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    公开号:WO1991013888A1
    申请号:PCT/JP1990/000329
    申请日:1990-03-14
    公开日:1991-09-19
    发明作者:Mitsuaki Ohta；Isao Yanagisawa；Keiji Miyata；Tokuo Koide；Takeshi Suzuki；Akira Matsuhisa
    申请人:Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D495-00
    专利说明:
    [0001] 叽 細 チォピラノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドール誘導体 (技術分野）
    [0002] 本発明は、 新規なチオビラノ [ 2 , 3 — b ] イ ン ド ール誘導体及びその塩、 それら化合物の製造法並びに それら化合物を含有する 5 — H T 3 拮抗剤に関する。 ( f ϊ 技術 )
    [0003] 従来， 5 — H T 3 拮抗剤と しては、 特開昭 5 9 — ·3 6 6 7 5号公報、 特開昭 5 9 — 6 7 2 8 4号公^に記 載のァザビシク ロ化合物、 特開昭 6 0— 2 1 4 7 8 4 号公報及び特開昭 6 3 — 2 1 1 2 7 9号公報に記載の テ トラ ヒ ドロ力ルバゾ一ル誘導体、 特開昭 6 1 — 2 7 5 2 7 6号に記載のァザビシク 口化合物などが知られ ている。
    [0004] (発明の開示）
    [0005] 本発明者らは、 優れた 5 — Η Τ 3 拮抗作用を有する 化合物の探索を目的と して、 種々の新規化合物を創製 し、 そのスク リ ーニングを進めてきたところ、 下記一 般式 （ I ) で示されるチォピラノ [ 2 , 3 — b ] イ ン ドール誘導体やその塩が優れた 5 — H T 3 拮抗活性を 有することをつきとめ、 本発明を完成させるに至った
    [0006] ( I ) (式中、 R 1 、 R 2 は同一又は異なって水素原子又は 低級アルキル基を、 破線は単結台であるか又はいず か一方が二重結合であるこ とを意味する。 ） . すなわち、 本発明の目的は、 上記一般式 （ I ) で示 される化合物又その塩を提供するにある。 また、 本発 明の他の目的は、 上記一般式 （ I ) で示される化台物 又はその塩を含有する 5 — H T ; 拈抗医薬組成物を柅 供するにある。
    [0007] 本発明化合物 （ I ) は、 従来の 5— H IS 拮抗作用 物質とは、 その基本骨格を異にし、 優れた 5 — H T 3 拮抗作用を有する点で特徴がある。
    [0008] 以下、 本発明化合物及び医薬につき詳述する。
    [0009] 本明細書の一般式の基の定義において 「低級」 とは 特に断らない限り炭素数 1乃至 6個を有する直鎖又は 分岐状のアルキル基を意味する。
    [0010] 従って、 「低級アルキル基」 と しては例えばメチル 基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基、 ペンチル （ァ ミ ル） 基、 イソプロ ピル基、 イ ソプチル基、 tert—プ チル基、 イソペンチル基、 neo —ペンチル基、 tert— ペンチル基、 へキシル基等が挙げられる。
    [0011] また、 本発明化合物 （ I ) は塩を形成する。 本発明 には化合物 （ I ) の薬理学上許容される塩が挙げられ、 かかる塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオ ン酸、 シユウ酸、 マロ ン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マ レイ ン酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホン酸等の有機酸、 ァスパラギン酸、 グル - 夕 ミ ン酸などの酸性ァ ミ ノ酸との酸付加塩が挙げられ る o
    [0012] さ らに、 本発明化合物には、 不斉炭素原子に基づく 光学異性体、 ォキソ基に基づく ケ トーエノ ール互変異 性体など各種の異性体が存在る。 本発明にはこれら異 性体の単離されたものや混台 ' '!が Aまれる。
    [0013] 本発明化合物は種々の方法で製造するこ とができる。 以下にその代表的な製法を例示する。
    [0014] 第
    [0015]
    [0016] (式中、 R 1 及び2 は前記に同じ、 R 3 はァ リ 一ルメ チル基を、 はいずれか一方が二重結合であるこ とを意味する。 以下同様）
    [0017] 本発明化合物 （ I ) は、 一般式 （H) で示されるテ ト ラ ヒ ドロチォ ピラ ノ [2， 3 - b ] イ ン ドール化台 物に、 一般式 （m) で示されるィ ミ ダゾール誘導体を 反応させたのち （第 1工程） 、 得られた化合物 （ I a ) を所望により還元するこ と （第 2工程） により得るこ とができる。
    [0018] ①第 1工程
    [0019] 化合物 （Π ) と化合物 （DI ) の反応は、 エーテル ジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 ク ロ ロホノレム、 ジク ロ ロメ タ ン、 ジメチルホルムア ミ ド等の反応に不活性な溶媒中、 好ま しく は塩基の存在下において行うのが有利であ る。 かかる塩基と しては、 例えばアルキルリチウム (例えばプチルリチウム等、 アル力 リ金属水素.化物 (例えば水素化ナ ト リ ウム） 、 アル力 リ金属ァ ミ ド
    [0020] (例えばナ ト リ ウムア ミ ド、 リ チウムジイ ソプロ ピ ルア ミ ド等） 、 アルカ リ金属炭酸塩 （例えば炭酸ナ ト リ ウム等） 、 或いはアルカ リ金属アルコキシ ド (例えばナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウムメ トキシ ド） 等が挙げられる。
    [0021] 反応温度は冷却下乃至室温下である。 尚、 化合物 ( 1E ) における R 3 の意味するァリ ールメチル基と してはベンジル基、 ベンズヒ ドリル基、 ト リチル基 等である。 これらの基は、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸 p — トルエンスルホン酸、 塩酸等により処理するか 若しく は常法により還元することにより除去するこ とができる。
    [0022] ②第 2工程
    [0023] —般式 （ I b ) の化合物は、 第 1工程で得られた 化合物 （ I a ) を所望により、 還元することにより 得るこ とができる。 還元は、 通常の金属触媒 （例え ば、 ノ、。ラ ジウム、 ラネ一ニッケル、 白金、 ロ ジウム 等） の存在下水素添加するこ とにより行われる。 反 応溶媒と してはメ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコ —ル類、 ジォキサン、 エーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 齚酸ェチル等であり、 反応温度は冷却下乃至加 温下である。
    [0024]
    [0025] (式中、 Yは水素原子又は水酸基を意味する。 以下同 様）
    [0026] 一般式 （ I b ) の化合物は、 一般式 （IV ) で示され る化合物を適当な酸化剤の存在下酸化するこ とによ り 得るこ とができる。
    [0027] 一般式 （W ) で示される化合物の Yが水素原子であ る場合は、 二酸化セ レン、 硫酸第二セ リ ウムアンモニ ゥム、 ク ロム酸のァセ ト ン溶液、 三酸化ク ロムのピリ ジン溶液等により、 また Yが水酸基である場合は、 上 記の酸化剤の他の例えば N —プロモサク シンィ ミ ド、 N —ク ロロ ク シンイ ミ ド、 ピリ ジン一三酸化ィォゥ 複合体、 亜ク ロム酸銅等により酸化することができる, また反応溶媒と しては、 アセ ト ン、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジォキサン、 ジメ チルホルムア ミ ド、 メ タノー ル、 エタノ ール、 ジク ロ ロメ タ ン等である。 反応温度 は冷却下乃至加温下である。
    [0028] このようにして製造された本発明化合物は、 遊離の ままあるいはその塩と して単離され精製される。 単離、 精製は、 抽出、 結晶化、 再結晶、 各種ク ロマ トグラフ ィ 一等の通常の化学操作を適用して行われる。
    [0029] また、 ラセ ミ化合物は適当な原料化合物を fflいるこ とにより、 あるいは一般的なラセ ミ分割法により [た とえば、 一般的な光学活性酸 （酒石酸等） とのジァス テレオマー塩に導き、 光学分割する方法等].立体化学 的に純粋な異性体に導く ことができる。
    [0030] (産業上の利用可能性）
    [0031] 本発明化合物又はその塩は麻酔ラ ッ トにおいてセロ トニンによる一過性の徐脈を特異的に抑制したこ とか ら 5 — H T 3 拮抗作用を持つものと考えられる。 従つ て、 本発明化合物はシスブラチンなどの制癌剤および 放射線による唱吐を抑制し、 偏頭痛、 複合頭痛、 、 三 叉神経痛、 不安症状、 胃腸運動障害、 消化性潰瘍、 過 敏性腸症候群等の予防 · 治療に有用であると考えられ る o
    [0032] 本発明化合物の薬理効果は、 次の様にして確認され たものである。
    [0033] 1 ) 5 - H T3 受容体拮抗作用
    [0034] 生後 9週令のウィスター （Wister) 系雄性ラ ッ トをウ レタン 1 gZkgの服腔内投与により麻酔し、 人工呼吸下血圧および心拍数を測定した。 セロ ト ニ ンあるいは 5— H T3 の選択的作動薬である 2 —メチルセ口 トニンを静脈内投与するこ とにより 起こる一過性の心拍数の減少および血圧の下降を 5 - H T 3 受容体を介 した反応の指標と した (Bezold-Jarish 反射 ； P a i n t a I , A. S, P y s i o I . Rev. 159, (1973)) 。
    [0035] 本発明化合物又はその塩は、 セロ トニンおよび 2—セチルセ口 トニン投与の 10分前に静脈內投与 (0.03〜10/ig/kg) あるいは 60分前に鉉ロ投与 (丄 〜 S Q GiigZkg) する こ とにより、 セロ トニ ン および 2—メチルセ口 トニンによる心拍数の減少 および血圧の下降を用量依存的に制御した。
    [0036] 本発明化合物についてのラ ッ トにおけるセロ ト ニン刺激 Bezold- ja sh (B J ) 反射制御作用を 下表に示す。
    [0037]
    [0038] 2) 制癌剤誘発嘔吐抑制作用
    [0039] 体重 1〜1.5 kgの雄性フエ レツ トに、 本発明化 合物 0. Ol l mgZkgを皮下あるいは経口投与する こ とにより、 シスブラチン 1 0 mgZkg腹腔内投与 により発現する唱吐は抑制された。
    [0040] 3 ) ス ト レス便排出抑制作用 生後 9週令のウィスター （Wister) 系雄性ラ ッ トを拘束ス ト レス用ケージに収容し、 排出される 便の数を測定した。 本発明化合物又はその塩は、 静脈内投与 （ 1〜100 /ig/kg) するこ とによ り、 拘束ス ト レスによる便排出の亢進を用量依存的に 抑制した。
    [0041] ま た本発明化合物は毒性が低く 、 雄性マウ ス における急性毒性値 （up and down 法） は 25〜50 mg/ kg l . v . でめった。
    [0042] 本発明化合物又はその塩の 1種または 2種以上 を有効成分してい含有する製剤は、 通常用いられ る製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用い て錠剤、 散剤、 細粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤. 注射剤、 坐剤、 $欠膏、 貼付剤等に調製され、 経口 的 （舌下投与を含む） または非経口的に投与され る。
    [0043] 製剤用の単体ゃ賦形剤と しては、 固体又は又は 液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。 これら の例と しては、 たとえば乳糖、 ステア リ ン酸マグ ネシゥム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラ ビアゴム、 オ リ ープ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリ コール等やその他常 用のものが例示される。
    [0044] 本発明化合物の臨床的投与量は、 適用される患 者の症状、 体重、 年齢や性別等を考慮して適宜決 定されるが、 通常成人 1 日あたり静注で 0. 1〜 1. 0 mg、 または経口で 0. 5〜50mgであり、 これを 1回であるいは数回に分けて投与する。
    [0045] (実 施 例）
    [0046] 以下に参考例、 実施例、 処方例を掲記し、 本発明を さ らに詳細に説明する。
    [0047] 参考例 合成
    [0048] T r
    [0049] (1) 乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン 8 mlに 60%油性'水素化ナ ト リ ゥム 0, 29 gをアルゴン気流下に加える。 5 °C以 下にてェチル 5 — n —プロ ピル— 4 —ィ ミ ダゾリ ルカルボキシレー ト 1. gを 10分間で加え、 室温に て 1時間攪拌する。 再び 5 °C以下に冷却後、 ク ロ口 ト リ フヱニルメ タ ン 1. 67 gを 10分間で加える。 室温 にて終夜攪拌後、 水を加え、 塩酸にて P Hを 8に調 整する。 ク ロ口ホルムにて抽出後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥し、 溶媒を減圧下に留去する。 カラ ムコロ トマ処理 （シリ カゲル、 溶出液 ： ク ロ口ホル ムーメ タノ ール） することにより、 粘着性油状のェ チル 5 — n—プロ ピル一 1 — ト リ フエニルメチル — 4ーィ ミ ダゾリルカルボキシレー ト 0. 65 gを得た 理化学的性状
    [0050] (i) 質量分析値 （E I ) 、 m/ z 424 (M ) (1) N M R ( C D C 1 3 )
    [0051] δ ； 0. 2〜 (！ . 5 (m、 5 H) 、 1· 4 ( t 、 3 H) 、 2. 3〜2. 5 (m、 2 H) 、 4. 35 ( q、 2 H) 、 7. ト 7. 4 (m、 16H)
    [0052] (2) 上記化合物 0. 65 gをジク ロロメ タ ン 7 mlに溶解し、 アルゴン気流下ジィ ソプチルアルミ ニゥムハイ ドラ イ ド （1. 02M トルエン溶液） 4. 25mlを 5 °C以下にて 10分間かけて滴下する。 5 °C以下にて 3時間、 次い で室温にて 3時間攪拌後、 飽和硫酸ナ ト リ ウム氷溶 液を加えることにより生じるアルミ ニゥム錯'体をセ ライ トを用いて^去する。 得られる ^液を濃縮し、 ジォキサン 15mlを加える。 二酸化マンガン 1 gを加 え、 90°Cにて 8時間攪拌後、 セライ トを用いて不溶 物を^去する。 溶媒を減圧下に留去した後、 エーテ ル一ジィプロ ピルエーテル溶液を加えることにより 生じる結晶を^取し、 5 — n —プロ ピル— 1 — ト リ フエ二ルメチルー 4 ーィ ミ ダゾリルカルボキシァル デヒ ド 0. 19 gを得た。
    [0053] 理化学的性状
    [0054] (i) 質量分析値 （E I ) 、 m/ z 380 (M )
    [0055] (1) M R ( C D C 1 , )
    [0056] 5 ； 0. 25〜 (！ . 6 (m、 5 H) 、 2. 2〜2. 55 (m、
    [0057] 2 H) 、 7. (！〜 7. 5 (m、 16H) 、 10. 0 ( S、
    [0058] 1 H)
    [0059] 実施例 1.
    [0060] ラ ノ [ 2 , 3 - b ] イ ン ド一ルー 4 一オ ン 2.77 gを 無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 100 mlに溶解し、 アルゴン 気流下， 一 78°Cにてリチウムイ ソプロ ピルア ミ ド 液
    [0061] [ジイソプロ ピルア ミ ン 1.97 mlの無水テ トラ ヒ ドフラ ン溶液に n—ブチルリチウム （ 2.5Mへキサン溶液） 5.8 mlを一 °Cにて加え、 一旦 0°Cにゆつ く り昇温し た後再び一 °Cに冷却した溶液] を 20分間かけて加え た。 この温度のま ま 30分間、 次いで 0 °Cにて 30分間 攪拌した後、 再び一 78°Cに冷却し、 5—メ チル— 1 一
    [0062] ( ト リ フヱニルメチル） ィ ミ ダゾ一ルー 4一カルボキ シアルデヒ ド 4.5 gを 20分間で加えた。 この溶液を 2 時間かけてゆっ く り 5。Cまで昇温した後、 この温度で 終夜攪拌した。 再び— 78°Cに冷却し、 舴酸 2 ml、 次い で p— トルエンスルホン酸 19.4 gを加えた後、 室温ま で昇温した。 次いで 4時間還流した後、 溶媒を減圧下 に留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を 加え弱アル力-リ性と した後、 ジク ロロメ タ ンにて抽出 した。 有機層を乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した後、 カラムク ロマ トグラフィ ー （シリ カゲル、 溶出液ク ロ 口ホルム一メ タノ ール） 処理することにより、 薄層ク 口マ トグラフ （Merck 製、 溶離液 ； ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ 一ル = 6 ： 1 ) にて R f 値 0.5を示す 9一メ チル - 3 - [ ( 5—メ チルー 4—イ ミ ダゾリ ル） メ チ レン] 一 2, 3， 4, 9—テ ト ラ ヒ ドロチォ ピラ ノ [2, 3 - b ] イ ン ドール一 4—オン 0.71 g及び R f 値 0.65を 示す 4.9 —ジヒ ドロー 9ーメ チルー 3— [ (5—メ チ ルー 4一イ ミ ダゾリ ル） メ チル] チォピラ ノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドールー 4—オン 0.05gを得た。
    [0063] (1) 4， 9—ジヒ ドロ一 9—メ チル一 3— [ ( 5—メ チルー 4—イ ミ ダゾリ ル） メ チル] チオ ビラ ノ [ 2，
    [0064] 3 - b ] イ ン ドール一 4—オン
    [0065] 理化学的性状
    [0066] (1) 融点 2Π〜Π9 °C
    [0067] (ク ロロホルムーィ ソプロ ピルエーテル） (S) 元素分析値
    [0068] ( C i7H i5N a O S · 0.11H 2 0と して） C (%) H (¾) N {%) S (%) - 論理値 65.57 4.93 13.50 10.30 実験値 65.56 4.82 13.36 10.59
    [0069] (ϊ) 質量分析値 （Ε 1 ) mZz， 309 (Μ' )
    [0070] (2) 9ーメ チルー 3— [ ( 5—メ チル一 4—イ ミ ダゾ リ ル） メ チレン] 一 2， 3 , 4, 9—テ ト ラ ヒ ドロ チォピラノ [2, 3 - b ] イ ン ドールー 4一オン 理化学的性状
    [0071] (i) 融点 U5〜2D2 V (分解） (ク 口 ロ ホノレム 一酔酸ェチノレ）
    [0072] ― / "
    [0073] 兀素分析値
    [0074] 、し 1 7 1 5 N 3 O S · 0. 12 C H 3 C 0 0 C 2
    [0075] と して）
    [0076] C (%) H (%) N {%) S (%) 論理値 65. 62 5. 03 13. 13 ] 0. 02 実験値 65, 69 5. 00 12. 84 10. 28
    [0077] (i) 質量分析値 （E I ) m / z 309 (M ). 実施例 2 .
    [0078] 0
    [0079]
    [0080] 9 —メチルー 3 — [ ( 5 —メ チル一 4—イ ミ ダゾリ ル） メ チレン] — 2 , 3 , 4， 9 ーテ トラ ヒ ドロチォ ピラノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドール一 4 —オン 0. 65 gを メ タ ノ ール 40 ml及び 4 N塩化水素一 ジォキサン溶液 1 mlの混液に加え、 次いで 5 %パラジウム一炭素 1 g を加え、 常圧にて 1時間水素添加した。 不溶物を^去 後、 溶媒を留去した後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液を加えて弱アルカ リ性と した後ク ロ口ホルムにて抽 出した。 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をカ ラムク ロマ トグラフィ ー （シリ カゲル、 溶出液ク ロ口 ホルム一メ タノール） 処理した後フマル酸処理し、 メ 4 一 タノ ール一ァセ トニ ト リ ルより再結晶する こ とによ り 9 — メ チル一 2， 3 , 4 , 9 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 3— [ ( 5—メ チルー 4—イ ミ ダゾリ ル） メ チル] チォ'ピ ラ ノ [2， 3 - b ] イ ン ドール一 4—オ ン · フマル酸 塩 0. U gを得た。
    [0081] 理化学的性状
    [0082] (i) 融点 3〜195 °C
    [0083] (ϋ) 元素分析値
    [0084] ( C 17Η 17Ν 3 O S · C 4 H 4 04 0.3 H 2 0 と して）
    [0085] C (%) H (%) N (%) S (%) 論理値 58.27 5.03 9.71 7. n 実験値 58, 12 4.93 9.93 7.35
    [0086] (i) 質量分析値 （E I ) mZz , 311 (M · )
    [0087] 実施例 3
    [0088]
    [0089] 9—メ チルー 2， 3， 4， 9—テ トラ ヒ ドロチォ ピ ラノ [2， 3 - b ] イ ン ドール一 4—オン 0.82gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 30mlに溶解し、 一 78°Cで 1.1 当量の リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド （L D A) のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液を滴下した。 一 78°Cで 30分援拌した後、 5
    [0090] —旦、 一 40°Cまで、 昇温させ、 再び— 78°Cに冷却した。 反応液に 5 —ェチル— 1 一 ト リ フヱ二ルメ チルー 4 一 ィ ミ ダゾールカルボキシアルデヒ ド 1. 4 g を加え、 0 °Cで一夜攪拌した。 反応液を、 再び一 78°Cに冷却し、 酢酸 0. 59 mlを加え室温まで昇温させた後、 トルエンス ルホン酸一水和物 5. 8 gを加え、 4時間加熱還流した。 反応液を減圧留去し、 残渣をエーテルで洗浄後炭酸ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 ク ロ コホルムで iili出 した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一にて精製し、 3 — [ ( 5 —ェチル一 4 —イ ミ ダゾリ ル） メチ レン] 一 9 一メ チル一 2， 3， 4， 9 —テ ト ラ ヒ ドロチォ ピ ラ ノ [ 2 , 3 - b ] イ ン ド一ルー 4 —オ ン 0. 3 g及び 3 - [ ( 5 —ェチル一 4 —イ ミ ダゾリ ル） メ チル] 一 9 ーメ チルー 4. 9 ージヒ ドロチォピラノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドール一 4—オンを得た。
    [0091] (1)
    [0092]
    [0093] 3 — [ ( 5 —ェチルー 4 —イ ミ ダゾリ ル） メ チレ ン] 一 9 ーメ チルー 2， 3， 4， 9 ーテ ト ラ ヒ ドロ チォ ピラノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドールー 4 一オン 理化学的性状
    [0094] (i) 融点 Π0〜195 V (ii) 元素分析値
    [0095] ( C 18H 1 -N 3 0 S · 0. 1 H 2 0 · 0. 1 A
    [0096] 0 E t と して）
    [0097] C (%) H (%) N (%) S {%) 論理値 66. 16 5. 43 12. 58 9. 60 実験値 66. 16 5. 36 12. 33 9. 85
    [0098] (i) 質量分析値 （F A B ) m/ / z , 3 2 3 (M · + 1 )
    [0099] リ ル） メ チル] — 9 —メ チル一 4 9 ージヒ ドロチォ ピラノ [ 2 , 3 - b ] イ ン ドール— 4 —オン。 油状物。
    [0100] 理化学的性状
    [0101] (i) N M R ( C D C 1 3 )
    [0102] <5 ； 1. 28 ( 3 H, t ) , 2. 74 ( 2 H, z ) , 3. 68 ( 3 H, s ) 4. 12 ( 2 H, s ) , 6. 87 ( 1 H, s ) , 7. 2- 7. 4 ( 3 H, m) , 7. 60 ( 1 H, s ) 8. 3- 8. 4 ( 1 H, m)
    [0103] (ii) 質量分析値 （F A B ) / z 323 (M" + 1 ) 実施例 3 と同様にして以下の化合物を得た。
    [0104] 実施例 4
    [0105] (1) 0
    [0106] 3 — [ ( 4 一イ ミ ダゾ リ ル） メ チ レ ン] 一 9 _ メ チルー 2， 3 , 4， 9 —テ ト ラ ヒ ドロチォ ビラ ノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドール一 4 —オン
    [0107] 理化学的性状
    [0108] (i) 融点 218〜Π1 °C
    [0109] (ii) 元素分析値
    [0110] ( C 16H 13N 3 0 S と して）
    [0111] C (%) H (%) N (%) S (%) 論理値 65, , 06 " 14. 23 10, . 86 実験値 64, , 76 4. 50 Π. 06 11 . 03
    [0112] (1) 質量分析値 （F A B ) m z 2 9 6 (M + 1 )
    [0113]
    [0114] 3 — [ ( 4一イ ミ ダゾリ ル） メ チル] 一 9 —メ チ ルー 4 , 9 ージヒ ドロチォピラノ [ 2， 3 - b ] ィ ン ドール一 ' 4 —オン。
    [0115] 理化学的性状
    [0116] (i) 融点 184 - 190 °C
    [0117] (ii) 質量分析値 （F A B ) / z 296 (M " + 1 ) (i) N MR ( C D C 1 3 + C D 3 O D )
    [0118] 5 ; 3. 6.8 ( 3 H, s ) ， 4. 12 ( 2 H, s ) ， 6. Π ( 1 H, s ) ， 7. 2- Ϊ. 4 ( 4 H， m) , 7. 68 ( 1 H, s ) 8. 3- 8. 4 ( 1 H， m) 実施例 5
    [0119] 3 - [ ( 5—ェチル一 4—イ ミ ダゾリ ル） メ チレ ン] — 9一メ チル一 2， 3， 4 , 9ーテ トラ ヒ ドロチォ ピ ラ ノ [2, 3 - b ] イ ン ドール一 4一オン 0.3 gをメ 夕ノ ール 30ml， 4 N塩酸/ジォキサン溶液 440mlに溶 解し、 10%パラ ジウム—カーボン 440mgを加え、 室温 で水素添加した。 反応終了後、 触媒を^去し、 温メ 夕 ノ ールで洗浄した。 ^液と洗液を合わせ、 溶媒を減圧 留去した。 残渣に、 炭酸ナ ト リ ウム水溶液を加え、 塩 化メ チ レンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 ^過した。 ^液を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルク ロ マ ト グラフィ 一により精製し、 3— [ (5—ェチルー 4—イ ミ ダゾリル） メチル] — 9—メチル一 2， 3， 4 , 9—テ ト ラ ヒ ドロチォピラノ [2, 3— b] イ ン ドール— 4—オン Omgを得た。
    [0120] 理化学的性状
    [0121] (i) 融点 Π3— 237 °C
    [0122] (i) 元素分析値
    [0123] ( C 18H 19N 3 0 Sと して）
    [0124] C {%) H (%) N {%) S (%) 論理値 66.07 5.91 12.84 9.80 実験値 65.82 5.97 12.64 9.74 (i) 質量分析値 （ F A B ) mZ z , 325 (M · + 1 ) 実施例 5 と同様にして以下の化合物を得た。
    [0125] 実施例 6
    [0126]
    [0127] 3 - [ ( 4 —イ ミ ダゾリ ル） メ チル] 一 9 一メ チル
    [0128] — 2， 3， 4， 9 ーテ ト ラ ヒ ドロチォ ピラ ノ [ 2， . 3
    [0129] — b ] イ ン ドール一 4 —オン ·' · 理化学的性状
    [0130] (i) 融点 75〜？ 9°C
    [0131] (ii) 元素分析値
    [0132] ( C 1 6 H 1 5 N 3 0 S · 0. 6H 2 0 · 0. 5
    [0133] A c 0 E t と して）
    [0134] C {%) H (%) N (%) S (%)
    [0135] BIB Siik 61. 38 5. 8 11. 93 9. 10 実験値 61. 11 5. 45 12. 15 8. 81
    [0136] (I) 質量分析値 (F A B ) m z z 298 (M— - 実施例 Ί
    [0137] 9 一メ チル 2， 3， 4， 9 —テ トラ ヒ ドロチォ ビラ ノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドール一 4 —オン 10. 0 g， 5 — メ チル一 1 一 ト リ フ エ二ルメ チルー 4 ーィ ミ ダゾリ 'ル カルボキシアルデヒ ド （ 1 モルのジォキサンを含む）' 26. 3 g . 及びモレキュラーシ一プ （ 3 A) 30 gを トル ェン 200mlに加える。 60%油性水素化ナ ト リ ウム 0. 37 gをアルゴン気流下に加えた後、 lOtrCにて 3時間攪 拌する。 冷却後、 酢酸 1. 5mlを加えセラィ トを用いて 不溶物を^去後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣に水 一酢酸一テ トラ ヒ ドロフラン （各 100ml) の混液を加 え、 還流下に 1. 5時間攪拌する。 溶媒を減圧下に留去 した後、 トルエン 300 ndを加え、 I N塩酸 150ndにて 2回抽出する。 炭酸カ リ ウムにて中和後、 ク ロ 口ホル ム （ 150ml X 2回） にて抽出する。 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに て洗浄することにより、 9 —メチルー 3 — [ ( 5 —ェ チル一 4 —イ ミ ダゾリ ル） メ チレン] _ 2， 3， 4， 9 —テ トラ ヒ ドロチォピラノ [ 2 , 3 - b ] イ ン ドー ルー 4 一オン （実施例 1 の (2)で得られた化合物と同一 化合物と同定された） 8. 78 gを得た。
    [0138] 実施例 8
    [0139] 実施例 7において、 5—メ チルー 1一 ト リ フ ヱニル メ チル一 4ーィ ミ ダゾリ ル一カルボキシアルデヒ ドの かわり に、 5— n—プロ ピル一 1— ト リ フ ヱニルメ チ ル一 4ーィ ミ ダゾリ ルカルボキシアルデヒ ドを用いて 同様の反応を行ない 9ーメ チルー 3— C (5— n—プ 口 ピル一 4一イ ミ ダゾリ ル） メ チレン] 2， 3， 4， 9ーテ トラ ヒ ドロチォ ピラノ [2， 3 - b ] イ ン ドー ルー 4—オンを得た。
    [0140] 理化学的性状
    [0141] (i) 質量分析値 （E I ) mZ z 337 (M+ .) ,
    [0142] 304 (Μ+ - S Η)
    [0143] 189
    [0144]
    [0145] 実施例 9
    [0146]
    [0147] 実施例 2と同様にして、 実施例 8の化合物を水素添 加する こ とにより、 9ーメ チルー 3— [ (5— 11ープ 口 ピル一 4一イ ミ ダゾリ ル） メ チル] 一 2 , 3 , 4 , 9ーテ トラ ヒ ドロチォ ピラノ [2, 3 - b ] イ ン ドー ルー 4—オン · フマレ一 トを得た。 理化学的性状
    [0148] (i) 質量分析値 （E I ) m/ z 399 CM* )
    [0149] 処 方 例
    [0150] つぎに、 本発明化合物の医薬と しての処方例を挙げ る o
    [0151] (1) 錠 剤
    [0152] 実施例 5の化合物 0. 2mg
    [0153] (以下化合物 Aと表示する）
    [0154] 乳 糖 1 . mg コーンスターチ 48. Omg ヒ ドロキシプロ ピルセルローズ 4. 8rag ステアリ ン酸マグネシウム 0.6mg
    [0155] 160. 6mg/ig 化合物 A 200mg、 乳糖 106.4 g及びコーンスター チ 48 gを均一に混合し、 それにヒ ドロキシプロ ピル セルロース 10%水溶液 48mlを加え、 造粒機を用いて 造粒する。 造粒した顆粒にステアリ ン酸マグネシゥ ム 0.6 gを加え、 1錠 160mgに打錠する （ 1000錠）
    [0156] (2) 散 剤
    [0157] 化合物 A 0. mg マンニッ ト 770. Omg コーンスターチ 199. 6mg ポ リ ビニールピロ リ ドン 30. Omg
    [0158] 1000. Omg 化合物 A 0. 4 g . マンニッ ト 770 g及びコー ンス ターチ 199, 6 gを均一に混台し、 10%ポ リ ビニルビ ロ リ ドン水溶液 300mlを加え、 造粒機で造粒し、 散 剤とする （ 1 kg) 。
    [0159] (3) カプセル剤
    [0160] 化合物 A 0. 2mg コーンスターチ 198. 8mg ステア リ ン酸カルシウム 1. 0 mg
    [0161] 200. Omg 化合物 A 0. 2mg. コー ンスターチ 198. 8mg、 ステ ア リ ン酸カルシウム 1 g を均一に混合し、 3号カブ セルに 200nig宛充填し、 カプセル剤とする （ 1000力 プセル） 。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    1 . 一 般 式
    (式中、 R 1 及び R 2 は同一 又は異つて水素 了 ·又は低級 アルキル甚を、 破線は単結台 であるか又はいずれか一方が
    二重結合であるこ とを意味す る D )
    で示されるチォピラノ [ 2 , 3 - b ] イ ン ドール 誘導体又は薬学的に許容されるその塩。.
    2 雲 II求の範鬧第 1項の一般式において R 1 がメ チル 基であり、 破線がいずれも単結合である請求の範 lil第 1 ¾記戦の化合物。
    3 請求の範囲第 1項の一般式の化合物が 3— [ ( 5 ーェチルー 4—イ ミ ダゾリル） メチル] 一 9 ーメ チル一 2， 3 , 4 , 9 ーテ トラ ヒ ドロチォピラノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドール一 4 一オン又はその塩 である請求の範囲第 1項又は第 2項記載の化合物,
    4 一 般 式
    (式中、 R 1 及び R 2 は同一 又は異つて水素原子又は低級 アルキル基を、 破線は単結台 であるか又はいずれか一方が
    二重結合であるこ とを意味す る。 ） で示されるチォピラノ [ 2 , 3 - b ] イ ン ドール 誘導体又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に 許容される担体とからなる医薬組成物。
    5. 請求の範囲第 4項の一般式において R 1 がメ チル 基であり、 破線がいずれも単結合である場合の請 求の範囲第 4項記載の医薬組成物。
    6. 請求の範囲第 4項の一般式の化台物が 3 — [ ( 5 ーェチルー 4 —イ ミ ダゾリ ル） メ チル] — 9 ーメ チルー 2 , 3， 4 , 9 ーテ トラ ヒ ドロチォ ビラ-ノ [ 2 , 3 — b ] イ ン ドール— 4一オ ン又.は の塩 である請求の範囲第 4項又は第 5項記載の医薬組 成物。
    7. 請求の範囲第 4項の医薬組成物の有効量を投与す るこ とからなる、 生体における 5 — H T 3 の生理 学的活性に拮抗する方法。
    8. 請求の範囲第 5項の医薬組成物の有効量を投与す ることからなる生体における 5 — H T 3 の生理学 的活性に拮抗する方法。
    9. 化合物が 3 — [ ( 5 —ェチルー 4—イ ミ ダゾリ ル） メ チル] — 9 —メ チル一 2， 3， 4， 9 —テ トラ ヒ ドロチォ ピラノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドールー 4 一オン又はその塩である請求の範囲第 7項の方法。 10. — 般 式 （Π)
    (式中 R ] は水素原子又は低級 (Π) ルキル基を意味する。 ） で示されるテ トラ ヒ ドロチォ ピラ ノ [ 2， 3 - b ] ィ ン ドール化合物に、
    一 般 式 （IG)
    (式中 R 3 はァリ 一ルメチル基
    (m) を意味する。 ）
    で示されるィ ミ ダゾ一ル誘導体を反応させ、 一 般 式 （ I a )
    (式中 R 1 は前記に同じ、 R 2
    又は低級アルキル はいずれか一方が あることを意味す
    る。 )
    で示される化合物を得、 所望により （ I a ) の化 合物を還元して
    一 般 式 （ I b )
    (式中 R 1 及び R 2 は前記に同 (lb) じ。 ）
    で示される化合物を得ることを特徵とする 一 般 式 （ I )
    (式中 R 1 及び R2 は前記に同 (I) じ、 破線は単結合であるか或 いはいずれか一方が二重結合 であることを意味する。 ） - 1 -
    で示されるチォピラノ [ 2， 3 - b ] イ ン ドール 誘導体の製造法。
    11, 請求の範囲第 10項の一般式において R 1 がメ チル ら
    基でな οあり、 破線がいずれも単結合である請求の範 囲第 1 項記載の製造法。
    12. 請求の範囲第 10項の一般式おいて R 1 がメ チル基.
    式
    R 2 がェチル基そして破線がいずれも単結合であ る請求の ϋ ϋέΙ第 1り ¾乂は第 11项記舰の製造法。
    13. 一 般 式 （IV)
    γ (式中 R 1 及び R2 は同一又は
    (I ) 異つて水素原子又は低級アル キル基を、 Υは水素原子又は
    水酸基を意味する。 ）
    で示される化合物を酸化剤によ 酸化することか
    (式中 R 1 及び R 2 は前記に同 (lb) じ）
    で示される化合物の製造法。
    M. 請求の範囲第 13項の一般式において R1 がメ チル 基である請求の範囲第 13項記載の製造法。
    15. ^求の範 I用第 13^の一般式において R 1 がメ チル 基そして R2 がェチル基である請求の範 SI第 13項 又は第 H項記戦の製造法。
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    公开号 | 公开日
    JPH02204493A|1990-08-14|
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    EP0533920A4|1993-06-02|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-09-19| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA KR US |
    1991-09-19| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
    1992-09-09| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2077916 Country of ref document: CA |
    1992-09-10| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990904673 Country of ref document: EP |
    1993-03-31| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990904673 Country of ref document: EP |
    1993-06-08| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990904673 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1025396A|JPH02204493A|1989-02-02|1989-02-02|3-substituted thiopyranoindole derivative|CA 2077916| CA2077916A1|1990-03-14|1990-03-14|Thiopyrano[2,3-b]indole derivatives|
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