WIPO专利WO1992012982A1 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof

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公开号:WO1992012982A1
申请号:PCT/JP1992/000051
申请日:1992-01-22
公开日:1992-08-06
发明作者:Tadafumi Terada；Katsuhiko Fujimoto；Makoto Nomura；Junichi Yamashita；Setsuo Takeda；Takashi Kobunai；Hideo Yamaguchi；Konstanty Wierzba
申请人:Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.；
IPC主号:C07D493-00

专利说明:
[0001] 明細書
[0002] 4 ーデソキシ— 4一ェピポドフィ口トキシン誘導体又はそあ薬学的に許容される塩
[0003] 技術分野
[0004] 本発明は、抗腫瘍活性を有し抗腫瘍剤として有用である新規な 4 ーデソキシー 4一ェピポドフィ口トキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
[0005] 背景技術
[0006] 抗腫瘍作用を有するポドフイロトキシンの誘導体は古くから知られており、その代表的な化合物としてはエトポシド、テニポシド等が挙げられる。しかし白血球減少. 血小板減少、脱毛、悪心、嘔吐等の副作用が強い等、臨床上の問題があり、十分に満足できる化合物はまだ得られていない。
[0007] 発明の開示
[0008] 本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（ I ) で表わされろ新規な 4 ーデソキシ一 4一ェピポドフィ口トキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩が極めて強い抗腫瘍活性を有し, 医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した ₍ 即ち、本発明は一般式（ I )
[0009] ( I )
[0010] H₃CO' 丁 'OCH₃
[0011] [式中、 Ri は水素原子、メチル基、ベンジルォキシカルボニル基、ハロゲン原子を有してもよい低級アル力ノィル基又は一 S i (R x) (R y ) (R z ) 基（ここで R x、 R y及び R zは、同一又は相異なって低級アルキル基又はフ二ル基を示す）を示し、 Rは低級アルケニル基、水酸基を有する低級アルキル基、一（C E ) _m C H O基（ここで、 mは 0〜4の整数を示す）、ケトァルデヒド基を有する低級アルキル基又は一（ C Hn ) _n NR₂ R₃ 基（ここで、 nは 1〜6の整数を示す）を示す。 R₂ 及び R₃ は同一又は相異なって水素原子、環状アルキル基、一 N (R a) (R b) 基（R a及び R bは同一又は相異なつて低級アルキル基又はフヱ二ル基を示す。又 R aと R bは互いに結合して低級アルキル置換ピペラジノ基を形成してもよい。）又は水酸基、低級アルコキシ基、フエニル基、 6員環含窒素複素環基もしくは一 N (R c ) (R d ) 基（R c及び R dは同一又は相異なって低級アルキル基を示す。）で置換されてもよい低級アルキル基を示す。又 R ₂ と R ₃ は互いに結合して環状構造を形成し、その環状構造の中に更に酸素原子或いは窒素原子を含んでいてもよく、更に環状構造に置換基として水酸基で置換されてもよい低級アルキル基又はピペリジノ基を有してもよい。但し、が水素原子である時、 Rは一（ C Hつ ) _ C H O基又は一（ C H₂ ) _D N R ₂ R 3 基を示す。 ]
[0012] で表わされる 4ーデソキシー 4一ェビポドフィ口トキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供するものあ o
[0013] —般式（ I ) で表わされる本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を有しており、種々の腫瘍の治療に有効である, 従って、本発明は、上記一般式（ I ) の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
[0014] また、本発明は、上記一般式（ I ) の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍治療方法を提供するものである。
[0015] 上記一般式（ I ) においてで示される低級アル力ノィル基としては、例えばァセチル、プロピオニル、プチリル、ィソブチリル、ノく'レリル、イソバレリル、ビバ、ロイル基等の炭素数 2〜 5の直鎖状又は分枝状のアル力ノィル基を例示でき、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。 R x、 R y、 R z、 R 2 、 R ₃ 、 R a、 R b、 R c及び R dで示される低級アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n — ブチル、イソブチル、 s e c —ブチル、 t e r t —ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル基等の炭素数 1
[0016] 〜 6の直鎖状又は分枝状のアルキル基を例示することができる。 Rで示される低級アルケニル基としては、例えばビニル、 1一プロぺニル、イソプロべニル、ァリル、
[0017] 2 —ブテニル、 2—メチルー 2 —ブテニル、 3 —ペンテニル、 4一へキセニル基等の炭素数 2〜6の直鎖状又は分枝状のアルケニル基を例示することができる。水酸基を有する低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシプロピル、
[0018] 3 — ヒドロキシプロピル、 2 , 3 —ジヒドロキシプロピル、 2， 3 —ジヒドロキシブチル、 2， 3 —ジヒドロキシペンチル、 2， 3 —ジヒドロキシへキシル基等の水酸基を 1個又は 2個含む炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝状のアルキル基を例示することができる。ケトアルデヒド基を有する低級アルキル基としては、例えば 2—ォキソ一 2—ホルミル一 1 ーェチル、 2—ォキソ一 3—ホルミルー 1 一プロピル、 3—ォキソ一 3—ホノレミノレー 1 ープ口ピル、 3—ォキソ一 4 ーホノレミノレー 1 一ブチル基等の α -若しくは 3—ケトアルデヒド基を有する炭素数 1 〜 6のアルキル基を挙げることができる。
[0019] 又上記一般式（ I ) において Rり及び R ₃ で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、ェトキシ、 η—プロボキシ、イソプロボキシ、 η—ブトキシ、イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を例示することができる。環状アルキル基としては、例えばシクロプロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル基等の炭素数 3〜 6の環状のアルキル基を例示することができる。 6員環含窒素複素環基としては、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ基等の複素環基を挙げることができる。
[0020] R ₂ と R ₃ が互いに結合して環状構造を形成し、その環状構造の中に更に酸素原子或いは窒素原子を含んでもよいものとしては、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピぺラジン等を挙げることができる。
[0021] 本発明の 4 ーデソキシ一 4一ェピポドフィ口トキシン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シユウ酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙げられる。
[0022] 上記一般式（ I ) の化合物のうち、好ましい化合物は
[0023] R j が水素原子又はベンジルォキシ力ルボニル基であり、尺が— （C H₂ ) _n R₂ R₃ 基で表わされる化合物であ O o
[0024] また最も好ましい化合物は、 R が水素原子であり、 Rがー（C H₂ ) _n N R 2 R, 基において nが 2又は 3 を示し、 R₂ 及び R₃ が同一又は相異なって水素原子、一 N (R a ) (R b ) 基（R a及び R bは同一又は相異なって低級アルキル基を示す。又 R aと R bは互いに結合して低級アルキル置換ピペラジノ基を形成してもよい。
[0025] ) 、 6員環含窒素複素環基もしくは— N (R c ) (R d) 基（R c及び R dは同一又は相異なって低級アルキル基を示す。）で置換されてもよい低級アルキル基、又は R ₂ と R₃ は互いに結合して環状構造を形成し、その環状構造の中に更に酸素原子或いは窒素原子を含んでいてもよく、更に環状構造に低級アルキル基又はピぺリジノ基を有してもよい基で表わされる化合物である。
[0026] 一般式（ I ) で表わされる本発明化合物は、例えば下記反応工程式 1 に従い製造することができる。
[0027] <反応工程式 1 >
[0028]
[0029] R₂
[0030] HN( (IV)
[0031] R₃
[0032]
[0033] (ig) [式中、 R₄ はメチル基、ベンジルォキシカルボニル基、ハロゲン原子を有してもよい低級アル力ノィル基又は一 S i (R ) (R y ) (R z ) 基（ここで、 R x、 R y 及び R zは前記に同じ）を、 R ₅ は低級アルケニル基を、 R ₆ は水酸基を有する低級アルキル基を、 R₇ は一（ C
[0034] H ₂ ) _ffi C H O基（ここで、 mは前記に同じ）又はケトアルデヒド基を有する低級アルキル基を、 R。は一（ C Hつ） — C H O基を、 R₉ はメチル基、ベンジルォキシカルボニル基、ハロゲン原子を有してもよい低級アル力ノィル基又は一 S i (R X ) (R y ) (R z ) 基（ここで、 R x、 R y及び R z は前記に同じ）を示す。 R ₂ 、 R , 及び nは前記に同じ。但し、と R ₉ は同一ではないものとする。 ]
[0035] 以下に上記反応工程式の各工程につき説明する。
[0036] < A工程〉
[0037] —般式（Π) で表わされる公知の 4 ーェピポドフイロトキシンと一般式（ΠΙ) で表わされる低級ァ 'レケニルシランを適当な溶媒中でルイス酸存在下に反応させることにより、一般式（ I ) 中 Rが低級アルケニル基である目的の一般式（ I a ) で表わされる誘導体を得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、'クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類等の非プロトン性溶媒が使用できる。ルイス酸としては、例えば、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素ェチルエーテル等が使用できる。反応の割合は、一般式（m) の化合物を一般式（π) の化合物の 1〜 5倍モル量、ルイス酸を一般式（π) の化合物の 0. 5〜 3倍モル量用いるのが好ましい。又、反応温度は一 100〜： L 00で、好ましくは一 20〜 20 PCで行なわれる。
[0038] < B工程〉
[0039] A工程で得られた一般式（ l a) で表わされる誘導体を不活性溶媒中で酸化することにより、一般式（ I ) 中 Rが水酸基を有する低級アルキル基である目的の一般式 ( l b) で表わされる誘導体を得る。溶媒としては例えば四塩化炭素、ァセトニトリル、酢酸、水、ピリジン等を単独で又は混合して使用できる。酸化剤としては、例えば酸化ルテニウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化ォスミゥム等が使用できる。反応の割合は一般式（ l a) の化合物に対し酸化剤を 0. 1〜2倍モル量用いるのが好ましい。反応温度は一 1 0〜80 °C、好ましくは 0〜 20でである。 < c工程〉
[0040] A工程で得られた一般式（ I a ) で表わされる誘導体を不活性溶媒中で同時に酸化還元することにより、一般式（ I ) 中 Rがー（C H₂ ) ₀ C H O基又はケトアルデヒド基を有する低級アルキル基である目的の一般式
[0041] ( I c ) で表わきれる誘導体を得る。溶媒としては例えば四塩化炭素、塩化メチレン、酢酸、水、テトラヒドロフラン、ピリジン等を単独で又は混合して使用できる。還元剤としては、例えばボラン一ジメチルスルフィド、サイアミルボラン一ジメチルスルフィド等が使用でき、酸化剤としては、例えばクロム酸、ピリジニゥムクロ口クロメート等が使用できる。反応の割合は一般式（ l a ) の化合物に対し還元剤を 0， 5〜2倍モル量、酸化剤を 1〜 3倍モル量用いるのが好ましい。反応温度は一 1 0 〜50で、好ましくは0〜20 でぁる。
[0042] < D工程 >
[0043] B工程で得られた一般式（ l b) で表わされる誘導体を不活性溶媒中で酸化することによつても、一般式（ I ) 中 Rがー（C H₂ ) _m C H 0基又はケトアルデヒド基を有する低級アルキル基である目的の一般式（ I c ) で表わされる誘導体を得ることができる。溶媒としては例えば四塩化炭索、塩化メチレン、酢酸、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ベンゼン等を単独で又は混合して使用できる。酸化剤としては、例えば過マンガン酸力リウム、四酢酸鉛、ピリジニゥムクロロクロメ一ト等が使用できる。反応の割合は一般式（ l b) の化合物に対し酸化剤を 0. 8〜3倍モル量用いるのが好ましい。反応温度は 0〜50で、好ましくは 0〜20でである。く E工程 >
[0044] C工程又は D工程で得られた一般式（ I c ) で表わされる誘導体を不活性溶媒中、触媒の存在下に接触還元することにより、一般式（ I ) 中が— （C H₂ ) _m C H
[0045] 0基である目的の一般式（ I d) で表わされる誘導体を得ることができる。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば酢酸ェチル、メタノール、テトラヒドロフラン等を単独で又は混合して使用できる。触媒としては、例えばパラジウム黒、白金等が使用できる。水素圧は常圧〜 3気圧、好ましくは常圧〜 2 気圧である。反応温度は 0〜40 、好ましくは室温である。
[0046] く F工程 >
[0047] E工程で得られた一般式（ I d) で表わされる誘導体を不活性溶媒中、塩基の存在下にァシル化剤又はシリル化剤と反応させることにより、一般式（ I e ) で表わされる目的の誘導体を得ることができる。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば四塩化炭素、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等を単独で又は混合して使用できる。塩基としては、例えばピリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾール等を使用できる。ァシル化剤としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水クロル酢酸等の酸無水物、ァセチルクロライド、ブ口ピオニルクロライド、 n—へキサノイルク口ライド、クロルァセチノレクロライド、ジクロルァセチルクロライド、トリクロルァセチルクロライド、ベンジルォキシカルポニルクロライド等の酸ハロゲン化物等を使用できる。シリル化剤としては、例えば t 一プチルジメチルシリルクロライド、トリイソプロビルシリルクロライド、 t一プチルジフヱニルシリルクロライド等を使用できる。反応の割合は一般式（ I d ) の化合物に対し塩 5を
[0048] 0 , 0 1〜 7倍モル量、ァシル化剤又はシリル化剤を 1 〜 5倍モル量用いるのが好ましい。反応温度は 0〜5 0 、好ましくは 0〜2 0。Cである。
[0049] く G工程〉
[0050] C工程又は D工程で得られた一般式（ I c ) で表わされる誘導体と一般式（IV) で表わされるァミン化合物を不活性溶媒中で、還元的ァミノ化を行なうことにより、一般式（ I ) 中 Rがー（C H₂ ) _D N R₂ R₃ 基である目的の一般式（ I f ) で表わされる誘導体を得ることができる。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、ェタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の有機酸、水等を単独で又は混合して使用できる。還元剤としては、例えば水索化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ索ナトリウム等が使用できる。反応の割合は一般式（ I c ) の化合物に対し、一般式（IV) で表わされるァミン化合物を 0. 9〜 3倍モル量、還元剤を 1〜 3倍モル量用いるのが好ましい。反応温度は C！〜 5 0。C、好ましくは 0〜 2 0てである。
[0051] く H工程 >
[0052] G工程で得られた一般式（ I f ) で表わされる誘導体を不活性溶媒中、触媒の存在下に接触還元することにより、一般式（ I g ) で表わされる目的の誘導体を得ることができる。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば酢酸ェチル、メタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等を単独で又は混合して使用できる。触媒としては、例えばパラジウム黒、白金等を使用できる。水素圧は常圧〜 3気圧、好ましくは常圧〜 2気圧である。反応温度は 0〜40°C、好ましくは室温である。
[0053] また、上記反応により得られた本発明化合物は、これを例えば塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル等の溶媒中、室温程度の温度下に、前記有機酸または無機酸と反応させる等の従来公知の方法により、塩の形態とすることができる。
[0054] 上記工程によって得られた化合物（ I a) 、 ( l b) . ( I c ) ( I d) . ( I e ) . ( I f ) 及び（ I g) は、濃縮、濾過、再結晶、各種ク口マトグラフィ一等の通常当分野で用いられる手段により単離、精製される。
[0055] 本発明の化合物を人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療剤として使用するに当っては、目的に応じて各種の薬学的投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等のいずれでもよく、これらの投与形態は、夫々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
[0056] 経口用固型製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、この分野で一般的に使用されるもので良く、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシゥム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、メチルセルロース、ェチノレセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルビロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等を例示できる。
[0057] 経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合の矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩街剤としてはクェン酸ナトリゥム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
[0058] 注射剤を調製する場合は、本発明化合物に p H調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。この場合の p H調節剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリゥム、 E D T A、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、塩酸リド力イン等が挙げられる。
[0059] 坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ油脂、脂肪酸トリグリセライド、ウイテツブゾール（登録商標）等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
[0060] 上記の各投与単位形態中に配合されるべき木発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約 1〜： L 0 0 0 m g、注射剤では約 0 . 1 〜
[0061] 5 0 0 m g、坐剤では約 5〜： L 0 0 0 m g とするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の 1 日当りの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人 1 日当り約 0. 1 〜5000m g、好ましくは 1〜： L O O O m gとすれば良く、これを 1回又は 2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。
[0062] 発明を実施するための最良の形態次に実施例、薬理試験及び製剤例を示し、本発明を更に詳しく説明する。
[0063] 実施例 1
[0064] 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4ーァリノレー 4一ェビポドフィ口卜キシン（化合物 1 ) の合成
[0065] 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ノレ一 4ーェビポドフイロトキシン l g ( 1. 87 m m o 1 ) のジクロロメタン 1 5 m 1溶液にトリメチルァリルシラン 426m g (3, 73 m m o 1 ) を加え、一 1 0 〜 0。Cに冷却した。この溶液に三フッ化ホウ素ェチルェ —テル 0. 6m 〗を加え 1時間撹拌した。反応後ピリジン 0. 6 m 1を加え、冷希塩酸中にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥後留去し、カラムクロマトグラフィ一（シリカ 50 g、展開溶媒；クロ口ホルム）で精製後、エーテルにて結晶化させ、 4ーデソキシ—4' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一ァリルー 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 1 ) を 1 g (収率 9 5. 7 %) 得た。
[0066] 融点 1 3 5— 1 3 7
[0067] [ a ] ² = - 7 0. 0 3。（ C = l . 3 0 , D M S 0)
[0068] - NMR ( C D C l ₃ ) 5 ppni ：
[0069] 7. 3 0 - 7. 4 3 ( 5 H， m, - O C O O C H H.) 6. 7 2 ( 1 H, s , 5位 H) 、 6. 4 6 ( 1 H, s , 8位 H) 、 6. 3 1 ( 2 H, s , 2' 位， 6' 位 H) 、 5. 94 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z , 一 O C互 ₂ 〇一）
[0070] 、 5. 9 3 ( 1 H, d , J = 1. 5 H z , - 0 C K ₂ 0 一）、 . 8 0 ( 1 H, d - d - t , J = 1 7 , 1 0. 5 , 6. 5 H z , - C H ₂ C H = C H₂ ) 5. 2 5 ( 2 H, s , - 0 C 00 C H J P h) 、 5. 1 2 ( 1 H, d - d - t , J = 1 7 , 2 , 1. 5 H z , - C H ₂ C H
[0071] =じ且₂ ) 、 5. 1 1 ( 1 H, d - q , J = 1 0. 5 , 1. 5 H z , 一 C H ₂ C H = C互 ₂ ) 、 4. 5 8 ( 1 H, d， J = 5 H z , 1位 H) 、 4. 2 5 ( 2 H, m, 1 1 位 H) 、 3 , 6 8 ( 6 H, s , 3 ' 位， 5 ' 位一 O C且 ₃ ) 、 3. 2 7 ( 1 H, m, 4位 H) 、 3. 0 7 ( 1 H， d - d , J = 1 4. 5 , 5 H z， 2位 H) 、 2. 9 3 ( 1 H， m, 3位 Η) 、· 2. 5 7 ( 1 H, m, - C H ₂ C H = C H₂ ) 、 2. 42 ( 1 H, m C H C H
[0072] ^{C H}2 )
[0073] 実施例 2
[0074] 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（ 2 , 3—ジヒドロキシー 1 - プロビル）一 4ーェビポドフイロトキシン（化合物 2) の合成
[0075] 実施例 1で得た 4ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4ーァリル一 4—ェピポドフイロトキシン 79mm o l ) のピリジン 2 m 1溶液に四酸化オスミウム 455 m g ( 7
[0076] 9 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応後、亜硫酸水素ナトリウム 0. 8 gの含水ピリジン溶液を加え、 30分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し希塩酸、水で洗浄した後、 -乾燥した。有機層を濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ 50 g、展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 20 ： 1) で精製した。濃縮して得られた残渣をェ一テルにて結晶化させ、 4ーデソキシ一 4' 一デメチルー 4' 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4— ( 2 , 3—ジヒドロキシ一 1一プロピル）一 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 2) を 0 g (収率 94. 2 %) 得た 2 融点 7 0. 5 - 1 7 2 °C
[0077] [ α ] 20 一 6 2. 2 5 ° ( C = 0. 6 6 , D M S O )
[0078] H - N M R (D M S O - d , ) δ ppm ：
[0079] 7. 4 0 ( 5 H , s , - O C O O C H ₂ Ph) 6. 9 4 , 6. 84 ( 1 H , s , 5位 H) 、 6. 4 4 ( 1 H , s , 8位 H) 、 6. 3 4 , 6. 3 2 ( 2 H , s , 2 ' 位， 6 ' 位 H) 、 5. 9 6 ( 2 H, s , - 0 (：且₂ 0 -）、 5. 2 3 ( 2 H, s , - 0 C 0 0 C H ₂ P h ) 、 4. 7 8 ( 1 H, m, - C H ₂ C H ( 0且） C H ₂ O H) 、 4. 5 8 ( 1 H , d， J = 6. 0 H z , 1位 H) 、 4. 5 2 ( 1 H, m, - C H 2 C H ( O H) C H ₂ O H ) 、 4.
[0080] 3 5 ( 1 H , m, 位 H ) 、 4. 1 7 ( 1 H， m
[0081] 位 H ) 、 3. 6 2 ( 6 H, s , 3 ' 位， 5 ' 位一
[0082] O C Hつ） 3 7 6 9 (4 H , m C H
[0083] C互（O H ) C ii ₂ O H , 4位 H) 、 2. 9 4 - 3. 0 2 ( 1 H， m, 2位 H：) 、 2. 1 9 ( 1 H， m, 3位 H ) 、 1 . 6 7 ( 1 H , m, - C H C H ( O H、 C H ₂ O H) 、 1 . 2 4 - 1 . 3 2 ( 1 H， m, - C H ₂ C H ( O H) C H ₂ O H)
[0084] 実施例 3
[0085] 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4 ーホルミルメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 3) の合成
[0086] 実施例 2で得た 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4' — 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（ 2 , 3—ジヒドロキシー 1一プロビル）一 4一ェピポドフィロトキシン l g (l. 69mm o l ) のベンゼン 80m l溶液に四酢酸鉛 795 m g ( 1. 79 mm o l ) を加え、室温で 30分撹拌した。反応後濾過し、濾液を濃縮した後得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ 70 g. 展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1) で精製し、エーテルにて結晶化させ、 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一ホルミルメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 3) を 934 m g (収率 98. 7 %) 得た。
[0087] 融点 180— 182。C
[0088] [a] ²⁰ _D = - 71. 04。（C = l. 32, DMS 0) ¹ H - N MR (DMS O - d ₆ ) δ ppm ：
[0089] 9. 73 ( 1 H, s，一 C HO) 、 7. 39 (5 H， s , - O C O O C H₂ P ) 6. 88 (1 H, s， 5位 H) 、 6. 46 ( 1 H, s， 8位 H：) 、 6. 35 (2 H, s , 2' 位， 6' 位 H) 、 5. 96 (2 H, s， - 0 C H ₂ 0 -）、 5. 23 (2 H, s , - 0 C 00 C H o P h) 、 . 54 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z , 1位 H) 、 3. 9 6 - 4. 3 2 ( 1 H, m, 1 1 位 H) 、 3. 6 3 ( 6 H, s , 3' 位， 5' 位一 O C且 ₃ ) 、 3. 4 8 - 3. 9 2 ( 1 H, m, 1 1 3位 H) 、 2. 5 6 - 3. 4 0 ( 5 H, m, 2位， 3位， 4位 H, - C H₂ C H 0) 実施例 4
[0090] 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジノレォキシカルボ二ルー 4 一（ 2—ホルミノレー 1 ーェチル）一 4 ーェピポドフイロトキシン（化合物 4 ) の合成
[0091] 実施例 1で得た 4ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4ーァリノレー 4ーェピポドフイロトキシン 4 g ( 7. 1 7 mm o l ) のテトラヒドロフラン 4 0 m 1溶液に 2 Mのボランージメチルスルフイドのテトラヒドロフラン溶液 4. 3 m l (8. 6 mm o 1 ) を氷冷下滴下した後、室温で 1時間反応した。反応液を濃縮して得られた残渣を塩化メチレン 80 m l に溶解し、ピリジニゥムクロ口クロメート 3. 0 g ( 1 3. 9 mm o 1 ) を加え、室温で撹拌した。反応後、酢酸ェチル 1 0 0 m 1 を加え、不溶物をフ口リジルを用いて濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムク口マトグラフィー（シリカ 5 0 g、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、エーテルにて結晶化させ、 4ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（ 2—ホルミノレ一 1 —ェチル）一 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 4) を 85 g (収率 44. 9 %) 得た。融点 53 - 1 5 5 °C
[0092] 20
[0093] [α] D - 6 . 0 9° (C = 0, 38, DM S O)
[0094] 1 H - N MR ( C D C 1 3 ) δ ppm ： 9. 83 ( 1 H， s , - C H O) 、 7. 4 0 ( 5 H_f m, - O C O O C H₂ ) . 6. 83 ( 1 H, s , 5位 H) 、 6. 4 5 ( 1 H, s , 8位 H：) 、 6. 28 (2 H, s ,
[0095] 2' 位， 6' 位 H) 、 5. 94 (2 H, s , - O C H 2
[0096] 0—) 、 5. 2 5 ( 2 H, s , - O C O O C ₂ P h) 4. 58 ( 1 H, d , J =4. 6 H z， 1位 H) 、 4,
[0097] 3 7 ( 1 H, m, な位 H) 、 4 ( 1 H, m, 3位 H) 、 3. 6 7 (6 H, s， 3' 位， 5' 位一
[0098] 0 C H ) . 3. 04 - 3 1 0 ( 1 H, m, 4位 H) 、 2. 86 - 3. 0 0 (2 H, m, 2位， 3位 H) 、 2.
[0099] 4 9 - 2. 6 7 ( 2 H, m， - C II ₂ C H O) 、 1. 8 3 - 2. 2 1 ( 2 H, m, - C互 ₂ C H ₂ C H O) 実施例 5
[0100] 4ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4ーホルミノレメチル一 4 -ェピポドフイロトキシン（化合物 5) の合成実施例 3で得た 4ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' — 0—ベンジルォキシカルボ二ルー 4 ーホノレミルメチル一 4 ーェピポドフイロトキシン l O O m g ( 0. 1 7 8 mm o 1 ) の酢酸ェチル：メタノール（ 1 ： 1 ) 1 0 m 1溶液に 5 %パラジウム炭索 3 0 m gを加え、水索気流中（ 1気圧）で接触還元を行なった。反応後、 5 %パラジゥム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエーテルにて結晶化させ、 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4一ホルミノレメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 5 ) を 7 5 m g (収率 9 8. 9 %) 得た, 融点 2 3 7 — 2 3 9。C
[0101] [ a ] ²⁰ _D = - 1 1 0. 1 2。（ C = 0. 3 8,
[0102] D M S 0)
[0103] ¹ H - N MR ( C D C 1 3 ) δ ppm ：
[0104] . 7 2 ( 1 H, s , - C H 0) 、 8. 2 2 ( 1 H, s , 4 ' — O H) 、 6. 8 6 ( 1 H, s , 5位 H：) 、 6. 4 3 ( 1 H, s , 8位 H) 、 6. 2 1 ( 2 H, s , 2 , 位 t> ' 位 H) 、 5. 9 6 , 5. 94 ( 2 H， s 一 O C H ₂ 0 -）、 4. 4 1 ( 1 H, d , J = 5. 2 8 H z， 1 位 H) 、 4. 1 5 ( 1 H, d - d , J = 7. 9 , 3. 9 H z , 1 1 位 H：) 、 3. 6 6 - 3. 7 3 ( 1 H, m, l l /S位 H：) 、 3. 6 2 ( 6 H, s , 3 ' 位， 5 ' 位一 O C且 ₃ ) 、 2. 5 6 - 3. 4 0 ( 5 H, m， 2位， 3 位， 4位 H, - C H₂ C H 0)
[0105] 実施例 6
[0106] 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（2—ォキソ一 2—ホルミノレー 1—ェチル）一 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 6 ) の合成
[0107] 実施例 2で得た 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（ 2 , 3—ジヒドロキシー 1一プロピル）一 4一ェピポドフィ口トキシン 1 00m g (0. 1 7mm o l ) の塩化メチレン 5m
[0108] 1溶液にピリジニゥムクロ口クロメート 73m g ( 0. 34 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応後酢酸ェチルを加え、冷希塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、カラムクロマ卜グラフィ一（シリカ 20 g、展開溶媒；クロロホルム：メタノール- 20 ： 1) で精製し、エーテルにて結晶化させ、 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4' 一, 0 一べンジルォキシカルボ二ルー 4一（2—ォキソ一 2— ホルミノレー 1ーェチル）一 4ーェピポドフイロトキシン (化合物 6) を 45m g (収率 45. 0 %) 得た。
[0109] - NMR (C D C 1₃ ) δ ppm ：
[0110] 9, 85 ( 1 H, s , - C H C 0 C H 0) 7. 38 ( 5 H, m, - O C O O C H ₂ Ph) 6. 6 1 ( 1 H, s , 5位 H) 、 6. 4 5 ( 1 H， s， 8位 H ) 、 6. 3 1 ( 2 H, s， 2 ' 位， 6 ' 位 H ) 、 5. 9 3 ( 2 H, s , — O C H ₂ 0 -）、 5. 2 5 ( 2 H， s , - O C O
[0111] O C Hつ P h ) 、 4. 5 5 ( 1 H, d , J 3. 6 H z , 位 H) 、 4. 1 2 - 4. 4 0 ( 1 H, m, 1 1 a位 H)
[0112] 、 3. 4 8 - 4. 0 0 ( 1 H， m, J3位 H) 、 3.
[0113] 6 8 ( 6 H, s , 3 ' 位， 5 ' 位— 0じ且₃ ) 、 2. 6 0 - 3. 0 8 ( 5 H, m, 2位， 3位， 4位 H, - C H ₂ C 0 C H 0)
[0114] 実施例 7
[0115] 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—クロルァセチルー 4 ーホノレミノレメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 7 ) の合成
[0116] 実施例 5で得た 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4一ホルミルメチノレー 4一ェピポドフィ口トキシン 5 0 m g
[0117] ( 0. 7 m m o 1 ) のテトラヒドロフラン 5 m l 液に無水ク口ル酢酸 5 0 m g ( 0. 2 9 2 m m o l ) 及びジメチルァミノピリジン 1 0 m g ( 0. 0 8 1 m m o 1 ) を加え、室温で 1晚撹拌した。反応後溶媒を留去し得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) にて精製した。溶出して得られた残渣を酢酸ェチルー n —へキサンにて結晶化後、濾集、分取して 4 ーデソキシー 4 ' ーデメチルー 4 ' — 0—クロルァセチルー 4一ホルミルメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 7 ) を 5 0 m g (収率 9 0. 0 ) 得た。
[0118] 融点 1 1 9一 1 2 1。C
[0119] la ] ²⁰ _D = - 8 5. 2 1 ° ( C = 0. 3 9 9 ,
[0120] D M S 0 )
[0121] ^} Η - NMR (C D C l ₃ ) 5 ppra ：
[0122] 9. 64 ( 1 H, s , - C且 0) 、 6. 4 0 ( 1 H, s ,
[0123] 5位 H) 、 6. 2 5 ( 1 H, s , 8位 H) 、 6. 1 0 ( 2 H, s , 2 , 位， 6 ' 位 H) 、 5. 7 3 ( 1 H, s , - 0 C H 0 -）、 5. 7 2 ( 1 H, s , - 0 ( 且₂ 0 一）、 4. 3 6 ( 1 H， d , J = 4. 9 H z , 1位 H) 、 4. 1 2 ( 2 H, s , C 1 C H ₂ C O -) . 0 6
[0124] ( 1 H, d， J = 7. 2 H z， l l cr位 H) 、 3. 6 1 ( 1 H, m, 1 1 /S位 H：) 、 3. 4 6 ( 6 H， s， 3 ' 位， 5 ' 位一 O C H₃ ) 、 3. 3 7 ( 1 H, t , J = 1 0. 5 H z , 2位 H) 、 2. 5 1 - 2. 8 5 (4 H, m, 3位， 4位 H, - (：且₂ C H 0)
[0125] 実施例 8
[0126] 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0— トリクロルァセチルー 4ーホノレミルメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 8) の合成
[0127] 実施例 5で得た 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4一ホルミルメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン 4. 26 g ( l O mm o l ) の塩化メチレン 50 m l溶液にトリクロルァセチルクロライド 2. 36 g ( 1 3 m m o 1 ) 及びジメチルアミノビリジン 58 g ( 1 3 m m o 1 ) を加え、室温で 1晩撹拌した。反応後溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン ) にて精製した。溶出して得られた残渣をメタノールにて結晶化後、濾集、分取して 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4' 一 0— トリクロルァセチルー 4一ホルミノレメチルー 4一ェピポドフイロトキシン（化合物 8) を 4. 1 0 g (収率 7 7
[0128] %) 得た
[0129] 融点 77 78°C
[0130] [α] 20
[0131] D == - 68. 96° (C = 0. 58, D M S O)
[0132] 1 H - NMR ( C D C 1 3 ) δ ρριπ ： 9. 88 ( 1 H, s , — C H 0) 、 6. 63 ( 1 H, s ,
[0133] 5位 H) 、 6. 47 ( 1 H， s , 8位 H：) 、 6. 35
[0134] ( 2 H, s , 2' 位， 6' 位 H) 、 5. 96 ( 1 H, s，一 O C H₂ 0 -）、 4. 6 1 ( 1 H, d, J = 5. 2 H z， 1位 H) 、 4. 3 0 ( 1 H, t , J = 8. 9 H z _f 1 1 位 H) 、 3. 8 0 ( 1 H, m, l l /S位 H) 、 3. 7 2 ( 6 H, s， 3 ' 位， 5 ' 位一 0 C H ₃ ) 、 3. 6 0 ( 1 H, t , J = 9. 6 H z , 2位 H：) 、 2. 7 0 - 3. 1 0 (4 H, m, 3位， 4位 H, - C H ₂ C H O) 実施例 9
[0135] 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—ァセチル一 4一ホルミルメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン
[0136] (化合物 9 ) の合成
[0137] 実施例 5で得た 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4一ホルミルメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン 5 0 m g ( 0. 1 1 7 mm o l ) のテトラヒドロフラン 5 m l溶液に無水酢酸 5 0 m g ( 0. 4 9 mm o l ) 及びジメチルアミノビリジン 1 0 m g ( 0. 0 8 1 m m o l ) を加え、室温で 1晚撹拌した。反応後溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 3 0 ： 1 ) にて精製した。溶出して得られた残渣を n —へキサンにて結晶化後、濾集して 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—ァセチノレ一 4一ホノレミルメチルー 4 ーェピポドフイロトキシン
[0138] (化合物 9 ) を 4 0 m g (収率 7 3. 0 %) 得た。
[0139] 融点 1 3 0 - 1 3 3 3
[0140] [ a ²⁰ _D = - 88. 4 0。（ C = 0. 5 , D M S 0) ^ - N MR C C D C ^ ) 5 ppm ：
[0141] 9. 5 5 ( 1 H, s , -じ且0) 、 6. 3 0 ( 1 H, s 5位 H) 、 6. 1 6 ( 1 H, s , 8位 H：) 、 5. 9 9
[0142] ( 2 H, s， 2 ' 位， 6 ' 位 H) 、 5. 6 3 ( 1 H, s
[0143] 0 C且 ₂ 0—）、 5. 6 2 ( 1 H 0 C H ₂ 0
[0144] ) 、 4. 2 7 ( 1 H, d , J = 4. 9 H z , 位 H)
[0145] . 9 8 ( 1 H, t , J = 8. 2 H z , 位 H) 、
[0146] 3. 5 1 ( 1 H, m, 5位 H) 、 3 ( 6 H， s , 3 ' 位， 5 ' 位一 0 C H ₃ ) 2 8 ( 1 H, t J = 9. 9 H z , 2位 H) 、 2. 4 2 - 2. 7 5 (4 H m, 3位， 4位 H, - C H ₂ C H O) 、 1 9 7 ( 3 H s , - 0 C 0 C H ₃ )
[0147] 実施例 1 0
[0148] 4 ーデソキシ一 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0— t 一プチルジフエニノレシリノレー 4 ーホノレミノレメチノレー 4一ェピポドフイロトキシン（化合物 1 0 ) の合成
[0149] 実施例 5で得た 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4一ホルミノレメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン 5 0 m g
[0150] ( 0 7 m m o 1 ) のジメチルホルムアミド 5 m 1 溶液に、 t ーブチルジフエ二ルシリノレクロライド 3 3 m g ( 0. 1 2 m m o 1 ) 及びジメチルアミノビリジン 7 2
[0151] 9 m s C O . 64 m m o 1 ) を加え、室温で 1晚撹拌した。反応後酢酸ェチルー水を加え、抽出、乾燥した。次に溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム ·· メタノール- 3 0 1 ) にて精製した。溶出して得られた残渣を減圧下乾燥して 4 ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 O — t—ブチルジフヱニルシリル一 4一ホルミルメチルー 4 ーェピポドフイロトキシン（化合物 1 0 ) を 3 5 m g (収率 3 7. 4 %) 得た。
[0152] ¹ H - NMR ( C D C 1 3 ) δ ριπ ：
[0153] 9. 7 1 ( 1 H, s , - C H O) 、 7. 7 1 (4 H, m'
[0154] H 一 3 8 ( 6 H， m, S
[0155] ) . 6. 5 0 ( 1 H 5位 H)
[0156] 6. 3 8 ( 1 H， s， 8位 H) 、 6. 0 6 ( 2 H, s，
[0157] 2 ' 位， 6 ' 位 H) 、 5. 8 7 ( 2 H, s , - 0 C H
[0158] 0 — ) 、 4. 4 0 ( 1 H, d , J = 4. 9 H z , 1位 H)
[0159] 、 4. 1 6 ( 1 H, t， J = 7. 5 H z， a位 H)
[0160] 3. 7 0 ( 1 H, m， β位 H) 、 3. 4 3 ( 1 H, t , J = 9. 5 H z , 2位 H) 、 3. 28 ( 6 H, s , 3' 位， 5' 位- O C H₃ ) 、 2. 4 7 - 2. 84 (4 H, m， 3位， 4位 H, — C H₂ C H O) 、 1. 05 ( 9 H, s , — S i - t - B u )
[0161] 実施例 1 1
[0162] 4ーデソキシー 4一ホルミノレメチルー 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 1 1 ) の合成
[0163] 4ーェビポドフイロトキシン 500 m g ( 1. 2mm o 1 ) のジクロロメタン 1 0 m 1溶液に、トリメチルァリルシラン 274 m g (2. 4 m m o 1 ) を加え、一 1
[0164] 0〜 0。cに冷却した。この溶液に三フッ化ホウ素ェチルエーテル 0. 35m lを加え 4時間撹拌した。反応後ビリジン 0. 35m 1を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥後留去し、カラムクロマトグラフィー（シリ力 50 g、展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) で精製後、エーテル、へキサンにて結晶化させ、濾集し、 4ーデソキシー 4ーァリノレ一 4一ェピポドフィ口トキシンを 4 50 m g (収率 81. 1 %) 得た。次にこの化合物 200 m g (0. 46mm o l ) のピリジン溶液 4 m 1 に四酸化オスミウム 1 1 6 m g (0. 46 m m o 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応後、亜硫酸水素ナトリウム 0. 1 gの含水ピリジン溶液を加え、 30分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、希塩酸、水で洗浄した後、乾燥した。有機層を濃縮後得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ 50 g、展開溶媒；ク口口ホルム：メタノール = 20 : 1 ) で精製した。濃縮して得られた残渣をエーテル、へキサンにて結晶化させ、濾集し、 4ーデソキシー 4— (2, 3—ジヒドロキシー 1一プロピル）一 4一ェビポドフィ口トキシンを 1 94 m g (収率 89. 3%) 得た。
[0165] 融点 144一 145で
[0166] [cr] ²⁰ _D =- 73. 42。（C = 0. 52,
[0167] C H C 13 )
[0168] 次にこの化合物 1 00m g (0. 21 mm o l ) のべンゼン 1 0 m 1溶液に四酢酸鉛 1 1 3 m g (0. 25m m o 1 ) を加え、室温で 20分撹拌した。反応後濾過し濾液を濃縮した後得られた残渣をカラムク口マトグラフィー（シリカ 20 g、展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1 ) で精製し、エーテル：へキサン（ 1 ： 1 ) にて結晶化させ、 4ーデソキシー 4一ホルミルメチルー 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 1 1 ) を 90 m g (収率 97. 4%) 得た。
[0169] 融点 1 57 - 1 59。C
[0170] [な ] =ー 1 05, 82° (C = l . 253, D M S 0 )
[0171] ¹ H - NMR ( C D C 1 ₃ ) <5 ppm ：
[0172] 9. 84 ( 1 H, s , - C且 0) 、 6. 29 ( 1 H， s , 5位 H) 、 6. 46 ( 1 H, s， 8位 H) 、 6. 28 (2 H， s , 2' 位， 6' 位 H) 、 5. 93 ( 2 H, s , 一 0 C互つ 0 -）、 4. 5 2 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z , 1位 H) 、 4. 1 2 -4. 36 ( 1 H, m, 1 1 a 位 H) 、 3. 79 ( 3 H, s， 4 ' 位一 O C且 ₃ ) 、 3. 74 ( 6 H, s , 3' 位， 5' 位一 O C且 ₃ ) 、 3. 4 0 - 3. 92 ( 1 H， m, 1 1 ;3位 H) 、 2. 56 - 3.
[0173] 24 ( 5 H, m， 2位， 3位， 4位 H, - C JH ₂ C H 0) 実施例 1 2
[0174] 4—デソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一 ( 3 - N , N—ジメチルァミノ一 1 —プロピル）一 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 1 2) の合成
[0175] 50 %—ジメチルアミン水溶液 0. 1 m 1、メタノール 3 m 1の混合液に酢酸 0. 1 m 1及びシァノ水素化ホゥ素ナトリウム 35 m g (0. 56 mm o 1 ) 、続いて実施例 4で得た 4—デソキシー 4 ' デメチルー 4 ' 一 0 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 - ( 2—ホノレミノレ一 1 ーェチル）一 4ーェピポドフイロトキシン 300 m g ( 0. 5 2 m m o 1 ) を加え、室温で 1時間反応した。反応後、反応液にクロ口ホルム 3 0 m 1 を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、硫酸マグネシゥムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ 2 0 g、展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 20 : 1 ) で精製し、 4一デソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（ 3— N, N—ジメチルアミノー 1 —プロピル）一 4ーェビポドフイロトキシン（化合物 1 2) を 2 4 5 m g (収率 78%) 得た。
[0176] 実施例 1 3
[0177] 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（3— N, N—ジメチルァミノ一 1'ーェチル）一 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 1 3) の合成
[0178] 50 %—ジメチルァミン水溶液 1 5 m g ( 0. 1 6 7 mm o l ) 、メタノール 5 m l の混合液に酢酸 0. 1 m 1及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 0 m g (0. 1 9 m m o 1 ) 、続いて実施例 3で得た 4ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー
[0179] 4—ホノレミノレメチルー 4一ェピポドフィ口トキシン 1 0 0 m g ( 0. 1 78 mm o l ) を加え、室温で 1時間反応した。反応後、反応液に酢酸ェチル 1 00 m 1を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、硫酸マグネシゥムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1 ) で精製し、 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一 ( 3 - N , N—ジメチルアミノー 1ーェチル）一 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 1 3) を 60 m g (収率 57. 2 % ) 得た。
[0180] 実施例 14
[0181] 4—デソキシー 4' 一デメチルー 4' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（2— N—メチルー N—シクロへキシルアミノー 1 ーェチル）一 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 14 ) の合成
[0182] シクロへキシルァミン 1 80 m g ( 1. 81 m m o 1 ) のメタノール 1 0 m 1溶液に酢酸 0. 1 m l及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム 85m g ( l . 35 mm o 1 ) 続いて実施例 3で得た 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4 ' — 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4ーホノレミノレメチルー 4ーェピポドフイロトキシン 500 m g ( 0. 9 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間反応した。反応後、反応液に更に 37%—ホルムアルデヒド水 0. l m 1を加えた後、室温で 1時間反応させた。反応液にクロ口ホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水、水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ 20 g、展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 20 ： 1 ) で精製し、
[0183] 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4' 一 0—ベンジルォキシカルボ二ルー 4一（2— N—メチルー N—シクロへキシルアミノー 1ーェチル）一 4一ェピポドフィ口トキシン（化合物 14) を 470 m g (収率 79%) 得た。実施例 1 5
[0184] 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（ 2— N , N—ジェチルァミノ一 1ーェチル）一 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 1 5) の合成
[0185] ジェチルァミン 38m g (0, 53mm o l ) 、メタノール 1 0 m 1の混合液に酢酸 0. 1 m 1及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム 52m g (0. 82mm o l ) を加え、続いて実施例 3で得た 4ーデソキシー 4' ーデメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一ホゾレミルメチルー 4ーェピポドフイロトキシン 300 m g
[0186] (0. 53 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間反応した。反応後、反応液にクロ口ホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ 20 g、展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール- 20 ： 1 ) で精製し、 4ーデソキシー 4' ーデメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一
[0187] (2— N， N—ジェチルアミノー 1ーェチル）一 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 1 5) を 175m g (収率 53. 5 % ) 得た。
[0188] 実施例 16〜 27
[0189] 実施例 12〜 1 5と同様にして第 1表に示す化合物 16〜 27を合成した。
[0190] 4 化合物： 14
[0191] 率： 79. 0%
[0192] — NMR [溶媒： CDC 1₃ ] ： δ (ppm)
[0193] 7. 46 (5H, m, PhCH, OCO-) , 6. 73 (IH, s, 5位 H) ,
[0194] 6. 44 (IH, s, 8位 H) , 6. 31 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 93 (2H, s, - OCH_n O— ) , 5. 25 (2H, s， P h C H_« OCO— ) ,
[0195] 4. 10-4. 60 ¾H, m, 1位 H, 11位 H) , 3. 68 (6H, s,
[0196] 3' , 5' -OCH, ) , 2. 80— 3. 16 (3H, m, 2, 3, 4位 H) ,
[0197] 2. 38-2. 53 (3H, m, - C且₂ Nく， ₇ζ^_> ) , 2. 26 (3H， s, c 6
[0198] >NCH₃ ) , 1. 79 (7H, m, -CH_₂ H 3 C Nく， _<^ H (e) ) ,
[0199] 13-1. 28 (5H, m, H (a q) ) 化合物： 15
[0200] R = -CH₂ CH₂ N (C H_c )
[0201] '2 "5
[0202] 率： 53·^_ 5%'
[0203] H-NMR [溶媒: CDC 1 ] ： δ (ppm)
[0204] 7. 45 (5H, m, Ph CH OCO—）， 6. 65 (IH, s, 5位 H) ,
[0205] 6. 38 (IH, s, 8位 H) 6. 28 (2H, s, 2' , 6' 位 H)， 5. 86 (IH, d, J =l. 5Hz, -OCH_n 0—） 5. 85 (1H， d, J =1. 5
[0206] Hz, - OC且 ₂ 0-) , 5. 26 (2H, s, P h C H„ OCO -） , 4. 47 IH, d, 3 = . 0Hz, 1位 H) , 4. 26 (IH, d d, J = 9. 7Hz, 11 a位 H) , 4, 06 (IH, t, J = 9H z， 11 ;8位 H) , 3. 71 (6H, s, 3' , 5' -OCH, ) , 3. 06 (IH, d t, J = 7Hz， 5Hz, 4位 H) , 2. 91 (IH, d d, J =l 4Hz, 5Hz, 2位 H) , 2. 87 (IH, d d d d, J =14Hz, 9Hz, 7Hz, 5Hz, 3位 H) , 2. 49 (4H, q, J = 7H z, 一 N (CH, CH, ) 2. 4 (2H, m, — CH N<) 82 (IH, m, -CH o N<) , (IH, m, — C 。 CH。 N<)
[0207] 0. 98 (6H, t z, -N CH
[0208] 3 ^J 2 化合物： 16
[0209] CH
[0210] R = - CH₂ CH, NCH„ CH„ OH
[0211] 率： 79. 5%
[0212] ^H— NMR [溶媒： CDC 1₃ ] ： δ (ppm)
[0213] 7. 37 (5H, m， Ph CH, OCO -）， 6. 72 (IH, s, 5位 H) ,
[0214] 6. 44 (IH, s, 8位 H) , 6. 30 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 93
[0215] (2H， s, -OCH., O -） , 5. 25 (2H, s, Ph CH, OCO—) ,
[0216] 4. 00-4. 60 3H, m, 1位 H, 11位 H) , 3. 67 (6H， s,
[0217] 3' , 5' -OCHo ) , 2. 80-3. 20 (5H, m, 2, 3, 4位 H,
[0218] -CH, OH) , 2. 40-2. 70 (4H, m, -CH„ CH, ―) , 2. 30
[0219] (3H， s, >NCH₃ ) , 1. 60-2. 10 (2H「m, - "¾ CH₂ N<) 化^^ 7
[0220] CH 3
[0221] (ppm)
[0222] —) , 6. 79 (IH, s, 5位 H) , 1 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 92
[0223] (2H, s, - OCH_n O -）， 5. 25 (2H, s, PhCH„ OCO -），
[0224] 4. 54 (IH, d, J = 5. 5Hz, 1位 H) , 4. 10-4. 40 (2H, m, 11位 H) , 3. 67 (6H, s, 3' , 5' -OCH, ) , 2. 80— 3. 30
[0225] (3H, m, 2, 3, 4位 H) , 2. 46 (2H, t, 3 = 7. 2Hz, -CH N<) 2. 33 (6H, s, - N (CH, ) „ ) , 2. 26 (3 H, s,
[0226] -N (CH, ) -N (CH, ) 7) , 1. 60-2. 10 (2H, m,
[0227] - C且 ₂ CH₂ N<)
[0228] 化合物： 18
[0229] R = -CH, CH, N N-CH_Q 率： 76. 9%
[0230] H-NMR [溶媒： CDC 1₃ ] ： δ (p m)
[0231] 7. 37 (5H, m, PhCH„ 0C0-) , 6. 74 (IH, s, 5位 H)，
[0232] 6. 44 (1H， s, 8位 H) , 6. 29 (2H, s， 2' ， 6' 位 H) , 5. 92 (2H, s, — 0じ且₂ 0-) , 5. 24 (2H, s, Ph CH_„ OCO -），
[0233] 4. 56 (IH, d. J =5. 4Hz, 1位 H) , 3. 96— 4. 44 (2H, m, 11位 H)， 3. 67 (6H, s, 3' ， 5' -OCH_₃ ) , 2. 76-3. 28
[0234] ―
[0235] (3H, m, 2, 3, 4位 H) , 2. 49 (8H, m, — N N-) , 2. 30 (3H, s, >NCH, ) , 2. 36 (2H, m， -CH, N N-) , 2. 08 (2H, m, -CH, CH, N N— ) 化合物： 19
[0236] CH 3
[0237] R = -CH₂ CH₂ NCH₂ CH, N (CHg ) ₂
[0238] 一率： 42. A%
[0239] H— NMR [溶媒： CDC 1 , ] ： δ (ppra)
[0240] 7. 38 (5H, m, Ph CH₂ OCO—) , 6. 75 (IH, s, 5位 H) ,
[0241] 6. 44 (IH, s, 8位 H) , 6. 30 (2H, s， 2' , 6' 位 H) , 5. 93 (2H, s, -OCH, 0 -） , 5. 25 (2H, s， Ph CH, OCO -），
[0242] 4. 56 (IH, d, J =4. 5Hz, 1位 H) , 3. 96-4. 40 (2H, m, 11位 H) , 3. 67 (6H, s, 3' , 5' — OCH, ) , 2. 80-3. 24 (3H， m, 2, 3, 4位 H) , 2. 38-2. 60 (6H， m，
[0243] 一 CH_n NCH。 H, NO , 2. 27 (9H, s,
[0244] - N (tH, fcH :H„ N (CH, ) „ ) , 1. 60-2. 08 (2H, m, - CH₂ 。 N (CHg ) CH₂ "CH N<)
[0245] 化合物： 20
[0246] CH, ra)
[0247] , 6. 68 (IH, s, 5位 H) (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5 93
[0248] (2H, ss,, —- OOCCHH。, 00 -） , 5. 25 (2H, s， PhCH₂ OCO -）
[0249] 4. 59 (IH, d, J = 3. 6Hz, 1位 H) ， 3. 92 4. 48 (2H, 11位 H)， 3. 68 (6H, s, 3' , 5' - OCH_₃ ) 3. 66 (4H, J = 7. 0Hz, -CH (〇且₂ OH) , ) , 2. 60-3. 24 (7H, m, 2, 3， 4位 H, -CH, N"CH<) , 2. 37 (3H, s, >NCH₀ ) , J 48 -2. 20 (4H, b, — C且 ₂ CH_N NCH (CH₂ OH) ) —³ 化合物： 21
[0250] CH
[0251] R = - CH₂ CH。 NCH₂ CH₂ N 率： 64. 0%
[0252] ifi一 NMR [溶媒 : CDC 1 , ] ： δ ( πι)
[0253] 7. 37 (5Η, m, PhCH₀ OCO—）， 6. 74 (IH, s, 5位 H) , 6. 44 (IH, s, 8位 H) , 6. 30 (2H， s, 2' , 6' 位 H) , 5. 93
[0254] (2H, s, -OCH_₂ 0-) , 5. 25 (2H, s, P h C H„ OCO -），
[0255] 4 L 00-4. 60 (3H, m, 1位 H, 11位 H) , 3. 55 (6H, s, 3' m d ,
[0256] 5' -OC )，
[0257]
[0258] 2. 43-2. 55 (8H, m, - C旦 ₂ N (CHg ) C且 ₂ C且 ₂ N
[0259] 2. 27 (3H, s, >NC且 ₃ ) , 1. 40-1. 76 (8H, m,
[0260] CH₂ CH₂ N (CHg ) -, -N V ) 化合物： 22
[0261] 収率： 96. 0%
[0262] ifi— NMR [溶媒： CDC 1₃ ] ： δ (ppm)
[0263] 7. 38 (5H, m, PhCH, OCO -） , 6. 75 (IH, s, 5位 H)， 6. 44 (IH, s， 8位 H) , 6. 30 (2H, s, 2' , 6' 位， 5. 93
[0264] (2H， s, OC ₉ 0 -）， 5. 25 (2H, s, PhCU₂ OCO
[0265] 4. 24— 4. 55 (¾H, m, 1位 H. 11位 H) , 3. 67"(6H, s, 3' , 5' —OC且 ₃ ) , 2. 90-3. 44 (3H, m, 2, 3, 4位 H) , 2. 24
[0266] 20-1. 95 (8H, m,
[0267] 化合物： 23
[0268] 率： 79. 1%
[0269] H— NMR [溶媒： DMSO - d₆ ] ： 6 (ppm)
[0270] 7. 39 (5H, m, Ph CH„ OCO—）， 7. 02 (1 H, s, 5位 H) ,
[0271] 6. 48 (1H， s, 8位 H) , 6. 32 (2H, s, 2' , 6' 位 H) ， 5. 98
[0272] (2H, s, -OCH₂ 0 -）， 5. 23 (2H, s, P h C H„ OCO—) ,
[0273] 4. 54 (IH, d, J = 3. 6H z, 1位 H) , 3. 92-4. 44 (2H, m, 11位 H) , 3. 62 (6H, s, 3' , 5' -OCH, ) , 2. 60-3. 50
[0274] (14H, m, 2, 3， 4位 H, . 20-2. 60
[0275] (12H, m, — C且 ₂ CH, N
[0276] 4 化合物： 26
[0277] CH
[0278] R = -CH„ CH„ NCH₂
[0279] 率： 66. 0%
[0280] ifi一 NMR [溶媒： CDC 1₃ ] ： δ (ppm)
[0281] 7. 36 (6H, m, Ph CH₂ OCO > ) ,
[0282] 6. 74 (IH, s, 5位 H) , 6. 43 (IH, s, 8位 H) , 6. 29 (2H, s， 2' , 6' 位 H) , 5. 93, 5. 92 (2H, dx2, J = lHz, -OCH„ 0-)| 5. 25 (2H, s, PhCH, OCO -）， 4. 55 (IH, d, J = 5Hz, 1位 H) , 4. 10 (IH, m, 11 α位 H) , 4. 00 (IH, m, 11 位 H) ,
[0283] 3. 73 (IH, d, J =8. 1Hz, -NCH_₂-^ ) , 3. 67 (6H, s,
[0284] 3' , 5' -OCHn ) , 3. 15 (IH, m, 4位 H) , 2. 97 (IH, d d, J =5. 3Hz, 9. 8Hz, 2位 H) , 2. 87 (IH, m, 3位 H) , 2. 44 (2H, m, -CH₂ 〇且₂ N<) , 2. 34 (3 H, s, >NCH_₃ ) , 1. 91
[0285] (IH, m， -CH₀ CH₂ N<) 78 (1H， m, C且 ₂ CH₂ NO 化合物： 27
[0286] CH
[0287] R = - CH₂ CH₂ N (CH₂ ) ₃ N (CHg ) _n
[0288] 率： 58. 0%
[0289] NMR [溶媒： CDC 1₃ ] ： δ ( ι)
[0290] 7. 46 (5H, m, PhCH" OCO -）， 6. 75 (IH, s, 5位 H) ,
[0291] 6. 44 (IH, s, 8位 H) , 6. 30 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 94 (2H, s, -OCH₂ O -） 5. 25 (2H, s, Ph CI1₉ OCO—） ,
[0292] 4. 57 (IH, d， J =5Hz, 1位 H) , 4. 35 (IH, J = 7H z, 11 a位 H) , 4. 13 (IH, t J = 8. 5Hz, l l yS位 H) , 3. 68 (6H， s, 3' , 5' -OCil, ) , 3. 6 (IH, m, 4位 H) , 3. 02 (IH, dd, J =5Hz, 8. 5H z, 2位 H) 2. 92 (IH, m, 3位 H) , 2. 38
[0293] (6H, m, -CH₂ NCH₂ CCHH, CHn N (CH, ) ₂ ) , 2. 27 (6H， s, 一 N (CHn ) ₂ ) , 2一. 24 (3H, s, —N (CH, }
[0294] 3 一 CH -) , 1. 68 - 2. 07 (4H, m, 一 CH CH₂ N-CH_n C C H 2 N (€H₉ ) ) 実施例 28
[0295] 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4一（3— N， N— ジメチルアミノー 1一プロピル）一 4一ェビポドフィ口トキシン（化合物 28) の合成
[0296] 実施例 1 2で得た 4ーデソキシー 4 ' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（3— N, N ージメチルアミノー 1一プロビル）一 4一ェピポドフィ口トキシン 230m g (0. 38 m m o 1 ) の酢酸ェチル：メタノール（ ) 4 m 1溶液に 1 0 %パラジゥムー炭素 50m gを加え、 1気圧の水素気流中、室温で 4時間反応した。触媒を濾去した後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ 5 g、展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 20 ) で精製し、更にジクロロエタン 2m lに溶解して、 4 N—塩酸 Z酢酸ェチル 0. 2m 1を加えた。減圧下濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルにて結晶化させ、 4ーデソキシ一 4' 一デメチルー 4一 ( 3 - N, N—ジメチルアミノー 1一プロピル）一 4ーェピポドフイロトキシン塩酸塩（化合物 28) を 1 1 O m g (収率 61. 5 %) 得た。
[0297] 実施例 29
[0298] 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4一（2— N, N - ジェチルアミノー 1 ーェチル）一 4一ェピポドフィロトキシン（化合物 3 1 ) の合成
[0299] 実施例 1 5で得た 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4 ' 一 0—べンジルォキシカルボ二ルー 4一（2— N, N —ジェチルアミノー 1 ーェチル）一 4一ェビポドフィ口トキシン 1 60 m g (0. 25 m m o 1 ) の酢酸ェチルメタノール（ 1 ： 1 ) 20 m l溶液に 1 0%パラジウム -炭素 20 m gを加え、 1気圧の水素気流中、室温で 1 0時間反応した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルにて結晶化させ、 4ーデソキシー 4' 一デメチルー 4一 ( 2 - N, N—ジェチルアミノー 1ーェチル）一 4ーェピポドフイロトキシン（化合物 3 1 ) を 1 02m g (収率 84. 3%) 得た。
[0300] 実施例 30〜 53
[0301] 実施例 28及び 29と同様にして第 2表に示す化合物 29, 30, 32〜53を合成した。 2
[0302]
[0303] OH i^m： 28
[0304] R = -CH„ CH„ CH, N (CH„ ) „ · HC 1 ½-NMR [溶媒： DMSO - d_fi ] ： δ (ppm)
[0305] 9. 74 (IH, b r s, N+ H) , 8. 22 (1H， s, 4' 位 OH) , 6. 89 (IH, s, 5位 H)， 6. 45 (IH, s, 8位 H)， 6. 20 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 98 (IH, d, J = lHz, -OCHo 0—) , 5. 96 (IH, d, J = lHz, -OCH, 0-) , 4. 43 (IH, d, J=5. 5Hz, 1位 H) 4. 38 (IH, t, J=¾Hz, 11a位 H) , 4. 12 (IH, d d, J =l 1 Hz, 8Hz, 11 3位 H) , 3. 62 (6H, s, 3' ， 5' -OCH, ) ,
[0306] 3. 12 (IH, dd, J = 14. 5Hz, 5. 5Hz, 2位 H) , 3. 08 (2H, m, -CH, NO , 3. 05 (IH, m, 4位 H)， 2. 86 (IH, m, 3位 H) 2. 75 ¾H, s, —N (C且 ₃ ) , ) , 1. 84 (1 H, m,
[0307] CH₂ CH„ CH₂ NO ， 1. 76 (IH, m， -CH„ CH„ CH₉ N<)，
[0308] 61 (IH, m, - CH ―₂, CH₂ , CH₂ , N<) , "41 (lk m,
[0309] - CH_n C且 ₂ CH₂ N<) ' ' ' 化合物： 29
[0310] R = -CH„ CHo N (CH, ) „ · HC 1
[0311] 率： 81. 8% ¾^: 226〜228で
[0312] ^-NMR [溶媒： CD₃ OD] ： δ ( ρι)
[0313] 6. 81 (1H， s， 5位 ¾) , 6. 47 (IH, s, 8位 H) , 6. 29 (2H, s， 2' , 6' 位 H) , 5. 93 (1H， d, J =1. OHz, — 0〇且₂ O -），
[0314] 5. 92 (IH, d, J = l. OHz, -OCH, 0— ) , 4. 56" (IH, d, J = 5. 5Hz, 1位 H) , 4. 42 (IH, d d, J = 8. 5Hz, 7. 5Hz, 11 a 位 H) , 4. 17 (IH, dd, J =11Hz, 8. 5Hz, 11 yS位 H) , 3. 71
[0315] (6H, s， 3' ， 5' -OCH, ) , 3. 3 (2H, m, -CH, N<) , 3. 24 (IH, m, 4位 H) , 3. 17 (IH, d d, J = 14. 5Hz， ¾. 5Hz， 2位 H) 3. 05 (IH, m, 3位 H) , 2. 87 (6H, s, — N (CH, ) „ ) , 2. 19
[0316] (IH, m, -CH₂ CH, N<) , 1. 91 (IH, m, - C且 ₂ CH₂ N<) 化合物： 30
[0317] c
[0318] % H 融点： 240 242V (分解）
[0319] ] δ (ppra)
[0320] N
[0321] 8 23 (IH, s, 4' 位 OH) , 7. 05, 7. 02 (IH, s, 5位 c H)， 6. 46 (IH, s, 8位 H) , 6 20 (2H, £ 2' , 6' 位 H)， 5. 99 (IH, d, OH z, OCH₂ O )，
[0322] 5. 97 (IH, d, J =1. 0Hz, 一 OCH_n 0 -） , 4 45"(1H, d, J = 5. 5Hz, 1位 H) , 4. 38 (IH, m, Tlな位 H) , 4. 5 (IH, m, 位 H)， 3. 62 (6H， s, 3' 5' -OCH, ) , 3. 20 (IH, m，
[0323]
[0324] 化合物： 3
[0325] R = -CH
[0326] ^L2 ^H
[0327] 率： 84: 融点: 204〜205
[0328] H-NMR [溶媒 CDC 1₃ ] δ (ppm)
[0329] 6. 66 (IH, s, 5位 H)： 6. 38 (1Η， s, 8位 H) , 6. 24 (2H, s 2' , 6' 位 Η) , 5. 87 (1Η, d, J = l. 5Hz, -OCH₂ 0 -），
[0330] 5. 86 (IH, d, J = l. 5Hz, OCH 0 -）， 5. 30 (IH, b, 4' 位 OH) , 4. 47 (IH, d, J = 5. OH z' 1位 H)， 4. 27 (IH, d d, J = 9. 7Hz, 11a位 H) , 4. 05 (IH, t, J =9Hz, 11 位 H) , 3. 70 (6H, s, 3' , 5' -OCH, ) , 3. 07 (IH, d t, J =7H z,
[0331] 5Hz, 4位 H) , 2. 9922 ((IIHH,, dddd,," JJ ==114Hz, 5Hz, 2位 H) ,
[0332] 2. 88 (IH, dddd, J =14Hz, 9Hz, 7Hz, 5Hz, 3位 H) , 2. 50 (4H, q, J = 7 Hz, - N (CH, CHg ) „ ) , 2. 41 (2H, m, -CHn CH, NO， 1. 82 (IH, m, - C _H₂。 CCHH₀ NN<<)) , 1. 64 (IH, m, -Cti7cH₂ N<) , 0. 99 (6H, t, J =7H z,
[0333] 一 N (CH₂ CHg ) _n ) 化合物： 32
[0334] CH
[0335] 3
[0336] R = -CH₂ CH, NCH CH, ΟΗ· HC 1
[0337] 率： 72. 0% ^: 234〜237で（分解）
[0338] ½—画 R [溶媒： CD, OD] ： δ (ppm)
[0339] 6. 83 (IH, s, 5位 h) ， 6. 47 (IH, s , 8位 H) , 6. 29 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 93 (IH, d, J = lHz , -OCH₉ 0-) , 5. 92
[0340] (IH, d, J = lHz, -OCH, 0-) , 4. 56 (IH, d, J = 5. 5Hz, 1位 H) , 4. 42 (IH, dd, J = 8. 5Hz, 7. 5Hz, 11な位 H) , 4. 14 (IH, dd, J =11Hz, 8. 5Hz, 11 /8位 H) , 3. 86 (2 H, t, J =5. 5Hz, >NCH„ CH„ OH) , 3. 71 (6H， s，
[0341] 3' , 5' - OC且 ₃ ) , 3. 3 (¾, m, - CH ₂ CH_₂ NCH, CH, OH) , 3. 2-3. 3 (¾, m， 4位 H, - C且 ₂ CH„ OH) ， 3. 17 (IH, dd, 3=14. 5Hz， 5. 5Hz, 2位 H) , ¾. 05 (IH, m, 3位 H) , 2. 9 ]
[0342] (3H， s, >NC旦 ₃ ) , 2. 23 (IH, m, - CH„ CH„ NCHり CH₂ OH) 1. 96 (IH, m「- CH₉ CH₂ NCH₂ CH₂ OH) 化合物： 33
[0343] CH
[0344] 3
[0345] R = - CH₂ CH₂ N-N (CH, ) HC 1
[0346] 2
[0347] 89： 2%' 224〜226
[0348] H-NMR [溶媒： CD, OD] ： δ (ppm)
[0349] 6. 81 (IH, s, 5位 fe) , 6. 45 (IH, s, 8位 H) 6. 30 (2H, s 2' ， 6' 位 H) ， 5. 93 (IH, d, J = lHz, -OCH 0—） , 5. 92 (IH, d, J = lHz, — OCH₂ 0— ) , 4. 55 (1H， d, J=5. 5Hz, 1位 H) , 4. 43 (IH, dd, J = 8. 5Hz, 7. 5Hz, 11な位 H) ，
[0350] 4. 16 (IH, dd, J =l 1Hz, 8. 5Hz, 11 ^位 H) , 3. 71 (6H， s, 3' , 5' -OCH, ) ， 3. 3 (2H, m， -CH, N<) ， 3. 24 (1H， m, 4位 H) ， 3. 15 (IH, d d, J =l 4. 5Hz, 5. 5Hz, 2位 H) , 3. 02 (IH, m, 3位 H) , 2. 80 (6H, b r s, -N (CH, ) , )
[0351] 2. 72 (3H, b r s, -N (CH, ) -N<) , 2. 13 (IH, m,
[0352] -CH₂ CH₂ N<) ， 80 (IH, m, -CH, CH, Nく）
[0353] l2 化合物： 34
[0354] ^: 66. 1% : 232〜236で（分解）
[0355] H— NMR [溶媒： DMSO— d₆ ] ： δ (ppm)
[0356] 6. 91 (IH, s. 5位 H) , 6. 43 (IH, s, 8位 H) , 6. 23 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 94 (IH, d, J = lHz, -OCHn 0 -）， 5. 93 (IH, d， J = lHz, -OCH, 0 -）， 4. 43 (IH, d, J =5. 5Hz, 1位 H) , 4. 35 (IH, t, J =8Hz, 11 α位 H) , 4. 15 (IH, d d, J = l lHz, 8Hz, 11 位 H) , 3. 64 (6H, s, 3' , 5' -OCH, ΰ ) ,
[0357] 3. 20-3. 50 (1 OH, m, - C且 ₂ N N-CHg ) , 3. 16 (IH, m,
[0358] 4位 H) , 3. 08 (IH, dd, J =14. 5Hz, 5. 5Hz， 2位 H) ,
[0359] 2. 88 (IH, m, 3位 H) , 2. 72 (3H, s, >NC且 ₃ ) , 2. 17 (IH, m, -C_H₂ CH₂ r^T- ) , 1. 80 (IH, m, -CH_₂ CH₂ 化合物： 35
[0360] CH
[0361] R = -CH„ CH„ NCH« CH, N (CH, ) , - 2HC 1
[0362] 率： 71. 1% fe: 203〜205。C
[0363] iH-NMR [溶媒： DMSO-d₆ ] ： 6 ( pm)
[0364] 6. 95 (IH, s, 5位 H) , 6. 44 (IH, s, 8位 H) , 6. 23 (2H, s， 2' , 6' 位 H) , 5. 95 (IH, d, J = lHz, -OC¾ O— )， 5. 94 (IH, d, J =lHz, -OCH, 0-) , 4. 44 (IH, d, J = 5. 5Hz, 1位 H) , 4. 36 (IH, t, J = 8Hz, 11a位 H) , 4. 16 (IH, d d, J =l 1Hz, 8Hz, 11 位 H)， 3. 64 (6 H, s, 3' , 5' -OCH- ) , 3. 42 (6H, b r s, -CH„ NCH_n CH, N<) , 3. 17 (IH, m厂 4位 H) , 3. 11 (1H， dd, J =l 4Hz, 5. 5Hz, 2位 H) , 2. 90 (IH, m, 3位 H)， 2. 80 (6H, s, — N (CH, ) „ ) , 2. 74 (3H, s, >N (CH₃ ) ₂ ) , 2. 26 (IH, m,
[0365] - CH_n "CH, N (CH, ) CH„ CH, NO , 1. 89 (IH, m,
[0366] -CH_n CH₂ N (CH₃ ) CH₂ CH₂ N<)
[0367] 化合物： 38
[0368] CH
[0369] 3
[0370] R = -CH„ CH„ N (CH, ) _F CH, · HC 1
[0371] 一率： 66. 1% ¾U¾: 210-217°C
[0372] H— NMR [溶媒： DMSO— d₆ ] ,: <5 (ppni)
[0373] 9. 73, 9. 69 (IH, b r s, N^T H) , 8. 23 (IH, s, 4' 位 OH) , 7. 00, 6. 96 (IH, s, 5位 H) , 6. 46 (IH, s, 8位 H) , 6. 19 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 99 (1H， s, -OCH, O— ) , 5. 97 (IH, s, -OCH, 0-)， 4. 45 (1H， d, J =5Γ¾Ηζ, 1位 H) , 4. 36 (IH, t, J = 8Hz, 11 α位 H) , 4. 14， 4. 11 (IH, d d, J =1 OHz, 8Hz, 11 位 H) , 3. 62 (6H, s, 3' , 5' -OCH„ ) , 3. 20 (IH, m, 4位 H) , 3. 14 (IH, dd, J =14. 5Hz, 5. 5 3位 ) -)， -) ,
[0374] 化合物： 40
[0375] CH
[0376] 3
[0377] R = -CH„ CH₀ NCH,→Γ >· HC 1
[0378] 率： 69. 8% ： 204〜205
[0379] ^ΓΗ— NMR [溶媒： DMSO— d₆ ] ： δ (ppm)
[0380] 10. 76 (IH, b r s, N+ H) , 7. 96 (IH, b r s, 4' 位 OH)，
[0381] 7. 5 , 7. 46 (3H, b r s,
[0382] -CH H, s, 5位 H)， 6. 45 (IH, s,
[0383] 8位 H) , 6. 22 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 98 (IH, d, J = lH_Zi -OCH„ 0-) , 5. 96 (IH, d, J = lHz, -OCH_₂ 0-) , 4. 45 (IH, d, J = 5. 5Hz, 1位 H) , 4. 39 (IH, b r s, - C ¾ - <^) ,
[0384] 4. 31 (IH, m, 1 la位 H) , 4. 22 (IH, b r s, -CH, -Q>)
[0385] 4. 11 (IH, b r t, J = 8. 5H z ,, 11 位 H) , 3. 64 ¾H, s，
[0386] 3' , 5' -OCPI, ) , 3. 10 (IH, over lapped, 2位 H) , 2. 89 (IH, m, 3位 H) , 2. 67 (3H, b r s, >NCH, ) , 2. 33 (IH, m,
[0387] -CH„ CH₂ N<) , 1. 96 (IH, m, -"CH_₂ CH₂ N<) 化合物： 4
[0388] CH
[0389] 3
[0390] R = - CH„ CH„ NCH (CH, OH) C 1
[0391] 率： 67. 0% · 225
[0392] ifi一 NMR [溶媒： DMSO— d (p m)
[0393] 6 ]
[0394] 9. 29 (IH. b r s, N+ H) 7. 96 (IH, b r s， 4' 位 OH) ,
[0395] 6. 9 5 (IH, s, 5位 H) , 6. 45 (IH, s, 8位 H) , 6. 23 (2H， s, 2' ， 6' 位 H) , 5. 97 (IH, d, J = lHz, OCH 0 ) , 5. 96
[0396] (1H , d, J = lHz, -OCH„ 0—） , 5. 24 (2H,
[0397] -CH (CH„ OH) ₂ )， 4. 45 (IH, d, J = 5. 5Hz, 1位 H) ,
[0398] 4. 3 6 (IH, t, J =8H z, 11a位 H) , 4. 17 (IH, d d, J = 11 Hz, 8Hz, 1 l^&H) , 3. 73 (4H, b r s, -CH (し H₉ OH)
[0399] 2 ) 3. 6 4 (6H, s， 3' 5' -OCH, ) , 3. 2-3. 5 (2H, m,
[0400] -CH CU₂ N<)， 3 39 (lH「t r s, -CH (CH„ OH) _% )
[0401] 3. 1 (TH, m, 4位 H) 3. 09 (IH, over lapped, 2位 H) ； 2. 89
[0402] (IH m, 3位 H) , 2. 8 (3H, b r s, >NCH, ) , 2. 28 (1 H, m, -CH CH„ N<)， 1. 9 (IH, m, —CH。 CH, N<)
[0403] -2 2 2 2 1
[0404] 210〜216 (IH, b r s, N H) ,
[0405] (1H， b r s, 5位 H) ' s, 2' ' 6' 位 H)， 5. 99 s， — OC且 ₂ 0 -）， 4. 45 (IH, t, J=8Hz, 11 "位 2 (6H, s, 3' ' 5'
[0406] . 14 (1H， dd, J = 14. 5 H, over lapped, 4. 1 (12H, 一 NC且 ₂ CH„ N 0) , 2. 89 (IH, m, 3位 H)， 2· 83 (3H, b r s,
[0407] > CH₃ ) , 2. 30 (IH, m, —C且 ₂ CH₂ N<)， 1. 91 (1H， m,
[0408] -CH CH₂ NO
[0409] 化合物： 43
[0410] CH
[0411] R = -CH„ CH„ NCHn CH, N > · 2HC 1
[0412] iK^: 69. 0% 融点： 210〜213^oC
[0413] — NMR [溶媒： DMSO— d_£ ] ： δ (ppm)
[0414] 10. 41 (IH, b r s, N⁺ H) , 10. 72, 10. 66 (IH, b r s, N⁺ H) , 8. 24 (IH, b r s, 4' 位 OH) , 7. 03， 6. 97 (IH, s, 5位 H) , 6. 47 (IH, s, 8位 H) , 6. 20 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 99 (IH, s, - OCH_n 0 -） , 5. 97 (IH, s, -OCH, 0 -）， 4. 45 (IH, d, J = 5. 5Hz, 1位 H) , 4. 37 (IH, t. J =7. 5 H z, l l 位 H) . 4. 17, 4. 13 (IH, m. 11 ;S位 H) , 3. 63 (2H, m, >NCH₀ CH₂ N ), >NCH_n CH, N 》， 3. 62 (6H, s, 3' ,
[0415] 5' -OCH, ) , 3. 57 (2H, m, - N >) , 3. 50 (2H, m,
[0416] >NCH₂ CH₂ N >, >NCH₂ CH„ N ）， 3. 45 (IH, m， -CH₀ CH₂ NCH₂ CH„ N >) , 3. 16 (IH, m, 4位 H) , 3. 14
[0417] (IH, dd, J =14. 5Hz, 5. 5Hz, 2位 H) , 3. 08 (IH, m, -CH₂ CH₂ NCH₂ CH₂ N >) , 2. 92 (2H, m, , 2. 90
[0418] (IH, m, 3位 H) , 2. 84 (3H， b r s, >NCH„ ) , 2. 30 (IH, m, -CH₂ CH₂ N<) , 1. 90 (IH, m, — C CH₂ N<) , 1. 7-1. 9
[0419] (5H, m, — N }-Ηβ) , 1. 42 (IH, m, 一 N ^Ha)
[0420] 化^ ¾： 44
[0421] Su¾: 250〜252で
[0422] 6 ] ： δ (ppm)
[0423] , 8. 23 (IH, s, 4' 位 OH) , 6. 96 (IH, s, 5位 H)， 6. 46 (IH, s, 8位 H) , 6. 19 (2H, s， 2' , 6' 位 H) , 4. 45 (IH, d, J-5. 5Hz, 1位 H) , 4. 37 (IH, t, J =8Hz, 11な位 H) ， 4. 12 (IH, d d, J =l 1Hz, 8Hz, 11 ;3位
[0424] ) , 3. 44 (2H, m, N )) , 3. 13 (IH, dd,
[0425] J =l 4. 5Hz, 5. 5Hz, 2位 H) , 3. 13 (IH, m， 4位 H) , 2. 97 (2 IH,
[0426]
[0427] 6
[0428] 化合物： 47
[0429] CH,
[0430] R = -CH₂ CH„ NCH„ CH, N (C„ Η_& ) „ · 2HC 1
[0431] 率： 41. 5% Su¾: 195〜197
[0432] fH- NMR [溶媒： DMSO - d₆ ] ： δ (ppm)
[0433] 11. 37 (IH, b r， N⁺ H) , 11. 17 (IH, b r, N+ H) 8. 20 (IH, b r, 4' 位 OH) , 7. 05, 7. 00 (IH, s, 5位 H) 6. 45 (IH, s, 8位 H)， 6. 19 (2H, s， 2' , 6' 位 H) , 5. 99 (IH, s -OCH_fl 0-) , 5. 96 (IH, s, -OCH„ 0 -） , 4. 45 (IH, d, J =5. 6¾z, 1位 H) , 4. 37 (IH, t， J = 7. 2Hz， 11な位 H) , 4. 10-4. 30 (IH, m, 11 位 H) , 3. 61 (6H, s, 3' , 5' 一 OCH, ) , 3. 00-3. 60 (12H, m, 2, 4位 H, ,
[0434] -CH7NCH„ CH« N (CH。 CH, ) 2. 90 (IH, m, 3位 H) , 2. "81 (3H， s, >NCH~ , 2. 32 (IH, m, -CH₂ CHり N<) ,
[0435] ^L2
[0436] . 91 (IH, m, -CH, CH, N<) 26 (6H,
[0437] N (CH, CH₃ ) ₂ ) it- ： 48
[0438] CH
[0439] 3
[0440] I
[0441] R = - CH₂ CH_n , NNCCH₂ 一 N - 2HC 1
[0442] -.31： 0%" "
[0443] - NMR [溶媒： DM
[0444] 8. 85 (2H, b r s, ,
[0445]
[0446] 6. 90， 7. 00 (IH, s, 5位 H) , 6. 45 (IH, s, 8位 H) 6. 18
[0447] (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 99， 5. 97 (2H, s, -OCH₂ O—) ,
[0448] 4. 10-4. 70 (5H, m, 1位 H, — N (CHg ) C且 ₂ N, 11位 H) ,
[0449] 3. 61 (6H, s, 3' , 5' -OCH, ) , 3. 00-4. 00 (4H, m, -CH„ CH, N<, 2, 4位 H) , 2. 90 (IH, m， 3位 H) , 2. 67 (3H， s, >NCii₃ ) , 2. 40 (IH, m, - CH, N<) , 2. 00 (IH, m， -CH₂ CH₂ N<) 化合物： 49
[0450] CH,
[0451] R = -CH„ CH„ NCH₂→ A - 2HC 1
[0452] 率： 57. 0%
[0453] — NMR [溶媒： D
[0454] 8. 68 (IH, d, J ,
[0455]
[0456] 7. 76 (IH, d, J = 7. 6Hz,-→^> ) , 7. 53 (IH, m,→^ ) ,
[0457] 6. 95 (IH, s, 5位 H) , 6. 44 (1H， s, 8位 H) , 6. 19 (2H, s, 2' ， 6' 位 H) , 5. 99， 5. 97 (2H, s x2, -OC¾ 0-)， 4. 50
[0458] (2H, s, >NC且^^ ) , 4. 44 (IH, d, J = 5. 3Hz， 1位 H) ,
[0459] 4. 32 (IH, t, J =7. 9Hz, 11 α位 H) , 4. 17 (IH, m, 11 β位 H) , 3. 62 (6H, s, 3' , 5' -OCH„ ) , 3. 11— 3. 40 (4H, m, 2, 4位 H, -CH, CH, N<) , 2. 89 (IH, m, 3位 H)， 2. 76 (3H, s, >NCii₃ ) , 2. 4V (IH, m, -CH„ CH„ N<) , 1. 99 (IH, m, -CH, CH₂ N<) 化合物： 50
[0460] CH
[0461] R = -CH, CH, N (CH„ ) , N (CH« ) , · 2HC 1
[0462] iR^: 92. 0% tiu¾: 238で（分解）
[0463] - NMR [溶媒： DMSO- d₆ ] ： 6 (ppm)
[0464] 8. 26 (IH, s, 4' 位 OH) , 7. 03 (IH, s, 5位 H) , 6. 45 (IH, s, 8位 H) , 6. 19 (2H, s, 2' , 6' 位 H) , 5. 99, 5. 97 (2H, s x2, -OCH, 0 -）， 4. 44 (IH, d, J =5. 2Hz, 1位 H) , 4. 37 (IH, m, 11 a位 H) , 4. 34 (IH, m, 11 S位 H)， 3. 62 6H, s, 3' , 5' -OCH, ) , 2. 90-3. 40 (9H, m, 2, 3, 4位 H, -CH.„ CH₂ C Ho "C H ₂ N<) , 2. 75 (9H, m，
[0465] -N (CHg ) - ( H, j 3 N (CH, ) , ) , 1. 91-2. 34 ( H, m,
[0466] -CH₂ C"H₂ NCH₂ CH₂ CH₂ N<)
[0467] 化合物： 53
[0468] CH
[0469] 3
[0470] R = -CH₂ CH_n N N N-CH, · 2HC 1
[0471] 67； 0%' ^― ³ " rn^:： 188〜190で
[0472] H— NMR [溶媒： DMSO - d₆ ] ： δ ( m)
[0473] 13. 00 (2H, b r， N⁺ H) , 10. 94 (IH, b r, 4' 位 OH)， 7. 05 (IH, s, 5位 H) , 6. 44 (IH, s, 8位 H) , 6. 19 (2H,
[0474] 2' , 6' 位 ΙΌ , 5. 98 (2H, s, OCH„ 0 -） 4. 45 (2H, m, 1位 H, 11 &Η) , 4. 2 (IH, m， 11 β位 W 3. 61 (6H, s, 3' , 5' — OCH₃ ) , 2. 20— 3. 60 (13H， m,
[0475] CH₂ CH₂ N- — CH₃ , 2, 3, 4位 H) , 2. 92 (6H, s,
[0476] N (CH₃ ) ー Ν· CHn ) , 2. 28 (IH, m,
[0477] ^L3
[0478] 一 C旦 ₂ CH, N (CH₃ ) -) 2. 04 (IH, m,
[0479] -CH₂ CH₂ N (CHg ) -)
[0480] 薬理試験 1
[0481] P 388マウス白血病細胞を l x l O ³ c e 1 1 s / w e 1 1で 96穴プレートに播種し、 24時間培養した。供試化合物をジメチルホルムアミドに溶解させた後、メディゥムで種々の濃度に希釈し、各 w e 1 1に添加し培養を継続した。 3日間の接触の後、プレートをグルタルアルデヒドにて固定し、クリスタルバイオレット染色法により細胞数を計測した。各化合物の殺細胞効果をコントロールの細胞数を 50 %減少させる薬剤濃度（E D_C()) として表わした。結果を第 3表に示す。
[0482] 化合物番号 E D,_fl ( M )
[0483] 3 4. 5 x 1 0 "⁷
[0484] 5 1. 2 x 1 0 '
[0485] 28 1. 2 x 1 0 "⁸
[0486] 33 2. 0 x 1 0 "⁸
[0487] 34 3. 0 x 1 0 "⁹
[0488] 35 1. 0 x 1 0 "⁹
[0489] 38 1. 9 x 1 0 "⁸
[0490] 43 4. 1 x 1 0 "⁹
[0491] 44 1. 2 x 1 0 "⁸
[0492] 4 5 3. 3 x 1 0 "⁹
[0493] 47 6. 3 x 1 0— ⁹
[0494] 52 4. 0 X 1 0 "⁸
[0495] 53 4. 3 x 1 0 "⁹ 薬理試験 2
[0496] L 1 2 1 0マウス白血病細胞を 1 X 1 0⁵ c e l l s Zm o u s eにて 7週令の雄 C D F i マウス（ 1群 6匹）の腹腔内に移植した。供試化合物を下記第 4表に示す量で 3. 5 %のジメチルスルホキシドと 6. 5 %のツイ一ン 80を含む生理食塩水に溶解させた後、移植翌日から 5日間、計 5回腹腔内に投与した。 3 . 5 %のジメチルスルホキシドと 6 . 5 %のツイ一ン 8 0を含む生理食塩水だけを投与したコントロールの場合と対比して延命增加率を求めた。結果を第 4表に示す。第 4 表
[0497] 以下に本発明化合物を用いた製剤例を挙げる
[0498] 製剤例 1 錠剤
[0499] 錠剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
[0500] 化合物 3 4 0 0 m g 乳糖 4 7 m g トウモロコシデンプン 5 0 m g 結晶セルロース 5 0 m g ヒドロキシプロピノレセノレロース 1 5 m g タルク 2 m g ステアリン酸マグネ.シゥム 2 m g ェチノレセノレロース 0 m g 不飽和脂肪酸グリセリド 2 m g 酸化チタン 2 m g 錠当り 3 0 0 m g 製剤例 2 顆粒剤
[0501] 顆粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
[0502] 化合物 3 5 2 0 0 m g マンニトール 5 4 0 m g トウモロコシデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 0 0 m g ヒドロキシプロピルセルロース 5 0 m g タルク 1 0 m g
[0503] 1包当り 0 0 0 m g 製剤例 3 細粒剤
[0504] 钿粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した
[0505] 化合物 4 3 2 0 0 m g マンニトーノレ 5 2 0 m g トウモロコシデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 0 0 m g ヒドロキシプロピノレセノレロース 7 0 m g タルク 1 0 m g 包当り 0 0 0 m g 製剤例 4 カプセル剤
[0506] 力プセル剤を下記配合割合で常法に従い調製した化合物 4 5 0 0 m g 乳糖 5 0 m g トウモロコシデンプン 4 7 m g 結晶セルロース 5 0 m g タルク 2 m g ステアリン酸マグネシウム 1 m g
[0507] 1 カプセル当り 2 5 0 m g 製剤例 5 注射剤
[0508] 注射剤を下記配合割合で常法に従い調製した
[0509] 化合物 4 7 0 0 m g 注射用蒸留水
[0510] 1管中 2 m 1 製剤例 6 坐剤
[0511] 坐 ¾を下記配合割合で常法に従い調製した,
[0512] 化合物 5 3 1 0 0 m g ウイテツブゾール S — 5 5 4 0 0 m g
[0513] (ラウリン酸からステアリン酸
[0514] までの飽和脂肪酸のモノ一、
[0515] ジー、トリーグリセライド混合物
[0516] ダイナマイトノ一ベル社製） 7 個当り 5 0 0 m g

权利要求:
Claims

請求の範囲
① 一般式
[式中、は水素原子、メチル基、ベンジルォキシ力ルボニル基、ハ口ゲン原子を有してもよい低級アルカノィル基又は一 S i (R x) (R y ) (R z ) 基
(ここで、 R x、 R y及び R zは、同一又は相異なつて低級アルキル基又はフエ二ル基を示す）を示し、 R は低級アルケニル基、水酸基を有する低級アルキル基，一（C H ） ― C HO基（ここで、 mは 0〜4の整数を示す）、ケトアルデヒド基を有する低級アルキル基又は一（C H₂ ) _n NR₂ R₃ 基（ここで、 nは 1〜 6の整数を示す）を示す。 R₂ 及び R₃ は同一又は相異なって水素原子、環状アルキル基、一 N (R a ) (R b) 基（R a及び R bは同一又は相異なって低級アルキル基又はフユ二ル基を示す。又 R aと R bは互いに結合して低級アルキル置換ピペラジノ基を形成してもよい。）又は水酸基、低級アルコキシ基、フエ二ル基、 6員環含窒素複素環基もしくは一 N (R c ) (R d ) 基（R c及び R dは同一又は相異なって低級アルキル基を示す。）で置換されてもよい低級アルキル基を示す。又 R₂ と R₃ は互いに結合して環状構造を形成し、その環状構造の中に更に酸素原子或いは窒素原子を含んでいてもよく、更に環状構造に置換基として水酸基で置換されてもよい低級アルキル基又はピぺリジノ基を有してもよい。但し、 R i が水素原子である時、 Rは一（C H₂ ) ― C H O基又は一（C H₂ ) n N R₂ R₃ 基を示す。 ] で表わされる 4ーデソキシー4—ェピポドフイロトキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
② が水素原子又はべンジルォキシカルボニル基である請求の範囲第 1項に記載の 4ーデソキシー 4 -ェピポドフイロトキシン誘導体又はその薬学的に許容さ
③ が水素原子である請求の範囲第 1項に記載の 4 ーデソキシー 4ーェピポドフイロトキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
④ Rが— （C H₂ ) ― N R₂ R₃ 基である請求の範囲第 1項に記載の 4ーデソキシ— 4一ェピポドフィ口トキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
⑤ が— （C H₂ ) _n N R₂ R₃ 基において、 nが 2 又は 3を示す基である請求の範囲第 1項に記載の 4 - デソキシー 4ーェピポドフイロトキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
⑥ Rがー（C Hゥ ) ― NR₂ R₃ 基において、 R₂ 及び Rつが同一又は相異なって水素原子、一 N (R a )
(R b ) 基（R a及び R bは同一又は相異なって低級アルキル基を示す。又 R aと R bは互いに結合して低級アルキル置換ピペラジノ基を形成してもよい。）、 6員環含窒素複素環基もしくは一 N (R c ) (R d) 基（R c及び R dは同一又は相異なって低級アルキル基を示す。）で置換されてもよい低級アルキル基、又は R₂ と R₃ は互いに結合して環状構造を形成し、その環状構造の中に更に酸素原子或いは窒素原子を含んでいてもよく、更に環状構造に低級アルキル基又はピぺリジノ基を有してもよい基を示す基である請求の範囲第 1項に記載の 4ーデソキシー 4一ェピポドフィ口トキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
⑦ Rがー（C H₂ ) _n NR₂ R₃ 基において、 Rク及び R₃ が同一又は相異なって水素原子、一 N (R a )
(R b) 基（R a及び R bは同一又は相異なって低級アルキル基を示す。又 R a と R bは互いに結合して低級アルキル置換ピペラジノ基を形成してもよい。）又は 6員環含窒素複索環基もしくは一 N ( R c ) ( R d ) 基（R c及び R dは同一又は相異なって低級アルキル基を示す。）で置換されてもよい低級アルキル基を示す基である請求の範囲第 1項に記載の 4 ーデソキシー 4ーェピポドフイロトキシン誘導体又はその薬学的に έίΡ谷される ίΆ ο
⑧ Rがー（C H ₂ ) _n N R ₂ R ₃ 基において、 R ₂ と
R ₃ が互いに結合して環状構造を形成し、その環状構造の中に更に酸索原子或いは窒素原子を含んでいてもよく、更に環状構造に低級アルキル基又はピペリジノ基を有してもよい基を示す基である請求の範囲第 1項に記載の 4ーデソキシー 4一ェピポドフィ口トキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
⑨ 請求の範囲第 1項に記載の 4 ーデソキシー 4ーェピポドフイロトキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有する抗腫瘍剤。
⑩ 請求の範囲第 1項に記載の 4ーデソキシー 4ーェピポドフイロトキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍治療方法。

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NO301277B1|1997-10-06|

NO923721D0|1992-09-24|

EP0522173B1|1997-10-15|

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KR92702332A| KR0145338B1|1991-01-25|1992-01-22|4-데속시-4-에피포도필로톡신 유도체 또는 그의 약학적 허용 가능염|

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SU925053149A| RU2074185C1|1991-01-25|1992-01-22|Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе|

NO923721A| NO301277B1|1991-01-25|1992-09-24|4-desoksy-4-epipodophyllotoxin-derivat eller farmasöytisk akseptabelt salt derav, farmasöytiske preparater inneholdene disse, og anvendelse derav|

FI924285A| FI101227B1|1991-01-25|1992-09-24|Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-desoksi-4-epipodofyllotoksiinijohdannaisten valmistamiseksi|

US08/375,565| US5489698A|1991-01-25|1995-01-13|4-Desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof|

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