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    公开号:WO1991013871A1
    申请号:PCT/JP1991/000320
    申请日:1991-03-08
    公开日:1991-09-19
    发明作者:Noriki Ito；Koyo Matsuda；Kiyoshi Iwaoka；Yuichi Iizumi
    申请人:Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] モノ ウレア誘導体及びその塩
    [0003] • 技術分野
    [0004] 本発明は医薬として有用な下記式 （ I ) で表わされるモノウレァ 誘導体及びその塩、 それらを含有する薬剤組成物並びにそれらの製 造方法に関する。
    [0005] 0
    [0006] R1 - (CH2)n II
    [0007] >N - C -NH-R3 ( I )
    [0008] R2 z
    [0009] (式中、 R1 は低級アルキル基で置換されていてもよい縮合へテロ 環式基、 R2 はシクロアルキル基、 R3 はハロゲン原子及び Z又は 低級アルキル基で置換されていてもよいフヱニル基又は式 で示される基を、 そして nは 0または 1〜 6の整
    [0010] 数を示す。 以下同様） 背景技術
    [0011] 血管系におけるコレステロールの沈着は冠伏動脈性心臓病を含む 様々な病気の原因になることが挙げられている。 このうち、 ァテロ ーム性動脈硬化症は、 中間及び大動脈壁の脂質、 特にコレステロ一 ルエステルの蓄積及び肥厚に特色のある動脈硬化症の形態である。 近年、 このコ レステロールエステルの生成はァシルーコェンザィム A コ レステロール ァシルトランスフェラ一ゼ （Acyl_CoA Cho卜 esterol acyl-transf erase(ACAT)) により触媒されることが知られ てきた。 即ち、 動脈壁におけるコ レステロールエステルの過剰蓄積 は ACAT酵素の増加と関係している。 従って、 ACAT酵素の阻害は、 コ レステロールのエステル化速度を減じ、 動脈壁におけるコレステロ ールエステルの多量蓄積に基づく粥状病変の形成及び発展を抑制す ることが期待される。 一方、 食物中のコレステロールは遊離のコレステロールとして吸 収され、 ACAT酵素の作用によりエステル化されたのち、 カイロミ ク ロンの形で血液中に放出される。 従って ACAT酵素の阻害は、 食物中 コレステロールの腸内からの吸収を抑制し、 さらに腸内に放出され たコレステロールの再吸収をも抑制することが期待される。
    [0012] GB-A-2 113 684は、 ACAT酵素阻害活性を有する或る種の置換尿素 及びチォ尿素からなる抗ァテロ一ム性動脈硬化症剤を開示している c 更に、 EP-A-0 335 375も、 ACAT酵素阻害能力を有する或る種の置 換尿素からなる抗高脂血症及び抗ァテローム性動脈硬化症剤を開示 している。
    [0013] 従って、 本発明は技術水準の化合物より優れた ACAT酵素阻害活性 を有する新規化合物を提供することを目的としている。 更に具体的 には、 本発明は、 ACAT酵素を阻害することにより血管壁におけるコ レステロールの沈着を防止し、 また腸管からのコレステロールの吸 収を抑制する化合物を創製し、 これら化合物を含有する優れた薬剤 組成物を提供することを目的としている。 発明の開示
    [0014] 本発明は頭記 （ I ) で示されるモノウレア誘導体又はその塩に関 する。 本発明化合物 （ I ) は、 上記開示の化合物と化学構造を異に する新規化合物であり、 比較薬理実験結果によって示されるように- 技術水準の化合物より優れた薬理活性を有する。
    [0015] 本発明の化合物 （ I ) は、 尿素誘導体がアルキレン基を介してま たは介することなく直接縮合へテロ環式基に結合しているものであ る。
    [0016] 式 （ I ) の定義において、 「低級アルキル基で置換されていても よい縮合へテロ環式基」 の低級アルキル基は、 炭素数が 1乃至 6個 の直鎖状又は分枝状のアルキル基であって、 例えば、 メチル基， ェ チル基， プロピル基， イソプロピル基， ブチル基， イソブチル基， ペンチル基， ter t—ペンチル基， ネオペンチル基， 1 —メチルブチ ル基， 2—メチルブチル基， 1， 2 —ジメチルプロピル基， へキシ ル基， イソへキシル基等が挙げられる。
    [0017] そして、 縮合へテロ環式基は、 酸素原子， 硫黄原子あるいは窒素 原子を 1個または複数個含む縮合へテロ環式基であって、 当該縮合 ヘテロ環式基における縮合へテロ環と しては例えば、 1， 4 一ベン
    [0018] 基、 キノキサリニル（
    [0019] 基、 —カルボリニル （
    [0020]
    [0021] )基、 ジベンゾチェ二ル （
    [0022]
    [0023] 基
    [0024] 基.
    [0025] フ .
    [0026] フ
    [0027]
    [0028] る
    [0029] そして、 低級アルキル基で置換されていてもよい縮合へテロ環式基 は、 上記した低級アルキル基で縮合へテロ環式基が置換されていても よくまた置換されていなく ともよい。 置換されている場合には、 1個の低級アルキル基で置換されていて もよく また同一または異種の低級アルキル基で複数個置換されていて もよい。
    [0030] 具体的な例と しては、 2 —メチルキノ リル基， 3 —メチルイ ン ドリ ル基， 6 —メチル （ 1， 4 —ベンゾジォキサニル） 基， 3 —メチル一 N —ェチルカルバゾリル基， 2 —メチルベンゾフ リル基， 3 —メチル 一 （N —ェチルカルバゾリル） 基， 3 —メチルベンゾチェ二ル基等が 挙げられる。
    [0031] また、 「シクロアルキル基」 は、 炭素数 3乃至 1 8個からなる環状 アルキル基であって、 例えば、 シクロプロピル基， シクロブチル基， シクロペンチル基， シクロへキシル基， シクロへプチル基， シクロォ クチル基， シクロノニル基， シクロデシル基， シクロ ドデシル基， シ クロ ト リデシル基， シクロペンタデシル基， ァダマンチル基， ノルボ 二ル基等を挙げることができる。 特に好ま しいものは炭素数 6乃至 10 個のシクロアルキル基である。
    [0032] 「ハロゲン原子及び Z又は低級アルキル基で置換されていてもよい フユニル基」 のハロゲン原子は、 フッ素原子， 塩素原子， 臭素原子， ヨウ素原子を意味する。 また低級アルキル基は、 前記した炭素数が 1 乃至 6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。 そして、 ハロ ゲン原子及び/又は低級アルキル基で置換されていてもよいフヱニル 基は、 フエニル基がハロゲン原子， 低級アルキル基で置換されていな く ともあるいは置換されていてもよい。 置換されている場合は、 上記 したハロゲン原子及び Z又は低級アルキル基でフエニル基の任意の位 置が置換されており、 その際ハロゲン原子及びノ又は低級アルキル基 は、 同種または異種のものが、 1個または 2個以上フエニル環に置換 できる。 このような基と しては、 2 , 4 , 6 — ト リ フルオロフェニル 基， 2 , 4 , 6 — ト リ メチルフヱニル基， 4 一ェチルフエニル基， 2 , 6 -ジェチルフェニル基， 4 — s —プチルフェニル基等を挙げること ができる。 式 （ I ) で示される化合物は塩を形成することもでき、 本発明には- 化合物 （ I ) の塩も含まれる。 そのような塩としては、 塩酸， 臭化水 素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝酸， リ ン酸等の鉱酸ゃギ酸， 酢酸， シ ユウ酸， クェン酸， コハク酸， フマール酸， マレイン酸， リ ンゴ酸， 酒石酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸等の各種の有機酸との 酸付加塩が挙げられる。
    [0033] 本発明により提供される化合物 （ I ) は種々の方法により製造する ことができる。 以下にその代表的な方法を例示する。
    [0034] 第 1製法
    [0035] ノ NH+X-C00 -R4 + HN-R3
    [0036] R2
    [0037] ( I ) (m ) (IV)
    [0038] -HN-R3
    [0039] (式中、 R^ R R3 及び nは前記の意味を有し、 Xはハロゲン原子 を、 R4 はフ ニル基または低級アルキル基を示す。 以下、 同様） 本発明化合物 （ I ) は式 （Π) , (m) 及び （IV) で示される化合 物を同時に又は任意の順序で反応させることによって得ることができ る。 しかし、 特に有利には本発明化合物 （ I ) は （IV) で示されるァ ミ ノ化合物に、 式 （m) で示される炭酸ハロゲン化合物を反応させ力 ルバミ ン酸エステルとしたのち、 更に式 （Π) で示される化合物を反 応させることよって得ることができる。
    [0040] 式 （m) で示される炭酸ハロゲン化合物としては、 例えばクロ口炭 酸イソプチル， クロ口炭酸メチル， ブロモ炭酸ェチル， クロ口炭酸フ ェニル等である。 また、 反応を促進させるために炭酸カリウム， 炭酸 ナトリウム， 水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム， トリェチルァミ ン, N， N—ジメチルァニリ ンの如き塩基の存在下に反応を行なうのが有 利な場合がある。
    [0041] 反応溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミ ド， クロ口ホルム, ベンゼン， トルエン， キシレン， ジォキサン， エーテル， テ トラ ヒ ド 口フラン， ジクロロメ タン， ジクロロェタン等の不活性溶媒であれば いずれでもよい。 反応温度は、 一般式 （IV) で示されるァミ ノ化合物 と炭酸ハ口ゲン化合物の反応においては冷却下乃至室温下に、 また、 ここで得られた力ルバミ ン酸エステルと化合物 （Π) の反応において は室温下乃至加温下に設定される。
    [0042] 第 2製法
    [0043]
    [0044] H N
    [0045] NH + R3-NC0
    [0046] R
    [0047] R2 3 (I) (V)
    [0048] N
    [0049] ( I )
    [0050] 本発明の化合物 （ I ) は、 式 （H) で示される化合物と、 式 （V) で示されるイソシアナ一ト化合物を反応させることにより得ることが できる。 式 （V) で示されるイソシアナ一ト化合物は式 （E) で示さ れる化合物に対し通常等モルが用いられる。
    [0051] 反応は第 1製法の溶媒と同様の反応に不活性な溶媒中、 室温下乃至 加熱下に行われる。 第 3製法
    [0052] R1- (CH2)n 0
    [0053] 、 II
    [0054] NH+X- C -NHR£
    [0055] (1) (YE)
    [0056]
    [0057] 本発明の化合物 （ I ) は式 （E) で示されるァミ ノ化合物と式 （ I) で示されるハロゲン化合物とを反応、させることによつても得ること力 できる。
    [0058] 反応は、 式 （H) で示されるァミ ノ化合物と等モルのハロゲン化合 物 （VI) とを第 1製法の溶媒と同様の不活性溶媒中で反応させること によって行われる。 反応温度は原料化合物や溶媒の種類により適宜調 節されるが、 通常、 室温下乃至加温下に設定される。
    [0059] このようにして製造された本発明化合物 （ I ) は遊離のままあるい はその塩として常法により造塩あるいは脱塩し単離精製される。 単離， 精製は、 抽出， 結晶化， 再結晶， 各種クロマ トグラフィー等の通常の 化学操作を適用して行われる。 産業上の利用可能性
    [0060] 本発明化合物 （ I ) 又はその塩は、 ACAT酵素を阻害することにより 血管内においては、 動脈壁平滑筋細胞内へのコ レステロールエステル の蓄積を抑制する。 また、 既存の脂質低下剤と比較して、 コレステロ —ルの腸管からの吸収を抑制し、 肝臓内におけるコレステロールの異 化排泄を促進することにより血中コレステロールの低下のみならず、 動脈壁におけるコレステロールエステルの蓄積及び貯蔵を減少させ、 ァテローム性動脈硬化病変の形成又は発展を抑制する。 また、 本発明化合物 （ I ) 又はその塩は、 動物実験によれば、 優れ た血管中総コレステロール並びに低比重リポ蛋白 （LDL)の低下作用を 有しており、 脂質低下作用と同時に動脈硬化症の関連する諸疾患、 例 えば、 脳梗塞， 一過性虚血発作， 狭心症， 末梢性血栓および閉塞等の 予防， 治療に有用である。
    [0061] 本発明化合物の効果は、 次の様にして確認されたものである。
    [0062] i ) ACAT酵素阻害作用
    [0063] 実験例 ゥサギ肝ミ クロソ一ムのァシル一 CoA;コ レステロールァシ ルトランスフ ラ一ゼ（ACAT)活性に対する阻害作用 家兎肝ミ ク口ソームを Heider"の方法に従って調製し、 酵素画分と する。
    [0064] 0.154Mリ ン酸緩衝液 （pH7.4)、 2mM ジチオスレィ トール、 36^M牛 血清アルブミ ン、 10—100 gミ クロソーム画分に、 Suckling "の方 法に従って調製したリボソームを 20%v/v となるように加える。 これ に各濃度検.体化合物のジメチルスルホキシド溶液を 2 %v/v で加え、 37°C、 5分間加温する。 次いで 1— 14 C—ォレオイル CoA を含む、 36 Mォレオイル CoA を加え、 37で、 10分間加温した後、 クロ口ホル ムノメタノール （= 2 1 ) 添加して反応を停止する。 攪拌後、 ク口 口ホルム層に抽出されるコ レステロールオリエイ トを薄層クロマトグ ラフィ一にて分離後、 放射活性を測定し ACAT活性とした。 得られた結 果を表 1に示す。
    [0065] 表 1
    [0066] ACAT酵素阻害活性
    [0067]
    [0068] 実施例 13の化合物 2.2X10一8
    [0069] 1) J. G. Heider et. al. of Lipid Res. VOL 24.1127-34(1983) 2) K. E. Suckling et. al. FEBS Letters. VOL 151.. No.1 111-116,
    [0070] (1983)
    [0071] ii) 脂質低下作用 ；
    [0072] 生後 5週令のスプラグ ドウリー （Sprague Dewley) の雄性ラッ ト にコレステロール 1.5%と胆汁酸 0.5%含有食餌を 7日間与え、 最後 の 5日間、 メチルセルロース 0.5%水溶液に懸濁させた本発明化合物 ( I ) を 1日 1回経口ゾンデによって投与し、 最終投与 2時間後にェ 一テル麻酔下採血し、 血清の総コレステロール及び HDぃコレステロ一 ルの量を測定した。 コレステロールの測定は、 シーデル、 J.等 ； ジャ ーナル ォブ ク リニカル ケミ ス ト リ一 アン ド ク リニカル ィォケミ ス ト リー、 第 19巻 838頁 1981年 （Siedl, J. , et al;J. Clin. Chem. Clin. Biochem. , i , 838(1981)に記載されている方法で、 また HDいコ レステロールの測定はリ ッ ド、 第 11巻 628頁 1976年（Ishikawa, T. T. , et. al.， Lipids, U, 628(1976)) に記載されている方法で行 なった。 得られた結果を表 2に示す。
    [0073] 表 2
    [0074] 血清中の総コレステロール低下作用
    [0075] ED50
    [0076] 本願実施例 13の化合物 6.5mg/kg
    [0077] GB-A-2 113 684 249mg/kg
    [0078] 実施例 212 の化合物
    [0079] EP-A-0 335 375 514mg/kg
    [0080] 実施例 1の化合物
    [0081] 本発明化合物 （ I ) やその塩を主成分として含有する薬剤は、 当分 野において通常用いられている製剤用担体、 賦形剤等を用いて、 通常 使用されている方法によって調製することができる。
    [0082] 投与は錠剤， 丸剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤等による経口 投与、 あるいは静注， 筋注等の注射剤， 坐剤等による非経口投与のい ずれの形態であってもよい。 投与量は症状、 投与対象の年令、 性別等 を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場 合成人 1 日当り 50~ 500nig程度であり、 これを 1回で、 あるいは 2 ~
    [0083] 4回に分けて投与する。 発明を実施するための最良の形態
    [0084] 以下に実施例を掲記し、 本発明を更に詳細に説明する。 実施例中、 -NMRは水素核磁気共鳴スぺク トルを、 Massは質量分析値を、 IRは赤 外線吸収スぺク トルを意味する。
    [0085] また、 参考例を掲記し、 実施例で用いられる出発物質の製法を具体 的に説明する。
    [0086] 参者例 1
    [0087] N—シクロへプチルー 〔 6 — （ 1 , 4 一べンゾジォキサニル） メチ ル〕 ァミ ン
    [0088]
    [0089] 1 , 4 —ベンゾジォキサン一 6 —カルボキシアルデヒ ド 7.97g(48.6 mmo ) 及びシクロへプチルァミ ン 5.77g( 51. Ommo £ ) を 120°Cに 15 時間加熱した。 放冷後、 減圧下に留去し、 残渣にエタノール
    [0090] (lOOm ) 及び水素化ホウ素ナトリゥム 1.84g( 48.6mmo ) を加えて、 室温で 3.5 時間攪拌した。 水（300 ) を注ぎ、 これをクロ口ホルムで 抽出後（200 X 2回） 、 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した ( 減圧下に溶媒を留去後、 残渣から油状物 12.50gを得た。
    [0091] Ή-NMR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0092] 3.67(2H, s), 4.25(4H, s), 6.81 (3H, s)
    [0093] 以下、 参考例 1 と同様にして次の化合物を製造した。
    [0094] 参考例 2
    [0095] N—シク口へプチル一 〔 （ 6 —キノ リル） メチル〕 ァミ ン
    [0096]
    [0097] 'H-NMR ( 6 ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0098] 2.75(1H, m), 3.97(2H, s), 8.86(1H, m) 参考例 3
    [0099] N—シクロへプチルー 〔 （ 7 —キノ リル） メチル） ァミ ン
    [0100]
    [0101] JH-NMR ( 6 ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0102] 2.75(lH,m), 3.99(2H， s)， 8.87(1H, m)
    [0103] 参考例 4
    [0104] N—シク口へプチルー 〔 （ 3 —キノ リル） メチル〕 ァミ ン
    [0105]
    [0106] Ή-NMR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0107] 2.73(1H, m), 3.97(2H， s), 8.90(1H, m)
    [0108] 参者例 5
    [0109] N—シクロへプチルー 〔 （ 4 一キノ リル） メチル〕 ア ミ ン
    [0110]
    [0111] !H-NMR ( <5 ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0112] 2.8K1H, m), 4.24 (2H, s), 8.89 (2H, m)
    [0113] 参考例 6
    [0114] N—シクロへプチルー 〔 （ 3 —イ ン ドリル） メチル〕 ァ ン
    [0115] Ή-NMR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0116] 2.78(1H, m), 3.94(2H, s), 6.84(1H, s)
    [0117] 参考例 7
    [0118] N—シクロへプチル一 〔 （ 4 一イソキノ リル） メチル〕 アミ ン
    [0119]
    [0120] Ή-NMR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0121] 2.84(1H, m), 4.38(2H, s), 9.16(1H, s)
    [0122] 参考例 8
    [0123] N—シクロへプチル一 〔 （ 8 —キノ リル） メチル〕 ァミ ン
    [0124]
    [0125] 'H-NMR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0126] 2.83(1H, m), 4.43(2H, s), 8.91(lH，m)
    [0127] 参考例 9
    [0128] N—シク口へプチル一 〔 （ 3 —ベンゾチェ二ル） メチル〕 アミ ン
    [0129]
    [0130] •H-NMR ( 6 ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0131] 2.80(lH，m)， 4.02(2H, s), 7.11 (2H, m) 参者例 1 0
    [0132] N—シク口へプチル一 〔 （ 2—キノ リル） メチル〕 ァミ ン
    [0133]
    [0134] ^- MR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0135] 2.77(1H, m), 4.06 (2H, m), 8.00(2H, m)
    [0136] き 1 1
    [0137] 2—ベンゾフランカルボン酸シクロへプチルアミ ド
    [0138]
    [0139] 2—ベンゾフランカルボン酸 2.43g (15. Ommo^ ) /塩化チォニル
    [0140] 2.68g (22.5mmo ) 及びジメチルホルムアミ ド （ 2滴） をベンゼン (10^) 中 0.5時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣のジ クロロメタン （30 ) 溶液に氷冷下、 シク口へプチルァミ ン 2.55g (22.5mmo£ ) と ト リエチルァミ ン 2· 28g (22.5mmo £ ) のジクロロメ タン （20 ) 溶液を徐々に加えた。 室温で 1時間攪拌後、 クロ口ホル ム （50 ) を注ぎ、 これを 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液及び 1 N塩酸 水 （50 X各 1回） で洗った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣から白色固体 3.84gを得た。
    [0141] ]H-NMR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0142] 1.62(12H，m) ， 4.20(1H, m), 7.44(5H, m)
    [0143] 参考例 1 2
    [0144] 2— （N—メチルイ ン ドール） カルボン酸シクロへプチルアミ ド
    [0145] 2 — (N—メチルイ ン ド一ル） カルボン酸 3.22g (18.4mmo£ ) の ジメチルホルムアミ ド （30 ) 溶液に氷冷下、 N—ヒ ドロキシスク シ ンイ ミ ド 2.43g (21. lmmo H ) 及びジシクロへキシルカルボジイ ミ ド 3.71g (28. Ommo^ ) を加えた。 室温で 15分攪拌後、 氷冷し、 シクロ ヘプチルァ ミ ン 3.17g (28.0mmo£ ) のジメチルホルムァミ ド （10m£) 溶液を加えた。 室温で 17時間攪拌後、 濾過し、 濾液を減圧下に留去し た。 残渣にクロ口ホルム （150 wi) を加え、 これを 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液及び 1 N塩酸水 （各 100^X 1回） で洗った。
    [0146] 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣から白色固体 4.90gを得た。
    [0147] ^- MR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0148] 1.6K12H, m) , 4.05(3H, s), 7.64(1H, m)
    [0149] Mass m/z 270 (M ÷ )
    [0150] 参考例 1 3
    [0151] N—シクロへプチルー 〔 （ 2 —ベンゾフ リル） メチル〕 ァミ ン
    [0152]
    [0153] 2 —ベンゾフランカルボン酸シクロへプチルア ミ ド 2.00g (7.77mrao H ) の トルエン (30m£) 溶液に水素化ビス （ 2 —メ トキシェ トキシ） ァ ノレミニゥムナ ト リ ウム 70% トルェン溶液 6.0 rd (15.5 mo £ ) を加 え、 1.5 時間加熱還流した。 これに氷冷下、 1N水酸化ナ ト リ ゥム水 溶液（100m£) を加えた後クロ口ホルム （80^X 2回） で抽出した。
    [0154] 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ カ ゲルカラムクロマ トグラフィ 一で精製し、 粘調液体 0.95gを得た。 Ή-NMR ( <5 ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0155] 2.76(1H, m), 3.91 (2H, m)， 6.50(1H, s)
    [0156] 参考冷 1 3と同様にして以下の化合物を合成した。
    [0157] 参者例 1 4
    [0158] N—シクロへプチルー 〔 2 — (N—メチルイ ン ドリル） メチル〕 ァミ ン
    [0159]
    [0160] ]H-NMR ( 6 ppm ， 重クロ口ホルム中）
    [0161] 2.76(H, m)， 3.74(3H, s), 3.88 (2H, s)
    [0162] 1 5
    [0163] 5 —シクロへプチルァミ ノメチルイ ン ド一ル
    [0164]
    [0165] CH3
    [0166] 'H-NMR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0167] 3.84 (2Η, s), 6.46(1H, d), 7.52(1H, s)
    [0168] 参考例 1 6
    [0169] N—シクロへプチル一 〔 （ 2 —ジベンゾフ リル） メチル〕 ァミ ン
    [0170] ジベンゾフラン 5.00g(29.7mm ( ） 、 ホルムアルデヒ ド 37% 水溶 液（5ml) および濃塩酸（8ml) の混合物に 65°Cで濃硫酸（5ml) を徐々 に加えた。 同温度で 8h攪拌後、 水（100ml) を加え、 これをクロロホ ルムで抽出 （80ml X 2)し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧 下に濃縮した。 得られた残差を DMF (20ml)に溶解し、 氷冷下シク 口へプチルァミ ン 6.79g(60mmo ) と炭酸力 リ ゥム 8.29g (60mmo £ ) の DMF (10ml)歷濁液に徐々に加えた。 室温で 24h 攪拌後、 ろ過し. ろ液を減圧下に濃縮した。 残差をシリカゲルカラムで精製し、 アミ ン体 2.74gを得た。
    [0171] ^-NMR ( δ ppm , 重クロ口ホルム中）
    [0172] 2.75(1H, m)， 3.90(2H, s)
    [0173] 荬施例 1
    [0174] 1ーシクロへプチルー 1— 〔 （ 2—キノ リル） メチル〕 一 3— ( 2 4 , 6— ト リ フルオロフヱニル） ゥレア
    [0175] 参考例 10の N—シクロへプチル一 〔 （ 2—キノ リル） メチル〕 ァ ミ ン 990mg(3.9mmo£ ) 及び N— ( 2 , 4 , 6— ト リ フルオロフェ ニル） 一 0—フエ二ルカルバメー ト 800mg(3. Ommojg ) をトルエン
    [0176] (10^) 中 17時間加熱還流した。 反応混合物をトルエン （50 ) で 希釈後、 これを 1N水酸化ナトリゥム水溶液で洗った （50 X 2回） （ 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 濃縮した。 残渣から 1 —シクロへプチルー 1 — 〔 （ 2—キノ リル） メチル〕 一 3— ( 2 , 4 , 6— ト リフルオロフヱニル） ゥレア 470mgを白色固体として得 た。
    [0177] IR (cm— ', KBr 錠） 1670, 1530, 1130， 850
    [0178] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中） · 4.32 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.75 (2H, m)
    [0179] Mass (FAB) m/z 428 (M+ + 1 )
    [0180] 以下、 実施例 1 と同様にして次の化合物を得た。
    [0181] mm ι
    [0182] 1 —シク口へプチル一 1 一 〔 （ 3 —キノ リル） メチル〕 3 - ( 2 4 , 6 — ト リ フルオロフヱニル） ゥレア
    [0183]
    [0184] IR (cm— 1, KBr 錠） 1640, 1520, 1120, 1040
    [0185] 'H-NMR ( <5· ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0186] 4.27 (1H, m), 4.73(2H, s), 6.67(2H, m), 8.82(1H, d) Mass (FAB) m/z 428 (M+ + 1 )
    [0187] 実施例 3
    [0188] 1 ーシク口へプチルー 1 一 （； （ 4 —キノ リル） メチル〕 一 3 ( 2 4 , 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥ レア
    [0189] IR (cm— KBr 錠） 1650， 1530, 1130, 760
    [0190] ^-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0191] 4.36 (1H, m), 5.02(2H, s), 6.67(2H, m)， 8.94(1H, d) Mass (FAB) m/z 428(M— + 1 ) 室漏
    [0192] 1 ーシク口へプチルー 1 一 〔 （ 3 イ ン ドリル） メチル〕
    [0193] ( 2， 4， 6 ト リ フルオロフェニル） ゥ レア
    [0194]
    [0195] IR (cm— KBr 錠） 1640, 1520, 1120, 740
    [0196] JH-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0197] 4.46 (1H, m), 4.70 (2H, d)レ §一 62X2JI m)
    [0198] Mass(FAB) m/z 416(M+ + 1 )
    [0199] 実施例 5
    [0200] 1 —シクロへプチルー 1 一 〔 6— ( 1 , 4 —ベンゾジォキサニル） メチル〕 ァ
    [0201] IR ( cm - 1 , KBr 錠） 1640, 1520， 1290, 1120
    [0202] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0203] 4.20 (4H, s)， 4.35(2H, s), 6.55(2H, m)
    [0204] Mass(FAB) m/z 435(M+ + 1 )
    [0205] 実施例 6
    [0206] 1 —シクロへプチル一 1 一 〔 3 — (N ェチルカルバゾリル） メチ ル〕 ー 3 — （ 2 , 4 , 6 ト リ フルオロフェニル） ゥ レア
    [0207]
    [0208] IR (cur1, KBr 錠） 1640， 1520, 1500, 1120
    [0209] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0210] 1.40 (3H， t), 4.32 (2H, q), 4.65(2H, s), 6.50(2H， m) Mass (FAB) m/z 494 (M+ + 1 )
    [0211] mm i
    [0212] l - ウ口ヘプ i レ ( 2 べン フ リル） メチル〕 3一 (2 , 4 , 6— ト リフルオロフェニル） ゥレア
    [0213]
    [0214] 0 F
    [0215] IR (cnT1, KBr 錠） 1640, 1530, 1460, 1120
    [0216] •H-NMR ( δ p r * 々 ロ ロホルム中）
    [0217] 4.28 (1H, m)， 、 s)， t ■ (4H, m, 7.40(4H, "ヽ Mass (FAB) ¾ ： 417 + 1 )
    [0218] mm 8
    [0219] 1 —シクロへプチル一 1 — し 、 4—キノ リル） メチル〕 一 3 ( 2 4 , 6— ト リ メチル ' - 二ル） ゥレア IR (cm—1, KBr 錠） 1640, 1510, 1240, 760
    [0220] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0221] 2.11 (6H, s), 2.21 (3H, s)， 5.02(2H, s), 6.82(2H, s) Mass (FAB) m/z 416(M+ + 1 )
    [0222] WM 9
    [0223] 1 ーシクロへプチルー 1 — 〔 3 — ( N—ェチルカルバゾリル） メチ ル〕 一 3 — ( 4 —ェチルフヱニル） ゥレア
    [0224] 0
    [0225] H！
    [0226] IR (cm— 1, KBr 錠） 1650, 1520, 1240 750
    [0227] ^- MR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0228] 1.12 (3H, t), 1.44C3H, t), 4.37(2H q), 4.64 (2H, s) Mass (FAB) m/z 468 (M^ + 1 )
    [0229] 実施例 10
    [0230] 1 —シクロへプチル一 1 一 〔 3 — (N—ェチルカルバゾリ ル） メチ ル〕 一 3 — （ 4 一 s —ブチルフエニル） ゥレア
    [0231]
    [0232] IR ( cm - 1 , KBr 錠） 1660, 1530, 1240, 750
    [0233] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0234] 0.75 (3H, t)， 1.16(3H, d)， 4.45(2H, q), 4.72C2H, s) Mass (FAB) m/z 496(M + 1 )
    [0235] 1 ーシク口へプチルー 1 — 〔 （ 4 一イソキノ リル） メチル〕 一 3 ( 2 , 4 ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0236]
    [0237] IR (cm—1, KBr 錠） 1640, 1520, 1120
    [0238] ^-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0239] 5.10 (2H, s), 8.73(1H, s), 9.38(1H, s)
    [0240] Mass(FAB) m/z 428 (M^ + 1 )
    [0241] 実施例 12
    [0242] 1 ーシク口へプチルー 1 一 〔 （ 4 —イソキノ リル） メチル〕 3 一 ( 2 , 4 , 6 — ト リメチルフエニル） ゥレア
    [0243]
    [0244] IR (cm"1, KBr 錠） 1640， 1510, 750
    [0245] Ή-NMR ( 6 ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0246] 2.14 (6H, s), 2.22(3H， s), 5.01 (2H, s), 6.84 (2H, s),
    [0247] 8.65(1H, s)
    [0248] Mass (FAB) m/z 416( T + 1 )
    [0249] 1 —シクロへプチルー 1 — 〔 6 — ( 1， 4 一べンゾジォキサニル） メチル〕 一 3 — （ 2 , 4 , 6 — ト リ メチルフエニル） ゥレア
    [0250]
    [0251] 融点 139-140 °C
    [0252] Ή-NMR ( δ pm, 重クロ口ホルム中）
    [0253] 1.99 (6H, s), 2.21 (3H, s)， 4.24(4H, s), 4.38(2H, s)， 元素分析値 （C26H34N203として）
    [0254] 測定値 C ： 73.86 % H ： 8.22% N ： 6.59% 理論値 C : 73.90 % H ： 8.11% N ： 6.63%
    [0255] 1 ーシクロへキシル一 1 — 〔 （ 4 一キノ リル〕 メチル〕 一 3 — ( 2 4 , 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0256] IR (cm— 1, KBr 錠） 1640, 1520, 1450, 1120
    [0257] Ή-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0258] 4.28 (1H, m), 5.02(2H, s), 6.65(2H, m), 8.86(1H, d), Mass(FAB) m/z 414(M+ + 1 )
    [0259] 実施例 15
    [0260] 1 —シクロへプチルー 1 — 〔 （ 8 —キノ リル） メチル〕 一 3 - ( 2 4， 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0261]
    [0262] 融点 180-182 °C
    [0263] IR (cm—1, KBr 錠） 1680, 1520, 1450, 1040
    [0264] ^-NMR ( <5 ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0265] 3.81 (1H, ra), 5.09 (3H, s), 6.70 (2H, m)， 8.98(1H, m) Mass (FAB) m/z 428 (M+ + 1 )
    [0266] 16
    [0267] 1 ーシク口へプチルー 1 — 〔 （ 6 —キノ リル） メチル〕 一 3 — ( 2 4 , 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0268]
    [0269] 融点 171-172 °C
    [0270] Ή-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0271] 4.36 (1H, m), 4.72(2H, s), 6.61 (2H, m)， 8.90(1H, m) 元素分析値 （C24H24N30F3 として）
    [0272] 測定値 C ： 67.44 % H ： 5.68% N ： 9.90% F ： 13.23 % 理論値 C ： 67.44 % H ： 5.66% N ： 9.83% F ： 13.33 % 実施例 17
    [0273] 1 ーシク口へプチルー 1 — 〔 （ 6 —キノ リル〕 メチル〕 一 3 — ( 2 4， 6 _ ト リ メチルフエニル） ゥ レア
    [0274]
    [0275] 融点 164-166 °C
    [0276] ^-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0277] 1.98 (6H, s)， 4.50 (2H, s)， 6.66(2H, s)， 8·88(1Η， m) 元素分析値 （C27H33N30 として）
    [0278] 測定値 C ： 78.04 % H ： 8.03% N ： 10.14 % 理論値 C ： 78.04 % H ： 8.00% N ： 10.11 % 実施例 18
    [0279] 1 —シクロへプチルー 1 一 〔 （ 7 —キノ リル〕 メチル〕 一 3 ( 2 4 , 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0280]
    [0281] 融点 148-150 °C
    [0282] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0283] 4.30 (1H, m), 4.56(2H, s), 6.62(2H, m), 8.90(1H， m) 元素分析値 （C24H2 30F3 として）
    [0284] 測定値 C ： 67.55 % H ： 5.73% N ： 9.78% F ： 13.23 % 理論値 C ： 67.44 % H ： 5.66タ。 N ： 9.83% F ： 13.33 % 実施例 19
    [0285] 1 —シク口へプチル一 1 — 〔 （ 7 —キノ リル〕 メチル〕 一 3 — ( 2 4 , 6 — ト リ メチルフエニル） ゥ レア
    [0286] 融点 172-174 °C
    [0287] !H-NMR ( 6 ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0288] 1.97 (6H, s), 4.70(2H, s)， 6.73(2H, s)， 8.89(1H, m) 元素分析値 （C27H33N30 として）
    [0289] 測定値 C ： 78.02 % H ： 8.07% N ： 10.00 % 理論値 C : 78.04 % H ： 8.00% N ： 10.11 % 実施例 20
    [0290] 1 —シク口へプチル一 1 — 〔 （ 3 —ベンゾチェ二ル） メチル〕 — ( 2， 4 , 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0291]
    [0292] IR (cm— 1, KBr 錠） 1640， 1520， 1450, 1120
    [0293] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0294] 4.41 (1H, m), 4.74 (2H, d), 5.74(1H, s)， 6.66 (2H, m) Mass (FAB) m/z 433 (¾T + 1 )
    [0295] 実施例 21
    [0296] 1 —シク口へプチル一 1 一 〔 （ 3 —べンゾチェニル） メチル〕 — ( 2 , 4 , 6 — ト リ メチルフエニル） ゥ レア
    [0297] 融点 160-162 °C
    [0298] IR (cm— KBr 錠） 1630, 1510， 1460, 1250
    [0299] Ή-NMR ( 6 ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0300] 2.07 (6H, s), 2.21 (3H, s)， 4.73 (2H, d), 6.80(2H, s) 元素分析値 （C26H32N20Sとして）
    [0301] 測定値 C ： 74.04 % H ： 7.82% N ： 6.32% S ： 7.48 % 理論値 C ： 74.24 % H ： 7.67% N ： 6.66% S ： 7.62 % 実施例 22
    [0302] 1 —シクロへプチルー 1 — 〔 （ 6 —キノ リル） メチル〕 一 3 — ( 2 , 6 —ジェチルフヱニル） ゥ レア
    [0303] 融点 151-153 °C
    [0304] •H-NMR ( o ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0305] 0.96 (6H, t)， 2.38 (4H, q), 4.72(2H, s)
    [0306] 8.90 (1H, m)
    [0307] 元素分析値 （C2eH35N30 として）
    [0308] 測定値 C : 78.24 % H ： 8.37% N ： 9.59 % 理論値 C : 78.28 % H ： 8.21% N ： 9.78 %
    [0309] 実施例 23
    [0310] 1 —シクロへプチル一 1 — 〔 （ 5 —イ ン ドリル） メチル〕 一 3 一 （ 2 4， 6 — ト リ メチルフエニル） ゥ レア
    [0311] 融点 193-194 °C
    [0312] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0313] 1.89 (6H, s)， 2.17(3H, s), 4.60 (2H, s)
    [0314] 元素分析値 （C2eH33N30 として）
    [0315] 測定値 C : 77.31 % H ： 8.38% N ： 10.34 % 理論値 C : 77.38 % H ： 8.24% N ： 10.41 %
    [0316] 実施例 24
    [0317] 1 —シクロへプチルー 1 一 〔 （ 5 —イン ドリル） メチル〕 一 3 ( 2
    [0318] 4 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0319]
    [0320] 融点 194-196 °C
    [0321] ^-NMR ( <5 ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0322] 4.63 (2H, s), 7.64(1H, s)
    [0323] 元素分析値 （C23H24N30F3 として）
    [0324] 測定値 C ： 66.63 % H ： 5.89% N ： 10.13 % 理論値 C ： 66.49 % H ： 5.82% N ： 10.11 %
    [0325] 実施例 25
    [0326] 1 ーシクロへプチルー 1 一 〔 2 — ( 1 —メチルイ ン ドリル） メチル 一 3 — （ 2 , 4， 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0327]
    [0328] IR (cm— KBr 錠） 1650, 1530, 1130, 1050
    [0329] !H-NMR ( δ pom, 重クロ口ホルム中） 3.71 (3H, s)， 4.22(1H, m), 4.65(2H, s),
    [0330] Mass (FAB) m/z 430 (M+ + 1 )
    [0331] 1 — 〔 （ 2 —ジベンゾフ リル） メチル〕 一 1 ーシクロへプチル一 3 一 （ 2 , 4 , 6 — ト リ メチルフエニル） ゥレア
    [0332]
    [0333] 融点 163-166 °C
    [0334] IR (cm— 1, KBr 錠） 1635, 1515, 1200
    [0335] Ή-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0336] 1.96 (6H, s), 4.47(1H, m), 4.67 (2H, s),
    [0337] Mass (FAB) m/z 45 (M+ + 1 )
    [0338]
    [0339] 1 - 〔 （ 2 —ジベンゾフ リル） メチル〕 一 1 ーシク口へプチル一 3 一 （ 2 , 4 , 6 — ト リ フルオロフェニル） ゥレア
    [0340]
    [0341] IR (cm— 1, KBr 錠） 1640， 1520， 1120
    [0342] 'H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0343] 4.40 (1H, m), 4.68(2H, s), 6.61 (3H, t),
    [0344] Mass(FAB) m/z 467(M+ + 1 )
    [0345] 28
    [0346] 1 ーシクロへプチルー 1 — 〔 （ 2 —ジベンゾフ リル） メチル〕 — ( 5 , 6 , 7 , 8 —テ トラヒ ドロナフチル） ゥレア
    [0347]
    [0348] 融点 123-125 °C
    [0349] 1 H-NMR ( δ ppm, 重クロ口ホルム中）
    [0350] 2.59 (2H, t)， 4.63C2H, s), 6.68(1H, d)
    [0351] 元素分析値 （C31H34N202として）
    [0352] 測定値 C ： 79.63 % H ： 7.36% N ： 5.86 % 理論値 C : 79.79 % H ： 7.34% N ： 6.00 %
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1. 式
    (式中、 R1 は低級アルキル基で置換されていてもよい縮合へテロ 環式基、 R2 はシクロアルキル基、 R3 はハロゲン原子及び/又は 低級アルキル基で置換されていてもよいフヱニル基又は式 で示される基を、 そして nは 0または 1〜 6の整
    数を示す） で表わされるモノ ウレァ誘導体又はその塩
    2. R1 が酸素原子を含む縮合へテロ環式基である請求項 1記載の モノウレア誘導体又はその塩
    3. R1 が 1， 4一べンゾジォキサニル基であり、 R3 が 2, 4 , 6— ト リ フルオロフェニル基または 2， 4 , 6— ト リ メチルフヱ ニル基である請求項 2記載のモノゥレア誘導体又はその塩
    4. 請求項 1記載の薬理学的に有効量のモノゥレア誘導体又はその 塩及び製薬学的に許容可能な担体からなる薬剤組成物
    下記式 （ I ) で表わされるモノウレァ誘導体又はその塩
    (式中、 R1 は低級アルキル基で置換されていてもよい縮合へテロ 環式基、 R2 はシクロアルキル基、 R3 はハロゲン原子及び Z又は 低級アルキル基で置換されていてもよぃフヱニル基又は式 で示される基を、 そして nは 0または 1〜 6の整 数を示す） の製造方法であって、 その際下記式 （H) で表わされる る化合物
    (式中、 R 1 , R2 及び nは上記意味を有する） と、
    ( a ) 下記式で示される炭酸ハロゲン化合物 （Π) とアミ ノ化合物 (IV)
    H -C00R4 HN-R3
    (IE) (IV)
    (式中、 R3 は上記意味を有し、 そして R4 はフヱニル基または低 級アルキル基を示す） とを同時に若しくは任意の順序で反応させる か、
    (b) 下記式 （V) で表わされるイソシアナ一 ト化合物
    R 3 -NC0 (V)
    (式中、 R3 は上記の意味を有する） とを反応させるか、 または ( c ) 下記式 （VI) で表わされるハロゲン化合物
    0
    II
    H - C -NHR3 (Έ.)
    (式中、 R3 は上記の意味を有する） とを反応させことを特徴とす る方法
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AU7440691A|1991-10-10|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-09-19| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA FI HU JP KR US |
    1991-09-19| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1993-11-12| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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