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    公开号:WO1992006991A1
    申请号:PCT/JP1991/001368
    申请日:1991-10-08
    公开日:1992-04-30
    发明作者:Toshifumi Asaka；Yoko Misawa；Masato Kashimura；Shigeo Morimoto；Yoshiaki Watanabe；Katsuo Hatayama
    申请人:Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07H17-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 エリスロマイシン又はその誘導体の 2 '位修飾化合物 技 分野
    [0002] 本発明ほエリスロマイシン類の 2 '位修飾ィヒ合物に関し、 更に詳しくは、 薬剤 にした場合服用時の苦味が著しく軽減され、 かつ生体内吸収性の改善されたェリ スロマイシン類の 2 '位修飾化合物に閔する。
    [0003] 背景技術
    [0004] 各種細菌感染症の化学療法に使用されるエリスロマイシン類は、 主として経口 投与の形で用いられる。 これらは一般に特有の苦味を有し、 そのため、 内服薬と して使用する場合、 カブセル剤あるいはコーティング錠剤などにする必要性が生 じているが、 これらの薬剤を飲み込むことが困難な小児や老人においては液剤ま たは顆粒剤にすることが望ましく、 この場合単なるマスキングでは苦味の軽減は 十分になされなかった。 従って、 これらの問題を解決するために、 薬剤の投与時 には苦味がなく、 しかし生体内吸収時または吸収後活性本体に戻ることにより抗 菌カを発揮するような各種のエステル類が検討、 開 IIされてきた。
    [0005] 例えば、 エリス口マイシン ·ェチルコハク酸エステル [アンチバイオティック ス · アン ド ' ケモテラピー（ Antibiotics and Chemotherapy ) ，第 7巻，第 9 号，第 487ベ一ジ（ 1957年）〕、 エリスロマイシン♦ プロビオン酸エステルラウ リル硫酸塩 [ ジャーナル ·ォブ · ジ♦アメリカン · ファーマシューテイカル ·ァ ソシェ一シヨン ( Journalor the American Pharmaceutical Association ) ，第 48巻，第 11号，第 620ベ一ジ（1959年） ]、 エリスロマイシンのァリル、 ェチル 及びべンジル炭酸ェステル類 [アンチバイオティ ックス♦ァニュアル（ Antibiotics Annual ) ，第 1953〜； L954巻，第 500ベ一ジ（ 1954年） ]、 0—メチルエリス ロマイシン誘導体の 2 '—エステル（特開昭 61— 200998号公報）などである。 しかしながら、 上記の従来化合物は一般に生体内吸収性が不十分であった。 ま た、 これらの化合物自身は一般に抗菌活性が弱いので、 生体内で速やかに活性本 体に戻る必要があるが、 実際には生体内で活性本体に戻りにくいために十分な治 療効果が得られなかった。
    [0006] 発明の開示
    [0007] そこで、 本発明者らは種々のエリスロマイシン類の 2 '位修飾基について銳意 研究を進めた結果、 式
    [0008] -0-C0-0- [ C CH )m-0]n-R
    [0009] 'で表される基をエリス口マイシン類に導入すると、 服用時の苦味が著しく軽減さ れ、 かつ生体内吸収性がよく、 しかも生体内で速やかに活性本体に戻るエリス口 マイシン類の 2 '位修飾化合物が得られることを見いだし、 本発明を完成した。 本発明は、 エリスロマイシン類の 2 '位に式
    [0010] -0-CO-0- [ C CH2)m-0]n-R C I )
    [0011] (式中、 Rは炭素原子数 1〜12のアルキル基を示し、 mは 2〜4の整数を示し、 nは 1〜 7の整数を示す。 ）で表される基を有する化合物又はその塩である。 本発明においてエリス口マイシン類とは、 エリス口マイシン骨格を有するもの 又はエリスロマイシンから誘導されるものを意味し、 例えばエリスロマイシン
    [0012] (エリスロマイシン A、 エリスロマイシン Bなど）、 6— 0—メチルエリスロマ イシン A (クラリスロマイシン）、 エリスロマイシン A 9— { 0— [ ( 2—メ トキシェトキシ）メチル]ォキシム } ( πキシス口マイシン）、 9ーデォキソー 9 a—メチルー 9 a—ァザー 9 a—ホモエリスロマイシン A (ァジスロマイシ ン）、 エリスロマイシン 11, 12—カーボネート（ダベルシン）、 8—フルォロェ リスロマイシン A (フルリスロマイシン)、 6— 0—メチルエリスロマイシン A のハロゲン置換ベンジルォキシム誘導体 { 6— 0—メチルエリス πマイシン A 9一 [ 0—（ 2， 6—ジフルォロベンジル）ォキシム ]、 6— 0—メチリレエリス ロマイシン A 9— [ 0—（ 4一ブロモベンジル）ォキシム ]など }、 9ーデォ キソー 11， 12—ジデォキシー 9, 12—エポキシ一 11一ォキソ一 9，10—ジデハイ ド πエリス πマイシン A、 11ーァミノー 9ーデォキソー 11, 12—ジデォキシー 9,12 一エポキシエリスロマイシン A、 9 -デォキソ一 9一（ 4， 4ージメチル）ピぺ リジノエリスロマイシン A、 11ーデォキシー 11一 [カルボキシー（ N—メチル， N—ベンジルァミノェチル）ァミノ ]ー 6— 0—メチルェリスロマイシン A 11， 12—サイクリックエステル、 4"ーデォキシエリスロマイシン A、 4"ーデォキジ エリス口マイシン A 11, 12—サイクリックカーボネートなどを挙げることができ
    [0013] - o
    [0014] また、 炭素原子数 1〜12のアルキル基とは、 直鎖状または分枝鎖状のものをい 。
    [0015] 塩としては酢酸、 ブロビオン酸、 酪酸、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン 酸、 フマル酸、 乳酸、 酒石酸、 クェン酸、 ステアリン酸、 コハク酸、 ェチルコハ ク酸、 ラク トビオン酸、 グリコール酸、 ダルコへブトン酸、 安息香酸、 メタンス ルホン酸、 エタンスルホン酸、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 パラ トルエンスルホン酸、 ラウリル硫酸、 リンゴ酸、 ァスパラギン酸、 グルタ ミン酸、 アジビン酸、 システェイン、 N—ァセチルシステェイン、 チォマ レイン酸、 塩酸、 臭化水素酸、 燐酸、 硫酸、 ヨウ化水素酸、 ニコチン酸、 シユウ 酸、 ピクリン酸、 チォシアン酸、 ゥンデカン酸、 アクリル酸ポリマ一、 カルボキ シビニルポリマ一などの酸との塩を挙げることができる。
    [0016] 术 明において好ましレ、化合物は、 式（ I：)において m= 2 ， π = 3又は 4で かつ Rが炭素原子数 1〜 3のアルキル基である基をその 2 '位に有する、 エリス 口マイシン類の 2 '位修飾化合物又はその塩である。
    [0017] 本発明の化合物は以下のようにして製造することができる。
    [0018] すなわち、 エリスロマイシン類であって、 その 2 '位が水酸基である化合物を 不活性溶媒中、 脱塩酸剤の存在下、 式
    [0019] C 1 -CO-0- [ C CH2)ffl-0 ]n-R C I )
    [0020] [式中、 R , m及び nは前記と同意義である。 ]で表される化合物の 1〜3当 量、 好ましくは 1〜1.6当量と反応させることにより製造することができる。
    [0021] ここで、 式（ H )のィ匕合物と しては、 2—ェトキシェチル クロ口ホルメ一 ト、 2—（ 2—メ トキシエトキシ）ェチリレ クロ口ホルメート、 2—（ 2—エト キシエ トキシ）ェチル クロ口ホリレメート、 2— [ 2—（ 2—メ トキシェトキ シ )エ トキシ ]ェチル ク π口ホルメート、 2— [ 2— ( 2—エトキシェ トキ シ エトキシ ]ェチル クロ口ホルメート、 2— [ 2—（ 2—イソブロビルォキ シェトキシ）エトキシ ]ェチル クロ πホルメート、 2— { 2— [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）エトキシ ]エトキシ }ェチル クロ口ホルメート、 2—（ 2— n—ブトキシエトキシ）ェチル クロ口ホルメート、 2—（ 2— ドデシルォキシ エ トキシ）ェチル クロ口ホルメート、 2—〔 2— n—へキシルォキシェトキ シ）ェチル クロロホルメート、 3—（ 3—メ トキシブロピルォキシ）ブロビル クロロホルメート、 3— [ 3—（ 3—メ トキシブロビルォキシ）ブロビルォキ シ ]ブロピル クロ口ホリレメート、 2— { 2— [ 2—（ 2—（ 2—メ トキシエト キシ）エトキシ）エトキシ ]エトキン）ェチル クロ口ホルメート、 2— { 2—
    [0022] [ 2—（ 2—（ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）ヱトキシ）ヱトキシ）ヱトキシ] エトキシ }ェチル クロ口ホルメート、 2— { 2— [ 2—（ 2—（ 2—（ 2— C 2—メ トキシェトキシ）エトキン）エトキシ）エトキシ）エトキシ ]ェトキ シ }ェチル クロ口ホルメートなどを挙げることができる。
    [0023] 前記脱塩酸剤としては水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 トリェチルァミンなどを用いることがで き、 これらの使用量はエリスロマイシン類であって、 その 2 '位が水酸基である 化合物及び式 I )の化合物に対して、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶の場 合、 1〜 2当量、 好ましくは 1.1〜1.3当量、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リゥ 厶、 炭酸ナトリウ厶の場合、 3〜 8当量、 好ましくは 5当量、 トリェチルァミン の場合、 1〜5当量、 好ましくは 3当量である。
    [0024] 前記不活性溶媒としてはアセトン、 醉酸ェチル、 ジク πロメタン、 クロ πホル ム、 トルエン、 エーテル、 テトラヒ ドロフランなどを用いることができるが、 好 ましくはァセトン、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフランである。 反応時間は周囲温度で通常 30分〜 4時間であるが、 反応の進行が緩やかな場合 には更に長時間反応させる。 場合により反応の進行が不十分なときは脱塩酸剤と 式（ H )の化合物を更に追加して反応を続けることができる。
    [0025] 発明を実施するための最良の形態
    [0026] 以下、 実施例及び試験例を示し、 本発明を更に詳細に説明する。 (実施例 1 )
    [0027] 6 - 0—メチルエリスロマイシン A (20 g：)のテトラヒ ドロフラン（80m£)溶 液に、 2—ェトキシェチルクロロホルメート（4.9g )と 85%水酸化力リウム粉 末（2.12g )を加え、 室温で 3.5時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ醉酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥ厶溶液で洗浄後、 無水硫酸 マグネシゥム上で乾燥した。
    [0028] 溶媒を減圧下留去し、 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラ フィ—（溶出溶媒；アセトン： クロ口ホルム- 1 ： 2：)により精製し、 6— 0— メチルェリスロマイシン A 2 '—（ 2—ェトキシェチル）カーボネ一ト（18.4 g )を得た。 ジクロロメタン一石油ェ一テルから再結晶した。
    [0029] m. p. 204〜206eC
    [0030] NMR(C C£3) Spro:
    [0031] 2.30(6H，s) ，3.03(3H，s) ，3.35(3H，s) ， 3.50〜3.69 ( 6H, m )
    [0032] C実施例 2 )
    [0033] 6— 0—メチルエリスロマイシン A(20g )のテトラヒ ドロフラン（80m6)溶 液に、 3— [ 3—（ 3—メ トキシブロビルォキシ）ブロビルォキシコブロビルク ロロホルメート（ 8· 63 g )と 85%水酸化力リゥム粉末（ 2.12 g )を加え、 室温で 4.5時間撹伴した。 以下、 実施例 1と同様に処理し、 次いでジクロロメタン一 n - へキサンから再結晶し、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2'— { 3— [ 3— ( 3—メ トキシブロビルォキシ）ブロビルォキシ ]プロビル }力一ボネ一卜の白 色粉末（ 12.8 g )を得た。
    [0034] m. p . 79〜85。C
    [0035] - NMR(CDC£3) i m:
    [0036] 2.32C6H) ，3.02(3H，s) ，3.34(3H,s) ，3.37(3H，s)
    [0037] C実施例 3 )
    [0038] 6— 0—メチルエリスロマイシン A 20 gのテトラヒ ドロフラン（ 80m€ )溶液 に、 2— [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）エトキン ]ェチルクロロホルメート ( 6.97 g )と 95%水酸化力リゥ厶粉末 (1.82) gを加え、 室温で 3時間撹拌し た。 反応溶媒の大部分を減圧下で留去し、 残留物に酢酸ェチル（lOOm を加え た。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水（lOOmi)で 2回洗浄後、 減圧下で濃縮した。 得られた無色泡状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ァセ トン： クロ口ホルム = 2 ： 25〜 1 : 2 )により精製した後、 クロロホリレム一 n- へキサンから結晶化し、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 '— { 2— [ 2— ( 2—メ 卜キシエトキン）エトキシ ]ェチル } 力一ボネ一卜の白色粉末（11.2 g )を得た。
    [0039] m. p . 159〜； L60°C
    [0040] Sppsn :
    [0041] 2.28(6H，s)，3.02(3H，s)，3.35(3H，s) ，3,39(3H,s)
    [0042] (実施例
    [0043] 6一 0—メチルエリスロマイシン A (20 g )のテトラヒ ドロフラン（60ηι£)溶 液に、 95%水酸化力リウム粉末（1.9 g )と 2—（ 2— n—へキシルォキシェト キシ）ェチルクロ πホルメート（8.1g )を加え、 室温で 4時間撹拌した後、 一 晚放置した。 不溶物を沪別し、 沪液を減圧下濃縮した。 得られた泡状物をシリカ ゲルカラ厶クロマトグラフィー（溶出溶媒； メタノール： ク口口ホルム- 1 ： 99 〜3 ： 97)により精製し、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 '— [ 2—（ 2 一 n—へキシルォキシェトキシ）ェチル ]カーボネート（16.03g )を無色泡状 物質として得た。 石油エーテルから結晶化し、 14.12gの白色粉末を得た。
    [0044] m. ρ . 92〜94。C
    [0045] ^-NMRCa ^) ^p m: 2.28(6H,s)，3.02(3H，s)，3.35(3H，s)
    [0046] C実施例 5 )
    [0047] エリスロマイシン A ( 22.02 g )のテトラヒ ドロフラン溶液に、 85%水酸化力 リゥム粉末（2.57 g )と 2— [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）エトキシ]ェチル クロ口ホルメート（ 10.2m )を加え、 室温で 3.5時間撹拌した後、 ー晚放置し た。 反応混合物に酢酸ェチル（ 500m£ )、 飽和炭酸水素ナトリウム液（ 500m£ )、 トリェチルァミン（10m£)を加えた。 酢酸ェチル層を分離し、 水洗後濃縮し、 泡 状物質（27.5 g )を得た。 このうち 24.9gをシリ力ゲルカラムクロマ トグラ フィ一（溶出溶媒；アセトン： クロ口ホルム = 1 ； 8〜1 ： 4 )により精製し、 エリスロマイシン A 2 { 2 - [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）エトキシ ]ェ チル }カーボネート（6.7g：)を無色泡状物質として得た。
    [0048] - NMR(CDCJZ3) ^ m: 3.32(6H,s) , 3.33(3H,s) ， 3.39(3H,s) C実施例 6 )
    [0049] 6— 0 -メチルエリスロマイシン A ( 20 g )のテトラヒ ドロフラン（ 60 ）溶 液に、 2—（ 2— n—ブトキシエトキジ）ェチリレクロ口ホルメート（ 7.21 g )と 95%水酸化カリウム粉末（1.9g )を加え、 室温で 2時間撹拌した。 以下、 実施 例 3と同様に後処理し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（溶出溶媒； メタノ一ル： クロ口ホルム = 2 ： 98〜 3 ： 97)により精製 し、 次いで石油エーテルから結晶化し、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 ' 一 [ 2—（ 2— n—ブトキシェトキシ）ェチル]カーボネ一ト（14.85 g )を白 色粉末として得た。
    [0050] m. p . 134〜： 136。C
    [0051] - NMR(CDC£3) ^ m: 2.29(6H,s) ， 3.02〔3H's) , 3.35(3H,s) C実施例 7 )
    [0052] 6— 0—メチルエリスロマイシン A (9.25 g )のテトラヒ ドロフラン（90πιβ) 溶液に、 2—（ 2— ドデシルォキシェトキシ）ェチルクロ口ホルメ一ト（ 5 g：) と 95%水酸化力リゥム粉末（ 0.877 g )を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液 に酢酸ェチル（200m と飽和食塩水（200m£)を加え、 よく撹拌した。 酢酸ェチ ル層を分離し、 飽和食塩水（ 200mC )で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥 した。
    [0053] 溶媒を減圧下留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒； アセトン ： n—へキサン： トリエチルァミン = 3 ： 10: 0.2)によ り精製し、 次いで石油エーテルから結晶化し、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 '— [ 2—（ 2— ドデシルォキシェトキシ）ェチル ] カーボネート（9.49 g )を得た。
    [0054] m. p . 106〜108で 'H-NMR CDCis) Spp : 2.28 C 6H, s ) ， 3.02(3H，s) ， 3.32(3H，s)
    [0055] C実施例 8 )
    [0056] 6一 0—メチルエリスロマイシン A (10 g )のテトラヒ ドロフラン（60m£)溶 液に、 3—（ 3—メ トキシブロピルォキシ）プロビルクロロホルメ一ト（3.38 g )と 85%水酸化力リウム粉末（1.06 g )を加え、 室温で 30分間撹拌した。 以 下、 実施例 7と同様に後処理し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒；アセトン：ベンゼン- 1 ： ：)で精製後、 ジクロロメタ ンーイソブロビルェ一テルから結晶ィ匕し、 6— 0—メチルェリスロマイシン A 2 '— [ 3 —（ 3—メ トキシブロピリレオキシ）プロビル ]カーボネ一ト（9.86 g )を得た。
    [0057] m. p . U7〜U9。C
    [0058] : 2.28(6H,d) ，3.02(3H,s) ，3.35(3H，s)
    [0059] C実施例 9 )
    [0060] - エリスロマイシン A 9— { 0— [ ( 2—メ トキシェトキシ）メチル]ォキシ ム } ( l g )のテトラヒ ドロフラン（ 5m«)溶液に、 2—（ 2— n—ブトキシェ トキシ）ェチルク ππホルメ一ト（0.322g )と 85%水酸化力リウム粉末（0.095 g )を加え、 室温で 20分間撹拌した。 以下、 実施例 7と同様に後処理し、 得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；ァセトン：ベン ゼン = 1 ： 4 )により精製し、 エリスロマイシン A 9— { 0— [ ( 2—メトキ シェトキシ）メチル ]ォキシム } 2 '— [ 2—（ 2— n—ブトキシエトキシ）ェ チル]カーボネート（ 0.95 g )を得た。
    [0061] Sp m: 2.31 (6H，s)
    [0062] C実施例 1 0 )
    [0063] エリス nマイシン B ( 1 g )のテトラヒ ドロフラン（ 5mC)溶液に、 2— [ 2 一（ 2—メ トキシェトキシ）エトキシ]ェチルクロ口ホルメート（ 0.379 g )と 85%水酸化力リゥム粉末 CO.llg )を加え、 室温で 1時間撹拌した。 次いで、 2 一 [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）エトキシ]ェチルク口 πホルメ一ト（0.126 g )と 85%水酸ィ匕カリウム粉末（0.037 g )を加え、 さらに 30分間撹拌した。 以 下、 実施例 Ίと同様に後処理し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒；アセトン： クロ口ホルム- 1 ： 1：)により精製後、 酢酸 ェチルーへキサンから結晶化し、 エリス口マイシン Β 2 '— { 2— [ 2—（ 2— メ トキシェトキシ:）エトキシ ]ェチル }力一ボネ一ト（0.9g )を得た。
    [0064] m. p . 80〜81。C
    [0065] !H - NMR(CD 3) Sp m: 2.31(6H,s) ， 3.34(3H,s) ， 3.39(3H，s)
    [0066] C実施例 l l )
    [0067] 9ーデォキソー 9 a—ァザー 9 a—メチルー 9 a—ホモエリスロマイシン A Cl.49g：)のァセトン（20αιβ)溶液に 2— [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）エト キン]ェチルクロロホリレメ一ト（0.544g )と炭酸水素ナトリウム（0.84g )を 加え、 室温で 4時間撹拌した。
    [0068] 大部分のアセトンを減圧下留去し、 残留物に水を加え、 次いで酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥム上で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（溶出溶媒；ァセトン：クロ口ホルム = 1 ： 2：)により精製し、 9ーデォ キソー 9 a—ァザー 9 a—メチルー 9 a—ホモェリスロマイシン A 2 '- { 2 - [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）ェトキシ]ェチル } カーボネート（1.4g )を 淡黄色泡状物質として得た。
    [0069] m. p . 68〜71°C
    [0070] - NMR(CDC£3) ^ m:
    [0071] 2.30(6H，s) ，2.38(3H，s) , 3.35(3H,s) ，3.39(3H,s)
    [0072] C実施例 12 )
    [0073] 6— 0—メチルエリス口マイシン A (2.24 g )をァセトン（30m«)とジクロ口 メタン（lOrn^)の混合溶媒に溶解した。 炭酸水素ナトリウ厶（1.26g：)と 2— ( 2—メ トキシェトキシ）ェチルクロ口ホルメート（0.657g )を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎこみ、 ジクロロメタンで抽出した。
    [0074] ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥム上で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク πマトグ ラブイ一（溶出溶媒；アセ トン： クロ口ホルム = 1 ： 3〜 1 ： 2 )により精製 し、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 '— [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ） ェチル ]カーボネ一ト（ 2 g )を無色泡状物質として得た。 ジクロロメタン一石 油エーテルから再結晶した。
    [0075] m. p . 203〜205°C
    [0076] 1 H - NM R C O L3 ) ^p m:
    [0077] 2.28(6H,s) ，3.01(3H，s)，3.35(3H，s) ，3.40(3H，s)
    [0078] C実施例 13 )
    [0079] 6一 0—メチルエリスロマイシン A( 2.24 g )のジクロ口メタン（30 ）溶液 に、 炭酸水素ナトリウム（1.26 g )と 2—（ 2—エトキシェトキシ）ェチルクロ 口ホルメート（ 0.63mC )を氷冷下で加え、 次いで、 混合物を室温で 5.5時間撹拌 した。 以下、 実施例 12と同様に処理し、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 ' 一 [ 2—（ 2—エトキシェトキシ）ェチル]力一ボネ一ト（1.81 g：)を白色粉末 として得た。 ジクロロメタン一イソプロビルエーテルから再結晶した。
    [0080] m. . 191〜193。C
    [0081] 1H—NMR(aX^3) 5>ppm:2.27(6H's)，3.01(3H，s)，3.35(3H，s) C実施例 1 )
    [0082] 6一 0—メチルエリスロマイシン A(10g )のテトラヒドロフラン（50me)溶 液に、 95%水酸化力リウム粉末（0.87 g：)と 2— [ 2—（ 2—エトキシェトキ シ）エトキシ]ェチルクロ口ホルメート（ 3.60 g )を氷冷下で加えた。 3時間撹 拌後、 95%水酸ィ匕カリウム（0.24 g )と 2— [ 2—（ 2—ヱトキシェトキシ）ェ トキシ ]ェチルクロ口ホルメート（0.98 g：)を追加し、 更に 2日間撹拌を続け た。 後処理は実施例 7と同様に行つた。 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムク ロマトグラフィ一（溶出溶媒；アセトン： n—へキサン = 7 ： 13〜2 ： 3 )で精 製し、 次いでクロ口ホルム一 n-へキサンより結晶化することにより、 6— 0— メチルェリスロマイシン A 2 '- { 2 - [ 2—（ 2—エトキシエトキシ）ェトキ シ]ェチル }カーボネート（8.85g )を白色粉末として得た。
    [0083] m. p. 91〜93°C ^-NMRCCDC^) ^ pm: 2.30(6H，s)， 3.01(3H,s)， 3.34(3H,s) C実施例 15 )
    [0084] 6— 0—メチルエリスロマイシン A( 10 g )のテトラヒ ドロフラン（ 50m£ )溶 液に、 95%水酸化カリウム粉末（0.87g )と 2— { 2— [ 2—（ 2—メ トキシェ トキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルクロロホルメート（3.98g )を永冷下で加 えた。 5時間撹拌後、 95%水酸化力リゥム粉末（1.083 )と 2— { 2- [ 2— ( 2—メ トキシエトキシ）エトキシ]エトキン）ェチルクロ口ホルメ一ト（0.24 g )を追加し、 氷冷下、 4時間撹拌した。 室温で更に 15時間反応させた後、 実施 例 7と同様に後処理した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一（溶出溶媒；ァセ トン： クロ口ホルム = 1 ： 5〜2 ： 5 )で精製し、 次い でクロ口ホルム一 n-へキサンより結晶化することにより、 6一 0—メチルエリ ス πマイシン A 2 * - { 2 - [ 2—（ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）エトキシ） エトキシ]ェチル }力一ボネ一ト（ 8.44 g )を白色粉末として得た。
    [0085] m. p . 81〜83°C
    [0086] — NMR(CDC ^p m：
    [0087] 2.26C6H,s) , 2.99 C 3Η, s ) ，3.32(3H，s) ，3.36(3H，s)
    [0088] C実施例 16 )
    [0089] 6-0-メチルエリスロマイシン A(10g；)のテトラヒ ドロフラン（50m£)溶 液に、 95%氷酸化力リゥム粉末（ 0.95g )と 2— [ 2—（ 2—イソプロビルォキ シェトキシ）エトキシ]ェチルクロ口ホルメート（4.09g )を永冷下で加え、 同 温度で 1時間撹拌した。 更に室温に戻し 20時間撹拌を続け 。 後処理及び単離精 製は実施例 15と同様に行い、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 '- { 2 - [ 2—（ 2—イソプロビルォキシェトキシ）エトキシ ]ェチル } カーボネ一卜 ( 5.85 g )を白色粉末として得た。
    [0090] m. p . 69〜71°C
    [0091] - NMR(CDC23) Sppm: 2.26(6H,s) ，2.99(3H，s) ，3,32(3H，s)
    [0092] C実施例 17 )
    [0093] 6-0-メチルエリスロマイシン A(50g )の醉酸ェチル（400m£)溶液に、 トリェチルァミン（17.34mC)と 2— [ 2—（ 2—メ トキシエトキシ）ェトキ シ]ェチルクロ口ホルメート（ 22.73 g )を米冷下で加え、 同温度で 3時間撹拌 した。 室温に戻し、 1日撹拌した後、 トリェチルァミン（8.67m«)と 2— [ 2— ( 2—メ トキシェトキシ）エトキシ ]ェチルクロ口ホルメート（ 15.15 g )を室 温下に加え、 更に 1日撹拌した。 反応液に水（300 ）と飽和食塩水（ 100m£ )を 加え、 分液して得た酢酸ェチル層を飽和食塩水（300m で 2回洗浄した。 無水 硫酸マグネシゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。
    [0094] 得られた残留物に酢酸ヱチル（ 70m£ )を加えて溶かし、 次いでこの中に石油 エーテル (： 300m«：)を注ぐことによつて、 実施例 3で得られた化合物と同一の 6 一 0—メチリレエリス口マイシン A 2 '- { 2— [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ） エトキシ]ェチル }カーボネ一ト（59.94g )を白色粉末として得た。
    [0095] 実施例 18 )
    [0096] 6— 0—メチルエリス口マイシン A (3.74 g )の醉酸ェチリレ（40me)溶液に、 室温でトリエチルァミン（3.89 ：)、 次いで 2— { 2— [ 2—（ 2- ( 2—メト キシエトキシ）エトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルクロ口ホルメート（ 6.30 g )を加え、 20時間撹拌した。 以下、 実施例 1と同様に処理し、 6— 0—メチ ルエリスロマイシン A 2 '— { 2— [ 2—（ 2—（ 2—（ 2—メ トキシェトキ シ）エトキシ）エトキシ）ェトキシ ]ェチル } カーボネー卜の黄色結晶（5.12 g )を得た。
    [0097] m. . 81〜83°C
    [0098]
    [0099] 2.40C6H, r.s) ， 3.01(3H，s) ，3.34(3H，s) ，3.38(3H，s)
    [0100] C実施例 1 9 )
    [0101] 6— O—メチルエリス口マイシン A (3.74 g )の齚酸ェチル（40m€)溶液に、 室温でトリェチルァミン（ 3. B9 i )、 次いで 2— { 2— [ 2 -（ 2 - ( 2—（ 2 ーメ 卜キシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ]ェトキシ }ェチルクロ口 ホルメート（ 7.18 g )を加え、 20時間撹拌した。 以下、 実施例 1と同様に処理 し、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 '— { 2— [ 2—（ 2—（ 2—（ 2— ( 2—メ トキシエトキン）エトキシ）エトキシ）ヱトキシ）エトキシ]ェチル } カーボネートの無色結晶（ 4.60 g )を得た。
    [0102] m. p . 55〜57。C
    [0103]
    [0104] 2.36C6H,br.s) , 3.01(3H，s)，3.34(3H，s) ,3.38(3H，s)
    [0105] C実施例 20 )
    [0106] 6— 0—メチルェリスロマイシン A 9 - [ 0- ( -ブロ乇ベンジル）ォキ シ厶 ] (1.86g；)の酢酸ェチル（20 ）溶液に、 トリヱチルァミン（1.04m£)、 次いで 2— [ 2—（ 2—メ トキシエトキシ）エトキシ ]ェチルクロ口ホルメ一ト C 0.91 g )を室温で加え、 1日間撹拌した。 以下、 実施例 1と同様に処理し、 6 一 0—メチルエリスロマイシン A 9 - [ 0- C 一ブロモベンジル）ォキシ ム ] 2 '— { 2— [ 2—（ 2—メ トキシエトキシ）エトキシ ]ェチル }カーボ ネートの無色泡状物質 970m g )を得た。
    [0107] - NMR(C C 3) ^ m:
    [0108] 2.30(6H's) ,3.02(3H，s) , 3.34(3H,s) ,3.38〔3H，s)
    [0109] (実施例 21 )
    [0110] 6— 0—メチルェリスロマイシン A 9— [ 0—（ 2， 6—ジフルォロベンジ ル）ォキシム ] (1.78g )の酢酸ェチル溶液に、 トリェチルァミン（1.04 ）、 次いで 2— [ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）エトキシ]ェチルクロロホルメート (1.36g )を室温で加え、 1昼夜撹拌した。 以下、 実施例 1と同様に処理し、 6 一 0—メチルエリスロマイシン A 9— [ 0—（ 2， 6—ジフ レオ口ベンジル）ォ キシム ] 2 '— { 2— [ 2—（ 2—メ トキシヱトキシ）エトキシ]ヱチル }カー ボネートの無色泡状物質（ 1.05 g )を得た。
    [0111] 'H-NMRCCDC s) δρρι
    [0112] 2.31(6H，s) ,2.87(3H，s)，3.33(3H，s) ，3.78(3H's〉
    [0113] C試験例 )
    [0114] 本発明の化合物〔試料 1〜6：)及び対照としてマクロライ ド系化合物の公知の エステル（対照試料 1〜4：)を 5%アラビアゴム水に懸濁し、 I CR系雄性マウ ス（各群 12匹）に lOOm gノ k gの投与量で経口投与した。 その後、 所定時間ご とにマウスを 3匹ずつ放血致死させ、 その血清中の抗菌活性量を測定した。 抗菌 活性の測定は、 ミクロコッカス *ルテウス ' A T C C 9341を試験菌として用い るペーパーディスク法で行った。 この結果を表 1に示す。
    [0115] 表 1
    [0116] 試 料 1 ：実施例 3で製造の化合物
    [0117] 試 料 2 ：実施例 13で製造の化合物
    [0118] 試 料 3 ：実施例 Uで製造の化合物
    [0119] 試 料 4：実施例 15で製造の化合物
    [0120] 試 料 5 ：実施例 5で製造の化合物
    [0121] 試 料 6 ：実施例 11で製造の化合物
    [0122] 対照試料 1 ： 6—0—メチルエリスロマイシン A 2 ェチルコハク酸エステル 対照試料 2 ： 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 ェチル炭酸エステル 対照試料 3 ： 6— 0—メチルエリスロマイシン A 2 '—べンジル炭酸エステル 対照試料 4 ： エリスロマイシン A 2 '—ェチル炭酸エステル
    [0123] 産業上の利用可能性
    [0124] .,本発明により、 服用時の苦味が著しく軽減され、 しかも経口投与した場合に生 体内吸収性がよいエリ スロマイ シン類の 2 '位修飾化合物を提供することが可能 となった。
    权利要求:
    Claims

    請求の範囲
    C 1 ) エリスロマイシン類の 2 '位に式
    -0-CO-0- [ C CH2)m-0 ]n-R
    ζ式中、 Rは炭素原子数 1〜12のアルキル基を示し、 mは 2〜4の整数を示し、 nは 1〜 7の整数を示す。 ）で表される基を有する化合物又はその塩。
    ( 2 ) エリスロマイシン類が、 エリスロマイシン A、 エリスロマイシン B、 ク ラリスロマイシン、 ロキシスロマイシン、 ァジスロマイシン、 ダベルシン、 フル リスロマイシン、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9— [ 0—（ 2, 6—ジフ ルォロベンジル）ォキシム ]、 6— 0—メチルエリスロマイシン A 9— [ 0— C 4一ブロモベンジル）ォキシム ]、 9ーデォキソー 11,12—ジデォキシ一 9，12 一エポキシ一 11-ォキソ一 9，10—ジデハイ ドロエリス口マイシン A、 11ーァミ ノー 9ーデォキソー 11, 12—ジデォキシー 9, 12—エポキシエリス口マイシン A、 9ーデォキソー 9一（ 4， 4一ジメチル） ピペリジノエリス口マイシン Aゝ 11一 デォキシー 11一 [カルボキシー（ N—メチル， N—ベンジルァミノエチル）ァミ ノ ]一 6— 0—メチルエリスロマイシン A 11, 12—サイクリックエステル、 " ーデォキシエリスロマイシン A若しくは 4"ーデォキシエリス πマイシン A 11, 12 -サイクリックカーボネートである請求の範囲第 1項記載の化合物又はその
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    CA2094060A1|1992-04-16|
    US5350839A|1994-09-27|
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    EP0553353A1|1993-08-04|
    引用文献:
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    1993-08-04| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991917071 Country of ref document: EP |
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