) H - (CH2)5- H N02 0 CH2=CHCH2NH 121-122 328 -(^合） H Me Me H N02 0 118-123 299
    [0507] /
    [0508] -(^^) H Me Me H N0Z 0 NHzNMe 192-195 277
    [0509] -( ^) H Me Me H N02 0 CH≡CCH20NH 138-140 302
    [0510] -( ^) H Me Me H N02 0 CNCHzCHzCHzNH 一 315 2252 il例 1:
    [0511] H Me Me H N02 0 CNCHzCHzCHzCHzNH 一 329 2250. miRT 次に、 実施例を挙げて、 本発明の発毛促進剤の効果について説明するが、 本発 明の範囲はかかる実施例によって制限されるものではない。
    [0512] C 3 H系マウスによる発毛促進実験
    [0513] 毛周期が休止期にある C 3 HZH e Nマウス （雄） を用い、 小川らの方法
    [0514] 'Norisal and Abnormal Epidermal Differentiation", M.Seij i and A.Bernstein編集、 1 59— 1 7 0頁、 1 982年、 東大出版会） により実験を行なった。 すなわち、 生後 7週齢の C S HZH e Nマウス （雄） を購入し、 2週間予備飼 育後、 1 0匹を 1グループとし、 薬剤塗布日の 3日前の 2日間、 2回、 バリカン およびシヱーバーにてマウスの背部を剃毛した。 1日おいてから、 本発明に係る 化合物のエタノール溶液 （ 0.0003〜1.%) を 1日 1回、 1 0 0 /匹、 ピぺ ッ トにて塗布投与した。 別のグループにはコントロールとしてエタノールのみを 塗布投与し、 さらに別のグループには比較のためミノキシジ一ルのエタノール溶 液 （0.1〜 1 %) を塗布投与した。 塗布投与から所定の日数経過後に発毛部分の 面積を測定し、 マウス背部の除毛部の面積を 1 00%とするときの発毛率 （％) を算出した。 本発明に係る化合物として、 化合物 3、 8、 1 0、 1 1、 1 4、 38、 39、 4 0、 4 1、 4 2、 87、 8 8、 89、 9 2、 9 4、 1 0 3、 1 0 8、 1 0 9、 1 3 1、 1 33、 1 3 5、 1 87、 1 9 0、 1 9 1、 1 9 5、 27 5、 282、 2 93、 302を用いた。 結果は図 1〜 1 9に示すとおりであ つた。 なお、 図 2および図 4において、 それぞれ化合物 3および化合物 8を塗布 投与した場合の 1 4日経過時のマウスの様子を写真で示した。
    [0515] 産業上の利用可能性
    [0516] 図 1〜 1 9から明らかなように、 ベンゾピラン誘導体を舍有する本発明の発毛 促進剤はミノキシジールよりもかなり高い発毛促進効果を示す。 したがって、 本 発明の発毛促進剤は、 男性型脱毛症のみならず、 円形脱毛症 ·分娩後脱毛症、 抗 ガン剤による脱毛症の治療および予防に有用である。
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    ( 1 ) 一般式
    (式中、 Xは =0, =S， =N— Z又は = CHN02 を示し、 ここで Zは水素 原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 力 ルバモイル基又はスルファモイル基を示す；
    Yは一 NRS R,、 一 OR10又は一 S RHを、 ここで RB 及び R は同一又は 異なって水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 置換基を有していて もよぃァミノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有してい てもよい不飽和低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリー ル基を示すか、 又は R8 及び R, は一緒になつて窒素原子と共に、 置換基を有し ていてもよい復素環を示し、 ！^^及び！？^は水素原子、 低級アルキル基又はァリ 一ル基を示す；
    R, は水素原子、 低級アルキル基又はァリール基を示すか、 又は RZ と直接結合 して単結合を形成する ：
    R2 及び R3 は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を示すか、 又は一緒に なって =0を形成する力、、 あるいは RZ は と直接結合して単結合を形成する ： R4 及び R5 は、 同一又は異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基を示すか、 一緒になつてポリメチレン基を示す；
    Rb 及び R7 は、 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級ハロアル ル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ハロアルコキシ基、 アミノ基、 ァ シルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 エステル基、 低級アルキルスルホ二ル基又 はァリールスルホ二ル基を示すか、 又は一緒になって = N— 0— N =を示す） で表されるベンゾビラン誘導体、 またはその医薬上許容される塩を一種または二 種以上含有して成ることを特徴とする発毛促進剤。
    (2 ) と R2 が直接結合して単結合を形成しており、 R3 が水素原子である ベンゾビラン誘導体またはその医薬上許容される塩を舍有する請求項 1の発毛促 進剤。
    (3 ) R 4 及び R5 力く、 同一または異なって置換基を有していてもよい低級アル キル基であるか、 又は一緒になつてポリメチレン基を形成するべンゾビラン誘導 体またはその医薬上許容される塩を舍有する請求項 1の発毛促進剤。
    (4 ) Rb が 6—二ト口基であるべンゾビラン誘導体またはその医薬上許容され る塩を舍有する請求項 1の発毛促進剤。
    (5 ) Yが一 NR8 R9 であるべンゾピラン誘導体またはその医薬上許容される 塩を舍有する請求項 1の発毛促進剤。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JP3255411B2|2002-02-12|
    AU1256192A|1992-09-15|
    TW260665B|1995-10-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-09-03| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT AU BB BG BR CA CH DE DK ES FI GB HU JP KR LK LU MG MW NL NO PL RO RU SD SE US |
    1992-09-03| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE BF BJ CF CG CH CI CM DE DK ES FR GA GB GN GR IT LU MC ML MR NL SE SN TD TG |
    1992-09-03| DFPE| Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)|
    1993-12-16| REG| Reference to national code|Ref country code: DE Ref legal event code: 8642 |
    1994-06-08| 122| Ep: pct application non-entry in european phase|
    1994-10-18| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP3/45744||1991-02-18||
    JP4574491||1991-02-18||JP50508292A| JP3255411B2|1991-02-18|1992-02-17|発毛促進剤|
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