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    公开号:WO1991017144A1
    申请号:PCT/JP1991/000593
    申请日:1991-04-30
    公开日:1991-11-14
    发明作者:Shu Murakami；Tsuguo Ikebe；Yasuto Morimoto；Shuzo Takehara
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D405-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ァミ ド化合物、 その医薬用途および新規 1 —置換ピロ リ ジン メチルァ ミ ン類
    [0003] 「技術分野」
    [0004] 本発明は、 精神身体疾患および精神障害を治療するのに有効 なべンズアミ ドおよび 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —力 ルポキサミ ド化合物、 それらの薬理学的に許容される塩または それらの光学異性体、 および当該べンズアミ ドおよび 2 , 3 — ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド化合物を製造する 上で原料化合物となる 1 —置換ピロ リ ジン— 2 —メチルァミ ン 類およびその光学異性体に関する。
    [0005] 「従来技術」
    [0006] ァミ ン部にピロ リ ジン環を有するベンズアミ ド化合物は米国 特許第 3, 342， 826 号明細書、 英国特許第 1， 394, 559 号明細書、 あるいは ドラッグス · ォブ · ザ · フユ一チユア （Drugs o f t he Fu t ure) 第 1 1巻、 第 9 4 4〜 9 4 8頁、 1 9 8 6年などに、 また、 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —力ルポキサミ ド化 合物は米国特許第 4， 617, 31 4 号明細書および米国特許第 4 , 888, 353 号明細書に開示されている。 これらのアミ ド化合物は、 ド パミ ン D 2 レセプターを選択的に遮断することにより向精神作 用を示し、 非典型的 （a t y p i ca l ) な抗精神分裂病薬として特徴 づけられている。 これら公知の化合物の化学構造は、 いずれも ベンゼン環上の置換基の種類を問わず、 ピロ リ ジン 1 位のアル キル基炭素鎖数が 5以下である。 一方、 ピロ リ ジン 1 位に置換 されていてもよいフヱニルアルキル基を有する化合物で、 5 位 がスルファモイル基またはアルキルチオ基で置換された 2 , 2 —ジアルキル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキ サミ ド化合物は知られていない。 また、 ピロ リ ジン— 2 —メチ ルァミ ン類に関して、 1位のアルキル基炭素鎖数が 6以上の化 合物は合成されていない。
    [0007] スルピリ ドに代表される上記公知のアミ ド化合物は、 精神身 体疾患および精神障害患者の治療において幻覚や妄想などの陽 性症状を改善するのに比べ、 慢性期に現れ易い環状鈍麻などの 陰性症状に対する改善効果は、 まだ、 患者の満足のいく ものと は程遠く、 また、 錘体外路障害 （E P S ) やプロラクチン異常 分泌などの副作用についても、 必ずしも満足されるものではな い。
    [0008] そこで、 本発明者らは、 陰性症状の改善効果が強く、 また、 E P Sなどの副作用がさらに弱いァミ ド化合物を開発するため に鋭意、 研究を行った。
    [0009] 「発明の開示」
    [0010] ところで、 グリ ッツ （Glitz, D.A.) らは、 セロ トニン 1 A ( 5 HT 1A) 作動薬のブスピロンなどが、 上記陰性症状の改 に 関連があると考えられる抗うつ作用ゃ抗不安作用を示すこ とを ドラッグス（Drugs) 、 第 4 1巻、 第 1 1 — 1 8頁、 1 9 ：' '' 牢 に報告している。 また、 ヒッ クス（Hicks, P.B.)は、 ハ ド ールの副作用、 E P Sを示唆する力タレプシー惹起試験に - い て、 セロ トニン 1 A ( 5 HT 1A) 作動薬の 8 — OH— D ; '. T、 ブスピロン、 あるいはィプサピロンを併用すると力夕 し — 一 が抑制されることを、 ライフ ， サイエンス（Life Scienc- Ψ, 4 7巻、 第 1 6 0 9 — 1 6 1 5頁、 1 9 9 0年に報告している, 同様に、 ワーデンバーグ（Wadenberg, M. L. )らは、 ラクロプリ ド の力タレプシ一惹起作用が 8 — O H— D P A Tの併用により抑 制されることをジャーナル ' ォブ ' ニューラル ' トランスミ ッ シ ヨ ン一 ジェネラル · セク シ ョ ン (Journal of Neural Transmission - General Section). 第 83巻、 第 43— 53頁、 1 9 9 1 年に報告している。 そこで、 本発明者らは前述した課題を解決 するために、 5 HT , Aレセプターに親和性を有する新規のァ ミ ド化合物、 すなわちァミ ン部にピロ リ ジン環を有する新規なベ ンズアミ ド誘導体および 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン— 7 — カルボキサミ ド誘導体の探索を行った。 その結果、 意外なこ と に、 ピロ リ ジン 1位のアルキル基の炭素鎖数を 6以上に延長し たアミ ド化合物に、 5 HT 1 Aレセプターに対して高い親和性の あることを発見し、 また、 その親和性は ドパミ ン D 2 レセプ夕 一に対する親和性より も高いことを見い出した。
    [0011] さらに、 ピロ リ ジン 1 位に置換されていてもよぃフヱニルァ ルキル基を有するある種の 2 , 2 _または 3， 3 —ジァ儿 キル — 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド化^物 も同様な親和性を有することを見い出した。
    [0012] 本発明は、 このような新知見に基づいて完成されたも てあ り、 一般式 （ I )
    [0013] 〔式中、 R 1 は炭素数 1〜4個のアルコキシ基を、 R2 は水素 または R 1 と R2 が相互に結合して少なく とも 1個の炭素数 1 〜 4個のアルキルで置換されてもよいォキシエチレンを形成す る基を、 R3 は一般式
    [0014] — S (0) mR 5
    [0015] (R は炭素数 1〜 4個のアルキル基または置換されていても よいフエニルアルキル基を示し、 mは 0、 1、 2である。 ） に より表される基または一般式
    [0016]
    [0017] (R 6 、 R 7 ほそれぞれ水素または炭素数 1〜 4個のアルキル 基である。 ） で表される基を、 R4 は炭素鎮数 6〜 1 5のアル キル基または置換されていてもよぃフヱニルアルキル基を示す。 ただし、 R4 が置換されていてもよいフエニルアルキル基を示 すとき、 R1 および R2 は相互に結合して 2個の炭素数 1〜 4 個のアルキルで置換されたォキシェチレンを形成する基を示す。 〕 により表されるアミ ド化合物、 その薬理学的に許容される塩ま たはその光学異性体、 および一般式 （I)
    [0018] ■CH2NH:
    [0019] (I)
    [0020] (式中、 R4 a は炭素鎖数 6〜 1 5のアルキル基を示す。 ） により表される 1一置換ピロ リ ジン一 2—メチルア ミ ン類およ びその光学異性体に関する。
    [0021] 上記の定義を一層詳しく説明すると、 炭素数 1〜4個のアル キル基とはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 第 3級ブチルなどを、 炭素数 1〜4個のアルコキシ基とはメ ト キシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロポキシ、 ブ トキシ、 第
    [0022] 3級ブ トキシなどを、 炭素鎖数 6〜 1 5のアルキル基とは、 へ キシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 ト リ デシル、 テ トラデシル、 ペン夕デシルなどを、 さ らにこれらの基に炭素数 3〜 7個のシクロアルキル基 （シク 口プロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル） が結合していてもよい。 少なく とも 1個の炭素数 1〜 4個のァ ルキルで置換ざれてもよいォキシエチレ ンを形成する基とは、 ォキシエチレン （一 O C H2 C H2 -) 、 ォキシメチルェチレ ン 〔一〇 C H ( C H3)C H2 一、 一〇 C H2C H(C H3)—〕 、 ォキシジメチルエチレン 〔-0C(CH3)2CH2 - 、 - 0CH2C(CH3)2-〕 などを、 2個の炭素数 1〜 4個のアルキルで置換されたォキシ エチレンを形成する基とは- 0C(CH3)2CH2- 、 -0CH2C(CH3 ) 2- な どを、 置換されていてもよぃフヱニルアルキル基とはベンジル、 1 —フヱニルェチル、 2 —フエニルェチル、 3—フエニルプロ ピル、 4一フエニルブチルなどのアルキル部が炭素数 1〜 4個 のものを示し、 置換基と してはハロゲン （塩素、 臭素、 フ ッ素 など） 、 炭素数 1〜 4個のアルキル基、 炭素数 1〜4個のアル コキシ基、 ハロゲン置換炭素数 1〜4個のアルキル基 （ ト リ フ ルォロメチル、 2 , 2， 2 — ト リ フルォロェチル、 ペ ン タ フ ノレ ォロェチルなど） 、 ニ トロ、 ァ ミ ノなどから 1〜 3個選択され る
    [0023] 本発明の一般式 （ I ) の化合物中、 好ま しい化合物と しては、 R 1 はメ トキシ、 R2 は水素または R 1 と R 2 が相互に結合し て— 0 C ( C H3)2 C H2 一、 R 3 はメチルチオ、 スルフ ァモ ィルまたは N—メチルスルファモイル、 R 4 はへキシル、 ォク チル、 ノニルまたはデシルである化合物、 その薬理学的に許容 される塩またはその光学異性体が、 また、 より好ま しい化合物 群としては、 以下の化合物またはその薬理学的に許容される塩 があげられる。
    [0024] ( S ) — N— 〔 （ 1 —へキシルー 2 —ピロ リ ジニル） メチル〕 — 2 —メ トキシー 5 —スルファモイルペンズア ミ ド
    [0025] (S) -N- 〔 （ 1 一へキシル一 2— ピロ リ ジニル） メチル〕 — 2 , 2 —ジメチル一 5 — (N—メチルスルファモイル） — 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
    [0026] ( S ) - N - 〔 （ 1 —ォクチルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 2 , 2 —ジメチル一 5 —スルファモイル一 2， 3 — ジ ヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7—カルボキサミ ド
    [0027] (R) 一 N— 〔 （ 1 —ノニル一 2 —ピロ リ ジニル） メ チ ル〕 — 2—メ トキシ一 5 —スルファモイルペンズア ミ ド
    [0028] (R) — N— 〔 （ 1 一ノニル一 2—ピロ リ ジニル） メ チ ,し 〕 — 2 —メ トキシ一 5 —メチルスルフ ァニルベンズア ミ ド
    [0029] (R) - N - C ( 1 —ノニルー 2 —ピロ リ ジニル） ^ f- -I — 2 —メ トキシ一 5 —メチルチオべンズア ミ ド
    [0030] ( S ) - N - 〔 （ 1 —ノニル一 2 —ピロ リ ジニル） 'し 〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 —スルファモイル一 2 , 3 — ン ロ ベンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド
    [0031] (R) - N - 〔 （ 1 —ノニルー 2 — ピロ リ ジニル） メ + 'し 〕 — 5 —スルフ ァモイノレ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — 力ルポキサミ ド
    [0032] ( S ) - N - 〔 （ 1 ーノニルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 5 —スルファモイノレ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — 力ルポキサミ ド
    [0033] ( R ) 一 N— 〔 （ 1 —デシル一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 2 —メ トキシ— 5 —スルフ ァモイルペンズア ミ ド
    [0034] ( R ) - N - 〔 （ 1 一デシルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 5 -スノレフ ァモイル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — 力ルポキサミ ド
    [0035] (S ) — N— C { ( 1 - ( 2 —フエニルェチル） 一 2 — ピロ リ ジニル） } メチル〕 一 2 , 2 —ジメチルー 5 —スルフ ァモイ ルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド
    [0036] ( S ) — N— 〔 { ( 1 一 （ 2 —フエニルェチル） 一 2 — ピロ リ ジニル） } メチル〕 一 2， 2 —ジメチル一 5 —メチルチオ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド
    [0037] 一般式 （ I ) の本発明化合物は、 一般式 （1)
    [0038]
    [0039] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0040] で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と、 一 式 ( I 一 a ) ( I - a )
    [0041] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0042] で表される 1 —置換ピロ リ ジン一 2—メチルアミ ン類とを反応 させることにより製造される。
    [0043] 本方法は本質的には、 ア ミ ド化に属するものであるから、 そ れ自体公知のァ ミ ド化法、 ぺプチ ド合成法などが準用できる。
    [0044] (1) 一般式 （II ) の化合物が遊離のカルボン酸である場合、 反 応はジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド、 四塩化チタ ン、 ハロゲ ン化リ ン （例えば、 三塩化リ ン、 ォキシ塩化リ ンなど） 、 ジェ チルク ロルホスフ ア イ ト、 o —フ エ二レ ン ク ロルホスフ アイ ト、 ェチルジクロルホスフアイ トなどの縮合剤の存在下に不活性溶 媒中、 冷却下、 室温下あるいは加温下に行われる。 なお、 化合 物 （I— a ) にあらかじめハロゲン化リ ンを不活性溶媒中で作 用させた後、 化合物 （皿） と縮合させることもできる。 例えば、 ハロゲン化リ ンが三塩化リ ンである場合には、 化合物 （H— a ) にあらかじめ約 1 / 2 モルの三塩化リ ンを不活性溶媒中、 ト リ ェチルァミ ン、 ピリ ジン、 N， N—ジメチルァニリ ン等の三級 塩基の存在下に冷却下あるいは室温下で作用させた後、 不活性 溶媒中で化合物 （M ) と室温あるいは加温下好ましく は、 加温 還流下に反応させる。
    [0045] (2) 一般式 （II ) のカルボン酸の反応性誘導体として、 酸ハラ ィ ド、 例えば酸クロ リ ド、 酸ブロ ミ ドを用いる場合、 反 ί,ΐΓ、は不 活性な溶媒中でト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 Ν， Ν - ジ チ ルァニリ ンなどの三級塩基の存在下に冷却下あるいは室温下で 行われるか、 または水酸化ナ ト リウム、 水酸化カ リ ウムなどの アルカ リの存在下、 水中で冷却下あるいは室温下に行われる。
    [0046] (3) 化合物 （ΠΠ の反応性誘導体として酸アジ ドを用いる場合、 反応は水酸化ナト リウム、 水酸化力 リ ウ厶などのアルカ リの存 在下、 水中で冷却下あるいは室温下に行われる。
    [0047] (4) 化合物 （IE ) の反応性誘導体としてエステル、 例えばメチ ルエステル、 ェチルエステル、 p —ニト αフヱニルエステル、 ρ —クロロフヱニルエステルなどを用いる場合、 反応は不活性 溶媒 （化合物 （ IT 一 a ) を過剰に用いて溶媒を兼ねさせること もできる。 ） 中、 室温あるいは加温下好ま しく は、 加熱還流下 に反応させる。
    [0048] (5) 化合物 （Π ) の反応性誘導体として対称型酸無水物あるい は混合酸無水物、 例えばアルキル炭酸混合酸無水物、 アルキル リ ン酸混合酸無水物、 アルキル亜リ ン酸混合酸無水物、 硫酸混 合酸無水物などを用いる場合、 反応は不活性溶媒中で、 ト リェ チルァミ ン、 ピリ ジン、 N , N—ジメチルァニリ ンなどの三級 塩基の存在下に冷却下あるいは室温下あるいは加温下に行われ
    [0049] (6) 化合物 （H ) の反応性誘導体として活性アミ ド、 例えば酸 イ ミ ダゾリ ド、 酸ピロ リ ジ ド、 2 , 4 —ジメチルピラゾリ ドな どを用いる場合、 反応は不活性溶媒中で室温あるいは加温下に xわ る。
    [0050] 一般式 （ I ) の化合物も新規であり、 たとえば 2 — ピ ロ リ ジ ノ ンを出発物質とし、 アルキル化、 ニトロメタンとの縮合、 次 いで還元反応を行うことにより製造することができる。 光学活 性な一般式 （H ) の化合物は、 光学活性な酸 （たとえば、 酒石 酸、 ジベンゾィル酒石酸、 マンデル酸、 1 0 —カンファースル ホン酸など） を用いて常法により光学分割を行うことにより製 造することができる。 また、 （R ) または （ S ) —プロ リ ンも しく はピログルタ ミ ン酸を出発物質とし、 エステル化、 アミ ド 化、 アルキル化、 還元反応を行うことにより、 立体特異的に一 般式 （ I ) の化合物を製造することもできる。
    [0051] また本発明化合物 （ I ) は、 R 4 が水素である化合物をアル キル化することによっても製造できる。
    [0052] 前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メタノール、 エタノール、 ェ チルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 へキサメチルホスホリ ックアミ ド、 ジエチレングリ コール、 ジメチルホルムア ミ ドな どあるいはこれらの混合溶液が例示されるが、 反応性誘導体の 種類により適当に選択される。
    [0053] 本発明化合物は、 ピロ リ ジン 2位の不斉炭素またはそれとジ ヒ ドロべンゾフラ ン 2位の不斉炭素に起因するラセミ混合物、 ジァステレオマーおよび光学異性体も含有する。 ラセ ミ混合物 は所望により、 その塩基性を利用して光学活性な酸 （たとえば、 酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸、 マンデル酸、 1 0 —カ ン マ一 スルホン酸など） を用いて常法により光学分割するこ とかてき る。 また、 あらかじめ調製した光学活性な化合物 （ E - a ) を 原料として用いることにより所望する立体配置を有する目的化 合物 （ I ) を立体選択的に合成することもできる。 ジァステ レ ォマーも公知の方法により各ェナンチォマーに分割することが できる。
    [0054] かく して得られる一般式 （ I ) の化合物は、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 リ ン酸塩、 硫酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 クェン酸 塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩などの薬 理学的に許容しうる酸付加塩とすることができる。
    [0055] 本発明化合物は以下の実験例で示すように、 従来のピロ リ ジ ン 1位に炭素鎖数の 5以下のアルキル基を有するベンズアミ ド 類や 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド類と は明らかに異なって、 セロ トニン ^レセプターに対して高い親 和性を示すことが明らかになった。 また、 その親和性は ドパミ ン D 2 レセプターに対する親和性より も高いことから、 本発明 化合物は、 精神分裂病患者の陽性症状の改善だけでなく、 陰性 症状の改善にも極めて有効であり、 また、 E P Sなどの副作用 も極めて弱い抗精神分裂病治療薬として有用である。 さ らに、 これらの特性により、 本発明化合物は、 抑鬱症、 不安症の治療 薬あるいはジスキネジァ、 老齢期ないし脳血管障害時およびァ ルコール依存症に伴う興奮、 攻撃性な'どの異常行動、 情緒障害 などの治療薬、 また胃、 十二指腸潰瘍などの精神身体疾患ある いは嘔吐の抑制剤などの医薬あるいはス ト レスや感情の緊張な どに由来する下痢および消化器系不定愁訴の治療薬として有用
    [0056] V？ある。
    [0057] 実験例 1 . ドパミ ン D 2 結合試験
    [0058] 特異的ドパミ ン D 2 受容体結合試験をユーロ ピア ン · ジ ャ ー ナノレ · ォブ · フ ァ ーマ コロジー (European Journal of Pharmacology) 、 第 4 6巻、 第 3 7 7頁、 1 9 7 7年に記載の方法に 準じて行った。
    [0059] 9〜 1 0週令のゥイスターラッ ト線条体より粗シナプトソー ム画分を分離し、 1 2 0 mM塩化ナト リウム、 5 mlV [塩化カ リ ゥム、 2 mM塩化カルシウム、 I mM塩化マグネシウム、 1 0 / Mパルギリ ン（pargyline) および 0. 1 %ァスコルビン酸を含 む 5 0 mMト リスー塩酸緩衝液 （pH7. 1 ) に懸濁して実験に用 いた。
    [0060] 次にシナブトソーム懸濁液に数種類の濃度の被験化合物と ト リチウム化したスピぺロン （終濃度 0.2 nM) を加え、 3 7 °C で 2 0分反応させた。 反応後反応液をホヮッ トマン （Whatman; 登録商標） GFZBグラスフィルターで吸引濾過し、 5 0 mM ト リス—塩酸緩衝液 （pH7.7 ) でフィルターを洗った後フ ィ ル ター上に残った放射能活性を液体シンチレーショ ンカウ ン ター で測定した。 非特異的結合を 1 0 -4Mの （土） ースルピリ ド存 在下で決定する。 5 0 %抑制濃度 （ I C 5。） をグラフ的に決定 し阻害定数 （K i値） を求めた。 実施例化合物の試験結果を対 照化合物 （A— G) の K i試値とともに第 1表に示す。
    [0061] 実験例 2. セロ トニン 1A結合試験
    [0062] 特異的セロ トニン 1 A ( 5 -HT1A) 受容体結合試験 、 ジ ヤーナル · ォブ · ニューロケミス ト リー（Journal of Ne : he mistry) 、 第 4 4巻、 第 1 6 8 5頁、 1 9 8 5年に記 ' ,去 に準じて行った。
    [0063] 9〜 1 0週令ウィスターラッ ト海馬より粗シナブト '' -- m 分を分離し、 1 mM塩化マンガンを含む 5 0 mMト リス—塩酸 緩衝液 （pH7.4 ) に懸濁して実験に用いた。
    [0064] 次にシナブトソーム懸濁液に数種類の濃度の被験化合物と ト リチウム化した 8— OH— D PAT (終濃度 0.2 nM) を加え、 37°Cで 12分反応させた。 反応後反応液をホヮッ トマン（Whatman; 登録商標） GFZBグラスフィルタ一で吸引濾過し、 5 0 mM ト リス—塩酸緩衝液 （pH7.4 ) でフィルターを洗った後、 フィ ルター上に残った放射能活性を液体シンチレーシヨ ンカウンタ 一で測定した。 非特異的結合を 1 0—5Mセロ トニン （ 5 — HT) 存在下で決定する。 5 0 %抑制濃度 （ I C 5。） をグラフ的に決 定し、 阻害定数 （K i値） を求めた。 実施例化合物の試験結果 を対照化合物 （A— G) の K i値とともに第 1表に示す。
    [0065] 第 1表 実施例化合物番号 D2結合能 Ki値 5-HT1 A結合能 D2/5-HT1 A ck U ス 昭 1 ム口 ¾ ΎΜ71 ϋ A台 fi
    [0066] Ivl ΊΙΕ iV丄ゾ *π a HE £L
    [0067] 9 1. 4 0. 3 7 3. 8
    [0068] 1 5 > 1. 0 0. 1 4 > 7. 1
    [0069] 2 2 > 1 0 0. 1 0 > 1 0 0
    [0070] 2 5 0. 0 9 2 0. 0 1 6 5. 8
    [0071] 2 7 0. 1 1 0. 0 5 9 1. 9
    [0072] 2 9 0. 0 8 2 0. 0 3 5 2. 3
    [0073] 3 2 > 1 0 0. 0 3 7 > 2 7 0
    [0074] 3 7 0. 0 2 7 0. 0 0 6 1 4. 4
    [0075] 3 8 0. 7 1 0. 1 0 7. 1
    [0076] 4 1 0. 0 8 0 0. 0 2 1 3. 8
    [0077] 4 5 0. 0 2 1 0. 0 1 6 1. 3
    [0078] 5 1 > 1 0 0. 0 0 4 4 > 2 2 7 3
    [0079] 5 7 0. 4 2 0. 0 1 1 3 8. 2 化合物 A 2. 7 1 8. 0 0. 1 5 化合物 B 0. 0 2 9 3 6. 0 < 0. 0 1 化合物 C 0. 2 3 4. 5 0. 0 5 化合物 D 0. 0 5 1 1. 2 0. 0 4 化合物 E 0. 0 0 5 0 0. 1 1 ϋ. 0 5 化合物 F 0. 0 4 0 0. 2 6 ！). 1 5 化合物 G 0. 2 3 7. 5 0 0. 0 3 対照化合物
    [0080] 化合物 A : (R) 一 N— 〔 （ 1 一ェチル— 2 — ピロ リ ジニ ル） メチル〕 一 2 —メ トキシー 5 —スルフ ァモイルペンズァ ミ ド 〔 （+ ) —スルピリ ド〕
    [0081] 化合物 B : (S ) -N- 〔 （ 1 —ェチルー 2 — ピロ リ ジニ ノレ） メ チル〕 一 2 — メ トキシー 5 —スルフ ァモイルペンズア ミ ド 〔 （一） ースルピリ ド〕
    [0082] 化合物 C ： (R) - N - 〔 （ 1 一 n—プチルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2— メ トキシー 5 —スルフ ァモイルペンズ ア ミ ド
    [0083] 化合物 D ： ( S ) — N— 〔 （ 1 — n—プチルー 2 — ピロ リ ジニル 9 メチル〕 — 2 —メ トキシー 5 —スルファモイルペンズ ァ ミ ド
    [0084] 化合物 E ： ( S ) -N- 〔 （ 1 —ェチルー 2 — ピロ リ ジニ ル） メチル〕 一 2 —メ トキシ一 5 —メチルチオべンズア ミ ド 化合物 F ： (R) -N- 〔 （ 1 — n—ブチル— 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 —メ トキシ _ 5 —メチルチオべンズア ミ K
    [0085] 化合物 G ： (R) 一 N— 〔 （ 1 一 n—ブチル— 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 —メ トキシー 5 —メチルスルホニルペン ズァ ミ ド
    [0086] 本発明化合物を医薬として用いる場合には、 適宜、 賦形剤、 増量剤、 希釈剤などの医薬添加物と混合して製造される錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 液剤、 あるいは注射剤として投与さ れる。 その容量は、 選択する化合物、 疾病の重症度、 年齢など により異なるが、 通常成人一回当たり 0. 0 1〜 1 0 m Z kgであ る o
    [0087] 製剤処方例
    [0088] 化合物 （ I ) 1 0. 0 mgを含有する錠剤は次の処方により調製 することができる。 化合物 （ I ) 1 0. 0 mg
    [0089] 乳糖 3 0. 0 mg
    [0090] トウモロコシデンプン 1 8. 8 mg
    [0091] 結晶セル口一ス 2 8. 0 mg
    [0092] ヒ ドロキシプロピルセル口 ―ス 1. 0 mg
    [0093] タルク 2. 0 mg
    [0094] ステアリ ン酸マグネシウム 0. 2 mg
    [0095] 9 0. 0 mg 化合物 （ I ) をア トマイザ一により粉砕し、 平均粒径 1 0 u 以下の微粉とする。 化合物 （ I ) 、 乳糖、 トウモロコ シデン プ ンおよび結晶セルロースを練合機中で混合した後、 ヒ ドロキシ プロピルセル口ースを加えて 2 0分間練合する。 練合物を 200 メ ッシュの篩を通して造粒し、 5 0 °Cの熱風乾燥機中て、 'R分 3〜 4 %となるまで乾燥し、 2 4 メ ッシュの篩を通した ¾、 夕 ルクおよびステアリ ン酸マグネシウムを混合し、 ロー - - 一式 打錠機により直径 6 匪の平面杵を用いて打錠する。 次に実施例を挙げて、 本発明をさらに詳しく説明するが、 こ れに限定されるものではない。
    [0096] 実施例 1
    [0097] L一プロ リ ンから公知の方法によって得られる （ S ) —ピロ する。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し得られた残查に リ ジン一 2 —カルボキサミ ド 5. 7 g、 へキシルブロ ミ ド 8. 3 g および炭酸力 リ ウム 2 0 gをジメチルホルムアミ ド 5 0 m£と ト ルェン 4 0 の混液に加え、 4 0 °Cで 7時間攪拌する。 この混 合液を減圧濃縮し、 得られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 水洗 する。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し得られた残査に 石油エーテルを加え、 結晶を濾過すると融点 1 0 3 〜 1 0 4で の （ S ) — 1 —へキシルピロ リ ジン一 2 —カルボキサミ ド 6. 3 gが得られる。
    [0098] ( S ) 一 1 一 へキシルピロ リ ジン一 2 —カルボキサミ ド 2 g をテ トラヒ ドロフラン 4 0 中に加え、. 水素化リチウムアルミ ニゥム 0. 9 gを少しずつ加える。 この混合物を 4 0 °Cで 3時間 攪拌した後、 氷冷下水を少しずつ滴下し次いで 2 N水酸化ナ ト リ ウム 1 5 を加え加水分解する。 エーテルを加えよ く攪拌し、 有機層を傾斜してとり、 乾燥後濃縮し、 得られた油を蒸留する と、 沸点 1 0 3 〜 1 0 5 °C / 0. 7 隨 Hg， 〔 〕 D = — 8 了. 4 ° ( c = 0. 5 , メタノール） の （S ) — （一） 一 2 —ア ミ ' ズチ ルー 1 一 へキシルピロ リ ジン 1. 2 gが得られる。
    [0099] 実施例 2
    [0100] L一プロ リ ンから公知の方法によって得られる （ S ) - ピロ リ ジン一 2 —カルボキサミ ド 6 g、 ノニルブロ ミ ド 1 1 gおよ び炭酸力 リ ウム 1 1 gをジメチルホルムア ミ ド 5 0 と トルェ ン 5 0 の混液に加え、 4 0でで 1 3時間攪拌する。 この混合 液を減圧濃縮し、 得られる残查を酢酸ェチルで抽出し、 水洗す る。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し得られた残查にへ キサンを加え、 結晶を濾過すると融点 1 1 0〜 1 1 1での （S ) - 1 一ノニルピロ リ ジン一 2 —カルボキサミ ド 8. 6 gが得られ 0
    [0101] ( S ) — 1 一ノニルピロ リ ジン一 2 —カルボキサミ ド 4 gを テトラヒ ドロフラン 5 0 中に加え、 水素化リチウムアルミ二 ゥム 1. 6 gを少しずつ加える。 この混合物を 4 0 °Cで 4時間攪 拌した後、 氷冷下水を少しずつ滴下し次いで 2 N水酸化ナト リ ゥム 3 O m を加え加水分解する。 エーテルを加えよく攪拌し、 有機層を傾斜してとり、 乾燥後濃縮し、 得られた油を蒸留する と、 沸点 1 1 0 〜 1 1 3 °C / 0. 3 mmHg, 〔ひ〕 D = - 6 9. 3 0 ( c = 1 , メタノール） の （S ) — （一） 一 2—アミ ノ メチル 一 1 一ノニルピロ リ ジン 2. 7 gが得られる。
    [0102] 実施例 3
    [0103] トルエン 1 2 5 中にフレーク状水酸化ナト リ ウム 1 3 g、 テトラプチルアンモニゥ厶ブロ ミ ド 2 5 0 mgを加え、 3 0分間 還流攪拌後 2 —ピロ リ ジノ ン 2 5 gとへキシルブロ ミ ド 5 2. 3 gの混液を滴下する。 滴下後さらに 2. 5時間還流攪拌した後、 氷水を加え有機層を分取する。 水洗、 乾燥後減圧濃縮すると 1 一へキシル一 2 —ピロ リ ジノ ン 5 2. 7 gが油状物として得られ る 0
    [0104] 1 —へキシル一 2—ピロ リ ジノ ン 3 5 gにジメチル硫酸： 21 . 1 i のメタノール 1 5 溶液を加え 5 0〜 7 0 °Cに加温して 2時 間攪拌する。 この反応溶液に冷却下 2 8 %ナト リ ウムメ トキシ ド―メタノ一ル溶液 4 6. 2 を滴下し、 室温で 1 時間攪拌した 後、 ニ トロメタン 1 4. 4 を滴下し、 1 時間室温で攪拌して一 夜放置する。 反応液を減圧濃縮し得られる残查に氷水およびェ —テルを加える。 有機層を分取し水洗、 乾燥後減圧濃縮すると 1 —へキシルー 2 —ニトロメチレンピロ リ ジン 3 7 gが油状物 として得られる。
    [0105] 1 —へキシル一 2 —二トロメチレンピロ リ ジン 2 7 gをメタ ノール 2 5 0 に溶解し、 ラネーニッケル約 5 gを加え初期水 素圧 9 0 atm で 5 0 0 τη ォートク レーブ中反応させる。 反応終 了後ラネーニッケルを濾去し、 溶媒を減圧濃縮し得られる残査 を蒸留すると、 沸点 8 5〜 9 3 °C/0. 3〜 0. 5 mmHgの 2 —ア ミ ノ メチルー 1 一へキシルピロ リ ジン 1 8 gが得られる。 このラ セミ体 2 —アミ ノ メチル一 1 —へキシルピロ リ ジン 1. 8 gをィ ソプロピルアルコール に溶解し、 この溶液に L— ( + ) - 酒石酸 2. 1 gを水 8. 57n に溶解して加える。 析出する結晶を濾 取し、 含水イ ソプロピルアルコールで再結晶すると、 融点 162 〜 1 6 4 °C、 〔 〕 。 = +41.2° ( c = l， 水） の 2 L— ( + ) —酒石酸塩 0. 8 gが得られ—る。 この 2 L— （ + ) —酒石酸塩を 常法に従い、 水中で水酸化ナ ト リゥムを用いて遊離塩基に戻し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧濃縮すると 〔 〕 D = + 9 4. 3 ° ( c = 1 , 水） の油状物を得ることができる。 このものは、 実 施例 1 の結果から （R) — （ + ) — 2 —アミ ノ メチルー 1 一へ キシルピロ リ ジンであるこがわかる。 また、 ラセミ体 2 —ア ミ ノ メチルー 1 —へキシルピロ リ ジン 1. 8 gをイソプロピルアル コール 5 に溶解し、 この溶液に D— （一） —酒石酸 2. 1 gを 水 4 に溶解して加える。 析出する結晶を濾取し、 含水イソプ 口ピルアルコールで再結晶すると、 融点 162〜164°C、 ί α ) D =ー 4 1. 4 ° ( c = l , 水） の 2 D— ( -) 一酒石酸塩 0. 8 g が得られる。 この 2 D— （一） —酒石酸塩を常法に従い、 水中 で水酸化ナト リゥムを用いて遊離塩基に戻し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧濃縮すると 〔ひ〕 D =— 9 1. 8 ° ( c = 1， 水） の 油状物を得ることができる。 このものは、 実施例 1 の結果から ( S ) 一 （一） 一 2 —アミ ノ メチルー 1 一へキシルピロ リ ジン であることがわかる。
    [0106] 実施例 4
    [0107] トルェン 6 0 0 m£中にフ レーク水酸化ナ ト リ ウム 5 2 g、 テ トラプチルアンモニゥムブロ ミ ド l gを加え、 2時間還流攪拌 後 2—ピロ リ ジノ ン 1 1 0 gとォクチルブロ ミ ド 2 5 0 gの混 液を滴下する。 滴下後さらに 3時間還流攪拌した後、 氷水を加 え有機層を分取する。 水洗、 乾燥後減圧濃縮し得られる残查を 蒸留すると沸点 1 1 1〜 1 3 9 °C/0. 6匪 の 1 —ォクチル— 2 —ピロ リ ジノ ン 2 1 6 gが油状物として得られる。
    [0108] 1 ーォクチルー 2—ピロ リ ジノ ン 2 1 6 gにジメチル硫酸 1 1 4 を加え 5 0〜 7 0 °Cに加温して 2時間攪拌する。 この反 応溶液に冷却下 2 8 %ナト リ ウムメ トキシドーメタノ ール溶液 2 3 2 gを滴下し、 室温で 2時間攪拌した後、 ニ トロ メ タ ン 65 7 ^を滴下し、 2時間室温で攪拌して一夜放置する。 反応液に氷 水および酢酸ェチルを加える。 有機層を分取し水洗、 乾燥後減 圧濃縮すると 1 ーォクチルー 2—ニトロメチレンピロ リ ジン 260 gが油状物として得られる。
    [0109] 1 一才クチルー 2 —二トロメチレンピロ リ ジン 2 6 O gをメ タノ一ル 2 _gに溶解し、 ラネーニッケル約 5 0 gを加え初期水 素圧 6 0気圧で 5 _gオー トク レーブ中反応させる。 反応終了後 ラネーニッケルを濾去し、 溶媒を減圧濃縮し得られる残査を蒸 留すると、 沸点 1 3 8 V/ 1. O mmHgの 2 -アミ ノ メチル - 1 — ォクチルピロ リ ジン 1 7 3 gが得られる。 このラセミ体 2 —ァ ミ ノ メチル一 1 ーォクチルピロ リ ジン 1 6 7 gをイソプロピル アルコール 5 0 Ο ττι こ溶解し、 この溶液に L - ( + ) —酒石酸 1 7 7 gを水 2 0 0 に溶解して加える。 析出する結晶を濾取 し、 含水エタノ一ルで再結晶すると、 融点 1 6 4 °C、 〔 ひ 〕 。 = + 3 8. 5 ° ( c = し 水） の 2 L - （ + ) —酒石酸塩 1 1 5 gが得られる。 この 2 L— ( + ) —酒石酸塩を常法に従い、 水 中で水酸化ナ ト リゥムを用いて遊離塩基に戻し、 エーテルで抽 出、 乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると、 融点 1 0 1 〜 1 0 4 °C 0. 3 mmHg, 〔 ひ 〕 。 = + 7 3. 6 ° ( c = l ， メタ ノール） の （R) ― ( + ) — 2 —アミ ノ メチルー 1 —ォクチル ピロ リ ジンが得られる。 また上記の L一 （ + ) —酒石酸を用い て造塩した際の濾液を減圧濃縮する。 これを水中で水酸化ナ ト リウムを用いて遊離塩基に戻し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧 濃縮し得られる残査 8 1 gのうち 5 O gをイソプロピルアルコ ール 2 0 0 に溶解し、 この溶液に D— ( 一 ） 一酒石酸 5 0 g を水 5 に溶解して加える。 析出する結晶を濾取し、 含水ェ 夕ノ一ルで再結晶すると、 融点 1 6 2〜 1 6 4 °C、 〔 ひ 〕 D = 一 3 8. 9 ° ( c = 1， 水） の 2 D— (―) —酒石酸塩 3 6. 4 g が得られる。 この 2 D— (—） 一酒石酸塩を常法に従い、 水中 で水酸化ナ ト リゥムを用いて遊離塩基に戻し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると、 融点 1 0 5でノ 0. 3 raraHg, 〔な〕 D =— 75. 3° ( c = 1， メタノール） の （ S ) 一 ( - ) 一 2 —アミ ノ メチルー 1 —ォクチルピロ リ ジンが得ら れる
    [0110] 実施例 5
    [0111] トルエン 6 0 0 中にフ レーク水酸化ナト リ ウム 4 8. 3 g、 テトラプチルアンモニゥムブロ ミ ド 1 gを加え、 1. 5時間還流 攪拌後 2 —ピロ リ ジノ ン 1 0 3 gとノニルブロ ミ ド 2 5 0 gの 混液を滴下する。 滴下後さらに 3. 5時間還流攪拌した後、 氷水 を加え有機層を分取する。 水洗、 乾燥後減圧濃縮し得られる残 查を蒸留すると沸点 1 3 5〜 1 4 5 °C / 0. 3龍 の 1 ―ノニル 一 2 —ピロ リ ジノ ン 2 2 2 gが油状物として得られる。
    [0112] 1 —ノニルー 2 —ピロ リ ジノ ン 2 2 0 gにジメチル硫酸 1 44 gを加え 6 0〜 7 0 °Cに加温して 2時間攪拌する。 この反応溶 液に冷却下 2 8 %ナ ト リウムメ トキシドーメタノ一ル溶液 221 gを滴下し、 室温で 2時間攪拌した後、 ニトロメタン 7 0 gを 滴下し、 1 時間室温で攪拌して一夜放置する。 反応液に氷水お よび酢酸ェチルを加える。 有機層を分取し水洗、 乾燥後 濃 縮すると 1 ーノニルー 2 —ニトロメチレンピロ リ ジン 2 g が油状物として得られる。
    [0113] . 1 ーノニルー 2—二トロメチレンピロ リ ジン 2 5 0 g ' ノール 2 ^に溶解し、 ラネ一ニッケル約 5 0 gを加え初 ·.、. 圧 5 5気圧で 5 ^オー トク レーブ中反応させる。 反応終了後ラ ネーニッケルを濾去し、 溶媒を減圧濃縮し得られる残査を蒸留 すると、 沸点 1 2 5〜 1 3 1 °C / 0. 4 mmHgの 2 —アミ ノ メチル — 1 —ノニルピロ リ ジン 1 4 5 gが得られる。 このラセミ体 2 —ア ミ ノ メチルー 1 一ノニルピロ リ ジン 1 4 5 gをエタノ ール 5 0 0 OT に溶解し、 この溶液に L— ( + ) —酒石酸 1 4 5 gを 水 1 3 0 に溶解して加える。 析出する結晶を濾取し、 含水ェ タノ一ルで再結晶すると、 融点 1 6 4〜 1 6 7 °C、 ί ) D = + 3 7. 6 ° ( c = 1 , 水） の 2 L - （ + ) —酒石酸塩 6 5 が 得られる。 この 2 L— （ + ) —酒石酸塩を常法に従い、 水中で 水酸化ナ ト リ ゥムを用いて遊離塩基に戻し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると、 融点 1 1 1 で 0. 3匪 Hg， 〔 α〕 。 = +70·5° ( c = l ， メタノ ール） の油状 物を得ることができる。 このものは、 実施例 2の結果から （R) ― (+ ) — 2 —ア ミ ノ メチルー 1 一ノニルプロ リ ジンであるこ とがわかる。 また上記の L一 （ + ) —酒石酸を用いて造塩した 際の濾液を減圧濃縮する。 これを水中で水酸化ナト リ ウムを用 いて遊離塩基に戻し、 ェ一テルで抽出、 乾燥後減圧濃縮し得ら れる残査 1 1 0 gをエタノール 5 0 0 に溶解し、 この溶液に D— （一） —酒石酸 5 8 gを水 100 に溶解して加える： f斤出 する結晶を濾取し、 含水エタノールで再結晶すると、 融点 164 〜167 °C、 〔 α〕 D = — 3 7. 9 ° ( c = 1 , 水） の 2 D ' — ) 一酒石酸塩 6 8. 5 gが得られる。 この 2 D— (—） — Λ ή 塩 を常法に従い、 水中で水酸化ナ ト リ ゥムを用いて遊離塩 戻 し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧濃縮し得られる残查を ？ ¾す ると、 融点 1 1 1 °CZ0. 3 mmHg, 〔 〕 D = - 7 1. 1 ° ( c = 1 , メタノール） の油伏物を得ることができる。 このものは、 実施例 2の結果から （S) — （一） 一 2 —アミ ノ メチル— 1 一 ノニルピロ リ ジンであることがわかる。
    [0114] 実施例 6
    [0115] トルエン 6 0 中にフレーク水酸化ナト リ ウム 4 5. 2 g、 テトラプチルアンモニゥムブロ ミ ド l gを加え、 1 時間還流攪 拌後 2 —ピロ リ ジノ ン 9 6 gとデシルブロ ミ ド 2 5 O gの混液 を滴下する。 滴下後さらに 3時間還流攪拌した後、 氷水を加え 有機層を分取する。 水洗、 乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸 留すると沸点 1 5 0 V/0. 3 mmHgの 一デシルー 2 —ピロ リ ジ ノ ン 2 3 9 gが油状物として得られる。
    [0116] 1 —デシルー 2—ピロ リ ジノ ン 2 3 9 gにジメチル硫酸 147 gを加え 6 0〜了 0 °Cに加温して 2時間攪拌する。 この反応溶 液に冷却下 2 8 %ナト リ ウムメ トキシ ドーメタノール溶液 225 gを滴下し、 室温で 3. 5時間攪拌した後、 ニトロメタン 7 1 g を滴下し、 1 時間室温で攪拌して一夜放置する。 反応液に氷水 および酢酸ェチルを加える。 有機層を分取し水洗、 乾燥後減圧 濃縮すると 1 一デシル一 2 —ニトロメチレンピロ リ ジン 2 5 0 gが油状物として得られる。
    [0117] 1 一デシルー 2 —ニトロメチレンピロ リ ジン 2 5 0 gをメ タ ノール 2 に溶解し、 ラネーニッケル約 5 0 gを加え初期水素 圧 7 0気圧で 5 ^オー トク レーブ中反応させる。 反応終了後ラ ネーニッケルを濾去し、 溶媒を減圧濃縮し得られる残査を蒸留 すると、 沸点 1 2 0〜 1 4 5 °C / 0. 3 mmHgの 2 —ァ ミ ノ メ チル 一 1 一デシルピロ リ ジン 1 7 5 gが得られる。 このラセミ体 2 —アミ ノ メチル一 1 一デシルピロ リ ジン 1 7 5 gをエタノール 5 0 0 に溶解し、 この溶液に L— ( + ) —酒石酸 1 5 3 gを 水 1 3 に溶解して加える。 析出する結晶を濾取し、 含水ェ 夕ノ一ルで再結晶すると、 融点 1 6 7〜 1 6 9 °C、 〔 α〕 D = + 3 7. 5 ° ( c = 1 , 水） の 2 L— （ + ) —酒石酸塩 3 8. 5 g が得られる。 この 2 L— （ + ) —酒石酸塩を常法に従い、 水中 で水酸化ナ ト リ ゥムを用いて遊離塩基に戻し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると、 融点 1 1 5 CZ 0. 3 mraHg, 〔 α〕 D = + 65.6° ( c = 1， メタノール） の （ R ) - ( + ) — 2 —アミ ノ メチル一 1 一デシルピロ リ ジンが得られ る。 また上記の L— ( + ) —酒石酸を用いて造塩した際の濾液 を減圧濃縮する。 これを水中で水酸化ナ ト リ ゥムを用いて遊離 塩基に戻し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧濃縮して得られる残 査 1 5 0 gをエタノール 500 に溶解し、 この溶液に D— (―) —酒石酸 4 7 gを水 1 0 0 ^に溶解して加える。 析出する結晶 を濾取し、 含水エタノ一ルで再結晶すると、 融点 1 6 6〜 169 °C、 〔 α〕 D =— 3 6. 4 ° ( c = 1 , 水） の 2 D— （―） 一酒 石酸塩 4 2. 5 gが得られる。 この 2 D— (-) —酒石酸塩を常 法に従い、 水中で水酸化ナト リ ゥムを用いて遊離塩基に戻し、 エーテルで抽出、 乾燥後減圧濃縮し得られる残查を蒸留すると、 融点 1 2 0て 0. 3匪 Hg， 〔 α〕 。 = - 6 4. 8 ° ( c = l . メ 夕ノール） の （ S ) ― (―) — 2 —アミ ノ メチル一 1 —デシル ピロ リ ジンが得られる。
    [0118] 実施例 7 L一プロ リ ンから公知の方法によって得られる （S ) —ピロ リ ジン— 2 —カルボキサミ ド 8 g、 ラウ リルブロ ミ ド 1 7. 5 g および炭酸カ リウム 2 4 gをジメチルホルムアミ ド 1 3 0 7 ^と トルェン 1 3 0 ^の混液に加え、 5 0でで 4 0時間攪拌する。 この混液を減圧濃縮し、 得られる残查を酢酸ェチルで抽出し、 水洗する。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し得られた残 査にへキサンを加え、 結晶を濾過すると融点 1 0 9〜 1 1 0 °C の （ S ) — 1 ー ドデシルピロ リ ジン一 2 —カルボキサミ ド 1 5. 6 gが得られる。 この （ S ) — 1 ー ドデシルピロリ ジン一 2 —力 ルポキサミ ド 1 0 gをテトラヒ ドロフラン 1 5 0 ^中に加え、 水素化リチウムアルミニウム 2· 2 gを少しずつ加える。 この混 合物を 5 0 °Cで 3時間攪拌した後、 氷冷下、 水を少しずつ滴下 し次いで 2 N水酸化ナト リウム 4 0 7 ^を加え加水分解する。 ェ 一テルを加えてよく攪拌し、 有機層を傾斜してとり、 乾燥後濃 縮し、 得られた油を蒸留すると、 沸点 1 8 0〜185eC / 2讓 Hg, 〔 〕 ！） =ー 5 8. 5 ° ( c = l , メタノ ール） の （ S ) — (—） 一 2 —ア ミ ノ メチルー 1 — ドデシルピロ リ ジン 7. 2 gが得られ る
    [0119] 実施例 8
    [0120] 2 —メ トキシ— 5 —スルファモイル安息香酸 2. 3 4 g と ト リ ェチルァ ミ ン 3 をジメチルホルムア ミ ド 1 0 とテ ト ラ ヒ ド 口フラン 1 0 の混液に加え、 一 1 0でに冷却しィソ ブ + ク ロロホルメー ト 1. 4 を滴下する。 同温にて 1 時間攪拌 ½、 ' 施例 3により得られる （R ) — （ + ) — 2 —アミ ノ メ チ — 1 —へキシルピロ リ ジン 2. 2 5 gのテトラヒ ドロフラ ン 2 0 ^溶 液を同温で滴下し、 さらに室温で一夜攪拌する。 反応液を減圧 濃縮し得られる残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾 燥後減圧濃縮する。 得られる残查にイソプロピルエーテルを加 え析出する結晶を濾取し、 イソプロピルアルコールとイソプロ ピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると、 （R ) - N - C ( 1 —へキシルー 2 —ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 —メ トキシー 5 —スルファモイルペンズア ミ ド 2. 4 gが得られる。 融点 1 3 9 〜 1 4 2 °C， 〔 α〕 D = + 7 4. 5 ° ( c = 1 , ジメチルホルム ァミ ド）
    [0121] 実施例 9
    [0122] 2 —メ トキシ— 5 —スルフ ァモイル安息香酸 2. 3 4 g と ト リ ェチルァ ミ ン 3 をジメチルホルムア ミ ド 1 2 τη とテ トラ ヒ ド 口フラン 2 0 の混液に加え、 一 1 0 °Cに冷却しイソプチルク ロロホルメー ト 1. 4 m£を滴下する。 同温にて 5 0分攪拌後、 実 施例 1 あるいは実施例 3により得られる （ S ) — （一） — 2 — アミ ノ メチル一 1 一へキシルピロ リ ジン 2. 2 5 gのテ ト ラ ヒ ド 口フラン 1 溶液を同温で滴下し、 さらに室温で 4. 5 時間攪 拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸ェチルで抽出 し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査にイ ソ プロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、 ィ ソプロ ピル アルコールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶する と、 ( S ) 一 N— 〔 （ 1 —へキシルー 2 —ピロ リ ジニル） ズ チル〕 — 2 —メ トキシー 5 —スルフ ァモイルペンズア ミ ド 2. 3 gが得 られる。 融点 1 3 9〜 1 4 2 °C , 〔a〕 D =— 7 5. 0 ° c = 1 , ジメチルホルムアミ ド） 実施例 1 0 ―
    [0123] ( S ) 一 2 —メチル一 5 —スルファモイルー 2 , 3 —ジヒ ド 口べンゾフラン一 7 —力ルボン酸 2. 5 7 gと ト リェチルアミ ン 3. 1 をジメチルホルムアミ ド 1 0 とテトラヒ ドロフラン 10 の混液に加え、 一 1 0 °Cに冷却しィソブチルクロロホルメー ト 1. 4 を滴下する。 同温にて 3 0分攪拌後、 実施例 3により 得られる （R ) — （ + ) — 2—アミ ノ メチル一 1 —へキシルビ 口 リ ジン 2. 4 gのテトラヒ ドロフラン 1 0 溶液を同温で滴下 し、 さらに室温で 7時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し得られ る残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮 する。 得られる残査にィソプロピルエーテルを加え析出する結 晶を濾取し、 イソプロピルアルコールとイソプロピルエーテル の混合溶媒で再結晶すると、 （R , S ) — N— 〔 （ 1 一へキシ ル一 2 —ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 —メチルー 5 —スルファ モイルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド 2. 3 gが得られる。 融点 1 3 1〜 1 3 2 °C , 〔 〕 D = + 64. 1 。 ( c = 1， ジメチルホルムアミ ド）
    [0124] 実施例 1 1
    [0125] ( S ) — 2 —メチルー 5 —スルファモイル一 2 , 3 —ジヒ ド 口べンゾフラン一 7 —力ルボン酸 1. 4 4 gと ト リェチルア ミ ン
    [0126] 1. をジメチルホルムアミ ド 1 とテトラヒ ドロフ ラ ン 10 ^の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイソブチルクロロホル メ ー ト 0. 8 ^を滴下する。 同温にて 3 0分攪拌後、 実施例 1 または 実施例 3により得られる （S ) — （一） 一 2—ア ミ ノ メチル —
    [0127] 1 一へキシルピロリ ジン 1. 3 gのテトラヒ ドロフラン 1 0 τη 液を同温で滴下し、 さらに室温で一夜攪拌する。 反応液を減圧 濃縮し得られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾 燥後減圧濃縮する。 得られる残查にィソプロピルエーテルを加 え析出する結晶を濾取し、 イソプロピルアルコールとイソプロ ピルェ一テルの混合溶媒で再結晶すると、 （s,S)— N— 〔 （ 1 一へキシルー 2 —ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 —メチルー 5 — スルファモイルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボ キサミ ド 0. 8 gが得られる。 融点 1 1 7〜 1 1 8 °C, 〔 〕 。 =— 7 5. 1 ° ( c = し ジメチルホルムア ミ ド）
    [0128] 実施例 1 2
    [0129] (R) — 2 —メチルー 5 —スルファモイルー 2， 3 —ジヒ ド 口べンゾフラン一 7 —カルボン酸 1 5 O mgと ト リェチルアミ ン 1 8 をジメチルホルムアミ ド 1 τ ^とテトラ ヒ ドロフラン
    [0130] 1 の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイソブチルクロ口ホルメ — ト 8 3 Z ^を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R)— (+) — 2 —アミ ノ メチルー 1 一へキシルピロ リ ジン 1 0 7 mgのテト ラヒ ドロフラン 1 ^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌す る。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を 酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得 られる固形物を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で再結晶する と、 （ R， R) - 〔 （ 1 一へキシル一 2 —ピロ リ ジニル） メチ ル〕 一 2 —メチル一 5 —スルファモイル一 2 , 3 —ジヒ ドロべ ンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド 2 0 mgが得られる。 融点 126 〜 1 2 8。C
    [0131] 実施例 1 3 ( R ) — 2 —メチル一 5 —スルファモイルー 2， 3 —ジヒ ド 口べンゾフラン一 7 —力ルボン酸 1 5 O m と ト リエチルァミ ン 1 8 0 / ^をジメチルホルムアミ ド 1 とテトラヒ ドロフラン 1 の混液に加え、 ― 1 5 °Cに冷却しイソブチルクロ口ホルメ — ト 8 3 _gを滴下する。 同温にて 20分攪拌後、 （S ) ― (—） — 2 —アミ ノ メチルー 1 一へキシルピロ リ ジン 1 0 7 mgのテ ト ラヒ ドロフラン 1 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌す る。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を 酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減 濃縮する。 得 られる固形物を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で再結晶する と、 （ S， R ) — 〔 （ 1 一へキシルー 2 —ピロリ ジニル） メチ ル〕 一 2 —メチル一 5 —スルファ乇ィルー 2， 3 —ジヒ ドロべ ンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド 100 mgが得られる。 融点 128 〜 1 3 0 °C
    [0132] 実施例 1 4
    [0133] 2 , 2 —ジメチルー 5 — （N—メチルスルファモイル） 一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —力ルボン酸 1. 0 1 gと ト リエ チルァミ ン 1· 0 4 ^をジメチルホルムアミ ド 6 とテ トラヒ ド 口フラン 1 0 ^の混液に加え、 一 1 5でに冷却しイソブチルク ロロホルメー ト 0. 4 5 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 ( R ) — （ + ) — 2 —アミ ノ メチルー 1 一へキシルピロ リ ジン 0. 8 gのテトラヒ ドロフラン 5 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得 られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後减圧 濃縮する。 得られる残査にィソプロピルエーテルを加え折出す る結晶を濾取し、 酢酸ェチルとィ ソプロ ピルエーテルの混合溶 媒で再結晶すると、 （R) — N— 〔 （ 1 —へキシルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 , 2 —ジメチルー 5 — (N—メチルス ルフ ァモイル） 一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボ キサミ ド 1. 0 1 gが得られる。 融点 1 2 6〜 1 2 8で、 〔 〕 。 = + 6 0. 8 ° ( c = 1 ， ジメチルホルムア ミ ド）
    [0134] 実施例 1 5
    [0135] 2， 2 —ジメチルー 5 — （M—メチルスルフ ァモイル） 一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —力ルボン酸 1. 0 1 g と 卜 リエ チルア ミ ン 1. 0 4 をジメチルホルムア ミ ド 6 とテ トラ ヒ ド 口フラン 1 0 の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルク ロロホルメー ト 0. 4 5 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 ( S ) 一 （一） 一 2 —ア ミ ノ メチルー 1 一へキシルピロ リ ジン 0. 8 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 5 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得 られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧 濃縮する。 得られる残查にイ ソプロ ピルエーテルを加え析出す る結晶を濾取し、 酢酸ェチルとイ ソプロ ピルエーテルの混合溶 媒で再結晶すると、 （ S ) — N— 〔 （ 1 —へキシル— 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 — （N— メ チルス ルファモイル） 一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボ キサミ ド 0. 6 3 gが得られる。 融点 1 2 6〜 1 2 8 ° (：、 〔 〕 。 = + 6 1. 9 ° ( c = 1 , ジメチルホルムア ミ ド）
    [0136] 実施例 1 6
    [0137] 2 , 2 —ジメチル一 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7 —カルボン酸 9 5 O m と ト リェチルア ミ ン 1.
    [0138] をジメチルホルムア ミ ド 1 0 とテ トラ ヒ ドロフラン 2 0 の 混液に加え、 一 15°Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメー ト 550 (1 ίを滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R) — （ + ) — 2 一ア ミ ノ メチルー 1 —へキシルピロ リ ジン 8 0 O m のテ トラ ヒ ドロフラ ン 5 ^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。
    [0139] さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸 ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られ る残查をクロマ トグラフィ 一により精製すると、 （R) - 〔 （ 1 —へキシルー 2 -ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル 一 5 —メチルチオ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—カル ボキサミ ド 1. 1 gが油状物質として得られる。
    [0140] !H - NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0. 8 6 ( t , 3 H) ， 1. 1 - 3. 4 ( 1 8 H ) , 1. 5 2 ( s , 3 H) , 1. 5 6 ( s , 3 H) , 2. 4 7 ( s , 3 H) , 3. 0 3 ( s， 2 H) , 3. 7 6 (m, 1 H ) ， 7. 2 2 ( d， 1 H ) , 7. 9 0 ( d , 1 H ) , 8. 1 0
    [0141] (b r , 1 H) , 〔 a〕 D = + 6 1. 2 ° ( c = l , ジメチルホ ルムア ミ ド）
    [0142] 実施例 1 7
    [0143] 5 —メチルチオ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — ル ボン酸 8 4 0 mgと ト リエチルァ ミ ン 1. 2 をジメチルホ ' 厶ァ ミ ド 1 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 2 07 ^の混液に加え、 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメー ト 5 5 0 を滴 '： ；·—る。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R) — （ + ) — 2 —ァ ミ ノ f ： ー
    [0144] 1 一へキシルピロ リ ジン 8 0 0 m のテ トラ ヒ ドロフ ラ ί'溶 液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌 後、 反応液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査をクロマ ト グラフィ一により精製すると、 （R) — 〔 （ 1 —へキシルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ド 口べンゾフラン— 7—カルボキサミ ド 7 5 0 m が油状物質とし て得られる。
    [0145] JH - NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0. 8 6 ( t , 3 Η) , 1. 1 - 3. 4 ( 2 0 Η) , 2. 4 8 ( s， 3 Η) ， 3. 7 2 (m， 1 Η) , 4. 7 0 ( t , 2 Η) , 7. 2 6 ( d , 1 Η) ， 7. 8 6 ( d， 1 Η ) , 7. 9 4 ( b r , 1 Η) ， 〔《〕 D = + 6 3. 3 ° ( c = 1， ジメチルホルムアミ ド）
    [0146] 実施例 1 8
    [0147] 2 —メ トキシ一 5 —スルファモイル安息香酸 1. 5 gと N—メ チルモルホリ ン 1 gをジメチルホルムアミ ド 3 0 中に加え、 ― 1 0 °Cに冷却しイソブチルクロ口ホルメー ト 1 gを滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 実施例 4により得られる （R) 一 ( + ) 一 2 —アミ ノ メチル一 1 —ォクチルピロ リ ジン 1. 5 gのテ トラ ヒ ドロフラン 2 0 溶液を同温で滴下し、 さらに室温で一夜攪 拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチルて抽出 し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査に イ ソ プロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、 ィ ソプ c ピル アルコールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結品- rると、 ( R ) — N— 〔 （ 1 一才クチルー 2 — ピロ リ ジニル） ' L〕 一 2 —メ トキシ一 5 —スルフ ァモイルペンズアミ ド 1. b っ、得 られる。 融点 1 2 4〜 1 2 5 °C、 〔α〕 。 = + 4 9. 2 ° ( c = 1， メタノール）
    [0148] 実施例 1 9
    [0149] 2 —メ トキシー 5 —スルファモイル安息香酸 1. 5 gと N—メ チルモルホリ ン 1 gをジメチルホルムアミ ド 2 07 ^中に加え、 一 1 0 °Cに冷却しイソブチルクロ口ホルメー ト 1 gを滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 実施例 4により得られる （S ) - (一） — 2 —ア ミ ノ メチル一 1 —ォクチルピロ リ ジン 1. 5 gのテトラ ヒ ドロフラン 2 07 ^溶液を同温で滴下し、 さらに室温で一夜攪 拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸ェチルで抽出 し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査にイソ プロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、 イソプロピル アルコールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると、
    [0150] ( S ) 一 N— 〔 （ 1 ーォクチルー 2 —ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 —メ トキシ一 5 —スルファモイルペンズアミ ド 0. 9 gが得 られる。 融点 1 2 4〜 1 2 5て、 〔 〕 D =— 5 5. 3 ° ( c =
    [0151] 1， メタノール）
    [0152] 実施例 2 0
    [0153] ( S ) 一 2 —メチル一 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロべ ンゾフラン一 7 —力ルボン酸 5 6 O m と ト リェチルア ミ ン 770
    [0154] 〃 ^をジメチルホルムアミ ド 1 0771 とテトラヒ ドロフ ラ ン 1 0 の混液に加え、 一 1 5でに冷却しイソブチルクロ口ホルメ一 ト 3 4 0 ^を滴下する。 同温にて 20分攪拌後、 （R) ― ( + ) 一 2 —アミ ノ メチル一 1 ーォクチルピロ リ ジン 5 3 O m のテ ト ラ ヒ ドロフラン 5 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌す る。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を 酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得 られる残査をクロマ トグラフィ ーにより精製する と、 （R， S ) - 〔 （ 1 一才クチルー 2— ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 —メチ ル一 5 —メチルチオ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —力 ルポキサミ ドが油状物質として得られる。
    [0155] JH -NMR 1 0 0 H z ( C Ό C £ 3) 0. 8 4 ( t , 3 H) ， 1. 1 - 3. 5 ( 2 4 H) , 1. 5 0 ( d , 3 Η) , 2. 4 6 ( s， 3 Η) ， 3. 7 7 (m， 1 Η) , 5. 0 2 (m, 1 Η) , 7. 2 2 (m, 1 Η ) ， 7. 8 5· ( d , 1 Η) , 8. 0 8 ( b r , 1 Η ) ， 〔 〕 。
    [0156] = + 5 5. 1 ° ( c = 1 , ジメチルホルムア ミ ド）
    [0157] 実施例 2 1
    [0158] 2， 2 —ジメチルー 5 —スルファモイルー 2 , 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7 —カルボン酸 0.79 gと ト リエチルア ミ ン 0.93 7¾ をジメチルホルムア ミ ド 7 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混 液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメー ト 0. 4 ^を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R) ― ( + ) - 2 - ア ミ ノ メチルー 1 —ォクチルピロ リ ジン 0. 6 4 gのテ トラ ヒ ド 口フラ ン 5 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸ェ チルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる 残査をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製する と、 （ R ) — N— 〔 （ 1 —ォクチルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 2 , 2 一ジメチルー 5 —スルフ ァモイルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラ ン一 7—カルボキサミ ド 0. 9 5 gが無定型晶として得られる。 JH - NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0.8 4 ( t , 3 H ) , 1.5 5 ( 3 H ) , 1.5 7 ( 3 H) , 3.5 0 ( s , 2 H) , 3.7 4 (m， 1 H) , 1.0 - 3.4 ( 2 2 H ) , 5.5 2 ( b r , 2 H) , 7.8 2 ( d , 1 H) , 8. 1 6 ( b r , 1 H) , 8.5 7 ( d , 1 H) ， 〔 〕 D = + 5 9.0 ° ( c = 1， ジメチルホルムア ミ ド） 実施例 2 2
    [0159] 2， 2—ジメチルー 5—スルファモイル一 2, 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 7—力ルボン酸 0.61 gと ト リエチルア ミ ン 0.7 ^をジメチルホルムアミ ド 77 ^とテトラヒ ドロフラン 7 の混 液に加え、 一 15°Cに冷却しィソブチルクロ口ホルメー ト 0.3 1 ^を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （S) — （一） - 2 - ァミ ノ メチルー 1 —ォクチルピロ リ ジン 0.5 gのテトラヒ ドロ フラン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さら に 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチ ルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残 查をカラムクロマ トグラフィーにより精製すると、 （S) - N 一 〔 （ 1 —ォクチルー 2—ピロリ ジニル） メチル〕 一 2, 2 - ジメチルー 5—スルフ ァモイルー 2 , 3—ジヒ ドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド 0.6 1 gが無定型晶として得られる。
    [0160] !H-NMR 1 0 0 MH z (CD C 3) 0.8 4 ( t . 3 H) , 1.2 3 ( s， 1 0 Η) ， 1.5 6 ( s , 6 Η) , 3. 1 0 ( s . 2 Η ) , 1.0 0 - 3.9 4 ( 1 3 Η) , 5.40 ( b r , 2 Η ) . 7.82 ( d， 1 Η) ， 8. 1 6 (b r , 1 Η) ， 8.5 7 ( d , 1 Η ) , 〔 〕 D = + 5 6.5 ° ( c = し ジメチルホルムア ミ ド） 実施例 2 3 5 —ェチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カル ボン酸 0· 6 g と ト リェチルア ミ ン 0. 7 4 OT をジメチルホルムァ ミ ド 67 ^とテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 2 の混液に加え、 一 1 5 °C に冷却しィ ソブチルクロ口ホルメー ト 0. 3 を滴下する。 同温 にて 2 0分攪拌後、 （R) — （ + ) — 2 —ア ミ ノ メチルー 1 — ォクチルピロ リ ジン 0. 4 9 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 W 溶液を 同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹 水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査をカラムクロマ トグラフィ 一により精製すると、 （R) — N— 〔 （ 1 —ォクチ ルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 5 —ェチルチオ一 2， 3 - ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド 0. 8 gが油状物質 として得られる。
    [0161] ]H - NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0, 8 5 ( t , 3 H) , 1. 0 4 — 3. 4 4 ( 3 2 H) , 3. 7 2 (m， 1 H) ， 4. 7 0 ( t , 2 H) , 7. 3 3 ( d , 1 H) , 7. 9 6 ( d , 1 H) , 8. 0 0 ( b r , 1 H) , ( a ) D = + 5 9. 80 ( c = l， ジメチルスル ホキシ ド）
    [0162] 実施例 2 4
    [0163] 5 —べンジルチオ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラ ン — 7 —力 ルボン酸 0, 6 gと ト リエチルァ ミ ン 0. 5 8 をテ トラ ヒ 卜 ロフ ラ ン 1 27» に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルク ロ 口 ホ メ — ト 0. 2 4 ^を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R ' - ( + ) — 2—ア ミ ノ メチル一 1 ーォクチルピロ リ ジン 0. 3 8 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 30分攪拃する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸 ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られ る残査をカラムクロマ トグラフィーにより精製すると、 （R) 一 N— 〔 （ 1 ーォクチルー 2 —ピロ リ ジニル） メチル〕 一 5 — ベンジルチオ一 2 , 3 ージヒ ドロベンゾフラン一 7 —カルボキ サミ ド 0. 7 5 gが油状物質として得られる。
    [0164] !H- NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0. 8 5 ( t , 3 Η) , 1. 0 4 - 3. 4 6 ( 2 4 Η) , 3. 6 8 (m, 1 Η) , 4. 0 4 ( s， 2 Η) ， 4. 6 8 ( t , 2 Η) ， 7. 2 0 ( d, 1 Η) , 7. 2 4 ( s , 5 Η) , 7. 9 2 ( b r , 1 Η) ， 8.00 ( d , 1 Η) , ί D = + 5 0. 0 ° ( c = 1 , ジメチルスルホキシド）
    [0165] 実施例 2 5
    [0166] 2 —メ トキシー 5 —スルファモイル安息香酸 2 gと Ν—メチ ルモルホリ ン 1 gをジメチルホルムアミ ド 3 0 に加え、 — 10 °Cに冷却しィソブチルクロ口ホルメー ト 1. 2 gを滴下する。 同 温にて 2 0分攪拌後、 実施例 5により得られる （R) ― ( + ) — 2 —アミ ノ メチルー 1 一ノニルピロ リ ジン 2 gのテトラヒ ド ロフラン 20OT 溶液を同温で滴下し、 さらに室温で一夜攪拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹 水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査にイソプロピル エーテルを加え析出する結晶を濾取し、 ィソプロピルアルコー ルとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると、 （R ) -N - 〔 （ 1 一ノニル一 2 —ピロリ ジニル） メチル〕 一 2 —メ トキシー 5 —スルファモイルペンズアミ ド 1. 7 gが得られる。 融点 1 1 5〜 1 1 7 °C、 〔α〕 。 = + 5 3. 5 ° ( c = l , メ タ ノ ール）
    [0167] 実施例 2 6
    [0168] 2 —メ トキシ— 5 —スルファモイル安息香酸 2 gと N —メチ ルモルホリ ン 1 gをジメチルホルムアミ ド 3 0 に加え、 — 10 °Cに冷却しィソブチルクロ口ホルメー ト 1. 2 gを滴下する。 同 温にて 2 0分攪拌後、 実施例 2 または実施例 5により得られる
    [0169] ( S ) 一 （一） 一 2 —ア ミ ノ メチル一 1 —ノ ニルピロ リ ジン 2 gのテトラヒ ドロフラン 2 0 溶液を同温で滴下し、 さ らに室 温で一夜攪拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェ チルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる 残査にィソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、 ィ ソプロピルアルコールとィソプロピルエーテルの混合溶媒で再 結晶すると、 （S ) - N - 〔 （ 1 —ノニル一 2—ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 — メ トキシ一 5—スルフ ァモイルペンズア ミ ド 2. 4 gが得られる。 融点 1 1 5〜 1 1 6 °C、 〔 α〕 D = — 5 3. 5 °
    [0170] ( c = 1 , メ タ ノ ール）
    [0171] 実施例 2 7
    [0172] 2 —メ トキシー 5 —メチルスルホニル安息香酸 2 gを トルェ ン 5 0 TO こ懸濁し塩化チォニル 2. 5 とジメチルホルムア ミ ド 0. 2 を加える。 この混合液を 7 0 °Cに加温して 2時間半攪拌 後、 減圧乾固する。 得られる残査をジクロロメタン 2 0 に溶 解し、 実施例 5により得られる （R ) — （ + ) — 2 —ア ミ ノ メ チル一 1 — ノ ニルピロ リ ジン 1. 9 gのジク ロ ロ メ タ ン 2 0 溶 液中に加える。 反応液を室温で一夜放置し、 減圧濃縮し得られ る残查に炭酸カ リウム水溶液と酢酸ェチルを加える。 有機層を 分取し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。 得 られる固形物を酢酸ェチルとィソプロピルエーテルの混合溶媒 で再結晶すると、 （R) — N— 〔 （ 1 —ノニルー 2—ピロリ ジ ニル） メチル〕 一 2 —メ トキシ一 5 —メチルスルホニルベンズ アミ ド 2. 9 gが得られる。 融点 8 6〜87°C、 〔ひ〕 D = +54.6° ( c = 1 , メタノール）
    [0173] 実施例 2 8
    [0174] 2 —メ トキシ— 5 —メチルスルホニル安息香酸 1. 6 1 gと ト リエチルアミ ン 2. をジメチルホルムアミ ド とテトラヒ ドロフラン 1 0 の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイソブチル クロ口ホルメー ト 1 ^を滴下する。 同温にて 20分攪拌後、 （ S ) - (一） 一 2 —アミ ノ メチルー 1 —ノニルピロ リ ジン 1. 7 gの テトラヒ ドロフラン 1 0 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分 攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる 残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮す る。 得られる残查にへキサンを加え、 析出する結晶を濾取し、 酢酸ェチルとィソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると、 ( S) — N— 〔 （ 1 —ノ ニル一 2 —ピロリ ジニル） メチル〕 一 2 —メ トキシー 5 —メチルスルホニルベンズアミ ド 2. 5 gが得 られる。 融点 8 6〜 8 8 °C、 〔a〕 D =— 5 2. 7 ° ( c = l， メタノール）
    [0175] 実施例 2 9
    [0176] 2 —メ トキシー 5 —メチルチオ安息香酸 2 gと トルエン 5 0 7 ^に懸濁し塩化チォニル 2. を加える。 この混合液を 6 0〜 7 0 °Cに加温して 1 時間半攪拌後、 減圧乾固する。 得られる残 査をジクロロメタン 2 に溶解し、 実施例 5 によ り得られる
    [0177] (R) - ( + ) — 2—ア ミ ノ メチルー 1 一ノニルピロ リ ジン 2.2 gのジクロロメタ ン 3 0 溶液中に加える。 反応液を室温で一 夜放置し、 減圧濃縮して得られる残査に炭酸カ リ ウム水溶液と 酢酸ェチルを加える。 有機層を分取し、 水洗後、 硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥し減圧濃縮する。 得られる残査をシリ カゲルクロマ トグラフィ 一にて分離精製すると、 （R) — N— 〔 （ 1 —ノニ ルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 —メ トキシ一 5 —メチル チォベンズア ミ ド 3. 5 gが油状物として得られる。
    [0178] Ή - NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0. 8 6 ( t , 3 H) , 1. 0 - 3. 4 ( 2 4 H) , 2. 4 8 ( s , 3 H) , 3. 5 6 - 3. 9 4
    [0179] (m， 1 H) ， 6. 8 8 ( d , 1 H) ， 7. 3 4 ( d d， 1 H) ， 8. 1 4 ( d， 1 H ) , 8.28 ( b r , 1 H ) , 〔ひ〕 D = + 55.2°
    [0180] ( c = 1 , メタノ ール）
    [0181] 実施例 3 0
    [0182] 2 —メ トキシー 5 -メチルチオ安息香酸 1. 3 9 g と ト リェチ ルァ ミ ン 2. 5 をジメチルホルムア ミ ド 5 とテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 1 0 の混液に加え、 ― 1 5 °Cに冷却しィ ソブチルク ロ口 ホルメー ト 1 7 ^を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) —
    [0183] (一） 一 2 —ア ミ ノ メチル一 1 一ノニルピロ リ ジン 1. 7 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0 分攪 拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残 査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査をカラムクロマ トグラフィ 一により精製する と、
    [0184] ( S ) - N - 〔 （ 1 —ノニル一 2 — ピロ リ ジニル） メチ儿〕 一 2—メ トキシ— 5—メチルチオベンズァミ ド 1 gが油状物質と して得られる。
    [0185] !H-NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0.8 6 ( t , 3 H) ， 1.0 - 3.4 ( 2 4 H) , 2.4 8 ( s 3 H) , 3.5 6 - 3.9 4
    [0186] (m, 1 H) , 6.8 8 (d 1 H) ， 7.3 4 (d d, 1 H) ， 8. 1 4 ( d 1 H ) , 8.28 ( b r , 1 H) , 〔 〕 D = — 44.8°
    [0187] ( c = 1 , メタノ ール）
    [0188] 実施例 3 1
    [0189] 2 2—ジメチル一 5—スルフ ァモイル一 2, 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 7—力ルボン酸 0.5 4 gと N—メチルモルホリ ン 0.5 をジメチルホルムア ミ ド 77 ^とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 m の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しィ ソブチルクロロホルメー ト 0.2 9 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R) - ( + ) — 2—ア ミ ノ メチルー 1 —ノニルピロ リ ジン 0.5 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 3 ^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。
    [0190] さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸 ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られ る残査をカラムクロマ トグラフィ 一により精製すると、 （ R) 一 N— 〔 （ 1 ーノニルー 2— ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2. 2 ージメチル一 5—スルファモイルー 2 , 3—ジヒ ドロべン ゾフ ラン一 7—カルボキサミ ド 0.4 8 gが無定型晶として得られる。
    [0191] JH-N R 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0.8 6 ( t . }. H ) , 1.2 3 ( s , 1 2 H ) , 1.5 7 ( s , 6 H) , 3. 1 1 ' 2 H ) , 1.0 3 - 3.4 6 ( 1 2 H) , 3.6 0 - 3.8 9 ( m . ： H) , 5.4 5 ( b r , 2 H ) , 7.8 2 ( d 1 H) , 8. 1 6 r , 1 H) ， 8. 5 5 ( d, 1 H) , 〔ひ〕 D = + 4 9. 5 ° ( c = l , ジメチルホルムア ミ ド）
    [0192] 実施例 3 2
    [0193] 2 , 2 —ジメチル一 5 —スルフ ァモイルー 2 , 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7—カルボン酸 0. 5 4 gと N—メチルモルホ リ ン 0. 5 をジメチルホルムア ミ ド 7 ^とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混液に加え、 一 1 5でに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメ一 ト 0. 2 9 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) ― (-) — 2 —ア ミ ノ メチル一 1 一ノニルピロ リ ジン 0. 5 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 3； ^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸 ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られ る残查をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製する と、 （ S ) — N— 〔 （ 1 ーノニルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 , 2 ージメチル一 5 —スルフ ァモイルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラ ン— 7 —カルボキサミ ド 0. 4 8 gが無定型晶として得られる。
    [0194] 'H- NMR 1 0 0 MH z ( C D C ） 0. 8 6 ( t , 3 H) , 1. 2 3 ( s , 1 2 H) ， 1. 5 7 ( s , 6 Η ) , 3. 1 1 ( s . 2 Η) , 1. 0 3 — 3. 4 6 ( 1 2 Η) , 3. 6 0 — 3. 8 9 (m, 1 Η) ， 5. 4 5 ( b r， 2 Η) , 7. 8 2 ( d , 1 Η) , 8. 1 6 ( b r ,
    [0195] 1 Η ) , 8. 5 5 ( d , 1 Η ) , 〕 D = - 5 4. 8 ° t c 二 し ジメチルホルムア ミ ド）
    [0196] 実施例 3 3
    [0197] 2， 2 —ジメチルー 5 — （N—メチルスルフ ァモイ ' 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボン酸 0. 7 5 g と ェ チルァ ミ ン 0. 6 1 をジメチルホルムア ミ ド 6 とテ トラ ヒ ド 口フラン 6 ^の混液に加え、 一 1 5でに冷却しイソブチルク口 口ホルメ一 ト 0. 2 を滴下する。 同温にて 20分攪拌後、 （R) - (+ ) — 2 —ア ミ ノ メチル一 1 —ノニルピロ リ ジン 0. 5 gの テトラヒ ドロフラン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪 拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残 查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査をカラムク口マ トグラフィ一により精製すると、
    [0198] (R) - N - 〔 （ 1 —ノニル一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一
    [0199] 2， 2—ジメチルー 5 —メチルスルフ ァモイル） 一 2 , 3 —ジ ヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 4 8 gが油状物質 として得られる。 これを塩酸塩とすると （R) — N— 〔 （ 1 — ノニルー 2 — ピロ リ ジニル'： メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 ― ( N—メチルスルファモイル） — 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミ ド · 1塩酸塩 5 0 0 mgが無定型晶とし て得られる。
    [0200] !H -NMR 1 0 0 MH z (D 2 0 ) 0. 8 6 ( t , 3 Η) , 1. 2 3 ( s , 1 2 Η) , 1. 5 7 ( s , 6 Η ) ， 3. 1 1 ( s , 2 Η) ， 0. 9 8 - 2. 5 0 ( 1 8 Η) , 1. 7 0 ( s , 6 Η) , 2.63
    [0201] ( s , 3 Η) , 3. 1 0 — 4. 1 8 ( 9 Η ) , 5. 4 5 ( b r , 2 Η) ， 7. 9 0 ( d , 1 Η ) , 8. 2 4 ( d , 1 Η) , 〔 〕 。 = - 7. 6 °
    [0202] ( c = 1， ジメチルホルムアミ ド）
    [0203] 実施例 3 4
    [0204] 2 , 2—ジメチルー 5 — （Ν—メチルスルファモイル） — 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —力ルボン酸 0. 7 5 gと ト リエ チルァ ミ ン 0. 6 1 をジメチルホルムア ミ ド 6 とテ トラ ヒ ド 口フラ ン 6 の混液に加え、 一 1 5でに冷却しイ ソブチルク口 口ホルメー ト 0. 2 97 ^を滴下する。 同温にて 20分攪拌後、 （ S ) - (―) 一 2 —ア ミ ノ メチルー 1 一ノニルピロ リ ジン 0. 5 gの テ トラ ヒ ドロフラン 3 ^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪 拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残 査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製する と、 ( S ) - N - 〔 （ 1 _ノニル一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕
    [0205] 2， 2 —ジメチルー 5 —メチルスルファモイル） 一 2， 3 —ジ ヒ ドロべンゾフラ ン— 7 —カルボキサミ ド 0. 7 7 gが油状物質 として得られる。 これを塩酸塩とすると （ S ) — N— 〔 （ 1 — ノニルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2， 2 —ジメチル一 5 - ( N—メチルスルフ ァモイル） 一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラン一 7 —力ルポキサミ ド · 1 塩酸塩 6 1 0 mgが無定型晶と し て得られる。
    [0206] 'Η - NMR 1 0 0 MH z (D 2 O) 0. 8 6 ( t , 3 H) , 1. 2 3 ( s , 1 2 H) , 1. 5 7 ( s , 6 H) , 3. l l ( s， 2 H) , 0. 9 8 - 2. 5 0 ( 1 8 H ) ， 1. 7 0 ( s， 6 H) , 2.63
    [0207] ( s， 3 H) , 3. 1 0 — 4. 1 8 ( 9 H) ， 5. 4 5 ( b r , 2 H) , 7. 9 0 ( d， 1 H) ， 8. 2 4 ( d , 1 H) ， 〔 〕 D = + 7. 0 °
    [0208] ( c = 1 , ジメチルホルムア ミ ド）
    [0209] 実施例 3 5
    [0210] 2 , 2 —ジメチルー 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7 —カルボン酸 0. 5 3 g と ト リエチルァ ミ ン 0. 6 6 βをジメチルホルムアミ ド 5 とテトラヒ ドロフラン 7 の混 液に加え、 一 1 5でに冷却しイソブチルクロロホルメー ト 0.29 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R) — （ + ) — 2— アミ ノ メチルー 1 一ノニルピロリ ジン 0.5 gのテトラヒ ドロフ ラン 3^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチル で抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査 をカラムクロマ トグラフィーにより精製すると、 （R) -N-
    [0211] 〔 （ 1 —ノニル一 2—ピロリ ジニル） メチル〕 一 2， 2—ジメ チル一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド 3 4 0 m が油状物質として得られる。
    [0212] - NMR 1 0 0 H z ( C D C 3) 0.8 6 ( t , 3 H) , 1.5 3 ( s , 3 H) , 1.5 5 ( s , 3 H) , 2.4 7 ( s， 3 Η) , 3.0 2 ( s， 2 Η) ， 3.6 0— 3· 9 7 (m, 1 Η) , 0. 9 8 - 3.4 4 ( 2 5 Η) , 7.2 2 ( d, 1 Η).， 7.8 7 ( d , 1 Η) , 8. 1 5 ( b r . 1 Η) , 〔a〕 D =+ 55.5 ° ( c = l , ジメ チルホルムアミ ド）
    [0213] 実施例 3 6
    [0214] 2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒ ドロベン ゾフラン一 7—カルボン酸 0.5 3 gと ト リェチルア ミ ン 0. 6 6 7 ^をジメチルホルムアミ ド 5 とテトラヒ ドロフラン 7 の混 液に加え、 一 1 5てに冷却しィソブチルクロロホルメー ト 0.29 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （S) — （―） - 2— アミ ノ メチルー 1 一ノニルピロ リ ジン 0.5 gのテトラ ヒ ドロフ ラン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸ェチル で抽出し、 重曹水で洗净、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査 をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製すると、 （S ) - N -
    [0215] 〔 （ 1 —ノニル一 2— ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2， 2 —ジメ チルー 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — カルボキサミ ド 2 5 0 ragが油状物質として得られる。
    [0216] 'H— NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0. 8 6 ( t , 3 H) , 1. 5 3 ( s， 3 H) , 1. 5 5 ( s , 3 Η) , 2. 4 7 ( s， 3 Η) , 3. 0 2 ( s , 2 Η) , 3. 6 0 — 3. 9 7 (m, 1 Η) , 0. 9 8 — 3. 4 4 ( 2 5 Η) , 7. 2 2 ( d， 1 Η) , 7. 8 7 ( d , 1 Η) ， 8. 1 5 ( b r . 1 Η) , 〔ひ〕 D = _ 5 7. 2 ° ( c = l , ジメ チルホルムア ミ ド）
    [0217] 実施例 3 7
    [0218] 5 —スルフ ァモイル一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — カルボン酸 0. 5 9 gと ト リエチルァミ ン 0. 7 6 をジメチルホ ルムア ミ ド 8 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 の混液に加え、 ―
    [0219] 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルムメー ト 0. 3 4 を滴下 する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R) — （ + ) — 2 —ア ミ ノ メ チル一 1 —ノニルピロ リ ジン 0. 5 6 gテ トラ ヒ ドロフラ ン 4 τηβ 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時問攪 拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチ几て抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査に 油エー テルとイッブ口 ピルエーテルを加え、 析出する結晶を ^取し、 酢酸ェチルと石油エーテルの混合溶媒で再結晶する と、 '： R )
    [0220] - Ν - 〔 （ 1 —ノニル一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 5 —ス ルフ ァモイル一 2 , 3 ージヒ ドロべンゾフラ ン一 7—カルボキ サミ ド 0. 5 5 gが得られる。 融点 1 2 6〜 1 2 8。C、 〔 〕 ！） = + 6 0. 7 ° ( c = し ジメチルホルムア ミ ド）
    [0221] 実施例 3 8
    [0222] 5 —スルファモイルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — カルボン酸 0. 5 9 gと ト リェチルア ミ ン 0. 7 6 をジメチルホ ルムァミ ド とテトラヒ ドロフラン 1 0 の混液に加え、 ― 1 5でに冷却しィソブチルクロ口ホルメー ト 0. 3 4 ^を滴下す る。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) — （一） 一 2—ア ミ ノ メチ ルー 1 一ノニルピロ リ ジン 0. 5 6 gテ トラ ヒ ドロフラ ン 4 溶 液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌 後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査に石油エー テルとイソプロピルエーテルを加え、 析出する結晶を濾取し、 酢酸ェチルと石油エーテルの混合溶媒で再結晶すると、 （S ) — N— 〔 （ 1 一ノニル一 2—ピロ リ ジニル） メチル〕 一 5 —ス ルファモイルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—カルボキ サミ ド 0. 6 5 gが得られる。 融点 1 2 7〜 1 2 8 °C、 Ca) D = - 4 8. 00 ( c = l， ジメチルホルムア ミ ド）
    [0223] 実施例 3 9
    [0224] 5 —メチルチオ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カル ボン酸 0. 4 6 gと ト リエチルァミ ン 0. 6 6 をジメチルホルム アミ ド 5 とテトラヒ ドロフラン 7 の混液に加え、 - 1 5 °C に冷却しィソブチルクロ口ホルメー ト 0. 2 97 ^を滴下する。 同 温にて 2 0分攪拌後、 （R) - ( + ) _ 2—アミ ノ メチ儿 — 1 —ノニルピロ リ ジン 0. 5 gテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 溶液を同温 で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応 液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で 洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査をカラムクロマ トグ ラフィ ーにより精製すると、 （R) — N— 〔 （ l —ノニル— 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ド 口べンゾフラ ン— 7 —力ルポキサミ ド 3 2 0 mgが油状物質とし て得られる。
    [0225] Ή - NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 2. 4 7 ( s , 3 H) ， 4. 6 9 ( t , 2 H) ， 0. 7 2 - 3. 9 0 ( 3 0 H) , 7. 2 6 ( d， 1 H ) , 7. 8 6 ( d , 1 H) , 7. 9 5 ( b r , 1 H ) ， 〔 〕 D = + 6 1. 9 ° ( c = 1、 ジメチルホルムア ミ ド）
    [0226] 実施例 4 0
    [0227] 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—カル ボン酸 0. 4 6 gと ト リェチルア ミ ン 0. 6 6 をジメチルホルム ア ミ ド 5 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混液に加え、 一 1 5 °C に冷却しイ ソブチルクロ口ホルメ — ト 0. 2 9 を滴下する。 同 温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) - (一） — 2—ア ミ ノ メチルー 1 —ノニルピロ リ ジン 0. 5 gテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 m 溶液を同温 で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応 液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で 洗浄、 乾燥後滅圧濃縮する。 得られる残査をカラムク ロマ ト グ ラフィ ーにより精製すると、 （ S ) — N— 〔 （ 1 —ノニ儿 一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 5 —メチルチオ一 2 , 3 — ジ ヒ ド 口べンゾフラン一 7 —力ルポキサミ ド 3 6 0 m が油状物質と し て得られる。
    [0228] JH-NMR 1 0 0 MH z (CD C £ s) 2.4 7 ( s , 3 H) , 4. 6 9 ( t , 2 H) , 0.7 2— 3.9 0 ( 3 0 H) , 7.2 6 (d，
    [0229] 1 H) ， 7.8 6 ( d , 1 H) , 7.9 5 ( b r , 1 H) , 〔 〕 。 =一 55.0 ° ( c = 1、 ジメチルホルムア ミ ド）
    [0230] 実施例 4 1
    [0231] 2—メ トキシー 5—スルファモイル安息香酸 2 gと N—メチ ルモルホリ ン 1.0 5 gをジメチルホルムアミ ド 3 0 ^中に加え、 一 1 0 °Cに冷却しィソブチルクロ口ホルメー ト 1.2 gを滴下す る。 同温にて 2 0分間攪拌後、 実施例 6により得られる （R) - (+ ) — 2—アミ ノ メチルー 1 一デシルピロ リ ジン 2. 1 の テトラヒ ドロフラン 2 0 溶液を同温で滴下し、 さらに室温で 一夜攪拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチル で抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査 にィソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、 ィソプ 口ピルアルコールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶 すると、 （R) — N— 〔 （ 1 一デシルー 2—ピロ リ ジニル） メ チル〕 一 2—メ トキシー 5—スルファモイルペンズア ミ ド 1.3 gが得られる。 融点 1 1 9〜 1 2 0 °C, 〔ひ〕 D = + 5 1. 9 ° ( c = 1 , メタノール）
    [0232] 実施例 4 2
    [0233] 2—メ トキシ— 5—スルファモイル安息香酸 2 gと N— メチ ルモルホリ ン 1.0 5 gをジメチルホルムアミ ド 3 0 中に加え、 ― 1 0 °Cに冷却しィソブチルクロ口ホルメー ト 1.2 gを滴下す る。 同温にて 2 0分間攪拌後、 実施例 6により得られる （ S) - (一） 一 2 —ア ミ ノ メチルー 1 一デシルピロ リ ジン 2. l gの テ トラ ヒ ドロフラ ン 2 0 溶液を同温で滴下し、 さ らに室温で 一夜攪拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸ェチル で抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査 にイ ソプロ ピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、 イ ソプ 口 ピルアルコールとイ ソプロ ピルエーテルの混合溶媒で再結晶 すると、 （ S ) -N- 〔 （ 1 —デシルー 2 — ピロ リ ジニル） メ チル〕 — 2 —メ トキシ— 5 —スルファモイルペンズア ミ ド 1. 3 gが得られる。 融点 1 1 9〜 1 2 0 °C, 〔 〕 D = — 5 0. 8 ° ( c = 1， メタノール）
    [0234] 実施例 4 3
    [0235] 2， 2 —ジメチルー 5 —スルフ ァモイルー 2， 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 Ί 一力ルボン酸 0.79 gと ト リエチルァ ミ ン 0.93 をジメチルホルムア ミ ド 7 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混 液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しィ ソブチルクロ口ホルメー ト 0. 4 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R) ― ( + ) - 2 — ア ミ ノ メチルー 1 —デシルピロ リ ジン 0. 7 2 gのテ トラ ヒ ドロ フラ ン 5 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ ら に 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチ ルで抽出し、 重曹で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査 をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製すると、 （R ) - N -
    [0236] 〔 （ 1 —デシルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 _ 2 , 2 — ジメ チル一 5 —スルフ ァモイル一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラ ン 一 7 —カルボキサミ ド 0. 8 1 gが無定型晶として得られるつ
    [0237] !H - NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0. 8 5 ( t , 3 Η) ， 1.5 5 ( 3 H) , 1.5 6 ( 3 H) , 3.0 9 ( 2 H) ， 3.7 6 ( m, 1 H) ， 1.0 - 3.4 (26H) , 5.5 (b r , 2 H) ， 7.82 ( d， 1 H) , 8. 1 6 (b r , 1 H) , 8.5 7 (d， 1 H) 、 〔 〕 D = + 5 5.2 ° (c = l、 ジメチルホルムア ミ ド）
    [0238] 実施例 4 4
    [0239] 2, 2—ジメチルー 5—スルファモイルー 2, 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 7—カルボン酸 0.56 gと ト リエチルア ミ ン 0.6 ^をジメチルホルムア ミ ド 7 とテ トラ ヒ ドロフラン 7 の混 液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しィソブチルクロロホルメ一 ト 0.27 ^を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （S) ― (一） - 2 - ア ミ ノ メチルー 1 一デシルピロ リ ジン 0.5 gのテ トラ ヒ ドロフ ラン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチル で抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査 をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製すると、 （S) -N-
    [0240] 〔 （ 1 —デシルー 2—ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2， 2— ジメ チル一 5—スルフ ァ乇ィルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—カルボキサミ ド 0.5 4 gが無定型晶として得られる。
    [0241] iH— NMR 1 0 0 MH z (CD C £ 3) 0.8 5 ( t . 3 H) ,
    [0242] 1.2 3 ( s , 1 4 Η) , 1.5 6 ( s , 6 Η) ， 3.0 9 ( s 2 Η ) ， 0. 9 6 - 3. 9 4 ( 1 3 Η) , 5.36 ( b r , 2 Η ) . 81 ( d , 1 Η ) , 8.2 2 ( b r , 1 Η ) , 8.5 4 ( d , 1 Η 〔 α〕 D = — 4 5· 3 ° ( c = 1、 ジメチルホルムァ ミ ト
    [0243] 実施例 4 5
    [0244] 5—スルファモイノレ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラ ： カルボン酸 0. 7 2 g と ト リェチルア ミ ン 0. 9 3 をジメチルホ ルムア ミ ド 1 0 7 ^とテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 の混液に加え、 - 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメー ト 0. 4 1 7 ^を滴下 する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R ) - ( + ) — 2 —ア ミ ノ メ チルー 1 一デシルピロ リ ジン 0. 7 2 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 4 7 ^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間 攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸ェチルで抽出 し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる残查にイ ソ プロ ピルエーテルを加え、 析出する結晶を濾取し、 酢酸ェチル とへキサンの混合溶媒で結晶する と、 （R ) — N— 〔 （ 1 —デ シルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 5 —スルフ ァモイルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド 0. 7 6 gが得 られる。 融点 1 2 5 〜 1 2 6 °C、 〔 α〕 。 = + 5 9. 2 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド）
    [0245] 実施例 4 6
    [0246] 2 — メ トキシー 5 —スルファモイル安息香酸 1. 1 5 g と ト リ ェチルァ ミ ン 1. 5 OT をジメチルホルムア ミ ド 1 O OT とテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 0 の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しィ ソ ブ ル クロ口ホルメー ト 0. 7 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拃 ¾、 ( S ) — （一） _ 2 —ア ミ ノ メチルー 1 ー ドデシルビ口 | : ノ ン 1. 4 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 溶液を同温で滴下し、 ί"! で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧 得 られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾 ' ¾ 圧 濃縮する。 得られる残査にへキサンを加え、 析出する .;.'， 濾 取し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で再結晶する こ ， S ) - N - 〔 （ 1 ー ドデシル一 2—ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2— メ トキシー 5—スルファモイルペンズア ミ ド 1. 1 gが得られる。 融点 1 1 9〜 1 2 1で、 〔a〕 D =— 47.2 ° ( c = l、 メタ ノ 一ル）
    [0247] 実施例 4 7
    [0248] 2—メ トキシ— 5—メチルチオ安息香酸 1.5 gと ト リェチル ァ ミ ン 2.4 をジメチルホルムア ミ ド 1 5 とテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 1 5 ^の混液に加え、 ― 1 5 °Cに冷却しィ ソブチルクロ口 ホルメー ト 1. 17 ^を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) - (一） 一 2—ア ミ ノ メチルー 1 ー ドデシルピロ リ ジン 2.0 g のテ トラ ヒ ドロフラン 1 5 ^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0 分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られ る残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮 する。 得られる残査をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製す ると、 （ S ) — N— 〔 （ 1 — ドデシル一 2—ピロ リ ジニル） メ チル〕 _ 2—メ トキシー 5—メチルチオべンザミ ド 1. 6 gが油 状物質として得られる。
    [0249] !H-NMR 1 0 0 MH z ( C D C 3) 0.8 8 ( 3 H) ， 1.0— 3.5 ( 3 0 H) , 2.4 8 ( s , 3 H) , 3.6 - 3. 9 (m,
    [0250] 1 H) ， 3. 9 2 ( s , 3 H) , 6.8 8 ( d , 1 H) , 7. 3 5
    [0251] ( d d, 1 H) , 8. 1 3 (d， 1 H) , 8.3 (b r , 1 H) ,
    [0252] 〔a〕 D =— 4 6.3 ° ( c = l、 メタノール）
    [0253] 実施例 4 8
    [0254] 2, 2—ジメチルー 5—スルファモイルー 2 , 3— ジ ヒ ドロ ベンゾフラン一 7—カルボン酸 0.6 5 gと N—メチルモルホリ ン 0. 5 9 をジメチルホルムア ミ ド 7 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメ — ト 0. 4 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) - (一） — 2 —ア ミ ノ メチル一 1 —ベンジルピロ リ ジン 0. 5 gのテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 4 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸 ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られ る残査をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製する と、 （ S ) 一 N— 〔 （ 1 一ベンジル一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 _ 2 , 2 —ジメチル一 5 —スルフ ァモイル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾ フラン一 7 —カルボキサミ ド 0. 6 4 gが得られる。 これを塩酸 塩としェタノ ールから再結晶すると、 （ S ) — N— 〔 （ 1 一べ ンジル一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2， 2 —ジメチル一 5 —スルフ ァモイルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カル ボキサミ ド · 1 塩酸塩が 3 5 0 mg得られる。 融点 2 0 3〜 206 °C (分解）
    [0255] 〔 〕 D = + 5. 6 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド）
    [0256] 実施例 4 9
    [0257] 2， 2 —ジメチルー 5 —スルフ ァモイル一 2 , 3 — ジ ヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7 —カルボン酸 1. 0 5 g と N—メチルモルホ リ ン 1. 3 をジメチルホルムア ミ ド 1 0 とテ トラ ヒ ドロ フ ラ ン
    [0258] 1 0 の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルク ロ口ホル メー ト 0. 5 4 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ R ) —
    [0259] ( + ) — 2 —ア ミ ノ メチル一 1 —ベンジルピロ リ ジン 0. 7 6 g のテ トラ ヒ ドロフラ ン 4 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分 攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる 残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗净、 乾燥後減圧濃縮す る。 得られる残査をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製する と、 （R) — N— 〔 （ 1 一べンジルー 2—ピロ リ ジニル） メチ ル〕 一 2 , 2 —ジメチルー 5 —スルファモイルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド 1. 2 0 gが得られる。 これを塩酸塩としエタノールから再結晶すると、 （R) — N— 〔 （ 1 一べンジルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 , 2 —ジ メチル一 5 —スルファモイル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン 一 7 —カルボキサミ ド · 1塩酸塩が 900mg 得られる。 融点 205 〜 2 0 8。C
    [0260] 〔な〕 D =— 5. 7 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムァ ミ ド）
    [0261] 実施例 5 0
    [0262] 2， 2 —ジメチル一 5 —スルフ ァモイルー 2 , 3 — ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7 —力ルボン酸 0. 5 g と N -メチルモルホ リ ン 0. 5 をジメチルホルムア ミ ド 1 0 OT とテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 10 の混液に加え、 ― 1 5でに冷却しィソブチルクロ口ホル - ト 0. 2 5 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R ) 一 ( + ) 一 2 —ア ミ ノ メチルー 1 — ( 2 —フエニルェチル） ピロ リ ジ ン 0. 4 3 gのテ トラヒ ドロフラン 1 0 ^溶液を同温で滴下し、 同 温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減 ΓΕ( 縮 し得られる残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾 ¾後 減圧濃縮する。 得られる残査にジェチルエーテルを加え、 Hi出 する結晶を濾取し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒て^ ¾晶 すると、 （R) — N— 〔 { 1 — ( 2 —フエ二ルェチル） — 2 — ピロ リ ジニル} メチル〕 一 2 ， 2 —ジメチル一 5 —スルフ ァモ ィルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド 0. 26 gが得られる。 融点 1 5 8 〜 1 6 0 。C (分解）
    [0263] 〔ひ〕 D = + 8 0. 5 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド） 実施例 5 1
    [0264] 2 , 2 —ジメチルー 5 —スルフ ァモイル一 2 ， 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7—カルボン酸 0. 5 g と N—メチルモルホリ ン 0. 5 をジメチルホルムア ミ ド 1 0 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 の混液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロロホルメー ト 0. 2 5 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) — （一） — 2 —ア ミ ノ メチル一 1 — ( 2 —フエニルェチル） ピロ リ ジン 0. 4 3 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 溶液を同温で滴下し、 同 温で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮 し得られる残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後 減圧濃縮する。 得られる残查にジェチルエーテルを加え、 折出 する結晶を濾取し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で再結晶 すると、 （ S ) — N— 〔 { 1 一 （ 2 —フエ二ルェチル） — 2 — ピロ リ ジニル } メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 —ス儿 フ ァモ ィル一 2, 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサ ミ 卜 0. 26 gが得られる。 融点 1 5 7 〜 1 5 9 °C (分解）
    [0265] C a D =一 7 5. 4 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ト ） 実施例 5 2
    [0266] 2 , 2—ジメチルー 5 —スルファモイルー 2 ， 3 — ドロ ベンゾフラ ン一 7 —カルボン酸 0. 61 g と ト リエチルァ ミ ： (). 68 をジメチルホルムア ミ ド 7 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 τιί 混 液に加え、 — 1 5 °Cに冷却しイソブチルクロ口ホルメー ト 0. 30 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R ) ― ( + ) - 2 - ■ アミ ノ メチルー 1 — ( 3 —フエニルプロピル） ピロ リ ジン 0. 5 gのテトラヒ ドロフラン 3 ^溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0 分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られ る残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗净、 乾燥後減圧濃縮 する。 得られる残查にジイソプロピルエーテルを加え、 析出す る結晶を濾取し、 塩化メチレンとジイソプロピルエーテルの混 合溶媒で再結晶すると、 （R ) — N— 〔 { 1 — ( 3 —フエニル プロピル） 一 2 —ピロ リ ジニル } メチル〕 一 2， 2 —ジメチル — 5 —スルフ ァモイルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — カルボキサミ ド 3 3 0 mgが得られる。 融点 1 4 6〜 1 4 7 °C 〔α〕 。 = + 5 4 . 0 ° ( c = l 、 ジメチルホルムア ミ ド） 実施例 5 3
    [0267] 2， 2 —ジメチルー 5 —スルファモイルー 2， 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラン一 7 —カルボン酸 0. 62 gと ト リエチルアミ ン 0. 71 ^をジメチルホルムアミ ド 7 とテトラヒ ドロフラン 7 の混 液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイソブチルクロ口ホルメー ト 0. 31 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （S ) — （一） - 2 - ア ミ ノ メチルー 1 — ( 3 —フエニルプロピル） ピロ リ ジン 0. 5 gのテトラヒ ドロフラン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 30分 攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる 残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮す る。 得られる残查にジイソプロピルエーテルを加え、 析出する 結晶を濾取し、 イソプロピルアルコールで再結晶すると、 （ S ) — N— 〔 { 1 - ( 3 —フ エニルプロ ピル） 一 2 — ピロ リ ジニル } メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 —スルフ ァモイルー 2 , 3 - ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド 7 2 0 mgが得られ る。 融点 1 4 7〜 1 4 9 °C
    [0268] 〔 〕 D =— 5 2. 4 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド） 実施例 5 4
    [0269] 2， 2 —ジメチルー 5 —スルフ ァモイルー 2， 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7 —カルボン酸 0. 54 g と ト リエチルア ミ ン 0. 62 をジメチルホルムア ミ ド 7 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混 液に加え、 — 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメー ト 0. 27 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R ) — ( + ) — 2 — ア ミ ノ メチルー 1 一 （ 4 —フエニルブチル） ピロ リ ジン 0. 4 7 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 4 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0 分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られ る残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮 する。 得られる残査にジイ ソプロ ピルエーテルを加え、 析出す る結晶を濾取し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で再結晶す ると、 （R ) - N - 〔 { 1 一 （ 4 —フエニルブチル） 一 2 — ピ ロ リ ジ二ル} メチル〕 一 2， 2 —ジメチルー 5 —スルフ ァモイ ル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド 350 mgが得られる。 融点 1 3 9〜 1 4 1 °C
    [0270] C a ) D = + 6 1. 5 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド） 実施例 5 5
    [0271] 2， 2 —ジメチル一 5 —スルフ ァモイルー 2， 3 — ジ ヒ ト ロ ベンゾフラ ン一 7 —カルボン酸 0. 5 3 g と N—メチルモル ホ リ ン 0. 4 9 m をジメチルホルムアミ ド 7 とテトラヒ ドロフラン 7 ^の混液に加え、 — 1 5 °Cに冷却しイソブチルクロ口ホルメ ー ト 0. 2 8 を滴下する。 同温にて 20分攪拌後、 （S ) ― (一） 一 2 —アミ ノ メチルー 1 — ( 4 —フエニルブチル） ピロ リ ジン 0. 5 0 gのテトラヒ ドロフラン 3 溶液を同温で滴下し、 同温 で 3 0分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し 得られる残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減 圧濃縮する。 得られる残查にジィソプロピルエーテルを加え、 析出する結晶を濾取し 塩化メチレンとジイソプロピルエーテ ルの混合溶媒で再結晶すると、 （ S ) — N— 〔 { 1 — ( 4 —フ ェニルブチル） 一 2 —ピロ リ ジニル } メチル〕 — 2 , 2 —ジメ チルー 5 —スルファモイルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン一 7 —カルボキサミ ド 2 8 0 mgが得られる。 融点 1 3 9〜 1 4 1 °C
    [0272] 〔ひ〕 D = 一 6 1. 9 ° ( c = 1、 ジメチルホルムアミ ド） 実施例 5 6
    [0273] 2 , 2 —ジメチル一 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ド□ベン ゾフラン一 7 —力ルボン酸 0. 6 3 gと ト リェチルアミ ン 0, 7 6
    [0274] ^をジメチルホルムア ミ ド 5771 とテトラヒ ドロフラン 7 の混 液に加え、 一 1 5 °Cに冷却しイソブチルクロ口ホルメー ト 0.34 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) 一 ( - ) - 2 - ア ミ ノ メチル一 1 —ベンジルピロ リ ジン 0. 5 0 gのテ ト ラ ヒ ド 口フラン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0分攪拌する： さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られる残查を酢酸ェ チルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮する。 得られる 残査をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製すると、 （ S ) - N— 〔 （ 1 —ベンジルー 2 —ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン - 7 —カルボキサミ ド 6 7 0 mgが油状物質と して得られる。
    [0275] Ή - NMR 1 0 0 MH z ( C Ό C £ s 1. 4 6 ( s , 3 H) , 1. 5 2 ( s , 3 H ) , 2. 4 8 ( s， 3 H ) ， 3. 0 3 ( s， 2 H ) , 1. 5 6 - 4. 1 6 ( 1 1 H) , 7. 1 6 — 7. 4 2 ( 6 H ) , 7.91
    [0276] ( d， 1 H) , 8. 1 0 ( b r， 1 H) 、
    [0277] C a ) D =— 9 7. 8 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド）
    [0278] 実施例 5 7
    [0279] 2， 2 —ジメチル一 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7 —カルボン酸 0. 5 8 g と ト リエチルァ ミ ン 0. 7 1 をジメチルホルムア ミ ド 5 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混 液に加え、 — 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメー ト 0.32 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) ― ( - ) — 2 — ア ミ ノ メチルー 1 一 （ 2 —フ エニルェチル） ピロ リ ジン 0. 5 0 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0 分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られ る残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮 する。 得られる残査をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製す ると、 （ S ) — N— 〔 { 1 — ( 2 —フエ二ルェチル） — 2 — ピ ロ リ ジニル） メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 —メチルチオ一
    [0280] 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド 2 9 0 mg が油状物質として得られる。
    [0281] Ή - NMR 1 0 0 MH z ( C D C s) 1. 5 2 ( s , 6 Η) , 2. 4 7 ( s , 3 H) , 3. 0 2 ( s， 2 H) , 3. 5 6 — 3. 9 6 (m, 1 H) ， 1. 6 0 — 3. 4 6 ( 1 2 H) , 7. 0 4 - 7. 3 5 ( 6 H ) , 7. 8 8 ( d , 1 H ) , 8. 0 6 ( b， 1 H：) 、 〕 D
    [0282] =— 7 1. 3 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド）
    [0283] 実施例 5 8
    [0284] 2 , 2 —ジメチルー 5 —メチルチオ一 2， 3 —ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7 -カルボン酸 0. 5 5 g と ト リェチルア ミ ン 0. 6 8 をジメチルホルムア ミ ド 5 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混 液に加え、 — 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメー ト 0.30 ^を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （R) — （ + ) - 2 - ア ミ ノ メチルー 1 一 （ 3 —フエ二ルブロ ピル） ピロ リ ジン 0.50 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0 分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られ る残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮 する。 得られる残査をカラムクロマ トグラフ ィ ーによ り精製す ると、 （R) — N— 〔 { 1 — ( 3 —フエニルプロ ピル） 一 2 — ピロ リ ジニル } メチル〕 一 2， 2 —ジメチルー 5 —メチルチオ 一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド 4 5 0 mgが油状物質として得られる。
    [0285] 1 H - N M R 1 0 0 MH z ( C D C ） 1. 5 0 ( s . '： H ) , 2. 4 8 ( s , 3 H ) ， 3. 0 1 ( s， 2 H) , 3. 6 0 _ 3. - (m, 1 H) , 1. 5 8 - 3. 3 8 ( 1 4 H ) , 7. 0 2 - 7. ■ ·
    [0286] ( 6 H ) , 7. 8 0 ( d , 1 H ) , 8. 0 8 ( b , 1 Η ) 、 〕 D = + 4 9. 6 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド）
    [0287] 実施例 5 9 2 , 2 —ジメチルー 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ドロベン ゾフラ ン一 7 —カルボン酸 0. 5 5 g と ト リエチルァ ミ ン 0. 6 8 をジメチルホルムア ミ ド 5 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 7 の混 液に加え、 _ 1 5 Cに冷却しイ ソブチルクロ口ホルメー ト 0.30 m£を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) ― (―) — 2 — ア ミ ノ メチル一 1 一 （ 3 —フエニルプロ ピル） ピロ リ ジン 0.50 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0 分攪拌する。 さ らに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られ る残査を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮 する。 得られる残査をカラムクロマ トグラフィ ーにより精製す ると、 （ S ) — N— 〔 { 1 — ( 3 —フエニルプロ ピル） 一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 —メチルチオ 一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド 4 3 0 mgが油状物質として得られる。
    [0288] 'H - NMR 1 0 0 MH z ( C D C ） 1. 5 0 ( s , 6 H) , 2. 4 8 ( s , 3 H) , 3. 0 1 ( s , 2 H) ， 3. 6 0 — 3. 9 6
    [0289] (m, 1 H) , 1. 5 8 — 3. 3 8 ( 1 4 H) , 7. 0 2 — 7. 3 6
    [0290] ( 6 H) , 7. 8 0 ( d , 1 H) , 8. 0 8 ( b , 1 H) 、
    [0291] 〔 a〕 D = 一 5 1. 9 ° ( c = 1 、 ジメチルホルムア ミ ド） 実施例 6 0
    [0292] 2 , 2 —ジメチル一 5 —メチルチオ一 2 , 3 —ジヒ ト ノ ゾフラ ン一 7 —力ルボン酸 0. 5 1 g と ト リ ェチルア ミ ン い. 1 をジメチルホルムア ミ ド 5 とテ トラ ヒ ドロフラ ン 丁 it 液に加え、 — 1 5 °Cに冷却しイ ソブチルクロロホルメ ー ' J 8 を滴下する。 同温にて 2 0分攪拌後、 （ S ) - (一） アミ ノ メチル一 1 一 （ 4一フエニルブチル） ピロ リ ジン 0.5 0 gのテトラ ヒ ドロフラン 3 溶液を同温で滴下し、 同温で 3 0 分攪拌する。 さらに 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し得られ る残查を酢酸ェチルで抽出し、 重曹水で洗浄、 乾燥後減圧濃縮 する。 得られる残查をカラムクロマ トグラフィーにより精製す ると、 （S) — Ν— 〔 { 1 - ( 4—フエニルブチル） 一 2—ピ ロリ ジニル） メチル〕 一 2, 2—ジメチル一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 5 0 O mg が油状物質として得られる。
    [0293] XH - NMR 1 0 0 MH z (CD C ^ 3) 1.4 2 ( s , 3 H) ， 1.4 8 ( s , 3 H) , 2.4 7 ( s， 3 H) , 2.9 7 ( s , 2 H) ， 1.3 2 - 3. 9 3 ( 1 7 H ) , 7.0 0 - 7.3 0 ( 6 H ) , 7. 9 0
    [0294] (d, 1 H) , 8.0 4 (b r , 1 H) .
    [0295] 〔 a〕 D = — 5 8.9 ° ( c = 1、 ジメチルホルムアミ ド）
    [0296] 本発明を実施例を含む明細書により具体的に説明したが、 特 に実施例は本発明の精神と範囲に反しない限り、 種々に変更、 修飾することができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 一般式 2-
    、Ν' ( I )
    〔式中、 R 1 は炭素数 1〜 4個のアルコキシ基を、 R 2 は水素 または R 1 と R 2 が相互に結合して少なく とも 1個の炭素数 1 〜 4個のアルキルで置換されてもよぃォキシェチレンを形成す る基を、 R 3 は一般式
    — S (0) mR 5
    (R 5 は炭素数 1〜 4個のアルキル基または置換されていても よいフエニルアルキル基を示し、 mは 0、 1、 2である。 ） に より表される基または一般式
    (R 6 、 R7 はそれぞれ水素または炭素数 1〜4個のアルキル 基である。 ） で表される基を、 R 4 は炭素鎖数 6〜 1 5のアル キル基または置換されていてもよいフ ニルアルキル基を示す。 ただし、 R 4 が置換されていてもよいフヱニルアルキル基を示 すとき、 R 1 および R 2 は相互に結合して 2個の炭素数 1 〜 4 個のアルキルで置換されたォキシエチレンを形成する基を示す。 により表されるアミ ド化合物、 その薬理学的に許容される塩ま たはその光学異性体。
    2. R 1 はメ トキシ、 R2 は水素または R1 と R2 が相互に 結合して一 O C (CH3)2 CH2 —、 R3 はメチルチオ、 スル ファモイルまたは N—メチルスルファモイル、 R4 はへキシル、 ォクチル、 ノニルまたはデシルである請求の範囲 1記載の化合 物、 その薬理学的に許容される塩またはその光学異性体。
    3. R 1 と R2 が相互に結合して— O C (CH3)2 C H2 ―、 R 3 はメチルチオまたはスルフ ァモイル、 R 4 はベンジル、 2 —フエニルェチル、 3—フエニルプロ ピルまたは 4—フ ヱニル ブチルである請求の範囲 1記載の化合物、 その薬理学的に許容 される塩またはその光学異性体。
    4. 以下の化合物群から選ばれる請求の範囲 1記載の化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
    ( S ) - N - 〔 （ 1 一へキシル一 2—ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2—メ トキシ一 5—スルファモイルペンズア ミ ド
    ( S ) - N - 〔 （ 1 一へキシル一 2— ピロ リ ジニル） メチル〕 一 2， 2—ジメチルー 5— (N—メチルスルフ ァモイル ） 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7—カルボキサミ ド
    ( S ) 一 N— 〔 （ 1 —ォクチルー 2— ピロ リ ジニル ） チル〕 一 2, 2—ジメチル一 5—スルファモイル一 2, 3— ジ ヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7—カルボキサミ ド
    (R) - N - 〔 （ 1 —ノニルー 2— ピロ リ ジニル） メ ''し〕 _ 2—メ トキシー 5—スルファモイルペンズア ミ ド
    (R) - N - 〔 （ 1 ーノニルー 2— ピロ リ ジニル） 乂 〕 — 2—メ トキシ一 5—メチルスルファニルベンズア ミ ト
    (R) — N— 〔 （ 1 —ノニル一 2— ピロ リ ジニル） メ チル〕 — 2 —メ トキシ一 5 —メチルチオべンズア ミ ド
    ( S ) 一 N— 〔 （ 1 一ノニル _ 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 - 2 , 2 —ジメチル一 5 —スルファモイルー 2 , 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド
    ( R ) — N— 〔 （ 1 ーノニルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 5 —スルフ ァモイノレ一 2 , 3 -ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — カルボキサミ ド
    ( S ) — N— 〔 （ 1 —ノニルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 5 —スルフ ァモイル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 — 力ルポキサミ ド
    ( R ) — N— 〔 （ 1 一デシル一 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 2 —メ トキシー 5 —スルフ ァモイルベンズア ミ ド
    ( R ) _ N— 〔 （ 1 一デシルー 2 — ピロ リ ジニル） メチル〕 — 5 —スルファモイルー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン— 7 — カルボキサミ ド .
    ( S ) 一 N— C { ( 1 - ( 2 —フヱニルェチル） 一 2 — ピロ リ ジニル） } メチル〕 一 2 , 2 —ジメチル一 5 —スルフ ァモイ ルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサ ミ 卜
    ( S ) 一 N— 〔 { ( 1 — ( 2 —フヱニルェチル） 一 ： 2 — ピロ リ ジニル） } メチル〕 一 2， 2 —ジメチル一 5 — メチルチオ— 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —カルボキサミ ド
    5 . 請求の範囲 1 記載の化合物を有効成分とする医¾ ¾ 'ミ物。
    6 . 一般式
    (式中、 R4 β は炭素鎖数 6〜 1 5のアルキル基を示す。 ） により表される 1 一置換ピロ リ ジン一 2—メチルア ミ ン類およ びその光学異性体。
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    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-11-14| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA KR US |
    1991-11-14| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1993-03-02| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
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