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    公开号:WO1992012148A1
    申请号:PCT/JP1991/001804
    申请日:1991-12-27
    公开日:1992-07-23
    发明作者:Noboru Kaneko；Tatsushi Oosawa；Teruyuki Sakai；Hideo Oota
    申请人:Noboru Kaneko；
    IPC主号:C07D417-00
    专利说明:
    [0001] 明細書
    [0002] 1, 4一べンゾチアゼピン誘導体
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は、 新規な 1, 4一べンゾチアゼピン誘導体に関し、 特に、 心抑制作用 を伴うことなく、 心筋の過収縮及び過伸展を抑制し、 心筋を壊死から保護する作 用を有する新規な 1, 4一べンゾチアゼピン誘導体にするものである。
    [0005] また、 前記新規な 1, 4一べンゾチアゼピン誘導体を有効成分とする循環器に 作用する医薬に関し、 特に、 新規な 1, 4一べンゾチアゼピン誘導体を有効成分 として、 心抑制作用を伴うことなく、 心筋の過収縮及び過伸展を抑制することが でき、 心筋を壊死から保護する作用を有する 1， 4一べンゾチアゼピン誘導体に 関するものである。
    [0006] 従来の技術
    [0007] 近年、 人口の高齢化に伴なつて循環器疾患が増加しており、 中でも高血圧、 狭 心症、 心筋梗塞は年々増加している。 特に、 心筋梗塞は突然に発症し、 それによ る致死率はきわめて高い。 その成因については、 従来より血栓または冠攣縮によ り心臓の栄養血管である冠動脈が閉塞して発症すると考えられてきたが、 最近金 子らは、 心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態、 即ち、 静力学的細胞死 〔S t a t i c c e l l d e a t h] (以下 S Dという） および動力学的細胞死 〔： i n i ϊ c c e l l d e a t h] (以下 KDという） があり、 ヒ トの心筋 梗塞の主体をなす細胞死は K Dであるという自己崩壊説を心筋梗塞の新しいメカ ニズムとして提唱した （東京女子医科大学雑誌、 1 、 1443、 1982年） 。 また金子らは、 ゥサギを用いて KDによる心筋梗塞モデルを作成し、 一部のカル シゥム拮抗薬がその発症を抑制することを明らかにした （特公昭 61-4065 1号公報参照） 。 さらに最近、 ラッ 卜の摘出 を用いるランゲンドルフ法によ るインビトロ系の KDによる心筋梗塞モデルを作成することに成功し、 これを用 いて一部のカルシウム拮抗薬について、 インビボ系と同様の KD抑制作用を見出 している。 しかし、 このようなカルシウム拮抗薬には、 心抑制作用が強いものが あるため、 心抑制 ί乍用 弱く しかも強い KD抑制作用を持つ化合物が望まれてい た 発明の開示
    [0008] 本発明は、 心抑制作用を伴なうことなく、 KD抑制作用を持つ化合物及び新規 な 1， 4—ベンゾチアゼピン誘導体、特に、 特定の置換基を有する新規な 1 , 4 —ベンゾチアゼピン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩を提供することを目的 とするものである。
    [0009] また、 本発明は、 前記特定の置換基を有する新規な 1， 4—ベンゾチアゼピン 誘導体及びその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする心筋壊死の予防薬剤並び に急性心筋梗塞の予防薬剤及び洽療薬剤を提供することを目的とするものである。 本発明は、 1 , 4一べンゾチアゼピン誘導体およびその薬学的に許容される塩 によつて上記目的を達成した。
    [0010] すなわち、 本発明による化合物は、 次式 [ I ]、
    [0011] 〔I〕
    [0012]
    [0013] 〔式中、 各置換基は下記の通り定義されるものである。
    [0014] Rは、 Hまたは炭素数 1〜3の低級アルコキシ基を表わす。
    [0015] Xは、 0または H2を表わす。
    [0016] nは、 1または 2を表わす。
    [0017] R 1は、 水素原子、 置換フユニル基（ここで置換基は O Hまたは炭素数 1〜3の 低級アルコキシ基である） 、
    [0018] 一
    [0019] 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基または
    [0020] (ここで R 2は、 炭素数 1〜3のァシル基である） を表わす。
    [0021] p hは、 フユ二ル基を表わす。 〕 で示される 1 , 4—ベンゾチアゼピン誘導体ま たはその薬学的に許容しうる塩である。
    [0022] 本発明による新規な 1， 4一べンゾチアゼピン化合物が、 心抑制作用を伴わず に、 強力な K D抑制作用を有することは、 1， 4一べンゾチアゼピン化合物につ t、て新たに発見された新規な特性である。
    [0023] 式 [ I ] で示される化合物は、 塩基性の窒素原子を有しているので、 この位置 において酸付加塩があり得るが、 酸付加塩を形成すべき酸は薬学的に許容される ものであるべきである。 従って式 [ 1〕 で示される化合物の薬学的に許されうる 塩も本発明による化合物の範囲内のものである。 このような塩としては、 例えば 塩酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩、 およびクェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 安息香酸塩、 コハク酸塩、 酢酸塩、 酒石酸塩、 リンゴ酸塩等の有機酸塩をあげる ことができる。
    [0024] 本発明による心筋壊死の予防薬剤並びに急性心筋梗塞の予防及び治療薬剤は、 共に、 前記式 [ I ] で示される 1 , 4一べンゾチアゼピン誘導体又はその薬学的 に許容し得る塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含むものである。
    [0025] 本発明による新規な 1 , 4一べンゾチアゼピン誘導体及びその薬学的に許容し 得る塩は、 心抑制作用を伴わずに強力な心筋壊死抑制作用を有するものであり、 心筋壊死の優れた予防薬剤として、 また、 急性心筋梗塞の優れた予防及び治療薬 剤として使用することができる。 したがって、 本発明は、 優れた心筋壊死の予防 並びに優れた急性心筋梗塞の予防及び治療を行うことがでぎる薬剤を提供するこ とができる。
    [0026] 1 , 4—ベンゾチアゼピン誘導体の製造 式 [ I ] で示される本発明化合物は、 多数の経路により製造されうる力、 例え ば次のような A) 〜E ) の経路の反応によって製造することができる。 ただし、 反応式中の R, R X, nおよび phは、 式 [I] 中で定義された通りである, 経路 A) ：この経路は、 一般的に次の様に示される。
    [0027] ）
    [0028]
    [0029]
    [0030] 化合物 （ 1 ) をトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル-ァミン等の塩基の存 在下で、塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン （THF)等の非プ 口トン性の溶媒中で好ましくは 0°C〜室温にてァクリロイルクロリ ドと反応させ ることによりアミ ド体 （2) が得られる。 これを塩化メチレン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 THF等の溶媒中で室温にて 4一ベンジルピペリジン と反応させることにより本発明化合物 （3) が得られる。 生成物は、 常法により 単離精製される。
    [0031] 経路 B) ： この経路は、 一般的に次の様に示される。 化合物 （1) をトリエチルァミン等の塩基の存在下で塩化メチレン、 クロロホ ルム、 THF等の非プロトン性の溶媒中で好ましくは 0°C〜室温にてプロモアセ チルクロリ ドと反応させることによりアミ ド体 （4) が得られる。 これをァセト 二トリル、 メチルェチルケトン、 アセトン等の溶媒中で炭酸カリウム、 炭酸ナト リゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で 4一—ベンジルピ ペリジンと加熱還流することにより本発明化合物 （5) が得られる。 生成物は、 常法により単離精製される。
    [0032] 経路 C) ： この経路は、 一般的に次の様に示される。
    [0033] e
    [0034]
    [0035]
    [0036]
    [0037] (R3は、水素原子を除く前記 R1である） 。
    [0038] この経路は、 3つの工程の反応から成り立つており、 第一段階は出発物質 （2 ) の 2位のクロル化である。 適当な非プロトン性溶媒、 好ましくはトルエン中で N 一クロルコハク酸イミ ド （N C S ) の存在下にアミ ド体 (2 ) と加熱還流するか、 あるいはアミ ド体 （2) を塩化メチレン、 クロ口ホルム等の非プロトン性の溶媒 中で塩化スルフリルと 0 °C〜室温、 好ましくは 0°Cにて反応させることによりク ロル体 ( 6) が得られる。 次いで、 これを塩化メチレン、 ァセ卜二トリノレ等の非 プロトン性溶媒中でインドーノレ誘導体、 置換ベンゼン誘導体、 アルコール等の存 在下で塩化第二スズ、 塩化亜鉛、 塩化アルミニウム等のルイス酸と好ましくは 0 °C〜室温にて反応させることによって化合物 （7) 力、'得られる。 これを、 経路 A) と同様に 4一ベンジルピペリジンと反応させることにより本発明化合物 （8 ) が 得られる。 生成物は常法により単離精製される。
    [0039] 経路 D) ：この経路は、 一般的に次の様に示される c NC Sあるいは
    [0040] R s〇2c i 2
    [0041]
    [0042]
    [0043]
    [0044] この経路も経路 C) と同様に 3つの工程の反応から成り立つており、 第 1段階 は化合物 （4) のクロル化である。 適当な非プロトン性溶媒、 好ましくはトルェ ン中で N—クロルコハク酸イミ ド （NCS)の存在下にアミ ド体 （4) と加熱還 流するか、 あるいはアミ ド体 （4)を、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の非プロ トン性の溶媒中で塩化スルフリルと室温にて反応させることによりクロル体 （9 ) が得られる。 これを塩化メチレン、 ァセトニトリル等の非プロ トン性溶媒中でィ ンドール誘導体、 置換ベンゼン誘導体、 アルコール等の存在下に塩化第二スズ、 塩化亜鉛、 塩化アルミニゥム等のルイス酸と好ましくは 0°C〜室温にて反応させ ることによって化合物 （10)が得られる。 これを経路 B) と同様に炭酸力リウ ム、 炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で 4一ベンジルピペリジンと反応させるこ とにより本発明化合物 （1 1 ) が得られる。 生成物は常法により単離精製される。 経路 E) ：この経路は、 一般的に次の様に示される。
    [0045] この反応では、 アミ ド体（1 2) を非プロトン性溶媒、 好ましくは TH F中で 適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化メトキシェトキシァ ルミニゥムナトリウムおよびジボランから選ばれたものと好ましくは 0 °C〜室温 あるいは加熱還流することによりアミン体 （1 3 ) が得られる。生成物は常法に より単離精製される。
    [0046] このようにして製造することができる本発明化合物は、 常法により前述したよ うな酸付加塩の形にすることができる。
    [0047] 本発明化合物の有用性
    [0048] 本発明による式 [ I ] で示される 1 , 4一べンゾチアゼピン誘導体およびその 薬学的に許容しうる塩は、 後記の薬理試験の結果に示されているように、 KD抑 制作用を有しており、 循環器疾患用の治療薬となりうる。 具体的には抗心筋梗塞 薬、 特に急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤あるいは心筋壊死抑制剤として有 用 ある。
    [0049] 本発明化合物を急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤として用いる場合の投与 量は、 疾患の程度、患者の体重、 投与経路などにより異なっていて特に制限はな q
    [0050] いが、 通常は成人 （平均体重 60 kg) 1日あたり 10mg〜l 00 Omg程度 を 1日 1回程度経口的あるいは非経口的 （たとえば静脈注射） に投与することが できる。 投与剤型としては、 例えば散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤などがあげられる。 また、 製剤化の際は、 通常の製剤担体もしくは希釈剤 を用い、 常法によって製造することができる。
    [0051] 本発明による化合物は、 心抑制作用を伴わずに強力な心筋壊死抑制作用を有す るものであり、 その結果優れた急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤を提供する ことが可能である。 本発明による化合物が上記のような効果を有することは、 当 業者にとって思いがけなかったことと解される。
    [0052] 実施例 - 以下の実験例は、 本発明を更に具体的に説明するものであるが、 本発明は、 そ の要旨を越えない限りこれらの実験例によって限定されるものではない。
    [0053] 〔化合物の合成〕
    [0054] 本発明に係る化合物の合成例およびその物理化学的性質は下記の通りである。 なお、 核磁気共鳴スぺクトル （NMR) の測定はテトラメチルシランを内部標準 として行なって p pmに表示してある。 部は容量部を示す。
    [0055] 実験例 1
    [0056] 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （11 g) および トリェチルァミン （13. 5 g) を THF (300ml) に溶解し、 これにァク リロイルクロリ ド （9. 5 g) を氷冷下滴下し、 室温にて 30分間撹拌した。 1 0 %水酸化力リゥム水溶液を加え、 室温にて撹拌した後クロ口ホルムにて抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 200、 200 g) にて精製し、 n—へキサン （60部） +酢酸ェチル （40部） の混合溶媒にて溶 出し、 4ーァクリロイル一2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1, 4一べンゾチア ゼピン （12. δ g) を得た。
    [0057] mp 108. 5〜110. 0。C
    [0058] KB r
    [0059] I (cm-リ ： 1635、 1590。
    [0060] max !H-NMR (CDC13、 100MHz) δ :
    [0061] 2. 76〜2. 97 (2H、 m)、 3. 99〜4. 23 (2H、 m) , 4. 72 〜4. 86 (2H、 m)、 5. 57〜5. 79 (1H、 m)、 6. 13〜6. 9 1 (2H、 m)、 7. 12〜7. 68 (4H、 m)。
    [0062] FD-MS (m/z) : 219 CM+)。
    [0063] 実験例 2
    [0064] 7—メ トキシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1, 4-ベンゾチアゼピン （1 0. Og) (後述の調製例 1〜6参照） 、 トリェチルァミン （10. 2g)、 ァ クリロイルクロリ ド （6. 9 ) を実験例 1の製造法と同様に反応させ、 4ーァ クリロイルー 7—メ トキシー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1, 4ベンゾチア ゼピン （10. 6g)を得た。
    [0065] mp 79. 0〜81. 0。C
    [0066] KB r
    [0067] I (cm"1) : 1635、 1595。
    [0068] max
    [0069] iH—匪 R (CDC13、 1 OOMHz) δ：
    [0070] 2. 69〜2. 90 (2H、 m)、 3. 80 (3H、 s)， 3. 97〜4. 2 4 (2H、 m)、 4. 67〜4. 82 (2H、 m) 、 5. 56〜5. 82 (1H、 m) 、 6. 10〜7. 53 (5H、 m)。
    [0071] FD-MS (m/z) : 249 (M+)。
    [0072] 実験例 3
    [0073] 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1, 4—ベンゾチアゼピン （4. 8 ) . ト リエチルァミン （5. 9 g)およびプロモアセチルクロリ ド （5. 5g)を実験 例 1の製造法と同様に反応させ、 4—プロモアセチルー 2， 3, 4, 5—テトラ ヒ ドロ一 1， 4ベンゾチアゼピン （3. 5g) "^得た。
    [0074] IR (cm"1) ： 1640。
    [0075] max
    [0076] !H- MR (CDC 13、 10 OMHz) δ：
    [0077] 2. 80〜3. 00— (2H、 m)、 3. 78〜4. 18 (4H、 m) , 4. 7 0〜4. 84 (2H、 m)、 7. 15〜7. 65 (4H、 m)。 実験例 4
    [0078] 7—メ トキシ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （3 . 0g) 、 トリェチルァミン （3. 1 g) およびプロモアセチルクロリ ド （3. 2 g) を実験例 1の製造法と同様に反応させ、 4一プロモアセチル—7—メ トキ シー 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1， 4ベンゾチアゼピン （2. 5g) を得 た。
    [0079]
    [0080] I (cm"1) ： 1640。
    [0081] max
    [0082] !H-NMR (CDC 13、 100MHz) o：
    [0083] 2. 75-2. 94 (2H、 m) 、 3. 68〜4. 18 (4H、 m) ， 3. 8 0 (3H、 s) 、 4. 66〜4. 81 (2H、 m) 、 6. 65〜 7. 58 (3H、 m)。
    [0084] 実験例 5
    [0085] 4ーァクリロイルー 7—メ トキシ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4— ベンゾチアゼピン （4. 0 g) および 4一ベンジルピペリジン （3. 7g) をク ロロホルム （15ml) に溶解し、 室温にて 2日間放置した。 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 200、 150 g) にて精製し、 クロロホ ルム （98部） +メタノール （2部） の混合溶媒にて溶出し、 4一 [3— [1—
    [0086] (4—ベンジル） ピベリジニル] プロピオニル] 一 7—メ トキシー 2, 3, 4,
    [0087] 5—テトラヒドロー 1， 4一べンゾチアゼピン （6. 8g) (化合物 （ィ） ） を 得た。 この化合物 （1. Og) をメタノール （10ml) に溶解し、 塩化水素一 メタノール溶液 （10% ( /w) 、 2ml) を加え酸性とした。 溶媒留去後、 エーテルで洗浄し、 塩酸塩 （0. 95 g) を粉末として得た。
    [0088] KB r ―
    [0089] IR (cm'1) : 3400、 2920、 1635、 1590 (塩酸塩 ma
    [0090] として）
    [0091] ^- MR (CDC 13、 100MHz) c：
    [0092] 1. 11〜2. 9 (17H、 m) 、 3. 78 (3H、 s) , 3. 86〜4. 16 (2H、 m)、 4. 65 (2H、 s)、 6. 63〜7. 54 (8H、 m) c FD-MS (m/z) : 424 (M+)。
    [0093] 実験例 6
    [0094] 4ーブロモアセチル一7—メ トキシー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1, 4 一べンゾチアゼピン （1. 3 g) および 4一ベンジルピペリジン （0. 9 g) を ァセトニトリル （50ml) に溶解し、 これに炭酸カリウム （1. l g) を加え、 3時間加熱還流した。 放冷後水を加えクロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C— 200、 60 g) にて精製し、 クロ 口ホルム （98部） +メタノール（2部） の混合溶媒にて溶出し、 4— C1- (4 —ベンジル） ピペリジニル] ァセチルー 7—メ トキシ一 2, 3, 4, 5—テトラ ヒドロー 1， 4一べンゾチアゼピン （1. 7 g) を得た。
    [0095] CHC 13
    [0096] I Rp (cm'1) ： 1640。
    [0097] max
    [0098] ^-NMR (CDC 1 a. 500MHz) S：
    [0099] 1. 14-2. 09 (7H、 m)、 2. 48〜3. 20 (8H、 m) , 3. 7 9 (3H、 s)、 4. 00〜5. 95 (4H、 m) 、 6. 65〜7. 50 (8H、 m) 。
    [0100] FD-MS (m/z) : 410 (M+)。
    [0101] 実験例 7
    [0102] 4-ァクリロイルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1， 4—ベンゾチアゼピ ン （10 g) を塩化メチレン （150ml ) に溶解し、 これに氷冷下塩化スリフ リル （9. 3 g) を加え、 0°Cにて 1時間撹拌した。 これに水を加えクロ口ホル ムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝にて乾燥後減圧下に溶媒を 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 20 0、 200 g) にて精製し、 n—へキサン （70部） +酢酸ェチル（30部） の 混合溶媒にて溶出し、 4ーァクリロイル一 2—クロ口一 2, 3, 4. 5—テトラ ヒドロ一 1， 4一べンゾチアゼピン （10. 5 g) を得た。
    [0103] mp 66. 0〜68. 0。C
    [0104] KB r
    [0105] I Ri (cm"1) ： 1640c 1δ
    [0106] max
    [0107] JH— NMR (CDC 13、 100MHz) δ ··
    [0108] 4. 05〜4. 15 (2H、 m) 、 4. 45〜5. 00 (2H、 m)、 5. 0 1〜5. 22 (lH、 m) 、 5. 55〜 5. 85 (lH、 m) 、 6. 15-6. 85 (2H、 m)、 7. 20〜了. 70 (4H、 m)。
    [0109] 実験例 8
    [0110] 4ーァクリロイルー 7—メ トキシ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1， 4一 ベンゾチアゼピン （4. 0 g) 、 塩化スルフリル （2. 3 g)を実験例 7と同様 に反応させ、 4ーァクリロイル一2—クロロー 7—メ トキシ一2, 3, 4, 5- テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （2. 4g)を得た。
    [0111] mp 97. 5〜99. 5°C
    [0112] KB r
    [0113] I Rv (cm'1) : 1640。
    [0114] max
    [0115] JH-NMR (CDC 13、 100MHz) S：
    [0116] 3. 84 (3H、 s) 、 4. 13-4. 23 (2H、 m) 、 4. 45-5. 2
    [0117] 0 (3H、 m)、 5. 60-5. 85 (1H、 m) , 6. 15-7. 60 (6H、 m)
    [0118] 実験例 9
    [0119] 前述の 4—ァクリロイル一 2—クロ口一 2. 3, 4, 5—テトラヒドロー 1， 4一べンゾチアゼピン （2. 9 g) および 5— （ァセタ 1 —） インドール （2. 5g) をァセトニトリル （80ml) に溶解し、 これに塩化亜鉛 （4. 8g) を 室温にて加え、 4時間室温で撹拌した。 水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 200、 100 g) にて 精製し、 クロ口ホルム （98部） +メタノール （2部） の混合溶媒にて溶出し、 4—ァクリロイルー 2— [ (5—ァセタミ ド） インドールー 3-ィル] 一 1， 4 —ベンゾチアゼピン （3. 0g) を得た。
    [0120] KB r
    [0121] 1 (cm"1) : 3250、 1640。
    [0122] max JH-NMR (CDC 1 a. 100MHz) 5：
    [0123] 2. 08、 2. 12 (each 1. 5H. ea ch s) 、 3. 50〜5. 80 (5H、 m) 、 6. 10〜8. 05 (12H、 m) 、 9. 08 (1H、 br s ) o
    [0124] FD-MS (m/z) : 391 (M+)。
    [0125] 実験例 10
    [0126] 前述の 4—ァクリロイル -2— [ (5—ァセタミ ド） インド一ルー 3—ィル] —1, 4—ベンゾチァゼピン （3. 0 g)および 4一ベンジルピペリジン （1. 7 g) をクロ口ホルム （30ml)およびメタノール （5ml) に溶解し、 室温 にて 24時間放置した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （ヮコ一ゲル C— 200、 100 g) にて精製し、 クロ口ホルム (97部） +メタノール （3部） の混合溶媒にて溶出し、 2— [ (5— （ァセタ ミ ド） インドール一 3—ィル] -4- [3— [1一 （4—ベンジル） ピペリジニ ル] プロピオニル] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1， 4—ベンゾチアゼピ ン （4. 0g) (化合物 （口） ） を得た。 この化合物 （1. 0g) を実験例 5と 同様の方法で処理し、 塩酸塩 （1. 0g)を粉末として得た。
    [0127] KB r
    [0128] I Ri (cm—1) ： 3400、 3250、 1635、 （塩酸塩として） 。
    [0129] max
    [0130] ^-NMR (CDC 13 100MHz) 5：
    [0131] 1. 00〜3. 00 (13H、 m)、 2. 07、 2. 13 (ea ch 1. δ H、 e a ch s) 、 3. 40〜5. 20 (7H、 m) 、 6. 65〜8. 10 (1 4H、 m)、 9. 35 (1H、 b r s)。
    [0132] FD - MS (m/z) : 566 (M^)。
    [0133] 実験例 11
    [0134] 前述の 4ーァクリロイルー 2—クロロー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1, 4一べンゾチアゼピン （1. 0g)、 ゲラニオール （0. 9g) および塩化亜鉛 (0. 8 g) を実験例 9と同様の製造法にて反応させ、 4—ァクリロイルー 2— ゲラニルォキシ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1， 4一べンゾチアゼピン （1 . 0 g) を得た。 I cm-リ 64 Oo
    [0135] max
    [0136] JH-NMR (CDC 13、 100MHz) (5：
    [0137] 1. 60 (3H、 s) ' 1. 65 (6H、 s) 、 2. 00 (4H、 b r s) 、 3. 75〜5. 20 (9H、 m) 、 5. 40〜 5. 80 (lH、 m) 、 6. 10 〜6. 75 (2H、 m) 、 7. 10〜7. 35 (2H、 m)、 7. 40〜7. 6
    [0138] 0 (2H、 m)。
    [0139] FD-MS (m/z) : 371 (M+) 。
    [0140] 実験例 12
    [0141] 前述の 4—ァクリロイルー 2—ゲラニルォキシ一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ド 口一 1， 4—ベンゾチアゼピン （1. 0 g) および 4一ベンジルピペリジン （0. 62 g) を実験例 10と同様の製造法にて反応させ、 4一 [3— [1— (4一べ ンジル) ピベリジニル〕 プロピオ二ル] — 2—ゲラニルォキシ一 2, 3, 4, 5 —テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （1. 3 g) (化合物 （ハ：） ） を得 た。 この化合物 （1. 1 g) を実験例 5と同様の方法で処理し、 塩酸塩 （1. 0 g) をァメ状物として得た。
    [0142] 1 cm"1) : 1640 (塩酸塩として） 。
    [0143] max
    [0144] JH-NMR (CDC 13、 100MHz) δ：
    [0145] 0. 80〜： I. 70 (5H、 m) 、 1. 58、 1. 62、 1. 68 (e a c h 3H, e a c h s) 、 l. 80〜 l O (4H、 b r s) 、 2. 30〜3. 00 (8H、 m) 、 3. 70〜5. 30 (l l H、 m) 、 7. 05〜7. 35 (7 H、 m)、 7. 40〜7. 60 (2H、 m) 。
    [0146] FD-MS (m/z) : 546 (M+) 。
    [0147] 実験例 13
    [0148] 前述の 4ーァクリロイル一 2—クロロー 7—メ トキシー 2， 3， 4, 5—テト ラヒドロー 1， 4一べンゾチアゼピン （2. 3 g) およびァニソール （1. 1 g) を塩化メチレン （50m l ) に溶解し、 これに塩化第二スズ （2. 8 g) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 200、 50 g) にて精製し、 n—へキ サン （70部） +酔酸ェチル （30部） の混合溶媒にて溶出し、 4ーァクリロイ ル一 2— [4—メ トキシフエニル] 一 7ーメ 卜キシ—2, 3, 4, 5— テトラヒドロ一 1， 4—ベンゾチアゼピン （1. 7g) を得た。
    [0149]
    [0150] I (cm'1) ： 1640。
    [0151] max
    [0152] JH-NMR (CDC 13、 100MHz) c：
    [0153] 3. 81 (3H、 s) 、 3. 83 (3H、 s) 、 3. 60-5. 45 (5H、 m)、 5. 50〜7. 60 (1 OH. m) 。
    [0154] FD-MS (mZz) : 355 (M+) 。
    [0155] 実験例 14
    [0156] 前述の 4—ァクリロイルー 2— （4ーメ トキシフヱニル） 一7—メ トキシ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1, 4一べンゾチアゼピン （1. 2 g) および 4一 ベンジルピペリジン （0. 95 g) を実験例 5と同様の製造法にて反応させ、 4 一 [3— [1— （4一ベンジル） ピベリジニル] プロピオニル] —2— (4—メ トキシフヱ二ル） 一 7—メ トキシー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4—ベ ンゾチアゼピン （1. 75 g) (化合物 （二） ） を得た。 この化合物 （1. 2 g) を実験例 5と同様の方法で処理し、塩酸塩 （1. 2g) を粉末として得た。
    [0157] KB r
    [0158] I Ri (cm"1) : 3430、 1640、 （塩酸塩として） 。
    [0159] ma x
    [0160] !H-NMR (CDC 13、 500MHz) c：
    [0161] 1. 10〜3. 00 (15H、 m) 、 3. 80 (3H、 s) 、 3. 81 (3H、 s) 、 3. 70〜5. 21 (5H、 m) 、 6. 62〜7. 65 (12H、 m) 。
    [0162] FD-MS (m/z) : 530 (M+) 。
    [0163] 実験例 15
    [0164] 前述の 4ーブロモアセチルー 2, 3, 4. 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾ チアゼピン （2. 5 g) および塩化スルフリル （1. 5 g) を実験例 7の製造法 と同様に反応させ、 4一プロモアセチル一2—クロロー 2, 3, 4， 5—テトラ ヒ ドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （1. 4 g) を得た。 この化合物 （0. 30 g) 、 ゲラニオール （0. 30 g) および塩化亜鉛 (0. 26 g) を実験例 9の 製造法と同様に反応させ、 4一プロモアセチルー 2—ゲラニルォキシ— 2, 3,
    [0165] 4, 5—テトラヒド口一 1, 4一べンゾチアゼピン （0. 21 g) を得た。 つい でこの化合物 （0. 21 g) 、 4一ベンジルピペリジン （0. l l g) 、 および 炭酸カリウム （0. 13 g) を実験例 6の製造法と同様に反応させ、 4— [1一
    [0166] (4一ベンジル） ピベリジニル] ァセチル一 2—ゲラニルォキシー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （0. 26 g) を得た。
    [0167] CHC 1 a
    [0168] I R (cm'1) : 1640。
    [0169] max
    [0170] ^-NMR (CDC 13、 50 ΟΜΗζ) δ：
    [0171] 1. 28〜2. 15 (l lH、 m) 、 2. 48〜3. 40 (6H、 m) 、 1. 57 (3H、 s) 、 1. 64 (3H、 s) 、 1. 68 (3H、 s) 、 3. 80〜
    [0172] 5. 30 (7H、 m) 、 7. 10〜7. 56 (9H、 m) 。
    [0173] FD-MS (m/z) : 532 (M+) 。
    [0174] 実験例 16
    [0175] 前述の 4一プロモアセチルー 2—クロロー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （0. 50 g) 、 5— （ァセタミ ド） インドール （1. 0 g) および塩化亜鉛 （0. 78 g) を実験例 9の製造法と同様に反応させ、 4一 ブロモアセチルー 2— [ (5—ァセタミ ド） インドールー 3—ィル] 一 1， 4一 ベンゾチアゼピン （0. 67 g) を得た。 この化合物 （0. 67 g) 、 4—ベン ジルピペリジン （0. 33 g) 、 および炭酸カリウム （0. 40 g) を実験例 6 の製造法と同様に反応させ、 2— [ (5—ァセタミ ド） インドールー 3—ィル] -4- [1一 （4一ベンジル） ピベリジニル] ァセチルー 2， 3， 4， 5—テト ラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （0. 66 g) を得た。
    [0176]
    [0177] I Ri (cm'1) : 3470、 1670、 1630。
    [0178] ma !H-NMR (CDC 1 a. 500MHZ) ：
    [0179] 1. 10〜5. 35 (18H、 m)、 2. 13、 2. 15 (e a c h 1. δ H、 e a ch s )、 6. 80〜 7. 95 ( 13 H、 m)、 8. 65 ( 1 H、 b r s)、 8. 80 (1H、 s)。
    [0180] FD-MS (mZz) : 552 (M+)。
    [0181] 実験例 17
    [0182] 前述の 4—ブロモアセチル一2—クロロー 7—メ トキシー 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （0. 19 g) 、 ァニソール （0. 07 g) および塩化第二スズ （0. 17 g) を実験例 13の製造法と同様に反応させ、 4一プロモアセチルー 7—メ トキシー 2— （4ーメ トキシフエニル） 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1, 4—ベンゾチアゼピン （0. 17 g) を得た。 この 化合物 （0. 17 g) 、 4一ベンジルピペリジン （0. 09 g) および炭酸カリ ゥム （0. l l g) を実験例 6の製造法と同様に反応させ、 4一 [1— (4一べ ンジル） ピペリジニル〕 ァセチル一 7—メ トキシー 2— (4—メ トキシフヱニル） —2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1, 4—ベンゾチアゼピン （0. 20 g) を 得た。
    [0183]
    [0184] I (cm"1) ： 1640。
    [0185] max
    [0186] ]H- MR (CDC 13、 100MHz) ό：
    [0187] 1. 00〜3. 55 (13H、 m)、 3. 80 (3H、 s)、 3. 81 (3H、 s)、 3. 70-5. 45 (5H、 m)、 6. 62〜7. 56 (12H、 m) c
    [0188] FD-MS (mZz) : 516 (M+)。
    [0189] 実験例 18
    [0190] 前述の 4一 [3— [1— （4一ベンジル） ピベリジニル] プロピオニル] —7 ーメ トキシ 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （0. 9 0 g) をテトラヒドロフラン （50ml) に溶解し、 0°Cにて水素化アルミニゥ ムリチウム （0. 24 g) を加え、 0°Cにて 2時間撹拌した。 硫酸ナトリウム ' 10水和物にて過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した後セライ 卜濾過し た。 濾液を減圧下に濃縮した後、 カラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C— 2
    [0191] 00、 20 g) にて精製し、 クロ口ホルム （98部） +メタノール （2部） の混 合溶媒にて溶出し、 4一 [3— [1— （4—ベンジル） ピベリジニル] プロピル] 一 7—メ トキシ一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1， 4一べンゾチアゼピン （0 . 71 ) を得た。
    [0192]
    [0193] 1 R (cm"1) : 1595、 1480。
    [0194] ma
    [0195] ^- MR (CDC 13、 500MHz) δ：
    [0196] 1. 24〜2. 92 (19H、 m)、 3. 30〜3. 35 (2H、 m)、 3.
    [0197] 78 (3H、 s) 、 4. 11 (2H、 s) 、 6. 65〜 7. 45 (8H、 m) 。
    [0198] FD-MS (m/z) : 410 (M+) 。
    [0199] 実験例 19
    [0200] 前述の 4一 [3— [1- (4一ベンジル） ピベリジニル] プロピオニル] 一 2 一 （4—メ トキシフヱニル） 一 7—メ トキシ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1, 4—ベンゾチアゼピン （1. 0 g) および水素化アルミニウムリチウム （0. 22g) をを実験例 18の製造法と同様に反応させ、 4— [3— [1一 （4—ベ ンジル） ピベリジニル] プロピル] 一 2— （4ーメ トキシフヱニル） 一 7—メ ト キシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1, 4—ベンゾチアゼピン （0. 46g) を得た。
    [0201]
    [0202] I (cm"1) : 1610、 1595、 1510。
    [0203] max
    [0204] JH-NMR (CDC 13s 500MH2) c：
    [0205] 1. 24〜2. 93 (17H、 m)、 3. 40〜4. 46 (5H、 m)、 3.
    [0206] 79 (3H、 s) 3. 80 (3H、 s) 、 6. 69〜 7. 50 (12H、 m) 。
    [0207] FD-MS (m/z) : 516 (M+) 。
    [0208] 実験例 20
    [0209] 前述の 4—ァクリロイルー 2—クロロー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1， 4—ベンゾチアゼピン （0. 20 g) 、 メタノール （0. 1ml) および塩化第 ニスズ （0. 31 g) を実験例 13の製造法と同様に反応させ、 4—ァクリロイ ルー 2—メ トキシ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン (0. 19 g) を得た。 この化合物 （0. 18 g) および 4一ベンジルピベリジ ン （0. 19 g) を実験例 5の製造法と同様に反応させ、 4— [3— [1— (4 一ベンジル） ピベリジニル] プロピオニル] 一 2—メ トキシ一 2, 3, 4， 5— テトラヒドロ一 1, 4—ベンゾチアゼピン （0. 25 g) を得た。
    [0210]
    [0211] I Rt (cm'1) : 1640。
    [0212] max
    [0213] !H-NMR (CDC 13、 100MHz) δ :
    [0214] 1. 10-2. 10 (7H、 m)、 2. 40〜2. 95 (6H、 m)、 3. 3 δ (3H、 s)、 3. 65〜5. 10 (7H、 m)、 7. 00〜7. 30 (7H、 m)、 7. 35〜7. 55 (2H、 m)。
    [0215] FD-MS (mZz) : 424 (M+)。
    [0216] く出発物質 7—メ トキシ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチア ゼピンの合成〉
    [0217] 調製例 1
    [0218] 2, 5—ジヒドロキシ安息香酸 （50. 0 g) をァセトニトリル （400m l ) に溶解し、 これに硫酸ジメチル （67. 5 ml) および炭酸カリウム （98. 1 g) を加え、 3時間加熱還流した。 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 200、 200 g) にて精製し、 n—へキサン （95部） +酢酸ェチル （5部) "の混合溶媒にて溶出し、 メチル 2—ハイドロキシー 5—メ トキシ安息香酸 （47. 1 ) を得た。
    [0219]
    [0220] I Ri (cm"1) : 3250、 1680、 1620。
    [0221] max
    [0222] !H- MR (CDC J 3. 100MHz) δ：
    [0223] 3. 77 (3H、 s) 、 3. 94 (3H、 s) 、 6. 89 (1H、 d、 J =8. 5Hz) 、 7. 06 (1H、 dd、 J = 2. 9Hz、 8. 5Hz) 、 7. 27 (1 H、 d、 J = 2. 9Hz)、 10. 27 (1H、 s) 。
    [0224] 調製例 2
    [0225] 前述のメチル 2—ハイド口キシ— 5—メ トキシ安息香酸 （47. 4 g) をジ メチルホルムアミ ド （400ml) に溶解し、 これに 1, 4—ジァザビシクロ [2 , 2] オクタン （43. 8 g) およびジメチルチオカルバモイルクロリ ド （48.
    [0226] 00 g) を加え、 室温にて 20時間撹拌した。 10%塩酸水 （300ml) にあ け酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し芒硝で乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去した。 得られる残留物を n—へキサン （2部） +酢酸ェチル （1部） の混合溶媒で洗浄し、 メチル 2 [ (ジメチルァミノ） チォォキソメ トキシ] ― 5—メ トキシ安息香酸 （55. 0g) を得た。
    [0227] mp 99. 5〜100. 5。C
    [0228] 1 Rv cm-1) : 1710、 1490。
    [0229] max
    [0230] JH-NMR (CDC 13, 100MHz) 5 :
    [0231] 3. 37 (3H、 s) 、 3. 45 (3H、 s) 、 3. 83 (6H、 s) 、 7. 02〜 7. 09 (2H、 m) 、 7. 45〜7. 51 (lH、 m) 。
    [0232] 調製例 3
    [0233] 前述のメチル 2 [ (ジメチルァミノ） チォォキソメ トキシ] —5—メ トキシ 安息香酸 （20. 0 g) にジフエニルエーテル （100m l ) を加え、 265〜
    [0234] 270°Cにて 9時間加熱し、 放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ 一ゲル C— 200、 200 g) にて精製し、 n—へキサン （65部） +酢酸ェチ ノレ （35部） の混合溶媒にて溶出し、 メチル 2—ジメチルカルバモイルチオ一
    [0235] 5—メ トキシ安息香酸 （16. 4 g) を得た。
    [0236] mp 0〜65. 0°C。
    [0237]
    [0238] I R (cm"1) : 1720、 1650、 1590。
    [0239] ma
    [0240] ^-NMR (CDC 13、 100MHz) ό：
    [0241] 3. 04 (6H、 s) 、 3. 83 (3H、 s) 、 3. 87 (3H、 s) 、 7. 00 (1H、 dd、 J=2. 9Hz、 8. 5Hz) . 7. 39 (1H、 d、 J = 2. 9Hz) 、 7. 42 (1H、 d、 J =8. 5Hz) 。
    [0242] 調製例 4
    [0243] 前述のメチル 2ジメチルカルバモイルチオ一 5—メ トキシ安息香酸 （20. 0g)をメタノール （200ml) に溶解し、 これにナトリウムメ トキシド （8. 0 )を加え 20時間加熱還流した。 10%塩酸水 (SO 0ml) にあけ酔酸ェ チルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 芒硝で乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 2 00、 200 g) にて精製し、 n—へキサン （90部） +醉酸ェチル （10部） の混合溶媒にて溶出し、 メチル 2—メルカプト一 5—メ トキシ安息香酸 （11. Og)を得た。
    [0244]
    [0245] IRi- (cm"1) ： 1700、 1590、 1470。
    [0246] max
    [0247] JH-NMR (CDC "、 100MHz) S：
    [0248] 3. 80 (3H、 s)、 3. 92 (3H、 s)、 4. 47 (1H、 s)、 6. 88 (1H、 dd、 J =3. 0Hz、 8. 5Hz) 、 7. 22 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) . 7. 51 (1H、 d、 J =3. 0Hz) 。
    [0249] 調製例 5
    [0250] 前述のメチル 2—メルカプト一 5—メ トキシ安息香酸 （6. 5g) および塩 酸 2—クロロェチルァミン （4. 6g) をジメチルホ _ル アミ.ド （100ml) に溶解し、 これに氷冷下ナトリウムメ トキシド （4. 7 g)を加えた後、 室温で 12時間撹拌した。 10%塩酸水 （100ml) にあけ、 クロ口ホルム抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 粗結晶を得 た。 これを 酸ェチル （50部） +n—へキサン （50部） の混合溶媒で洗浄し、 7—メ トキシ一 5—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチ ァゼピン （3. 2g) を得た。
    [0251] mp 164. 0〜166. 0。C
    [0252]
    [0253] IR (cm"1) : 3350、 1645、 1450。
    [0254] max 'H-NMR (CDC 13, 100MHz) 5：
    [0255] 2. 93〜 3. 14 (2H、 m) 、 3. 24-3. 48 (2H、 m) 、 6, 9 2 (1H、 dd、 J =2. 9Hz、 8. 5Hz) 、 7. 17 (1H、 b r s) . 7. 23 (1H、 d、 J = 2. 9Hz) 7. 41 (1H、 d、 J =8. δΗζ) ,
    [0256] FD-MS (m/z) : 209 (M+)。
    [0257] 調製例 6
    [0258] テトラヒ ドロフラン （150ml) に水素化アルミニウムリチウム （2. 73 g) および前述の 7—メ トキシー 5—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン （5. 0g) を氷冷下に加え、 3時間加熱還流した。 過剰の硫酸ナトリウム · 10水和物を加えた後、 セライ ト濾過した。 濾液を濃縮 し、 7—メ トキシ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1, 4—ベンゾチアゼピン (4. 4 g) を得た。
    [0259]
    [0260] I R (cm-1) : 1240、 1050。
    [0261] max
    [0262] !H-NMR (CDC I 3、 100MHz) ό：
    [0263] 2. 62〜2. 88 (2H、 m)、 3. 27〜3, 58 (2H、 m)、 3. 7 9 (3H、 s)、 4. 09 (2H、 s)、 6. 59 7. 00 (2H、 m) 7, 46 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)。
    [0264] FD-MS (m/z) : 195 (M+)。
    [0265] ぐ薬理試験 >
    [0266] 試験方法 （ 1 )
    [0267] 体重 300〜380 gの雄性ラットから心臓を摘出し、 80 cm水柱圧にてラ ンゲンドルフ式に灌流した。 灌流液には、 1 ImMグルコースを含むクレプス一 ヘンゼラィ ト ·ノ 、ィカーボネート （Kr ebs— Hen s e l e i t b i c a r b o n a t e) 液 （37°C、 pH7. 4) を 95 %02+ 5 % C O 2混合ガスで 酸素化して用いた。 なお心臓は 330 b e a t s Zm i nで、 電気刺激すること により、 強制的に拍動させた。 10分間安定化させたところで、 被検薬剤の使用 量を溶解したカルシウムセッティング用の 5. 5 mMカルシウムを含むクレプス ヘンゼライト溶液で、 10分間灌流後、 トリガ一薬剤として、 0. lmgァドレ ナリンを含む 0. 5m ΙτΚ溶液を灌流液中に注入し、 更に、 その 1分後に 10m gカフエインを含む 1 m 1水溶液を注入し、 その 2分後に心臓を取り出しホルマ リン溶液の中に入れた。取り外した心臓は、 ホルマリン固定後、 約 3mm間隔で、 水平方向に切断した。 切断した各ブロックを型の如くに脱水、脱脂、パラフィン 包埋し、厚さ、 3〜4iimで切断し、 ハンデンハイン鉄へマトキシリン染色法に て染色し、組織標本を作成した。 光顕下、 心筋の壞死の程度により 5段階評価 （一 、 ±、 十、 +十、 + ++) を亍ない、 （一） 、 （土） 、即ち、心筋壊死の左心室 断面積に対する割合が 5%以下の場合を、 心筋壊死抑制作用有りとした。 試験方 法（2)
    [0268] 体重300〜380 の雄性ラッ 卜から心臓を摘出し、 80 cm水柱圧にて、 ランゲンドルフ式に試験方法 （1) と同条件で灌流した。左心室内にラテックス 製バルーンを挿入することにより左心室内圧を測定し、 その拍動から心拍数も記 録した。試験は、心機能が安定したところで、 被検化合物を含んだ灌流液で 10 分間灌流し、心機能の変化を記録した。 心機能は、 心拍数 （HR) X左心室内圧 (LVP)の値を指標に評価した。
    [0269] 結:^
    [0270] 濃度 例数 心筋壊死 心機能に対する作用 * * 被験化合物 (HRxLVP. コン
    [0271] (M) の程度 * トロール =100%) 生理食塩水 11 ^— + 100. 2±5. 4 塩酸ジルチアゼ厶 10 - 6 3 H b + 35. 9±9. 8 塩酸ジルチアゼム 10 - 5 5 ± 10. 4±5. 2 化合物 （ィ） 10 - 6 3 一〜土 101. 1±2. δ 化合物 （口） 10 -6 3 一〜土 92. 3±7. 2 化合物 （ハ） 10 -6 3 96. 5±3. 8 化合物 （二） 10 -6 3 —土 96. 0±5. 4
    [0272] *試験方法 （ 1 ) * *試験方法 （ 2 )
    [0273] 上記試験 （1)の結果から明らかなように、 化合物 （ィ） 〜 （二） はいずれも 塩酸ジルチアゼム （商品名ヘルベッザー） と比べて明らかに心筋組織の壊死を抑 制する作用が強かった。 更に化合物 （ィ） 〜 （二） は、 試験 （2 ) の結果から明 らかな様に、 心筋組織の壌死を抑制する用量でも心機能に対する影響が少なかつ た。 以上より、 化合物 （ィ） 〜 （二） は心筋壊死を抑制する心筋保護剤の有効成 分として、 急性心筋梗塞の予防ないし再発予防のための薬剤分野において心機能 を抑制することなしに目的の薬理作用を発揮できる有効な物質である。
    权利要求:
    Claims

    2G
    R 請求の範囲 次式 [I]
    〔I〕
    〔式中、 各置換基は下記の通り定義されるものである。
    Rは、 Hまたは炭素数 1〜3の低級アルコキシ基を表わす。
    Xは、 0または H2を表わす。
    nは、 1または 2を表わす。
    R1は、 水素原子、置換フユニル基 （ここで置換基は OHまたは炭素数: 3の 低級アルコキシ基である） 、 炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基または
    (ここで R2は、炭素数 1〜3のァシル基である） を表わす。
    phは、 フエ二ル基を表わす。 〕
    で示される 1. 4一べンゾチアゼピン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩 r
    2. 次式 [ I ]
    〔I〕
    〔式中、 各置換基は下記の通り定義されるものである。
    Rは、 Hまたは炭素数 1〜3の低級アルコキシ基を表わす。
    Xは、 0または H 2を表わす。
    nは、 1または 2を表わす。
    R 1は、 水素原子、 置換フユニル基 （ここで置換基は O Hまたは炭素数 3の 低級アルコキシ基である） 、 炭素数 1〜3の低級アルコキシ基または
    (ここで R 2は、 炭素数 1〜3のァシル基である） を表わす。
    p hは、 フヱ二ル基を表わす。 〕
    で示される 1， 4—ベンゾチアゼピン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含むことを特徴とする心筋壊死の予防薬剤。 之 8
    3. 次式 [ I ]
    〔I〕
    〔式中、 各置換基は下記の通り定義されるものである。
    Rは、 Hまたは炭素数 1〜3の低級アルコキシ基を表わす。
    Xは、 0または H 2を表わす。
    nは、 1または 2を表わす。
    R1は、 水素原子、 置換フエニル基 （ここで置換基は O Hまたは炭素数 3の 低級アルコキシ基である） 、
    一 0
    炭素数 1〜3の低級アルコキシ基または
    (ここで R 2は、炭素数 1〜3のァシル基である） を表わす。
    p hは、 フヱニル基を表わす。 〕
    で示される 1. 4一べンゾチアゼピン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含むことを特徴とする急性心筋梗塞の予防薬 剤。
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    同族专利:
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    JP2703408B2|1998-01-26|
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