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    公开号:WO1992007825A1
    申请号:PCT/JP1991/001506
    申请日:1991-11-02
    公开日:1992-05-14
    发明作者:Masakazu Sato；Yutaka Kawashima；Katsuo Hatayama
    申请人:Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07C323-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] フエノール誘導体
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明はフエノール誘導体に関し、 さらに詳しくはァシルーコェンザィム A コ レステロール ァシル トランスフェラーゼ （以後 A C A Tと称す） 阻害作用と過酸 化脂質生成抑制作用を有するフ Xノール誘導体に関する。
    [0005] 背景技術
    [0006] A C A Tは脂肪酸ァシルーコェンザィム Aとコレステロールからコレステロ一 ルエステルへの合成を触媒する酵素であリ、 生体内でのコレステロールのエステ ル化のほとんどが A C A Tの作用によってなされていることが知られている [Α.
    [0007] Spector et a i, Prog. L ipid Res. , 第 18卷， 第 31— 53頁（197 S年）] 。
    [0008] また、 実験的に作成したァテローム性動脈硬化巣においては A C A T活性の増 大が認められることから、 ァテローム性動脈硬化巣でのコレステロールエステル の蓄積と A C A T活性との関連性が指摘されている [St. Cla ir et a l, Circ. R es. , 第 27卷， 第 213— 225頁（1970年）， St. Clair et al, Prog. Card iovasc. Di s. , 第 26巻， 第 109 - 132頁（1983年）, P. M. Ki nnuen et a I, Bi ochemistr , 第 27卷， 第 7344-7350頁（1988年）] 。
    [0009] —方、 食餌由来のコレステロールの吸収に際しては、 腸管内に存在する遊離型 のコレステロールが小腸粘膜内においてエステル化された後キ口ミクロンとして リンパ管内に分泌されることが知られており、 この際にも小腸粘膜内に存在する A C A Tによるコレステロールのエステル化が大きく関与していることが知られ ている [K. E. Suck I inget al, J. Lip id Res. , 第 26巻， 第 647— 671頁（1985年）， J. G. He ider et al, J. L i id Res. , 第 34卷， 第 176— 183頁（1983年）] 。
    [0010] この様に、 A C A T阻害剤は動脈硬化巣に作用してコレステロールエステルの 蓄積を抑制することによりァテローム性動脈硬化の生成、 進展を抑制し、 また小 腸粘膜に作用してコレステロール吸収を抑制することが考えられる。
    [0011] 従来から知られている A C A Τ阻害剤としてはァメリ力特許第 4.623. 662号明細 書に開示された置換尿素锈導体、 特開昭 60— 41655号および特開昭 63— 253060号に 開示されたァニリ ド誘導体等があるが、 それらの作用は未だ充分ではない。 また、 フエノール誘導体には過酸化脂貧生成抑制作用が報告されている化合物 が幾つか知られており、 それらのうちプロブコールが高コレステロール治療剤と して適用されている。
    [0012] しかしながら、 現在強力な坑酸化作用と A C A T阻害作用を合わせ持つ化合物 は知られていない。
    [0013] 本癸明は、 より強力な坑酸化作用と A CA T阻害作用を合わせ持ち、 動脈硬化 用剤として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
    [0014] 発明の開示
    [0015] 本癸明の化合物は、 下記式 I
    [0016]
    [0017] [式中、 xは炭素 in 4のアルキル基または炭素数 1 ~4のアルコキシ基を 示し、 Yは水素原子または炭素数 1〜4のアルコキシ基を示し、 Aは炭素数 1 ~ 4のアルキレン基または式
    [0018] - C H2- J- (C H2)m-
    [0019] (Ο)π
    [0020] (式中、 mは 0~ 1 0の整数を示し、 nは 0、 1 または 2を示す。 ） で表される 基を示す。 ] で表されるフエノール誘導体およびその塩である。
    [0021] 本発明において、 アルキル基とは直鎖または分枝鎖状のアルキル基であり、 た とえばメチル基、 ェチル基、 ブ口ビル基、 イソプロビル基、 ブチル基、 イソブチ ル基、 t一ブチル基である。 アルコキシ基とは直鎖または分枝状のアルコキシ基 であり、 たとえばメ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t一ブトキシ基である。 アルキレン基とは直鎖ま たは分枝鎖状のアルキレン基であり、 たとえぱメチレン基、 エチレン基、 トリメ チレン基、 ジメチルメチレン基、 テ トラメチレン基などである。
    [0022] 本発明の式 I の化合物の塩とは薬理学的に許容されるものを意味し、 たとえば 硫酸、 塩酸、 燐酸などの鉱酸との塩、 詐酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイ ン酸、 トリフル才ロ酢酸、 メタンスルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられ る。
    [0023] また、 本発明の式 I の化合物のうち好ましい化合物は実施例で示された化合物 であり、 さらに好ましくは N— [2—（3. 5—ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキシフ ェニルチオ）ァセチル】一 2. 6—ジイソプロビルァニリン、 N— [2—（3. 5—ジ 一 tーブチルー 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ）ァセチル]— 2, 4， 6— トリメ トキ シァニリン、 Ν— 【3—（3, 5—ジー t ーブチルー 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ） プロビ才ニル】一 2 , 6—ジイソプロビルァニリン、 N— 〔2— {6—【（3, 5—ジ 一 tーブチルー 4ーヒドロキシフエニル）チ才]へキシルチオ } ァセチル〕 一 2, 6 —ジイソプロビルァニリンおよび N— 〔2— {6— [(3. 5—ジ— t—ブチル一 4 —ヒ ドロキシフエニル）チ才〗へキシルスルホニル} ァセチル〕 一 2, 6—ジイソ： 7· □ビルァニリンである。
    [0024] 式 I の化合物を動脈硬化の予防および治療剤に用いるためには、 式 I の化合物 を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 p H調節剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製 剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製することができる。
    [0025] 式 I の化合物は、 成人の患者に対して 0. 1 〜5 0 00 m g 日を数回に分けて 経口または非経口で投与する.ことができる。 この投与量は疾病の種類、 患者の年 齢、 体重、 症状により適宜増減することができる。
    [0026] 式 I の化合物は、 たとえば次の方法で製造することができる。 すなわち、
    [0027] (1)下記式 II
    [0028]
    [0029] (式中、 X、 Yおよび Aは前記と同意義であり、 Halはハロゲン原子である。 ） で示されるァニリ ド誘導体を塩基の存在下に 2. 6—ジー t一ブチル— 4—メルカ プトフヱノールと反応させることによって製造することができる。 ここで用いら れる塩基としては、 たとえば炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基、 卜リエチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ビリジン等の有機塩基、 ナトリゥムメ トキシ ド、 ナ トリゥムェ トキシド、 tーブ トキシカリウム等のアルコキシドのほか、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウム、 ナ トリゥムアミ ド等が挙げられる。
    [0030] (2)式 I の化合物のうち硫黄原子が酸化された化合物 （nが 1 または 2 ) は、 上 記で得られた πが 0の式 I の化合物をさらに反応に不活性な溶媒中で酸化して得 ることができる。 ここで用いられる酸化剤としては、 過酸化水素、 m—クロ口過 安粵香酸、 過齚酸等が挙げられ、 反応に不活性な溶媒としては、 水、 酢酸、 メタ /一ル、 エタノール、 イソプロバノール、 t ーブ夕ノール等のアルコール類、 ジ 才キサン、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル類のほか、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスル木キシド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 アセトン等が挙げられる。
    [0031] (3)式 I の化合物のうち mが 0の化合物は、 下記式 111
    [0032]
    [0033] (式中、 Xおよび Yは前記と同意義である。 ） で示される化合物と 2 , 6 —ジ— t ーブチルー 4ーメチルチオフエノールとから、 たとえばァゾジカルポン酸エス テルを用いるなどの一般的な非対称ジスルフィッ ドの合成法によって製造するこ とができる。
    [0034] ( 式 I の化合物のうち mが 1 の化合物は、 2 , 6—ジ— tーブチルー 4ーメチ ルチオフエノ一ルをたとえば塩化スルフリルにてハロゲン化し、 次いで塩基の存 在下式 IIIの化.合物と反応させることによつて製造することができる。
    [0035] なお、 前記製法（1 )における下記式 IV NHC0-CH2 -S— ( CH2 ) m— Hal IV
    [0036] ( 0)， n
    [0037] (式中、 Xおよび Yは前記と同意義であり、 Ha lはハロゲン原子であり、 mは 2 〜 1 0の整数であり、 nは 0、 1 または 2である。 ） で示される中間体は、 たと えば下記式
    [0038]
    [0039] (式中、 Xおよび Yは前記と同意義である。 ） で示される化合物のチ才エステ ル部分をエステルを加水分解する通常の方法 （たとえば、 含水ェ夕ノール中水酸 化カリウムと反応させる方法） で加水分解してチオール体とし、 直ちにこれと式
    [0040] H a l * - C H 2— Ha l
    [0041] (式中、 H a lおよび Ha I 'は同一または相異なるハロゲン原子である。 ） で示され る化合物とを反応させ、 さらに必要に応じて硫黄原子を酸化することによって製 造することができる。 ここで用いられる塩基としては、 たとえば炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基、 トリェチル ァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 ビリジン等の有機塩基が挙げられる。 硫 黄原子の酸化は前記と同様である。
    [0042] 産業上の利用可能性
    [0043] 本癸明の化合物は、 ゥサギ小腸ミク口ソームを用いた A C A T阻害試験におい て有意な活性を示し、 さらにヒ 卜低比重リポタンパクを用いた過酸化脂質生成抑 制試験において強力な抑制作用を示したことから、 動脈硬化用剤として有用であ る
    [0044] 癸明を実施するための蕞良の形態 以下、 実施例を挙げて本癸明を詳轴に説明する。
    [0045] 実施例 1
    [0046] N—【2—（3. 5—ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ）ァセチル]一 2. 6—ジィソブロビルァニリン （化合物 1 ) の製造
    [0047] → N— (2—クロ口ァセチル）一 2. 6—ジィソプロビルァニリン（2. 5 3 g ), 2 . 6—ジー t ーブチルー 4一メルカブトフエノ一ル（2. 3 8 g)、 ョゥ化ナ卜リウ ム（1 . 5 g)、 炭酸力リウム（4. 1 g )およびジメチルホルムアミ ド（3 0 m I )の 混合物をアルゴン雰囲気下室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを 加え、 3 %塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫馥マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；齚酸ェ チル： へキサン = 1 : 2 ) に付して標記の化合物（4. 2 5 g)を得た。
    [0048] 融点 1 44〜 1 4 5. 5 *0 同様の操作によリ以下の化合物を得た。
    [0049] N— [2—（3. 5—ジー t一ブチルー 4ーヒ ドロキシフェニルチオ）ァセチル]― 2 , 4, 6— 卜リメ トキシァニリン （化合物 2 )
    [0050] 融点 1 1 0. 5〜 1 1 2°
    [0051] 実施例 2
    [0052] N— [3—（3, 5—ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ）プ□ピオ二 ル]— 2, 6—ジィソプロビルァニリン （化合物 3) の製造
    [0053] N—ァクリロイルー 2 , 6—ジィソプロビルァニリン（2. 3 1 g )、 2. 6—ジー tーブチル一 4一メルカブトフェノール（2. 3 8 g )、 トリエチルアミン（1 . 0 m I )およびメタノール（2 0 0 m I )の混合物をアルゴン雰囲気下室温で 1 6時間撹 拌した。 反応混合物を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒； 酢酸ェチル ： へキサン = 1 : 5 ) に付して標記の化合物（0. 9 8 g
    [0054] )を得た。
    [0055] 融点 1 5 7. 5〜 1 6 0で
    [0056] 実施例 3
    [0057] (2 , 6—ジイソプロビルフェニルァミノ力ルポニルメチル）一 （3 , 5—ジ一 t — ブチルー 4一ヒ ドロキシフエニル）ジスルフィッ ド （化合物 4 ) の製造
    [0058] 2. 6—ジ一 tーブチルー 4一メルカプトフエノール（4. 7 7 g )のエーテル（3 0 m I )溶液にァゾジ力ルポン酸ジェチルエステル（3. 4 8 g )のエーテル（2 m I )溶液を氷冷下に滴下した。 反応混合物を室温で 1 時間攪拌した後、 これに N— （ 2一メルカプ卜ァセチル）一 2. 6—ジィソプロビルァニリン（4. 7 3 g )のエーテ ル（5 0 m 门懸濁液を加え、 2 0分間攪拌した。 反応混合物を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開溶媒； 齚酸ェチル： へキサン = 1 : 5) に付して無色プリズム晶の標記の化合物（3. 9 3 g )を得た。
    [0059] 融点 1 3 7〜 1 4 0で
    [0060] 寒施例 4
    [0061] N - {2— [(3. 5—ジ一 t —ブチルー 4一ヒ ドロキシフエニル）チ才メチルチ 才]ァセチル} 一 2. 6—ジィソプロビルァニリン （化合物 5) の製造
    [0062] 2 , 6—ジ一 t—ブチルー 4ーメチルチオフエノール（4. 0 g )の塩化メチレン (5 0 m l )溶液に塩化スルフリル（1 . 2 7 m I )を滴下し、 3時間加熱還流した。 反応混合物を減圧留去した後、 これにアルゴン雰囲気下 N—（2—メルカプトァセ チル）一 2 , 6—ジイソプロビルァニリン（ 2. 9 g )、 炭酸カリウム（ 3. 2 g )およ びジメチルホルムアミ 卜'（3 0 m 门を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応混合物 に酢酸ェチルを加え、 3 %塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒； 齚酸ェチル： へキサン = 1 ： 5 ) に付し、 無色プリズム晶の標記の化合物 (0. 8 7 g )を得た。
    [0063] 融点 1 4 2 ~ 1 4 3で
    [0064] 実施例 5
    [0065] N— 〔2— { 2— [(3. 5—ジ一 t—ブチルー 4—ヒ ドロキシフエニル）チ才]ェ チルチオ） ァセチル〕 一 2. 6—ジイソプロビルァニリン （化合物 6) の製造
    [0066] N— [( 2—ァセチルチオ）ァセチル]— 2. 6—ジイソプロビルァニリン（ 5. 8 7 g )のェ夕ノール（8 0 m I )溶液にアルゴン棼囲気下 1 0 %水酸化ナトリウム液（ 8 m I )を加え、 室温で 3 0分攪拌した。 反応混合物に 2—ブロモー 1 —クロロェ 夕ン（2. 8 7 g )を滴下し、 室温下 1 6時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 塩 化メチレンで抽出した。 塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開溶媒；塩化メ チレン：詐酸ェチル = 2 0 : 1 ) に付して N—【2—（2—ク□□ェチルチオ）ァセ チル ]一 2 , 6—ジイソプロビルァニリン（ 5. 3 g )を得た。
    [0067] 融点 7 7〜8 0
    [0068] 次いで、 N—【2—（2 -クロ口ェチルチオ）ァセチル]一 2. 6—ジイソプロビル ァニリン（3. 1 4 g)、 2. 6—ジー tーブチルー 4一メルカプトフエノール（2. 3 8 g)、 炭酸力リゥム（2. 7 g)およびジメチルホルムアミ ド（3 0 m I )の混合 物をアルゴン雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 3 %塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシルカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒； 齚酸ェチル： へキサン = 1 ： 5 ) に付して標記の化合物（3. 5 g )を得た。
    [0069] 融点 1 2 8. 5〜1 2 9. 5で
    [0070] 同様の反応操作によって以下の化合物を得た。
    [0071] N— 〔2— {3—【（3. 5—ジ一. t一ブチル— 4ーヒドロキシフエニル）チォ】プ 口ビルチオ） ァセチル〕 一 2. 6—ジイソプロビルァニリン （化合物 7)
    [0072] 融点 1 2 8 ~ 1 2 9で
    [0073] N— 〔2— {4一 [(3. 5—ジー tーブチルー 4ーヒドロキシフエニル）チ才】ブ チルチオ） ァセチル〕 一 2. 6—ジイソプロピルァニリン （化合物 8)
    [0074] 融点 1 1 2〜 1 1 3. 5 °C
    [0075] N— 〔2— { 5—【（3 , 5—ジー t一ブチル一 4ーヒドロキジフエニル）チォ】ぺ ンチルチオ） ァセチル〕 一 2 , 6—ジイソプロビルァニリン （化合物 9 )
    [0076] 融点 9 0〜9 3で
    [0077] N— 〔2— { 6—【（3 · 5—ジ一 tーブチルー 4ーヒドロキシフエニル）チ才]へ キシルチオ） ァセチル〕 一 2. 6—ジイソプロビルァニリン （化合物 1 0 )
    [0078] 融点 9 9. 5〜 1 0 1で
    [0079] 実施例 6
    [0080] N— 〔2— {2—【（3. 5—ジ一 t一ブチル一 4ーヒ卜'ロキシフエニル）チォ]ェ チルスルホニル} ァセチル〕 一 2. 6—ジイソプロビルァニリン （化合物 1 1 ) の 製造
    [0081] N— [2—（2—クロロェチルチオ）ァセチル]一 2. 6—ジイソプロビルァニリン (5. 3 g)の塩化メチレン（5 0 m I )溶液に氷冷下 m—クロ口過安息香酸（ 5. 59 g )の塩化メチレン（1 0 0 m 门溶液を滴下した。 反応混合物を室温下 2時間攪拌 した後、 飽和重曹水で洗浄し、 溶媒を滅圧留去した。 残渣を酢酸ェチルとへキサ ンの混合溶媒で再結晶して N— [2—（2—クロロェチルスルホニル）ァセチル j一 2. 6—ジィソプロ ビルァニリ ン（3. 2 5 g )を得た。
    [0082] 融点 1 6 6〜 1 68。C
    [0083] 次いで、 N— [2—（2—クロロェチルスル木ニル）ァセチル]一 2. 6—ジイソプ 口 ビルァニリン （2.7 7 g )、 2.6—ジ一 tーブチルー 4一メルカプ トフエノ —ル（2.38 g)、 炭酸力リウム （2. 7 g )およびジメチルホルムアミ ド（30 m 门の混合物をアルゴン雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ルを加え、 3 %塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシルカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒； 酢 酸ェチル： へキサン = 1 ： 5 ) に付して標記の化合物 （2.7 4 g )を得た。
    [0084] 融点 1 33. 5〜 1 3 4.5で
    [0085] 同様の反応操作によって以下の化合物を得た。
    [0086] N - 〔2— {3—【（3, 5—ジ一 t ーブチルー 4ーヒ ドロキシフエニル）チ才】ブ 口 ビルスルホ二ル} ァセチル〕 一 2. 6—ジイソプロビルァニリン （化合物 1 2) 融点 1 83〜 1 84。G
    [0087] N— 〔2— { 4— [(3 , 5—ジー t—ブチルー 4—ヒ ドロキシフエニル）チ才]ブ チルスルホニル} ァセチル〕 一 2.6—ジイソプロビルァニリ ン （化合物 1 3) 融点 1 47. 5〜 1 4 8. 5で
    [0088] N— 〔2— { 5— [(3. 5—ジー t ーブチルー 4ーヒ ドロキジフエニル）チ才]ぺ ンチルスルホニル} ァセチル〕 一 2. 6—ジイソプロ ビルァニリ ン （化合物 1 4) 融点 1 7 9. 5〜 1 8 1 で
    [0089] N— 〔2— { 6—【（3. 5—ジ一 t一ブチル— 4ーヒ ドロキシフエニル）チ才]へ キジルスルホニル} ァセチル〕 — 2. 6—ジイソプロ ビルァニリ ン （化合物 1 5 ) 融点 1 3 5. 5〜 1 3 6. 5で 試験例 1 [A C AT阻害作用]
    [0090] ゥサギ小腸ミクロソーム分画は常法に従って調製し、 得られたミクロソーム分画 を 0. 1 規定ショ糖、 0. 0 3規定エチレンジアミン四齚酸 （E D T A) および 0 . 05規定塩化力リゥムを含む 0. 04規定燒酸カリウム緩衝液 （p H 7.4) に懸 濁した。 被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。
    [0091] 1 %牛血清アルブミンを含む 0. 05規定憐酸緩衝液 （p H 7.4) に上記ゥサ ギ小腸ミクロソーム分画懸濁液（夕ンパク質量として 25 0 μ 9)および [1 一 ]才レイル コェンザィム Αを加え、 さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を 5 0 0 μ I とした。 この混合物を 37でで 6分間ィンキュペートした後、 クロ口 ホルムとメタノールの混合液 （混合比 = 2 ： 1 ) を加え反応を停止した。 攪拌後 クロ口ホルム層を採取し、 これを濃縮乾固した。 これにコレステロールォレエ一 卜のク口口ホルム溶液 （濃度 1 OmgZmi) 3 0 μ I を加え、 シリカゲル薄層板 （ メルク社製 キーゼルゲル Art 57 1 5) にスポッ トし、 へキサンと詐酸ェチ ルの混合液 （混合比- 1 0 0 : 3 ) で展開した ό コレステロール才レエ一トに相 当する部分をかきとり、 放射能活性を液体シンチレーシヨンカウン夕一 （ァロカ 社製し 50— 3 0 00) で測定した。 被検薬を加えない試料についても同様に処 理、 測定した。 これらの結杲から、 下記の式をもちいて AC A Τ活性の抑制率 （ %) を求め、 I C50値を算出した。
    [0092] A C AT活性抑制率 (%) =
    [0093] 被検薬投与時の A C A T活性 -被検薬非投与時の A C A T活性
    [0094] X 100 被検薬非投与時の A C A T活性 その結杲を下記表に示した。 俄 楽 被検薬 /古 の 5¾S ノ 1レム ½ 1
    [0095] し口 1 化合物 1 0 + + + +
    [0096] /し s- 化合物 3 + + + + 化合物 1 1 + + 化合物 4 + + 化合物 1 2 + + 化合物 5 + + 化合物 1 3 + + 化合物 6 + + 化合物 1 4 + + 化合物 7 + + 化合物 1 5 + + + 化合物 8 + + C L 277 082 +
    [0097] 化合物 9 + + プロブコ- -ル
    [0098] (注）
    [0099] 表中の記号は以下に示す活性の強さを示す。
    [0100] 活性の強さ I c50値
    [0101] - ： 1 0 00 η Μ以上
    [0102] + : 1 0 00〜500 π Μ
    [0103] + + ： 500〜 1 00 η Μ
    [0104] + + + ： 1 00〜 50 η Μ
    [0105] + + + + ： 50~ 1 0 η Μ
    [0106] Cし 27 7082 :
    [0107] Ν—（2 , 4—ジフルオロフェニル）一 Ν [ (4—ネオペンチルフェニル） メチル] 一 Ν—へプチルゥレア
    [0108] プロブコール ：
    [0109] 2.2—ビス [(4ーヒ ドロキシー 3. 5—ジ一 t 一ブチル）フエ二ルチオ] フ °□ノ ン
    [0110] 試験例 2 [過酸化脂質生成抑制作用] ヒ卜 L D L (低比重リポ夕ンパク） を 200 w gZm I、 2価の銷イオンを 1 0 ！^を含む ー 1 0培地（全量 1 m I )にジメチルスルホキシドに溶解した検体 を適当量加え、 37でで 6時間インキュベートした。 反応混合物に 1 0 %卜リク 口口齚鹺溶液を添加して反応を停止させ、 このうち 1 m l を分取し、 0. 67 %チ 才バルビツール酸溶液 1 m I に加え、 1 00でで 3 0分間加熱した。
    [0111] 反応混合物を 30 0 0回転ノ分で 1 5分間遠心分離し、 上澄中の過酸化物を 5 3 O n mで比色定量を行い、 検体の過酸化脂質生成抑制率を算出し、 I C5B値を求 めた。
    [0112] 結杲を下記表に示した。
    [0113]
    [0114] (注）
    [0115] 表中の記号は以下に示す活性の強さを示す《
    [0116] 活性の強さ I C50値
    [0117] 1 00 μ 以上
    [0118] + 1 0 0〜 1 0 μ Μ
    [0119] + + 1 0〜 1 μ Μ
    [0120] Cし 27 70 82 ：
    [0121] Ν - (2 , 4 -ジフルオロフェニル）一 Ν— [ (4ーネ才ペンチルフエニル） メチル] 一 Ν—ヘプチルゥレア
    [0122] プ□ブコール ：
    [0123] 2. 2—ビス [(4ーヒ ドロキシ一 3. 5ージー t—ブチル）フエニルチォ] プロノヾン
    权利要求:
    Claims 請求の範囲
    ( 1 ) 式
    [式中、 Xは炭素数 1 〜4のアルキル基または炭素数 1 〜4のアルコキシ基を 示し、 Yは水素原子または炭素数 1 〜4のアルコキシ基を示し、 Aは炭素数 1 〜 4のアルキレン基または式
    (式中、 mは 0〜 1 0の整数を示し、 πは 0、 1 または 2を示す。 ） で表わされ る基を示す。 ] で表されるフヱノール誘導体およびその塩。
    (2) 式
    [式中、 Xは炭素数 1 〜 4のアルキル基または炭素数 1 〜 4のアルコキシ基を 示し、 Yは水素原子または炭素数 1 〜4のアルコキシ基を示し、 Aは炭素数 1 ~
    4のアルキレン基または式
    ― C H2- - (C H2)m- (O)n
    (式中、 mは 0〜 1 0の整数を示し、 nは 0、 1 または 2を示す。 ） で表わされ る基であり、 Halはハロゲン原子である。 ） で示されるァニリ ド誘導体を塩基の存 在下に 2, 6—ジ— t ーブチルー 4—メルカプトフエノールと反応させることを特 徴とする式
    [式中、 Xは炭素数 1〜4のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ基を 示し、 Yは水素原子または炭素数 1〜4のアルコキシ基を示し、 Aは炭素数 1 ~ 4のアルキレン基または式
    - C H2- S - (C H2)m-
    (O)n
    (式中、 mは 0〜1 0の整数を示し、 πは 0、 1 または 2を示す。 ） で表わされ る基を示す。 ] で表されるフエノール誘導体およびその塩の製造方法。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-05-14| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP KR US |
    1992-05-14| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1994-07-05| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    1995-03-22| 122| Ep: pct application non-entry in european phase|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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