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    公开号:WO1992012146A1
    申请号:PCT/JP1991/001640
    申请日:1991-11-29
    公开日:1992-07-23
    发明作者:Akira Okura；Tomoko Yoshinari；Susumu Nakagawa；Eiichi Mano；Hiroharu Arakawa；Ryosuke Ushijima
    申请人:Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    [0001] ピリ ドンカルボン酸誘導体 技 術 分 野
    [0002] 本発明は、 新規なピリ ドンカルボン酸誘導体、 その製法および該誘導体を 有効成分とする抗腫瘍剤に明関する。
    [0003] 背 景 技 術
    [0004] 従来、 癌の化学療法剤として、 抗腫瘍性抗生物質、 代謝拮抗物質、 アル力 ロイド類、 白金錯体、 ェピポドフイロ田トキシン類等、 種々の誘導体の開発研 究が進められている。 そして臨床で用いられている制癌剤も数十種に及んで いるが、 一般にはその副作用のために、 また治療中の癌が制癌剤耐性を獲得 するために充分な治療成績をあげ得ないのが実情である。
    [0005] ある種のキノロンカルボン酸は抗菌活性を有することが知られており、 例 えばノルフロキサシン、 オフロキサシン、 シプロキサシン等は合成抗菌剤と して臨床に汎用されている。 キノロンカルボン酸の抗菌活性の作用機序は原 核細胞の DNAトポイソメラーゼ（ジャィレース）の阻害である。 真核細胞の DNA トポイソメラーゼ Iおよび DNAトポイソメラ一ゼ IIは細胞の核に存在 し、 DNAに結合してその立体配置または位相を変化させる。 この作用は細胞 の増殖に必要な DNAの複製、組換え、転写に必須であり、 この酵素の阻害剤 は抗腫瘍活性を有することが期待される。 エトポシド （etoposide)、 ミ トザ ントロン （mitoxanthrone) 等の DNAトボイソメラ一ゼ阻害剤は制癌剤と して臨床で用いられている。
    [0006] キノロンカルボン酸類にも癌細胞の DNA トポイソメラーゼを阻害するこ とにより抗腫瘍効果を示す可能性はかねてより考えられ、 研究されている。 その結果、 過去にはナリジクス酸が、 近年にはノルフロキサシン、 オフロキ サシン、 シプロキサシン等がある程度 DNAトポイソメラーゼを阻害すること が知られた。 し力、し、その作用はすでに実用に供せられている抗腫瘍性 DNA トポイソメラーゼ阻害剤に比べるとはるかに弱く、抗腫瘍作用も認められず、 これまでのところ、 キノロンカルボン酸の抗腫瘍剤としての用途は知られて いない。
    [0007] 発 明 の 開 示
    [0008] 本発明者らは種々のキノ口ンカルボン酸誘導体の DNAトポイソメラーゼ II P且害活性、 腫瘍細胞増殖抑制活性に関し、広範に鋭意研究した結果、 本発明 の一般式 [I] の化合物およびその医薬として許容される塩またはエステルが 非常に強い DNAトポィソメラーゼ II阻害活性、腫瘍細胞増殖阻害活性を有す ることを見出した。 更に本発明者らは、 本発明化合物が、 多剤耐性化した癌 細胞にも薬剤感受性の癌細胞に対するものと変わらない効果を示し、癌細胞 を移植した実験マウスに非経口投与および経口投与で治療効果を示し、 また 動物に対する認容性に優れた安全性の極めて高 、、 全く新 LA、範疇の抗腫瘍 物質であることを見出し、 本発明を完成した。
    [0009] 本発明は、一般式
    [0010] 中、 R1は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基またはふつ素原子 により置換されていてもよいフエニル基、 R2および R3は水素原子または直鎖 状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基、 R4は水素原子または一 N (R5) R6 (ここにおいて、 R5および R6は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状 の低級アルキル基を示す)、 Xは窒素原子または C一 Y (ここにおいて、 Yは 水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメ トキシ基を示す)、 mおよび nは 0または 1の整数、 = は単結合または二重結合を示す] で表される化 合物またはその医薬として許容される塩またはエステル、 その製造法および その用途に関する。
    [0011] - 本明細書に記載された記号および用語ならびに好適な化合物について説明
    [0012] "9 ' 。
    [0013] 直鎖状の低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状のアルキル基を意 味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等が挙げられ、 中 でも、 メチル基、 ェチル基等が好適である。
    [0014] 分岐状の低級アルキル基とは、炭素数 3ないし 6の分岐状のアルキル基を意 味し、例えばイソプロピル基、 イソブチル基、 tert—ブチル基等力挙げられ、 中でも、 tert—ブチル基等が好適である。
    [0015] 環状の低級ァルキル基とは、 炭素数 3ないし 6の環状のァルキル基を意味 し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等が挙げ られ、 シクロプロピル基、 シクロブチル基等が好適であり、 中でも、 シクロ プロピル基が好ましい。
    [0016] ふつ素原子により置換されていてもよいフヱニル基としては、 例えばフエ ニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフ ェニル基、 2, 3—ジフルオロフェニノレ基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 3, 4ージフルオロフヱニル基等が挙げられ、 中でも、 2 -フルオロフヱニル基、 2, 4—ジフルオロフヱニル基、 4—フルオロフヱニル基等が好適である。 ハロゲン原子としては、 例えばふつ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げ られ、 中でも、 ふつ素原子等が好適である。
    [0017] 脱離基としては、 例えばふつ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原 子が挙げられ、 中でも、 ふつ素原子等が好適である。
    [0018] カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 tert一ブチル基等の低級アルキル基；例えばァセトキ シメチル基、 プロピオニルォキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1 - ァセトキシェチル基、 1—プロピオニルォキシェチル基等の低級アルカノィル ォキシアルキル基；例えば 1一 （メ トキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一 (エトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一 （イソプロポキシカルボニルォ キシ） ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基；例えば
    [0019] (5—メチル— 2—ォキソ— 1, 3—ジォキソ一ルー 4—ィル） メチル基等の (5—置換— 2—ォキソ— 1, 3—ジォキソール一4—ィノレ） メチル基；例えば トリメチルシリル基、 tert -ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリ ル基；例えばィンダニル基、 フタリジル基、 メ トキシメチル基等力挙げられ、 特にメチル基、 ェチル基等が好適である。 ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 P—メ トキシベンジル基、 3, 4ージメ トキシベンジノレ基、 0—ニ トロべンジノレ基、 p—二 トロべンジノレ基、 ベンズヒドリル基、 ビス （p—メ トキシフエニル） メチノレ基等のァラルキル 基；例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ォキサ リル基、 スクシニル基、 ビバロイル基等の低級アル力ノィル基；例えばク口 ロアセチノレ基、 ジクロロアセチノレ基、 トリクロロアセチノレ基、 トリフノレオ口 ァセチル基等のハロ置換低級アルカノイノレ基；例えばフエニルァセチル基、 フエノキシァセチノレ基等のァリ一ルアルカノィル基；例えばメ 卜キシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 tert—ブトキシ カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2—ョゥ化工チルォ キシカルボニル基、 2, 2， 2—トリクロロェトキシカルボニル基等のハロ置換 低級アルコキシカルボニル基；例えば 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 2—クロロー 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 3—メ トキシカルボ二ルー 2—プロぺニルォキシカルボニル基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシカル ボニル基、 2一ブテニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボニル基 等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、
    [0020] 0—二トロべンジルォキシカルボニル基、 p—ニトロべンジルォキシカルボ二 ル基、 フヱネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基； 例えばトリメチルシリル基、 tert一プチルジメチルシリル基等の低級アルキ ルシリル基が挙げられ、特に、 2—プロぺニルォキシカルボ二ノレ基、 tert—ブ トキシカルボニル基、 p—ニトロベンジルォキシカルボニル基等が好まし 、。 R2および R3 (R2°および R3°) は同一でも、異なっていてもよく、水素原子 または前記の直鎖状、 分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す。
    [0021] R2および R3が共に水素原子の場合または R3が水素原子であり、 R2が前記 の直鎖状、 分岐状もしくは環状の低級アルキル基の場合が好適である。
    [0022] R4は水素原子または一 N (R5) R6を示す。 R5および R6 (R50および R60) は 同一でも、 異なっていてもよく、 水素原子または前記の直鎖状、 分岐状もし くは環状の低級アルキル基を示す。
    [0023] R4としては、 例えば水素原子、 アミノ基、 N—メチルァミノ基、 N—ェチ ルァミノ基、 N—プロピルァミノ基、 N—シクロプロピルァミノ基、 Ν， 一 — —
    [0024] ジメチルァミノ基等が挙げられ、 中でも、 水素原子、 ァミノ基等が好適であ る。
    [0025] 一般式 [I] の化合物は、常法により医薬として許容される無毒性塩または そのエステルとすることができる。
    [0026] —般式 [I] の化合物の無毒性塩としては、 医薬として許容される慣用的な ものを意味し、 キノリン骨格もしくは 1， 8—ナフチリジン骨格の 3位のカル ボキシル基または 7位側鎖の遊離アミノ基の塩基における塩を挙げることが できる。
    [0027] カルボキシル基における塩基性付加塩としては、 例えばナトリウム塩、 力 リウム塩等のアル力リ金属塩；例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のァ ルカリ土類金属塩；例えばァンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 ト リエチルァミン塩； ジシクロへキシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジェ タノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ力イン塩等の脂肪族アミ ン塩；例えば N, N*—ジベンジルエチレンジアミン等のァラルキルアミン塩； 例えばピリジン塩、 ピコリン塩、 キノリン塩、 イソキノリン塩等の複素環芳 香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニゥム塩、 テトラェチルアンモニ ゥム塩、 ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、 ベンジルトリェチルアンモニ ゥム塩、 ベンジルトリブチルアンモニゥム塩、 メチルトリオクチルアンモニ ゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩；アルギニン 塩、 リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
    [0028] 7位側鎖の遊離ァミノ基の塩基における酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、 りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩； 例えば酢酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒 石酸塩、 りんご酸塩、 くえん酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えば メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエン スルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩 等の酸性ァミノ酸塩等が挙げられる。
    [0029] 上記の無毒性塩の中で、最も好適なものは、 P—トルエンスルホン酸塩であ 。
    [0030] 一般式 [I] の化合物の無毒性エステルとしては、 キノリン骨格または 1, 8—ナフチリジン骨格の 3位の力ルボキシル基における医薬として許容される 慣用的なものを意味する。 例えばァセトキシメチル基、 ピバロィルォキシメ チル基等のアルカノイノレオキシメチル基とのエステル、 1— (エトキンカルボ ニルォキシ） ェチル基等のアルコキシカルボニノレオキシアルキル基とのエス テル、 フタリジル基とのエステル、 （5—メチル—2—ォキソ一 1, 3—ジォキ ソールー 4—ィル） メチル基等の（5—置換一 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソー ルー 4—ィル） メチル基とのエステル等が挙げられる。
    [0031] 7位側鎖のァザビシクロ [43.0] 基またはァザビシクロ [3.3.0】 基の 2位 炭素および架橋炭素に基づく光学異性体および立体異性体が存在するが、 本0 発明はこれらの異性体のいずれも包含する。
    [0032] —般式 [I] の化合物中、 mが 0であり、 nが 1である化合物が好適である が、 中でも、 一般式
    [0033]
    [0034] [式中、 R2は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基、 R4は水素原子または— N (R5) R6 (ここにおいて、 R5および R6は水素原子ま たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す)、 R11は直鎖状、分 岐状または環状の低級アルキル基、 Y1は水素原子またはノ、口ゲン原子を示す] で表される化合物が好適な化合物群でぁリ、 更には、 一般
    [0035]
    [0036] [式中、 R R R"および Y1は前記の意味を有する] で表される化合物がよ — —
    [0037] り好適な化合物群である。
    [0038] 本発明化合物の具体例を以下の表に示す。 尚、 表における略号の意味を以 下に示す。
    [0039] Me：メチル基
    [0040] Et：ェチル基
    [0041] Pr：プロピル基
    [0042] iPr：イソプロピル基
    [0043] tBu： tert -ブチル基
    [0044] (以下余白）
    [0045] R2— NH COOH
    [0046] C l - c]
    [0047] 化^ 3
    [0048] 番号 R1 R2 X 番号 R1 R2 X
    [0049] Et H CF 13 iPr tBu CF
    [0050] Et Me CF 14 iPr CF
    [0051] Et Et CF 15 tBu H CF
    [0052] Et Pr CF 16 tBu Me CF
    [0053] Et iPr CF 17 tBu Et CF
    [0054] Et tBu CF 18 tBu Pr CF
    [0055] Et CF 19 tBu iPr CF iPr H CF 20 tBu tBu CF iPr Me CF 21 tBu CF
    [0056] 10 iPr Et CF 22 H CF
    [0057] 11 iPr Pr CF 23 Me CF
    [0058] 12 iPr iPr CF 24 Et CF t 5ΐ
    [0059]
    [0060] HO [> 1L H3 09
    [0061] H3 3 II HO Jdi ¾ϊ 62
    [0062] HD 01 HO ¾ Jd! 89
    [0063] HD H 69 HO 13 ·¾!
    [0064] HO 89 HO m Jd! 92
    [0065] 02
    [0066] H3 9 HO H ¾! 29
    [0067] HO 99 HD
    [0068] HD S9 HO ngi Ϊ3 SS
    [0069] 91
    [0070] HD 9 HO Jd! ΪΗ Z9
    [0071] HD ng; E9 HO ·¾ 13 IS
    [0072] HO H Z9 HD 3 13 09 01
    [0073] HD T9 HD 13 6^
    [0074] X
    [0075] [つ
    [0076] 01
    [0077] Wl0/l6df/JOd 9nil/Z6 OAV — 一
    [0078]
    [0079] づ
    [0080]
    [0081]
    [0082] — ει—
    [0083] 9l0/l6df/IOd 9flZI/Z60A R2— NH COOH
    [0084] [I -c]
    [0085] 化^ ¾ R1 R2 X 化合物
    [0086] 番号 R1 R2 X
    [0087] 145 Et Me C-OMe 157 iPr C-OMe
    [0088] 146 Et Et C Me 158 tBu H C Me
    [0089] 147 Et Pr COMe 159 tBu Me C Me
    [0090] 148 Et iPr C Me 160 tBu Et COMe
    [0091] 149 Et tBu C Me 161 tBu Pr C Me
    [0092] 150 Et COMe 162 tBu iPr C Me
    [0093] 151 iPr H C Me 163 tBu tBu C-OMe
    [0094] 152 iPr Me C Me 164 tBu C-OMe
    [0095] 153 iPr Et C Me 165 H C Me
    [0096] 154 iPr Pr C-OMe 166 Me C Me
    [0097] 155 iPr iPr C Me 167 Et C Me
    [0098] 156 iPr tBu COMe 168 Pr COMe ―
    [0099] β
    [0100]
    [0101] in
    [0102] 2— H COOH
    [0103] [I -c] R2— NH COOH
    [0104] [ I - d]
    [0105] 化合物 化合物
    [0106] 番号 R1 R2 R" X 岙号 R1 R2 R4 X
    [0107] 241 Et H NH2 CF 247 H NHMe CF
    [0108] .F
    [0109] 242 tBu H NH, CF 248 -^ F H NHMe CF
    [0110] 243 1 H NH, CF 249 Et H NMe2 CF
    [0111] ,F
    [0112] 244 ■F H NH, CF 250 tBu H NMe2 CF
    [0113] 245 Et H NHMe CF 251 H NMe2 CF
    [0114] 246 tBu H NHMe CF 252 .F H 匪 e2 CF
    [0115] 上記の化合物中、好適な化合物は、 例えば
    [0116] 7 - (1, 6— cis— 2 -アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3 -ェン一 8—ィル） 一 1 -ェチノレ一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 1)、
    [0117] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェンー 8—ィル） — 1—tert—ブチルー 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロー 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 15)、
    [0118] 7— (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8—ィル） 一 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 22)、
    [0119] 1ーシクロプロピノレー 6, 8—ジフルォ口一 1, 4ージヒドロ一 7— [1, 6— 一 一
    [0120] cis— 2— （N—メチルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィル] 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 23)、
    [0121] 7— （1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ） - 6, 8—ジフルオロー 1一 （4一フルォロ） フエニル一 1, 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 35)、
    [0122] 7 - (1, 6— cis— 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ） 一 6, 8—ジフルオロー 1一 （3, 4—ジフルォロ） フエニル一 1, 4— ジヒドロ— 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 42)、
    [0123] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビンクロ [4.S.0] ノナー 3—ェンー 8—ィル） - 1ーェチルー 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3— キノリンカルボン酸 （化合物 48)、
    [0124] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8 —ィル） — 1— tert一ブチル— 6 —フルォ口— 1， 4 —ジヒ ドロ— 4 一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 62)、
    [0125] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一
    [0126] 8—ィノレ） - 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 4—ォキ ソー 3—キノリンカルボン酸 （化合物 69)、
    [0127] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィル） 一6—フルオロー 1— (4一フルォロ）フエ二ルー 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸 （化合物 82)、
    [0128] 7 - (1, 6— cis— 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェンー 8—ィノレ） 一 6—フルオロー 1— (3, 4—ジフルォロ） フエ二ルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ— 3—キノリンカルボン酸 （化合物 89)、
    [0129] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェンー 8—ィル） — 1—ェチルー 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ— 4—ォキソ—3— キノリンカルボン酸 （化合物 96)、
    [0130] 7— (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェンー 8—ィル） — 1— tert—ブチルー 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 8—メチ ルー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 110)、
    [0131] 7— (1. 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ） 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー； I, 4—ジヒドロー 8—メチ ルー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 117)、
    [0132] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8—ィル） 一 6—フルオロー 1一 （4—フルォロ）フエニル一 1, 4—ジヒドロー 8—メチルー 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸 （化合物 130)、
    [0133] 7 - (1， 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィル） 一 6—フルオロー 1一 （3, 4—ジフルォロ） フエ二ルー 1, 4 -ジヒ ドロ— 8—メチル—4一ォキソ—3—キノリンカルボン酸 （化合物 137)、 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [43.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィル） 一 1 —ェチルー 6—フルォロ一 1, 4—ジヒドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソ—3—キノリンカルボン酸 （化合物 144)、
    [0134] 7— （1, 6— cis— 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [43.0] ノナ一3—ェンー 8—ィル） 一 1一 tert—ブチル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロ一 8—メ トキ シー 4一ォキソ—3—キノリンカルボン酸 （化合物 158)、
    [0135] 7 - (1, 6— cis— 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [43.0] ノナ一 3—ェン一
    [0136] 8—ィル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フノレオロー 1, 4—ジヒドロー 8—メ ト キシ— 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 165)、
    [0137] 7— (1, 6 - cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8—ィル） 一6—フルオロー 1一 （4—フルォロ) フエニル一 1, 4—ジヒドロー 8—メ トキシ— 4一ォキソ—3—キノリンカルボン酸 （化合物 178)、
    [0138] 7 - (1, 6— cis— 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [43.0] ノナー 3—ェン一 8—ィル） 一 6—フルオロー 1一 （3, 4—ジフルォロ） フエニル一 1, 4—ジヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 185)、 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8—ィル） — 1 一ェチル—6—フルォロ— 1, 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 1， 8—ナフチリジン— 3—カルボン酸 （化合物 192)、
    [0139] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェンー ' 8—ィル） — 1—tert—ブチルー 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ— 4—ォキ ソー 1， 8—ナフチリジン- 3 -カルボン酸 （化合物 206)、
    [0140] 丁一 （1, 6— cis— 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェンー — —
    [0141] 8—ィル） 一 1—シクロプロピル— 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー 4—ォキ ソ— 1, 8—ナフチリジン一 3—カルボン酸 （化合物 213)、
    [0142] 7 - (1, 6— cis— 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8—ィノレ） 一6—フルオロー 1― (4一フルォロ）フエ二ルー 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 1, 8—ナフチリジン— 3—力ルボン酸 （化合物 226)、
    [0143] 7 - (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェンー 8—ィノレ） 一6—フルオロー 1一 （3, 4—ジフルォロ） フエニル一 1， 4—ジヒ ドロ— 4—ォキソ— 1, 8—ナフチリジン一 3—カルボン酸 （化合物 233)、
    [0144] 7 - (1, 6— cis— 2—ァミノ一 8 -ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ） 一 6, 8—ジフルオロー 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1, 4一 ジヒドロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 240)、
    [0145] 5—アミノー 7— (1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノ ナー 3—ェン— 8—ィル） 一 1ーェチルー 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒド ロー 4一ォキソ—3—キノリンカルボン酸 （化合物 241)、
    [0146] 5—アミノー 7— （1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノ ナ— 3—ェン— 8—ィノレ） 一 1— tert—ブチルー 6, 8—ジフルオロー 1, 4一 ジヒドロ— 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （化合物 242)、
    [0147] 5—アミノー 7— （1, 6— cis— 2—アミノー 8—ァザビンクロ [4.3.0] ノ ナ一 3—ェン一 8—ィノレ） 一1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4 - ジヒドロ— 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸（化合物 243) および 5—ァ ミノー 7— （1, 6— cis— 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3— ェンー 8—ィル） —6, 8—ジフルオロー 1一 （3, 4—ジフルォロ） フエ二ルー 1， 4ージヒドロ— 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸（化合物 244)等の化 合物が好適であり、 中でも、一般式 [I一 b] で表される化合物、即ち、 例え ば
    [0148] 7 - [(1R*, 2R*， 6S*) — 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ] 一 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、
    [0149] 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 7— [(1R*， 2R*. 6S*) 一 2— （N—メチルァミノ） 一8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェンー 8—ィル] —4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、
    [0150] 7 - [(1R*. 2R*， 6S*) —2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ] ― 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4一ジヒド ロー 4—ォキソ一3—キノリンカルボン酸、
    [0151] 7 - [(1R*. 2R*. 6S*) —2 -アミノー 8—ァザビンクロ [43.0] ノナ一 3—ェンー 8—ィル] - 6, 8—ジフルオロー 1— (2, 4—ジフルオロフェニ ル） - 1, 4ージヒドロー 4一ォキソ一3—キノリンカルボン酸、
    [0152] 7 - [(1R*. 2R*. 6S*) —2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン— 8—ィル】 - 1一ェチル 6—フルオロー I， 4ージヒドロー 4—ォ キソー 3—キノリンカルボン酸、
    [0153] 7 - [(1R*. 2R*. 6S*) —2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [43.0] ノナー 3—ェン一 8—ィノレ] 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4—ジヒド 口一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸および 5—アミノー 7 - [(1R*. 2R*, 6S*) —2—アミノー 8—ァザビシクロ 〔4.3.0] ノナ一 3— ェン一 8—ィル] - 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒド ロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸等の化合物群が特に好適である。 本発明化合物の製造法について説明する。
    [0154] 本発明の一般式 [I] の化合物は、 一般式
    [0155]
    [0156] ぼ中、 R1は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基またはふつ素原子 により置換されていてもよいフヱニル基、 R7は水素原子または力ルポ'キシル 基の保護基、 R4°は水素原子または— N (R50) R60 (ここにおいて、 R5。および R60は水素原子、ァミノ基の保護基または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級 アルキル基を示す)、 Xは窒素原子または C— Y (ここにおいて、 Yは水素原 子、ハロゲン原子、メチル基またはメ トキシ基を示す)、 Zは脱離基を示す]で 表される化合物またはその塩と一般式
    [0157] ぼ中、 R2°および R3Qは水素原子、 ァミノ基の保護基または直鎖状、分岐状も しくは環状の低級アルキル基、 mおよび nは 0または 1の整数、 は 単結合または二重結合を示す] で表される化合物またはその塩とを脱酸剤の 存在下に反応させて、 一般式
    [0158]
    [0159] [式中、 R R7 R2° R30、 R4°、 X、 m nおよび は前記の意味を 有する] で表される化合物とし、 必要に応じて該化合物の保護基を除去する ことにより製造することができる。
    [0160] —般式 [ΠΙ] の化合物と一般式 [IV] の化合物との反応は、 通常例えばェ 夕ノール、 メタノール等のアルコール類；例えばジォキサン、 テトラヒドロ フラン等のエーテル類；例えばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類；例 えばァセトニトリノレ； N, N ジメチルホルムァミ ド；ジメチルスルホキシド 等の不活性溶媒中で行われる。 反応温度は室温〜 200で、好ましくは 80 150 °Cにて、 反応時間は 0.5 24時間、 通常は 1 6時間で行う。
    [0161] 本反応は通常脱酸剤の存在下に、 一般式 [IV] の化合物 1モルに対して 般式 [III] の化合物は 1.0 1.2モル使用する。 脱酸剤は、一般式 [IV] の化 合物 1モルに対して 1.0 L2モノレ使用する。 脱酸剤としては、 例えば水酸化 ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物；例えば炭酸ナトリ ゥム、 炭酸力リウム等のアル力リ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム等 のアル力リ金属炭酸水素塩；例えばトリェチルァミン、 ピリジン、 1, 8 ジ ァザビンクロ [5.4.0] ゥンデカー 7—ェン （DBU)、 1, 5 ジァザビシクロ [4.3.0] ノナー 5—ェン （DBN)等の有機塩基等が挙げられる。 反応は、例え ばトリェチルァミン、 ピリジン等の塩基化合物を過剰に用いて脱酸剤と溶媒 を兼ねて使用することもできる。
    [0162] 反応終了後、通常の処理を行い、一般式 [Π]で表される粗生成物が得られ る。 一般式 [Π] の化合物の R7がカルボキシル基の保護基である場合、精製 することなくカルボキシル基の保護基を除去することにより、一般式 [I] の 化合物を製造することができる。
    [0163] 保護基の除去は、 常法に従って不活性溶媒中、 酸または塩基の存在下に加 水分解または加溶媒分解により行われる。
    [0164] 不活性溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、 テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
    [0165] 反応に使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸等が挙げられ、一般式 [II] の化合物 1モルに対して酸は 2〜20モルを用いる。 反応温度は 0〜80 °Cで 0.5-3時間で反応は完結する。
    [0166] 反応に使用する塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム 等のアル力リ金属水酸化物：例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等のアル 力リ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム等のアル力 リ金属炭酸水素塩等が挙げられる。 反応は一般式 [Π]の化合物 1モルに対し て塩基 1〜3モルを用 ヽ、反応温度は 0〜50 °Cで 5〜30分間で反応は完結する。 保護基の除去反応の終了後、 通常の処理法により、 例えば溶媒抽出、 結晶 化またはシリ力ゲルもしくは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー 等により、一般式 [I] の化合物を単離することができる。 単離、精製条件に よって、一般式 [I] の化合物は、分子内塩、無毒性付加塩、水和物の形で得 られるが、 これらは目的に応じて常法により相互に変換することができる。 尚、一般式 [Π] の化合物の 3位のカルボキシル基の保護基が、例えばァセ 卜キシメチル基、 ビバロイルォキシメチノレ基等の低級アルカノイノレオキシァ ルキル基；メトキシメチル基；ィンダニル基；フタリジル基等である場合、こ のようなエステルは生体内で生理的に加水分解されるので、 保護基を除去す ることなく、 直接、 ヒ卜または動物に投与することができる。
    [0167] —般式 [III] で表される化合物は文献未記載の新規化合物であり、代表化 物の製造法を参考例 1および参考例 2に記した。 ―
    [0168] 一般式 [IV]の化合物は、例えば特開昭 59 - 212, 475号、同 60— 172,981 号、 同 61—267,573号、 同 62— 215,572号、 同 63— 297,366号公報等に記 載の方法に準じて製造される。
    [0169] 本発明の有用性を示すために、 代表化合物として実施例 9、 実施例 11およ び実施例 13の化合物を用いて、 以下の抗腫瘍活性試験を行った。
    [0170] 試験例 1 DN A卜ポイソメラーゼ阻害活性
    [0171] エトポシドおよびカプトテシンを比較化合物として、 DNAトポイソメラー ゼ阻害活性を測定した。
    [0172] 本実験には、酵素に L1210マウス白血病細胞の核抽出液をヒドロキシカバ タイ ト ホスホセルロースの各カラムクロマトグラフィーで精製した DNA トポイソメラーゼ Iおよび DNA トポイソメラーゼ IIを用い、 DNAは、 環状 二重らせん （supercoiled) pBR 322プラスミ ド DNAを用いた。
    [0173] 阻害効果の測定は、 大倉らの文献記載 （Biochem Biophys. Res.Comm. 157, 183 - 189, 1988)の方法、即ち環状二重らせん構造の DNAを各濃度の 薬剤を含む DNAトボイソメラーゼ Iまたは DNAトポイソメラーゼ II溶液中 で 37eC、 10分間加温し、 その結果生ずる DNAのトポロジー （構造） 変化を ァガロースゲル電気泳動における泳動像の変化として検出することにより 行った。
    [0174] その結果を以下に示す。
    [0175] DNAトポイソメラーゼによる DNA弛緩 (DNA relaxation) に対する阻害効果
    [0176] 薬 剤
    [0177] DNA トポイソメラ一ゼ Π DNA トポイソメラ一ゼ I 実施例 9の化合物 2 200
    [0178] 実施例 11の化合物 2 1250
    [0179] 実施例 13の化合物 4 100
    [0180] ェトポシド 12.5 750
    [0181] カンプトテシン > 10 1.2 上記の表に示されるように、実施例 9、実施例 11および実施例 13の化合物 は、いずれも DNAトポイソメラーゼ IIを特異的に阻害し、その作用は、従来 の DNAトボイソメラ一ゼ IIの特異的な阻害剤である VP— 16よりも遥かに 強力である。
    [0182] 試験例 2 L1210マウス白血病に対する試験管内細胞毒性
    [0183] エトポシドおよびカプトテシンを比較化合物とし、 試験管内細胞毒性を測 疋した。
    [0184] 本実験は、 2X 104個の L1210細胞を各濃度の薬剤および 10%牛胎児血清 を含む RPMI1640培地で 37°C5%C02ガス下で 3日間培養し、培養後の細胞 数をコ一ルター力ゥンターを用 ヽて計数した。 その結果を以下に示す。
    [0185] L1210細胞に対する増殖抑制効果
    [0186] 上記の表に示されるように、 本発明で用いられる化合物は、 いずれも非常 に強い細胞増殖抑制効果を示し、 細胞増殖を 50%阻害する濃度 （ICso) は lOOngZml以下であった。 この結果は本発明化合物を癌の治療に用いる有用 性を示唆する。
    [0187] 試験例 3 P388/多剤耐性細胞に対する増殖抑制効果
    [0188] ピンクリスチンおよびァドリアマイシンを比較ィヒ合物として、 P388Z多剤 耐性細胞に対する増殖抑制効果を測定した。
    [0189] 本実験は、各濃度の薬剤、 10%牛胎児血清、 20 Μ 3—メルカプトエタ ノールを含む RPMI1640培地にマウス白血病細胞 Ρ388の薬剤感受性秣 (P388/S) および薬剤耐性株 (P388/VCR. T.Turuo, H.Iida, S. ―
    [0190] Tsukagoshi等： Cancer Research 42, 4730 - 4733, 1982)を懸濁し、 96 ゥエルのマイクロテストプレー卜に 104細胞/ゥエルずっ播き、 37°C、 C02ガ ス下で 3日間培養した。 50 %増殖阻止濃度（IC5。） の算出は、 MTT法（M.C. Alley, D.A.Scudiero, A.Monks等、 Cancer Rerasearch 48, 589— 601, 1988) により行った。 以下にその結果を示す。
    [0191] P388/V多剤耐性細胞に対する増殖抑制効果
    [0192] 上記の表に示されるように、実施例 9の化合物は、薬剤感受性の P388細胞 (P388/S) に対し、非常に強い增殖抑制効果を示すのみならず、多剤耐性と なつた P388ZV細胞にも同等の効果を示し、 臨床上の有用性を示唆した。 試験例 4 L1 210および P388白血病担癌マウスに対する生存日数延長効果 エトポシドを比較化合物として、 L1210および P388白血病担癌マウスに対 する生存曰数延長効果を測定した。
    [0193] 本実験は、 CDF,マウス （早、 5週令） の腹腔内に 106個の L1210細胞また は 104個の P388細胞を移植し、移植翌日より各濃度の薬剤を一曰一回 10日間 連続に腹腔内に注射し、 腫瘍移植後の生存日数を記録した。 以下にその結果 を示す。 L1210および P388白血病担癌マウスに対する生存日数延長効果
    [0194]
    [0195] 薬剤投与群の平均生存日数
    [0196] * T/C % = 100
    [0197] 対照 (生理食塩水)投与群の平均生存日数 上記の表から明らかなように、実施例 9および実施例 11の化合物は、エト ポシドが効果を示さない 0.02mgZkgの投与量で有効であり、かつ幅広い有 効投与量域 （0.02〜0.313mgZkg) を有した。
    [0198] 試験例 5 マウスに対する急性毒性
    [0199] CDF!マウス（早、 5週令） に実施例 9のィヒ合物 5mgZkgを常法により、静 注したところ、一週間の観察で死亡例は見出されなかった。
    [0200] 従って、 本発明化合物は、 抗腫瘍剤として、 毒性が少なく有用な化合物で また本発明化合物は、良好な抗菌活性を示し、抗菌剤としても有用である。 本発明化合物の抗菌剤としての有用性を示すため、本発明化合物の種々の細 菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により測定した [日本 化学療法学会標準法：ケモテラピー （Chemotherapy),第 29巻、 76〜79頁 — —
    [0201] (1981年）]。 ミュラー ヒントン ブロス （Mueller Hinton broth) 中で 一夜培養した各試験菌株の一白金耳 （接種菌量： 10sCFUZml) をミュラー ヒントン ァガー （MH agar) に接種した。 この培地には抗菌剤が各濃度で 含まれており、 37 °Cで 16時間培養した後、 最小発育阻止濃度 （MIC ： a g/ml) を測定した。 その結果を下記表に示す。 最小発育阻止濃度 1 C ； /z gZm 1 )
    [0202]
    [0203] * /3—ラクタマ一ゼ産生菌 本発明の化合物は、 種々のグラ 陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れ た抗菌活性を有し、 これら病原菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の治療お よび予防に、 抗菌剤として有用な化合物である。 本発明の抗菌剤に感受性の あ る代表的な病原体と しては、 例えばスタ フ イ ロ コ ッ カ ス
    [0204] (Staphylococcus; 属、 工ンテロコッカス (Enterococcus 属、 ェシエリキ ァ （Escherichia) 属、 ェンテロノくクタ一 （Enterobacter) 属、 クレブシヱ ラ （Klebsiella) 属、 セラチア （Serratia) 属、 プロテウス （Proteus) 属、 シュ一ドモナス （Pseudomonas)属等の菌種を挙げることができ、特にメチ シリ ン耐性スタフイ ロコッカス ァゥレウス （Methicillin resistant Staphylococcus aureus) およびチェナマイシン耐性シユードモナス ァェ ノレキノ—サ (Tnienamycm resistant Pseudomonas aeruginosa) に对 して優れた抗菌活性を示した。
    [0205] 本発明化合物は、当分野で公知の固体または液体の陚形剤の担体と混合し、 非経口投与、 経口投与、 外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで きる。 主なものは、局所的または注射による非経口的（静注もしくは筋注）な 投与である。 医薬製剤としては、例えば注射剤、 シロップ剤、乳剤等の液剤； 錠剤、 カプセル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる。 これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸 収促進剤、 界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 添加剤としては、 例えば注射用蒸留水、 リンゲル液、 グルコース、 しょ糖 シロップ、 ゼラチン、 食用油、 カカオ脂、 エチレングリコール、 しょ糖、 と うもろこし殺粉、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等があげられる。 抗腫瘍剤としての投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形態、投 与回数等によって異なるが、通常、成人 1人に対し、静注の場合の本化合物の 有効量は 1日当たり、約 l〜75mgであり、好ましくは、 1〜； L5mg投与するこ とができる。 また経口投与の場合の本ィヒ合物の有効量は、 I日当たり、 10〜 lOOOmgであり、好ましくは 10〜500mg投与することができる。
    [0206] 抗菌剤としての投与量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別、 投与形態、 投 与回数等によって異なるが、 通常、成人に対する好ましい日用量は有効成分 約 5〜50mgZkg、子供に対する好ましい日用量は約 5〜25mg/kgの範囲に あり、 1日当り 1回または数回に分けて投与するのが好ましい。
    [0207] 実施例および参考例
    [0208] 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明は これらによって何ら限定されるものではない。
    [0209] 実施例および参考例の薄層ク口マトグラフは、 プレートとして Silicagel 60F245 (Merck)を、検出法として UV検出器またはニンヒドリン発色法を用 いた。 カラム用シリカゲルとしては、 ヮコーゲル™C - 300 (和光純薬） を用 いた。 NMRスぺクトルは、重ジメチルスルホキシドまたは重クロ口ホルム溶 液で測定する場合には、内部基準としてテトラメチルシラン（TMS)を用い、 XL - 200 (200MHz； Varian)型スぺクドロメータを用いて測定し、全 (5値 t ppmで示した。
    [0210] MR測定における略号の意味を以下に示す。
    [0211] S： シンクレッ ト
    [0212] d：ダブレット
    [0213] br：ブロード
    [0214] m：マノレチプレツ ト
    [0215] J :カップリング定数
    [0216] Hz：ヘルツ CDC13：重クロ口ホルム
    [0217] CD3OD：重メタノール
    [0218] TFA一 d,：重トリフルォロ酢酸
    [0219] 反応式における略号の意味を以下に示す。
    [0220] Alloc：ァリルォキシカルボ二ノレ基
    [0221] Boc— S： 2— (tert—ブトキシカルボニルチオ） — 4, 6—ジメチルピリミジ ン
    [0222] Boc： tert一ブトキシカルボニル基
    [0223] Bn：ベンジル基
    [0224] Cbz ： ベンジルォキシカルボ二ノレ基
    [0225] Me：メチノレ基
    [0226] TFA： トリフルォロ酢酸
    [0227] 実施例 1
    [0228] 7 - [(1R*， 2R*. 6S*) — 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8—ィル] — 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸 トリフルォロ酢酸塩
    [0229] 1)
    [0230] Boc
    [0231] 1ーシクロプロピル— 6， 7, 8 -トリフルオロー 1, 4ージヒドロ— 4ーォキ ソー 3—キノリンカルボン酸（113mg， 0.4mmol)、 （1R*， 2R*， 6S*) - 2 - (N— tert—ブトキンカルボニルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0〕 ノナー 3—ェン （200mg， 0.4mmol) およびトリェチルァミ ン （0.11ml) のァセト 二トリル （5ml) 溶液を窒素気流下にて 4時間加熱還流し、 次いで室温にて 2 時間撹拌した。 析出物を濾取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮ コ一ゲル™ C-300, 50ml, メチレンクロリ ド一メタノール 100： 1→20： 1) に付し、 Ί一 C(1R*. 2R*. 6S*) — 2— （N— tert—ブトキシカルボニルァ ミノ） 一8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8—ィル] 一 1ーシクロ プロピル一 6, 8—ジフルォロ一 1， 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノリン カルボン酸 （70mg,収率：34.9 %) を得た。
    [0232] TLC (Rf)： 0.56 (メチレンクロリ ドーメタノール 9： 1)
    [0233] IR (KBr) cm" 1 : 3350， 2975, 2940, 2880, 1735, 1690, 1630, 1520,
    [0234] 1450, 1330, 1170, 805
    [0235] NMR (CDC13) δ： 1.0〜1.7 (4Η, m), 1.44 (9H, s), 1.95—2.1ひ H, m), 2.18—2.38 (IH, m), 2.48—2.64 (IH, m), 2.83—3.03 (IH, m)， 3.4-5.15 (5H, m), 4.4-4.7 (2H, m)， 5.56 (IH, d, J = 10Hz), 5.78-5.9 (IH, m), 7.94 (IH, dd， J = 14， 2Hz), 8.76 (IH, s)
    [0236] 2)
    [0237] 前記反応で得られた化合物 （62mg， 0.12mmol) およびァニソール（1滴） のメチレンクロリ ド （5ml) 溶液に、氷冷撹拌下、 トリフルォロ酢酸 (2ml) のメチレンクロリド（2ml)溶液を滴下した。 反応溶液を氷冷下で 2時間撹拌 した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルひ 5ml) を加 え、この混合物を室温で 2時間撹拌した。 析出物を濾取し、エタノールーメチ レンクロリ ドにより再結晶し、 標記化合物 （44mg,収率 ·· 69.0 %) を得た。
    [0238] TLC (Rf)： 0.63 (酢酸ェチル—酢酸一水 3 : 1 : 1)
    [0239] MP： 211-212 °C (分解）
    [0240] IR (KBr) cm一1： 3450, 2950, 1725, 1670， 1630, 1525, 1460, 1360，
    [0241] 1205, 1180， 1145, 805
    [0242] N.MR (CDC13 - TFA - d, 1 : 1) 5： 1.2〜： L.6 (4H, m), 1.9-2.2 (1H, m), 2.4—2.6 (IH, m) , 2·7〜3.1 (2H， m) , 3.7-3.9 (IH, m) , 3.9—4.5 (4H， m)， 4.5—4.7 (IH, m), 5.76 (IH, d, J = 10Hz), 6.18 (1H， br d' J = 10Hz) , 8.02 (IH, dd， J = 14， 2Hz) , 9.17 一 一
    [0243] (1H, s)
    [0244] MS (m/e) ： 402 (M + 1) *
    [0245] 実施例 2
    [0246] 1—シクロプロピル一 6Λ 8—ジフルオロー 4—ジヒドロー 7 【(
    [0247] 2R*. 6S*) —2— (Ν—メチルァミノ） 一 8—ァザビシクロ 「4.3.01 ノナー 3—ェン一 8—ィノレ Ί 一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 —トリフルォロ 酢酸塩
    [0248] 1)
    [0249]
    [0250] 1ーシクロプロピル一 6, 7, 8—トリフルオロー 1, 4ージヒドロー 4—ォキ ソー 3—キノリンカルボン酸（90mg, 0.31mmol)、 （1R*， 2R*. 6S*) —2— (N— tert—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）一 8—ァザビシクロ [4. 3.0] ノナ - 3—ェン （80mg， 0.31mmol)およびトリェチルアミン （0.09ml) を用いて実施例 1— 1) と同様にして 7— [(1R*. 2R*. 6S*) —2— (N - tert—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） —8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン一 8—ィノレ] — 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロ- 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸 （107mg， 収率： 67 %) を得た。
    [0251] TLC (Rf) ： 0.71 (メチレンクロリ ドーメタノール 9 : 1)
    [0252] IR (KBr) cm—1： 3440, 2980, 2950, 2900, 1735, 1695， 1635, 1530,
    [0253] 1480, 1380, 1370, 1330， 1140, 805
    [0254] NMR (CDCla) δ： 1.1-1.7 (4Η, m)， 1.46 (9H, s), 2·0〜2.1 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.6-3.0 (2H, m), 2.78 (3H， s)， 3.3-3.5 (2H， m)， 3.8〜4.1 (3H, m). 4.9〜5.1 (1H， m), 5.6 (1H, d, J = 10Hz), 5.8-6.0 (1H, m), 7.84 (1H, dd， J = 14, 2Hz), 8.75 (1H, s)
    [0255] 2)
    [0256] 7— [(1R*， 2R*. 6S*) - 2 - (N— tert—ブトキンカルボニル - N—メ チルァミノ） 一8—ァザビ クロ [43.0] ノナー 3—ェン一8—ィル] 一 1— シクロプロピル一 6, 8—ジフルォ口一 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一3—キ ノリンカルボン酸（97mg) を用いて実施例 1—2) と同様にして、標記化合 物 （78mg,収率： 78 %) を得た。
    [0257] TLC (Rf)： 0.7 (酢酸ェチル—酢酸一水 3 : 1 : 1)
    [0258] MP： 228 °C (分解）
    [0259] IR (KBr) cm"1： 3440, 3030, 2900， 2750, 1730, 1690, 1630, 1525,
    [0260] 1465, 1205, 1135, 805
    [0261] NMR (CDC13— TFA— 1 : 1) δ ： 1.2—1.7 (4Η, m), 2.0—2.2 (1H, m)， 2.4-2.7 (IH, m), 2.7—3.2 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.7-3.9 (IH, m), 3.9—4.5 (6H, m), 5.92 (IH, d， J = 10Hz), 6.2-6.3 (IH, m)， 8.0 (1H， dd, J = 14, 2Hz), 9.16 (IH, s)
    [0262] MS (mZe)： 416 (M + 1
    [0263] 実施例 3
    [0264] 7 - 「（1R*, 2R*， 6S*) - 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ 「4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィル" ί 一 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒ ドロ— 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 塩酸塩
    [0265] 実施例 1— 1) で得られた 7— [(1R*. 2R*. 6S*) - 2 - (N— tert -ブト キシカルボニルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [43.0] ノナ一 3—ェン— 8—ィ ル] ― 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ一 4ーォキ ソ一 3—キノリンカルボン酸（302mg, 0.6mmol) を 2N塩酸メタノール溶液 (5ml) に溶解した。 室温にて 30分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を エタノールにて再結晶し標記化合物 （247mg,収率： 87.7 %) を得た。
    [0266] TLC (Rf)： 0.63 (酢酸ェチル—酢酸-水 3 : 1 : 1)
    [0267] MP： 238 °C (分解）
    [0268] IR (KBr) cm一1 ： 3450, 2880, 1735, 1630， 1520, 1460, 1410, 1350,
    [0269] 1325, 805
    [0270] NMR (CDC13 - TFA - d, 1 : 1) δ ： 1.2〜1.6 (4Η, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 2.74〜2·92 (1H, m), 2.97-3.15 (1H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 4.0〜4.5 (4H, m), 4.57-4.7 (1H, m)， 5.67 (1H, br d, J = 10Hz), 6.18 (1H, br d, J = 10Hz), 8,0 (1H, dd, J = 2, 14Hz) , 9.15 (1H, s)
    [0271] MS (mZe)： 402 (M + 1) +
    [0272] 実施例 4
    [0273] 7 - [(IR*, 2R*， 6S*) 一 2—アミノー 8—ァザビシクロ 「4.3.0， ノナ- 3—ェン一 8—ィノレ"！ - 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒド ロー 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸 塩酸塩
    [0274] 1)
    [0275] 1—シクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロ一 4ーォキソ—
    [0276] 3 -キノリンカルボン酸 （133mg, 0.5mmol；特開昭 60— 126271号により 製造)、 (1R*, 2R*. 6S*) 一 2— (N— tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン （119mg， 0.5mmol) およびトリ ェチルァミン （0.14ml) のァセトニトリル （5ml) 溶液を窒素気流下にて撹 拌下、 4時間加熱還流し、次いで室温にて 16時間撹拌した。 析出物を濾取し、 ァセトニトリルにて洗浄し、 7— [(1R*. 2R*. 6S*) — 2—— (N— tert -ブ トキシカルボニルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8— ィル] 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （188mg,収率： 77.8 %) を得た。
    [0277] IR (KBr) cm'1 : 3440, 3340, 2970, 1715, 1635, 1510, 1470, 1360, 820 NMR (CDCla) δ： 1·1〜1·8 (4Η， m), 1.44 (9Η, s), 1.9-2.1 (1Η, m), 2.2—2.43 (1H, m), 2.55-2.7 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.3〜 3.8 (4H， m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.5-5.63 (1H， m), 5.8-5.92 (IH, m), 6.87 (1H， d, J = 8Hz), 7.92 (1H, d, J = 14Hz), 8.67 (IH, s)
    [0278] 2)
    [0279] 前記反応で得られた化合物（180mg, 0.37mmol) を 2N塩酸メタノール溶 液（5ml)を用いて実施例 3と同様にして標記化合物 (145mg(収率： 92.8 %) を得た。
    [0280] TLC (Rf)： 0.61 (詐酸ェチル—酢酸一水 3 : 1 : 1)
    [0281] MP： 250。C以上
    [0282] IR (KBr) cm—1： 3430, 3220, 2890, 2830, 2600, 1725， 1640， 1515,
    [0283] 1480, 1465, 1395, 1360
    [0284] NMR (CDCI3 - TFA - d, 1 : 1) δ： 1.2〜： 1.4 (2Η, m), 1.5〜： 1.7 (2H, m), 1.9〜2.1 (IH, m), 2.2-2.7 (1H， m) , 2.8-3.0 (IH, m),
    [0285] 3.0-3.3 (IH, m)， 3.7-4.2 (5H, m), 4.6-4.7 (IH, m)， 5.7-5.9 (IH, m)， 6.1-6.3 (IH, m), 7.3 (IH, br d, J = 8Hz), 8.1 (IH, d, J = 14Hz), 9.1 (1H， s)
    [0286] MS (m )： 384 (M + 1) - 施例 5 一
    [0287] 7 - 「（1R*. 2R*. 6S*) —2—アミノー 8—ァザビシクロ 「4.3.01 ノナ 3—ェン一 8—ィル" 1 一 6， 8—ジフルオロー 1一 （2， 4ージフルオロフェ. ル） 一 1, 4—ジヒドロー 4一ォキゾ一 3—キノリンカルボン酸 塩酸塩
    [0288] 1)
    [0289]
    [0290] 6, 7, 8—トリフルオロー 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1， 4—ジヒ ドロ— 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸 [178mg， 0.5mmol；ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリイ （J.Med.Chem；)、第 28卷、 1558頁（1985 年） により製造] および（1R*, 2R*. 6S*) 一 2— （N— tert—ブトキシカル ボニルァミノ） —8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン （119mg, 0.5mmol) およびトリェチルァミン （0.14ml) のァセトニトリノレ （5ml) 溶 液を用いて実施例 4—1) と同様にして、 7 - [(1R*. 2R*. 6S*) - 2 - (N— tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3— ェンー 8—ィル] —6. 8—ジフルオロー 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1, 4ージヒ ドロ— 4一ォキソ— 3 -キノリンカルボン酸 （225mg, 収率： 78.5 %) を得た。
    [0291] IR (KBr) cm- '： 3420, 3360, 1735, 1690, 1630, 1515, 1500, 1465，
    [0292] 1410, 1340, 805
    [0293] N R (CDC13— CD3〇D 6 : 1) δ： 1.44 (9Η, s)， 1.8〜2.0 (1H, m), 2.1- 2.3 (1H, m), 2.4-2.6 (1H, m) , 2.7-2.9 (1H， m), 3.3-4.0 (4H, m), 4.4-4.6 (1H， m), 5.0~5.2 (1H, m), 5.4-5.55 (1H， m), 5.7-5.86 (1H, m) , 7.0—7.2 (2H, m), 7.4—7.6 (1H, m) , 7.9 (1H, dd， J = 14, 2Hz), 8.47 (1H, d, J = 2Hz)
    [0294] 2)
    [0295] 前記反応で得られた化合物 （210mg, 0.37mmol) を 2N塩酸メタノール溶 液 （5ml) を用いて実施例 3と同様にして、 標記化合物 （147mg,収率： 78.8%) を得た。
    [0296] TLC (Rf)： 0.65 (酢酸ェチル—酢酸-水 3 : 1 : 1)
    [0297] MP： 220 °C (分解）
    [0298] IR (KBr) cm—1： 3420, 2950, 2890, 1725, 1630, 1515, 1465, 1410,
    [0299] 1355, 1145, 970, 805, 540
    [0300] MR (CDC13 - TFA - dt 1 : 1) δ： 1.9-2.1 (1H， m)， 2.4-2.6 (1H, m), 2.6—2.9 (1H, m), 2.9〜3.1 (1H, m), 3.6—3.8 (1H, m), 3.9〜4.3 (3H， m), 4.5〜4·65 (5H， m), 5.65—5.8 (1H, m), 6.05—6.2 (1H, m), 7.：！〜 7.3 (2H， m), 7.6—7.7 (1H, m), 8.1 (1H， d, J= 14Hz), 8.88 (1H, s)
    [0301] MS (m/e)： 474 (M + 1
    [0302] 実施例 6
    [0303] 7- [(IR*, 2R*， 6S*) — 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ] 一 1—ェチルー 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 4ーォ キソー 3—キノリンカルボン酸
    [0304] 1)
    [0305]
    [0306] 】ーェチルー 6.7—ジフルオロー 1， 4ージヒドロ一 4—ォキソ一 3—キノリ 一
    [0307] ンカルボン酸 (132mg, 0.5mmol ;特開昭 56— 30964号により製造）、 (1R*. 2R*, 6S*) 一 2— CN - tertーブトキシカルボニルァミノ） 一 8—ァザビシ クロ [4.3.0] ノナー 3—ェン （119mg， 0.5mmol) およびトリェチルァミン (0.14ml) のァセトニトリル （5ml) 溶液を用いて実施例 4一 1) と同様にし て、 7— [(1R*. 2R*. 6S*) 一 2—（N— tert—ブトキシカルボニルァミノ）一 8—ァザビシクロ [4.3.0〗 ノナ一 3—ェン一8—ィノレ] —1ーェチルー 6—フ ルオロー 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （179mg， 収率： 74.4 %) を得た。
    [0308] IR (KBr) cnT 1： 3420, 3350, 2980, 1740, 1725， 1690, 1635, 1520,
    [0309] 1470, 1370, 1170, 815
    [0310] NMR (CDC13) δ： 1.44 (9Η, s), 1.57 (3H, t, J = 7Hz), 1.8-2.05 (1H， m), 2.2-2.42 (1H, m), 2.58-2.7 (1H, m), 2.9〜3.1 (1H, m), 3.36—3.8 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7Hz), 4.5—4.7 (2H, m)， 5.5〜5.6 (1H, m)， 5·78〜5·9 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8Hz), 8.0 (1H， d， J = 14Hz), 8.6 (1H, s)
    [0311] 2)
    [0312] 前記反応で得られた化合物 （174mg, 0.36mmol) の 2N塩酸メタノール溶 液 （5ml) を用いて実施例 3と同様にして、 標記化合物 （145mg, 収率 -' 95.8 %) を得た。
    [0313] TLC (Rf) ： 0.55 (酢酸ェチルー酢酸一水 3 : 1 : 1)
    [0314] MP： 250 °C以上
    [0315] IR (KBr) cm—1： 3420, 3220, 2890， 1705， 1635, 1520, 1475, 1465,
    [0316] 1410， 1390, 1355
    [0317] NMR (CDC13 - TFA - d: 1 : 1) δ： 1.6〜1.8 (3Η, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.4—2.6 (1H, m), 2.8—3.0 (1H, m), 3.0-3.25 ΠΗ, m) , 3.5—4.2 (5H, m) , 4.55—4.8 (2H， m) , 5.7—5.85 (1H, m) , 6.05-6.2 (1H, m), 6.8-7.0 (1H， m), 8.1 (1H, d, J = 14Hz), 9.05 (1H, s)
    [0318] 実施例 7
    [0319] 7 - 「（1R*, 2R*， 6S*) - 2—アミノー 8—ァザビシクロ 「4.3.0 ノナ一 3—ェン一 8—ィル] 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー I， 4一ジヒド ロー 8—メ トキシ— 4一ォキソ—3—キノリンカルボン酸 塩酸塩
    [0320] HCI
    [0321] 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 8—メ トキ シ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （1.77g, 6mmol；特開昭 63— 198664号により製造)、 (1R*, 2R*, 6S*) — 2 -アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン 二塩酸塩 （1.27g, 6mmol) および 1, 8—ジァザビ シクロ [5.4.0] ゥンデ力- 7—ェン （2.96ml) のァセトニトリル（30ml) 溶 液を、窒素気流、撹拌下にて5時間加熱還流し、次いで室温にて 13時間撹拌 した。 析出物を溏取し、 2N塩酸メタノール溶液 (20ml) に溶解後、溶媒を減 圧留去した。 得られた残渣をメチレンクロリ ド一エタノール（2 : 1) 80mlに 溶解し、 メチレンクロリ ドを減圧留去し室温にて 2時間放置した。 析出した 結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、標記化合物 （1.35g,収率：50.0 %) を 1守/こ 0
    [0322] TLC (Rf) : 0.64 (酢酸ェチルー酢酸—水 3 : 1 : 1)
    [0323] MP： 205 °C (分解）
    [0324] IR C Br) cm—1 ： 3450, 2940, 2880, 1710， 1620, 1510， 1450, 1350,
    [0325] 1320, 1060, 800
    [0326] NMR (CDCla - TFA - d, 1 ： 1) 5 ： 0.9-1.1 (1H, m), 1.2〜： 1.5 (2H, m), 1.5—1.7 (1H, m), 1.9-2.2 (1H, m), 2.4—2.7 (1H, m) , 2.8-3.0 (lH, m) , 3.0-3.2 (1H， m), 3.6-3.8 (1H, m), 3.66 ― 一
    [0327] (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 4.0-4.7 (4H, m)， 5.7—5.85 (1H， m), 6.1—6.3 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 14Hz), 9.2 (1H, s) MS (m/e) ： 414 (M + 1
    [0328] 実施例 8
    [0329] 7 - 「（1R*, 2R*, 6S*) — 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.01 ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ Ί —1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルォロ一 1, 4ージヒ ドロー 4一ォキソー3—キノリンカルボン酸 塩
    [0330]
    [0331] 1ーシクロプロピル— 6, 7, 8—トリフルオロー 1, 4ージヒドロー 4ーォキ ソ— 3—キノリンカルボン酸（849mg, 3minol)、 (1R*. 2R*. 6S*) —2—ァ ミノー 8 -ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3 -ェン 二塩酸塩 （633mg, 3mmol)および 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデカー 7—ェン（1.48ml, 9.8mmol) のァセトニトリル （15ml) 溶液を用いて、 実施例 7と同様にして 標記化合物 （700mg, 収率： 60.2 %) を得た。 この化合物の機器分析データ は、 実施例 3の化合物のデータと一致した。
    [0332] 実施例 9
    [0333] (―) - 7 - 「（1R*， 2R*. 6S*) 一 2—アミノー 8—ァザビシクロ 「4.3.01 ノナー 3—ェン— 8—ィル] 一 1ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルォ口一 1, 4_ージヒドロー 4—ォキソ—3—キノリンカルボン 塩酸塩
    [0334]
    [0335] 1ーシクロプロピル— 6， 7, 8 -トリフルオロー 1, 4ージヒドロー 4ーォキ ソ— 3—キノリンカルボン酸（283mg, lmmol)、 (IR*. 2R*， 6S*) 一 2—ァ ミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ— 3—ェン L一 （ + ) —酒石酸塩 (288mg, lmmol) および 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデカー 7—ェ ン （0.448ml) のァセトニ卜リル （5ml) 溶液を用いて、実施例 7と同様にし て、 標記化合物 （260mg,収率：59.4%) を得た。
    [0336] [α] °：— 192.5° (C = 0.5, 0.01N HC1)
    [0337] TLC (Rf)： 0.60 (酢酸ェチル—齚酸-水 3 : 1 : 1)
    [0338] MP： 201 °C (分解）
    [0339] IR (KBr) cnr1： 3450, 2900, 1720, 1625, 1520， 1460, 1350, 805 NMR (CDCls-TFA-d, 1 :1) δ： 1.2-1.6 (4H， m), 1.96—2.2 (1H, m), 2.4—2.6 (1H, m), 2.74—2.94 (1H， m), 2.96—3.16 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0-4.5 (4H, m), 4.58〜4.7 (1H, m), 5.76 (1H， br d， J= 10Hz), 6.18 (1H, br d, J = lOHz), 7.98 (1H, dd, J = 14， 2Hz), 9.14 (1H, s)
    [0340] 実施例 10
    [0341] (+) -7- 「（1R*.2R*.6S*) — 2—アミノー 8—ァザビシクロ 「4.3.01 ノナー 3—ェン一 8—ィル Ί - 1ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸 塩酸塩
    [0342]
    [0343] 1ーシクロプロピル一 6, 7, 8—トリフルオロー 1, 4ージヒドロー 4ーォキ ソ— 3—キノリンカルボン酸（283mg, lmmol)、 (IR*, 2R*， 6S*) 一 2—ァ ミノ— 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ— 3—ェン D— （一） 一酒石酸塩 (288mg, lmmol) および 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデカ -7— ン（0.448ml) のァセトニトリル（5ml)溶液を用いて実施例 7と同様にして、 標記化合物 （240mg,収率： 548%) を得た。
    [0344] [ ]2 D。： +202.7° (C = 0.5, 0.01 N HC1)
    [0345] TLC (Rf)： 0.61 ( 酸ェチルー酢酸一水 3 : 1 : 1) MP： 201 °C (分解)
    [0346] IR (KBr) cm" 1： 3450, 2900, 1720, 1625, 1520, 1460, 1350, 805 NMR (CDC13 - TFA - d, 1 : 1) 6： 1.2〜： 1.6 (4H, m), 1.95-2.2 (1H, m) . 2.4-2.62 (1H, m) , 2.74-2.9 (4H, m), 2.95-3.14 (1H, m)， 3.74-3.9 (1H， m), 4·0〜4.5 (4H, m) , 4.58-4.68 (1H, m), 5.76 (1H, br d， J = 10Hz), 6.17 (1H, br d, J = 10Hz), 7.98 (1H, dd, J = 14, 2Hz) , 9.14 (1H, s)
    [0347] 実施例 11
    [0348] (- ) - 7 - 「（1ΙΓ， 2R*, 6S*) ー2—アミノー 8—ァザビシクロ 「4.3.01 ノナ一 3—ェンー8—イノ W — 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージ ヒドロ— 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 塩酸塩
    [0349]
    [0350] 1—シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキ シ— 4一ォキソ一3—キノリンカルボン酸（443mg, 1.5mmol)、（1R*， 2R*， 6S*) 一 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン L一 （+) — 酒石酸塩 (432mg, 1.5mmol) および 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデ カー 7 -ェン （0.672ml) のァセトニトリル （15ml) 溶液を窒素気流下にて 撹拌しながら、 4時間加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 2N塩酸メ タノール溶液（5ml)を加え残渣を溶解した後、溶媒を減圧留去した。 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル TMC - 300, 40ml, メチレ ンクロライドーメタノール 100 : 1→20： 1) に付し、次いでエタノールにて 再結晶して標記化合物 （64mg,収率： 9.5 %) を得た。
    [0351] ： - 166.5 ° (C = 0.5, 0.0 IN HC1)
    [0352] TL： (Rf)： 0.61 (酢酸ェチルー酢酸一水 3 : 1 : 1)
    [0353] MP： 182 °C (分解）
    [0354] IR (KBr) cm—1： 3440, 2940, 2880, 1710, 1620, 1515， 1450, 1350, 1060, 800
    [0355] MR (CDCl3 - TFA - d, 1 : 1) δ : 0.9-1.1 (1H, m), 1.22〜1.42 (2H, m), 1.48〜1.68 (1H, m), 1.92-2.18 (1H, m), 2.42-2.64 (1H, m), 2.78—2.96 (1H, m)， 2.98—3.18 (1H, m), 3.58—3.96 (2H, m), 3.66 (3H， s), 4.1—4.5 (3H， m), 4.58-4.7 (1H, m), 5.76 (1H, br d, J = 10Hz) , 6.1—6.25 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 14Hz), 9.18 (1H， s)
    [0356] 実施例 12
    [0357] (+) - 7 - 「（1R*, 2R*， 6S*) —2—アミノー 8—ァザビシクロ 「43.01 ノナ一 3—ェンー 8—ィル] — 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4—ジ ヒドロー 8—メ トキシ— 4一ォキソ一3—キノリンカルボン鲮 塩 ¾^
    [0358]
    [0359] 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ一 8—メ トキ シー 4一ォキソ一 3—キノリンカノレボン酸 (443mg, 1.5mmol)、 (1R*. 2R*, 6S*) —2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [43.0] ノナ一 3—ェン D— （一） - 酒石酸塩 (432mg, 1.5mmol) および 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデ カー 7—ェン （0.672ml) のァセトニトリル （15ml) 溶液を用いて実施例 11 と同様にして、 標記化合物 OOmg,収率： 13.3 %) を得た。
    [0360] O 。： + 186.7° (C = 0.5， 0.0 IN HC1)
    [0361] TLC (Rf) ： 0.61 (酢酸ェチル—酢酸—水 3 : 1 : 1)
    [0362] MP： 182°C (分解）
    [0363] IR (KBr) cm—1： 3440, 2940, 2880, 1710, 1620, 1515， 1450, 1350,
    [0364] 1060， 800
    [0365] NMR (CDCla - TFA - d! 1： 1) < ： 0.9-1.1 (1H, m), 1.2〜； 1.45 (2Η, m), 1.5—1.68 (1H， m), 1.92—2.14 (1H, m)， 2.4~2.6 (1H, m)， 2.77—2.93 (1H, m)， 2.97〜3.17 (1H, m)， 3.5—3.7 (1H, m)， 一 一
    [0366] 3.65 (3H, s), 3.7-3.95 (1H, m), 4.08-4.5 (3H, m) 4.58〜4.68 (1H， m), 5.76 (1H, br d, J = 10Hz), 6.1-6.24 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 14Hz), 9.18 (1H, s)
    [0367] 実施例 13
    [0368] (―) —5—アミノー 7— 「（1R*, 2R*. 6S*) — 2—アミノー 8—ァザビシ クロ 「4.3.0] ノナ一 3—ェンー 8—イノ!/！ - 1—シクロプロピル一 6, 8—ジ フルオロー 1._4ージヒドロ— 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン鼈 塩鼈塩
    [0369] HCI
    [0370] (一）
    [0371]
    [0372] 5—ァミノ— 1—シクロプロピル一 6, 7, 8-トリフルオロー 1, 4—ジヒド 口— 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 [298mg, lmmol； ジヤーナル ォブ メディシナル ケミストリイ （J.Med.Chem)、第 33卷、 1645頁（1990 年） により製造]、 （+ ) - (1R*. 2R*， 6S*) —2—アミノー 8—ァザビシク 口 [4.3.0] ノナ— 3—ェン 二塩酸塩 （211mg, lmmol) および 1, 8—ジァ ザビシクロ [5.4.0] ゥンデ力— 7—ェン （0.45ml， 3mmol) のァセトニトリ ル （5ml) 溶液を用いて実施例 7と同様にして、 標記化合物 （390mg，収率： 86.2 %) を得た。
    [0373] [a °： - 166.5。 （C = 0.05, 0.1N塩酸メタノール一 0.1N塩酸—メチレ ンクロライド 3： 1 ： 1)
    [0374] TLC (Rf) ： 0.41 (メチレンクロライ ドーメタノール一酢酸 45： 5： 1) MP： 250°C以上
    [0375] IR (KBr) cm—1 ： 3410， 3300， 2940, 2880， 2820, 1690, 1620, 1590,
    [0376] 1515， 1430, 1350, 1305
    [0377] NMR (CDCls-TFA-d: 1 : 1) δ 1.1-1.52 (4Η, m), 1.95-2.2 (1H, m), 2.4〜2.6 (1H, m)， 2， 72-2.90 (1H, m), 2.92〜3.14 (1H, m)， 3.6-3.78 (1H, m), 3.9〜436 (4H, m), 4.56—4.7 (1H, m)， 5.75 (1H, br s, J = 9Hz), 6.1-6.25 (1H, m)， 9.01 (1H, s) MS (m/e)： 417 (M + 1
    [0378] 実施例 U
    [0379] (+ ) —5—ァミノ一 7— 「（1R*， 2R*. 6S*) 一 2—ァミノ一 8—ァザビシ クロ 「4.3.0] ノナ一 3—ェンー 8—ィル] 一 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジ フルオロー 1. 4ージヒドロ一 4一ォキソ—3—キノリンカルボン酸 塩酸塩
    [0380]
    [0381] 5—ァミノ一 Iーシクロプロピル一 6, 7, 8—トリフルオロー 1, 4—ジヒド 口- 4一ォキソ—3—キノリンカルボン酸（298mg, lmmol), (一）一（1R*, 2R*, 6S*) 一 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン 二塩 酸塩（211mg, lmmol) およびトリェチルアミン（0.56ml， 4mmol) を用い て実施例 7と同様にして、 標記化合物 (80m&収率： 17.7 %) を得た。
    [0382] [ a : + 158.2° (C = 0.05, 0.1N塩酸メタノール一 0.1N塩酸一メチレ ンクロライド 3： 1： 1)
    [0383] TLC (Rf)： 0.41 (メチレンクロライド一メタノール一酢酸 45： 5： 1)
    [0384] MP： 250 °C以上
    [0385] IR (KBr) cnr1 ： 3410, 3300, 2940， 2820, 1690， 1620, 1590, 1515，
    [0386] 1430, 1350, 1315
    [0387] NMR (CDCla - TFA- di 1 : 1) δ： 1.1—1.52 (4Η, m), 1.95-2.2 (1H， m), 2.4—2.6 (1H, m), 2， 72—2.90 (1H， m), 2.92〜3.14 (1H, m), 3.6-3.78 (1H, m)， 3.9-4.36 (4H, m)， 4.56—47 (1H, m), 5.75 (1H, br s, J = 9Hz)， 6.1-6.25 (1H， m), 9.01 (1H, s) MS (mZe)： 417 (M + 1) ÷
    [0388] 実施例 15
    [0389] 実施例 1の化合物 1部に乳糖 98部を加え、 よく混合して 100倍散を製造す る。 この粉末にヒドロキシプロピルセルロース 1部に精製水を加えて製した 練合液を加えて練合し、造粒する。 20メッシュ篩を通して整粒し、乾燥した 後、 一定粒度に篩分けし顆粒剤とする。
    [0390] 実施例 16
    [0391] 実施例 1の化合物 1部に乳糖 20部、 コーンスターチ 5部を加え、 よく混合 する。 常法によりエタノールで造粒乾燥整粒し、 これに 0.5 %のステアリン酸 マグネシゥムを加え、混合した後、常法により、 1錠に実施例 1の化合物 10mg を含有する錠剤とする。
    [0392] 実施例 17
    [0393] 実施例 1の化合物 1重量部、乳糖 22重量部およびトウモロコシデンプン 6.8 重量部を混合し、 コーンスターチ糊液（トウモロコシデンプン 4.0重量部に水 30mlを加えて、 加熱撹拌して調製） 3.4重量部を加えて練合した後、 押出式 造粒機で造粒し、 50°Cで 4時間減圧で乾燥する。 得られた乾燥物をフイツミ ルで整粒し、粒径 20〜35メッシュの顆粒 32重量部を得た。 この顆粒 32重量 部をコーティングパンに入れ、オイドラギッド Lのアルコール溶液を用いて、 常法により、 スプレー'コ一ティングを行い、実施例 1の化合物の腸溶性顆粒 33重量部を得た。
    [0394] 参考例 1
    [0395] (1R*, 2R*. 6S*) - 2 - (N— tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一 8— ァザビシクロ 「4.3.0] ノナー 3—ェン
    [0396] 1)
    [0397] NH一 Boc (E) 一 1— (N— tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1, 3—ブタジェン
    [0398] [4.23g, 25mmol, オーガニック シンセシス （Organic Syntheses) 6卷、 95頁 （1988年） により製造]、 N—べンジルマレインイミ ド （4.68g, 25mmol)および 4— tert—ブチルカテコール（50mg)のジォキサン（10ml) 溶液を 80〜90。 で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル TM C - 300, 200ml, へキサン一酢 酸ェチル 10 : 1→1： 1) に付し、 （3R*， 8S*. 9S*) 一 3— （N— tert—ブト キシカルボニルァミノ） — I—ベンジルー 3, 6, 8, 9—テ卜ラヒドロフタルイ ミド （6.09g,収率： 68.4 %) を得た。
    [0399] TLC (Rf)： 0.5 (へキサン一酢酸ェチル 2： 1)
    [0400] IR (KBr) cnr '： 3340, 2990, 1780, 1710, 1680, 1540, 1400, 1360,
    [0401] 1170
    [0402] NMR (CDC13) δ： 1.46 (9Η, s), 2.20 (1H, dd, J = 8, 16Hz), 2.68 (1H, dd, J = 7, 16Hz)， 3.1—3.3 (2H, m) , 4.3〜4.5 (1H， m) , 4.62 (2H, s) , 5.80 (2H, br s) , 6.27 (1H， br s) , 7.29 (5H, s)
    [0403] 2)
    [0404] 前記反応で得られた化合物（6.09 & 17mmol)およびァニソ一ノレ（3滴）の メチレンクロリド （20ml) 溶液に氷冷撹拌下、 トリフルォロ醉酸（6ml) の メチレンクロリド（6ml)溶液を滴下した。 反応溶液を氷冷下に 2時間、更に 室温下で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 ジイソプロピルエーテル (30ml) を加え、 この混合物を一晩撹拌した。 析出物を濾取し、水に溶かし、 酸ェチルを加えた。 この混合物を撹拌下に 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 で中和した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 (3R*. 8S*. 9S*)一 3 -アミノー 1一ベンジル一 3, 6, 8, 9—テトラヒドロフ タルイミ ド （3.2g,収率： 73.5 %) を得た。
    [0405] TLC (Rf) : 0.32 (メチレンクロリ ドーメタノール 9： 1)
    [0406] IR (KBr) cm—1： 3380， 3040, 1770, 1700， 1430, 1405, 1360, 1195 NMR (CDC13) δ ： 2.1-2.3 (1Η, m) , 2.68 (1H， dd, J = 8， 16Hz), 3.1〜
    [0407] 3.2 (2H, m) , 3.66ひ H, br s) , 4.63 (2H, s), 5.8〜6.0 (2H, m) , 7.2—7.5 (5H, m)
    [0408] 3) — —
    [0409] Bo
    [0410] 前記反応で得られた化合物 （3.07g, 12mmol) のテトラヒドロフラン (30ml)溶液を水素化リチウムアルミニウム（1.4g, 36mmol) のテトラヒド 口フラン （20ml) 溶液に 0 °C、 携拌下に滴 した。 反応液を 4時間加熱還流 した後、反応混液に氷冷下、瞧ェチル (1に丄 1)、次いで 3N塩酸 (30ml) を ゆつくり滴下した。 水層を分取し、 20 %水酸化ナトリウム水溶液にてアル力 リ性とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 喿 し、溶媒を減圧留去し、粗（1R*, 2R*, 6S*) —2—アミノー 8—ァザビシク 口 [4.3.0] ノナー 3—ェン （3.0g) の残渣を得た。 この残渣のジォキサン (30ml)溶液に Boc— S (2.2g, 9.2mmol)およびトリェチルアミン（1.4ml, lOmmol)を加え、この溶液を室温で一晚撹拌した。 析出物を濾別後、濾液の 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を 酸ェチルに溶かした。 この溶液を 5 % 炭酸水素ナトリゥム水溶液で 3回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 析出物を濾取し、 (1R*， 2R*, 6S*) —8—ペンジノレー 2— （N— tert—ブトキシカルボニルァ ミノ） 一8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン （1.15g,収率： 29.2 %) を得た。
    [0411] TLC (Rf)： 0.22 (へキサン—酢酸ェチル 1： 1)
    [0412] IR (KBr) cm—1 : 3375， 2945, 2800, 1680, 1520, 1255, 1170
    [0413] MR (CDC13) δ： 1.44 (9Η, s), 1.8-2.9 (8H, m), 3.61 (2H, s), 4.2〜
    [0414] 4.3 (1H， m), 5.33 (1H， br), 5.7-5.95 (2H， m)， 7.2-7.5 (5H， m)
    [0415] ) Boc
    [0416] 一 Alloc
    [0417] 前記反応で得られた化合物 (612m& 1.86mmol)の 1， 2—ジクロ口エタン (10ml)溶液に、氷冷撹拌下、ァリル クロ口ホルマート （0.395ml)を加え た。 反応溶液を 0°Cで 20分間撹拌し、更に 1時間加熱還流した。 反応溶液を 冷却した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（ヮコ一ゲル™ C - 300, 70ml,へキサン一 酸ェチル 10 : 1→1 : 1) にて精製し、 （1R*, 2R*, 6S*) —8—ァリルォキシカルボニル— 2 - (N - tert—ブトキシカルボニルァミノ） —8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3— ェン （439mg,収率： 73.1 %) を得た。
    [0418] TLC (Rf)： 0.56 (へキサンー醉酸ェチル 1： 1)
    [0419] IR (KBr) cm—1： 3360, 1720, 1685, 1520, 1430, 1170
    [0420] NMR (CDCls) δ ： 1.44 (9Η, s), 1.8〜2.0 (1H, m), 2ユ〜 2.5 (2H, m), 2.7—2.95 (1H, m), 3.17 (1H, t， J = 10Hz), 3.3〜3.6 (3H, m), 4.4—4.65 (4H， m), 5.2—5.35 (3H, m), 5.7—6.1 (2H, m)
    [0421] 5)
    [0422] 前記反応で得られた化合物 （439mg, 1.36mmol)、 酢酸 （0.195ml, 3.4mmol)およびビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム （II) クロリ ド (19.1mg) のメチレンクロリド （30ml) 溶液を脱気した。 窒素気流下、 0 °C で激しく撹拌しながら水素ィヒトリブチルすず（0.727ml, 2.72mmol) を一気 に加えた。 0 °Cにて 5分間、室温にて 20分間撹拌した後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣に酢酸ェチル（20ml)および水 (20ml)を加え、 ρΗ7·5に調整した。 —— ―
    [0423] 水層を分取し、 逆層カラムクロマトグラフィー （YMC - GEL™ ODS - AQ 120 - S50, 50ml, メタノール） に付し、 （1R*， 2R*. 6S*) - 2 - (N - tert一ブトキン力ルポニルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3— ェン （119mg, 収率： 36.8 %) を得た。
    [0424] TLC (Rf)： 0.08 (メチレンクロリ ドーメタノール 9： 1)
    [0425] IR (KBr) cm一1： 3350, 2970, 2930, 1705, 1690, 1575, 1525, 1390,
    [0426] 1360, 1245, 1170
    [0427] NMR (CDCla - CD3OD 5 : 1) δ： 1.46 (9Η, m), 1.82-2.0 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.4-2.6 (1H, m)， 2.7-3.0 (3H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 4.2-4.55 (1H, m), 5.6 (1H, dd, J = 10, 2Hz), 5.74- 5.84 (1H, m)
    [0428] 参考例 2
    [0429] (IR*. 2R*. 6S*) - 2 - (N— tert—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァ ミノ） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン
    [0430] 1)
    [0431]
    [0432] (E) — 1一 （N—べンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1, 3—ブタジエン (10.2g, 50mmol, オーガニック シンセシス （Organic Syntheses) 6卷、 95頁、 （1988年） により製造）、 N—ベンジルマレインイミ ド （9.91g, 53mmol) および 4— tert—ブチルカテコール（lOOmg)を用いて参考例 1一 1) と同様にして （3R*， 8S*. 9S*) 一 3— （N—べンジルォキシカルボニル ァミノ） 一 1—ベンジル一 3, 6, 8, 9—テトラヒドロフタルイミ ド （19.3g, 収率： 98 %) を得た。
    [0433] TLC (Rf) ： 0.5 (へキサン—酢酸ェチル 2： 1)
    [0434] IR (KBr) cm—'： 3400, 1700, 1510, 1400， 1340, 1240, 700
    [0435] NMR (CDCla) δ : 2.21 (1Η, dd, J = 15, 7Hz), 2.70 (IR dd, J = 13. 7Hz), 3.1—3.35 (2H, m), 4.4—4.6 (1H, m), 4.6 (2H， s), 5.15 (2H, s), 5.7-5.9 (2H, m), 6.5-6.65 (1H， br)， 7.2-7.5 (10H, m)
    [0436] 2)
    [0437] 前記反応で得られた化合物 (3.9g, lOmmol)および水素ィヒリチウムアルミ ニゥム（2.4g, 63mmol)を用いて、参考例 1一 3) と同様にして、（1R*， 2R*, 6S*) —8—ベンジルー 2— (N— tert—ブトキシカルボニル— N—メチルァ ミノ） 一 8—ァザビシクロ [43.0] ノナー 3 -ェン （668mg,収率： 19.5 %) を得た。
    [0438] TLC (Rf)： 0.25 (メチレンクロリ ドーメタノール 9 : 1)
    [0439] IR (KBr) cm—1 : 3440, 2975, 2930， 2800, 1690, 1480, 1455, 1440,
    [0440] 1380, 1365, 1335, 1260, 1140， 700
    [0441] NMR (CDC13) 5： 1.45 (9H, s)， 1.95—3.10 (8H, m), 2.73 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.7—5.0 (1H， m), 5.71 (1H， d， J = 10Hz), 5.8〜 6.0 (1H, m), 7.2~7.6 (5H, m)
    [0442] 3)
    [0443] - Alloc
    [0444] 前記反応で得られた化合物 （668mg， 1.95mmol)、 ァリル クロ口ホル マート （0.42mol， 2mmol)を用いて参考例 1—4) と同様にして、（IR*, 2R*. 6S*) — 8—ァリルォキシカルボニル— 2— （N— tert—ブトキシカルボニ ルー N—メチルァミノ） 一8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン（210mg. 収率： 31.8%) を得た。
    [0445] TLC (Rf)： 0.7 (メチレンクロリ ドーメタノール 9： 1)
    [0446] IR (KBr) cm—'： 3400, 2980, 2940, 2890, 1700, 1440, 1410, 1370,
    [0447] 1340, 1145, 770
    [0448] NMR (CDC13) δ： 1.46 (9H， s), 1.7-2.0 (1H, m), 2.0〜2.3 (1H, m), 2.38-2.6 (1H， m), 2.71 (3H， s), 2.7-2.9 (1H， m), 3.2-3.55 (4H, m), 4.61 (2H, dd, J = 6, 1Hz), 4.9-5.6 (4H, m), 5.75- 6.1 (2H， m)
    [0449] 4)
    [0450] 前記反応で得られた化合物（200mg, 0.6mmol)、齚酸 (86 μ 1, 1.5mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II) クロリ ド （8.5mg) および 水素化トリブチルすず (323 1, 1.2mmol)を用いて参考例 1一 5) と同様に して、 （1R*， 2R*， 6S*) 一 2— (N— tert—ブトキシカルボ二ルー N—メチ ルァミノ） 一8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3—ェン （99mg,収率： 65.5 °/o) を得た。
    [0451] TLC (Rf) ： 0.07 (メチレンクロリ ド一メタノール 9： 1)
    [0452] IR (KBr) cm一1： 3400, 2930, 2850, 1700, 1445, 1400， 1385, 1370,
    [0453] 1145
    [0454] NMR (CDC13 - CD3OD 5: 1) o ： 1.42 (9H, s), 1.8-2.0 (1H, m), 2.1- 2.3 (1H, m)， 2.4-3.1 (5H, m), 2.70 (3H, s), 4.9-5.1 (1H， m), 5.56 (1H, d, J= 10Hz), 5.8〜5.95 (1H， m)
    [0455] 参考例 3
    [0456] (1R*， 2R*. 6S*) —2—アミノー 8-ァザビンクロ 「4.3.0] ノナー 3—ェ ン 二 · 2HCI
    [0457]
    [0458] 参考例 1 - 4) で得られた （IR*, 2R*. 6S*) —8—ァリルォキシカルボ二 ルー 2—（N— tert—ブトキシカルボニルァミノ）—8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン (I.58& 4.6mmol) を 3N塩酸 (20ml) 中で、撹拌下にて 22 時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 エタノールを加え析出物を濾取し、 標記化合物 （0.80g,収率： 82.4 %) を得た。
    [0459] TLC (Rf)： 0.05 (酢酸ェチル—酔酸-水 3 : 1 : 1)
    [0460] IR (KBr) cnr1： 3400, 2950, 2050, 1610, 1520， 1390, 785, 680 NMR (D20) <5-： 1.8〜2.0 (1H, m), 2.35〜2.55 (1H, m), 2·8〜3.65 (6Η， m), 4.35〜4.5 (1H， m), 5.65-5.75 (1H， m), 6.0-6.15 (1H, m) 参考例 4
    [0461] 1)
    [0462] (IR*. 2R*, 6S*) 一 2—ァミノ一 8—ァザビシクロ 「4.3.01 ノナ一 3—ェ ン ： L一 ( + ) 一酒石酸塩
    [0463] し一（+)—酒; E¾
    [0464]
    [0465] (土） 一 （IR*, 2R*. 6S*) — 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0〗 ノナー 3—ェン（2.1g, 15.2mmol)、 L - (+ )—酒石酸（1.140g、 7.6mmol) の 80% 水性メタノール溶液（15ml)を 1時間、室温にて撹拌した。 析出物を濾取し、 80 %水性メタノール溶液 （70ml) にて再結晶を行い、標記化合物 （l.Olg, 収率- 46.0 %) を鳞片状結晶として得た。
    [0466] [ α 0 : + 40.3。 （C = 1.0， ¾O)
    [0467] IR (KBr) cm—1： 3340， 2930, 2240, 1595, 1550, 1400, 1320. 1105, 一 —
    [0468] 1075
    [0469] NMR (D20) δ： 1.95〜2.14 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 2.92-3.8 (6H, m), 4.54 (2H, s), 4.5-4.6 (1H, m), 5.83 (1H, br d, J = 10Hz), 6.15〜6.28 (1H, m)
    [0470] 2)
    [0471] (1R*， 2R*, 6S*) —2—ァミノ一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3 —ェ ン D - (一） —酒石酸塩
    [0472]
    [0473] 上記反応の母液を集め、溶媒を減圧留去し、残渣に水 （50ml) を加え溶解 し IRA— 401に付し、 （土） 一 （1R*, 2R*， 6S*) 一 2—アミノー 8—ァザビ シクロ [4.3.0] ノナ - 3—ェン （1.40g， lO.lmmol) を得た。 これを 80 %水 性メタノール溶液（15ml)に溶解し、 D— （一） —酒石酸（1.140g, 7.6mmol) を加え参考例 4— 1) と同様にして標記化合物 （1.05& 収率： 48.0 %) を鱗 片状結晶として得た。
    [0474] [な]2 D。： — 42.4。 (C = 1.0, H20)
    [0475] IR (KBr) cm—1： 3420, 3260, 2950, 2930, 1640, 1550, 1400, 1380,
    [0476] 1120, 1060
    [0477] NMR (D20) δ ： 2.0-2.2 (IH, m), 2.5-2.7 (1H， m), 2.9-3.8 (6H, m), 4.48 (2H, s), 4.5-4.6 (1H， m), 5.84 (1H, br d， J = lOHz), 6·15〜6·3 (1H, m)
    [0478] 産業上の利用可能性
    [0479] 本発明の化合物は、 文献未記載の新規化合物であり、 抗腫瘍剤として有用 であ 。
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    (1) 一般式
    [式中、 R1は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基またはふつ素原子 により置換されていてもよいフエニル基、 R2および R3は水素原子または直鎖 状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基、 R4は水素原子または一 N (R5) R6 (ここにおいて、 R5および R6は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状 の低級アルキル基を示す)、 Xは窒素原子または C— Y (ここにおいて、 Yは 水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示す)、 mおよび nは 0または 1の整数、 ^= は単結合または二重結合を示す] で表される化 合物またはその医薬として許容される塩またはエステル。
    (2) R1がシクロプロピル基である請求項 1記載の化合物。
    (3) R4が水素原子である請求項 1記載の化合物。
    (4) R4がー NH2である請求項 1記載の化合物。
    (5) mが 0であり、 nが 1である請求項 1記載の化合物。
    (6) 一般式
    K中、 R2は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基、 は水素原子または— N (R5) R6 (ここにおいて、 R5および R6は水素原子ま たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す)、 R1'は直鎖状、分 岐状または環状の低級アルキル基、 Υ'は水素原子またはノヽ口ゲン原子を示す] で表される請求項 1記載の化合物。
    (7) 一般式
    [式中、 R2は水素原子または直鎖状、 分岐状もしくは環状の低級アルキル基、 R4は水素原子または— N (R5) R6 (ここにおいて、 R5および R6は水素原子ま たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す)、 R11は直鎖状、分 岐状または環状の低級アルキル基、 Y1は水素原子またはノヽ口ゲン原子を示す] で表される請求項 6記載の化合物。
    (8) 7 - [(1R*. 2R*( 6S*) 一 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェン一 8—ィノレ] - 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一3—キノリンカルボン酸、
    1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロー 7— [(1R*. 2R*， 6S*) - 2 - (N—メチルァミノ） 一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3—ェ ンー 8—ィル] —4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸、
    7— [(1R*, 2R*. 6S*) 一 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3— ェンー 8—ィル] ― 1—シクロプロピル— 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、
    7 - [(1R*, 2R*, 6S*) — 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 3— ェン— 8—づル] —6, 8—ジフルオロー 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1， 4ージヒドロー 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸、
    7 - [(1R*. 2R*. 6S*) 一 2—アミノー 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナー 3— ェン— 8—ィル] — 1ーェチルー 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー 4ーォキ ソー 3—キノリンカルボン酸、 7 - [(1R*. 2R*， 6S*) — 2—アミノー 8—ァザビシクロ [43.0] ノナー 3— ェン一 8—ィル] 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシ— 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸および
    5—ァミノ一 7— [(1R*. 2R*. 6S*) 一 2—アミノー 8—ァザビシクロ〔4.3.0] ノナー 3—ェンー 8—ィル] - 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ一 4—ォキソ—3—キノリンカルボン酸である請求項 1記載の 化合物。
    (9) —般式
    15 ぼ中、 R1は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基またはふつ素原子 により置換されていてもよいフエニル基、 R7は水素原子または力ルボキシル 基の保護基、 R4。は水素原子または一 N (R50) R60 (ここにおいて、 および R6°は水素原子、ァミノ基の保護基または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級 アルキル基を示す)、 Xは窒素原子または C— Y (ここにおいて、 Yは水素原0 子、ハロゲン原子、メチル基またはメ トキシ基を示す)、 Zは脱離基を示す]で 表される化合物またはその塩と一般式
    [式中、 R2°および R3°は水素原子、ァミノ基の保護基または直鎖状、分岐状も しくは環状の低級アルキル基、 mおよび nは 0または 1の整数、 = はϋ 単結合または二重結合を示す] で表される化合物またはその塩とを反応させ て、 一般式
    [式中、 R'、 R7、 R2°、 R3°、 R4°、 X、 m、 nおよび は前記の意味を 有する] で表される化合物とし、 必要に応じて該化合物の保護基を除去する ことを特徴とする、 一般式
    ぼ中、 R2および R3は水素原子または直鎖状、 分岐状もしくは環状の低級ァ ルキル基、 R4は水素原子または一 N (R5) R6 (ここにおいて、 R5および R6は 水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す)、 R'、 X、m、nおよび は前記の意味を有する] で表される化合物または その医薬として許容される塩またはエステルの製造法。
    (10) 一般式
    [式中、 R1は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基またはふつ素原子 により置換されていてもよいフヱニル基、 R2および は水素原子または直鎖 状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基、 R4は水素原子または一 N (R5) R6 (ここにおいて、 R5および R6は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状 の低級アルキル基を示す)、 Xは窒素原子または C— Y (ここにおいて、 Yは 水素原子、ハロゲン原子、 メチル基またはメ トキシ基を示す)、 mおよび nは 0または 1の整数、 ：= は単結合または二重結合を示す] で表される化 合物またはその医薬として許容される塩またはエステルを有効成分とする抗
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    EP0516861A4|1993-01-13|
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    引用文献:
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