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    公开号:WO1991009037A1
    申请号:PCT/JP1990/001599
    申请日:1990-12-07
    公开日:1991-06-27
    发明作者:Yuichi Yamamoto；Tsuneo Okonogi；Seiji Shibahara；Shigeharu Inoue
    申请人:Meiji Seika Kaisha, Ltd.；
    IPC主号:C07D501-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 ' 書
    [0002] 3-置換チ.ォ- 3-セ フエ ム化合物の製造法
    [0003] 技術分野
    [0004] この発明は、 3 -置換チォ -3-セ フエ ム化合物の製造 法に関する。 さ ら に.詳細には、 本発明は、 強い抗菌活 性と経口投与時に良好な吸収性を有する 3-置換チォ - セ フ ァ ロ スポリ ン類の合成のために用い得る有用な中 間体も し く は該 3-置換チォ -セ フ ァ ロ スポリ ン類の保 護誘導体の製造法に.関する。
    [0005] 背景技術
    [0006] 強い抗菌作用 と経口投与時に消化管を通して良好な 吸収性と をあわせ持つセ フ ァ ロスポリ ン類の創製を 目 指して、 以前よ り種々 の研究が続け られてきた。 そ し て、 '中でも、 3-置換チォ - 3-セフエム化合物型のセ フ ァ ロ スポリ ン類は、 経口投与時に消化管を通して優れ た吸収性、 すなわち優れた経口投与吸収性を示すこ と から注目 されている殺菌性化合物である。 これ らの 3 -置換チ ォ - 3 -セ フ ： L ム 化合物は 、 主 に 、 従来は 「Helvetica Chimica Acta J 58巻、 2437頁（1975)に示 される よ う に、 3-ヒ ド ロ キシ -3-セ フエ ム化合物の 3 位のエノ一ル性水酸基のスルホン酸エステル又はリ ン 酸エステルに塩基の存在下、 チオール化合物を作用さ せる方法によ リ合成されてきた。
    [0007] し かしながら従来の前記方法においては、 セ フエ ム 化合物の 3位の置換反応の反応速度が充分速く ない - このこ と から、 反応を円滑に進めるためには、 多く の 場合、 反応剤のチオール化合物や塩基を過剰量で用い た り 、 反応温度を-上げた リする こ と が必要であっ た これ らの反応条件又は操作を用いる こ と は、 セ フエム 化合物の 7位の側鎖や 4位のエステル形成基の種類に よっ ては、 分解反応や望ま し く ない副生物の生成につ なが り 、 目的と される 3 置換チォ- 3-セフェ.ム化合物 生成物の収.率の低下の大きな原因の一つ と なっ ていた 特に、 反応の進行時にセ フエム璟の二重結合の移動 し た Δ 2異性体、 すなわち 2-セ フヱ ム化合物が生成しや す く 、 厶 2 異性体が生成した場合は、 これを、 目的と する Δ 3異性体すなわち 3-セ フ土 ム化合物に異性化さ せるための余計な工程が必要であっ た。 また、 反応剤 と して用いるチオール化合物の中の或るものは、 それ の良い合成法が知られていないので、 方法の応用範囲 が狭い欠点がある。
    [0008] 発明の開示
    [0009] 本発明者らはこのよ う な問題点を解決すべ く 種々研 究を重ねた。 その結果、 3-ァシルチオ - 3-又は 2-セ フ ヱム化合物を或る種類の三級ア ミ ン及び二級ァ ミ ンの 者と反応させ、 これによつ て、 出発セ フエム化合物 の 3位チォ基からのァシル基の脱離を起しながら、 3 位メルカプ'ト基に三級ァ ミ ンが付加している形の 3 -メ ルカプ ト- 3-文は 2-セ フエム化合物の三級ア ミ ン塩を 生成させ、 引続いてこの化合.物（三級ァ ミ ン塩の形の） の 3位メルカプ ト基の所で新しい置換基を導入するた めの置換反応を させる こ と によ り簡単に 3_置換チォ- 3-セ フヱ ム化合物が高収率で得られる こ と を見出 し、 本発明を完成した。 '
    [0010] すなわち、' 本発明によ る と、 一般式（1)
    [0011]
    [0012] 〔式中、 R1は反応に関与しないァシル基であ り 、 R2は カルボキシル基の保護基であ り 、 R3は炭素数 S以下の 置換又は無置換の低級アルキル基、 ァ リ ール基または 置換基を有するァ リ ール基を示 し、 式（1) の構造式中 に表わされる点線は、 式（1) の化合物がこれの 6員環- 中に Δ2 二重結合を有 している化合物であ る 力、、 また は Δ3 二重結合を有している化合物である 力、、 あるい はそれ ら両者の混合物である こ と を示す〕 で示さ れる 3-ァシルチオセ フヱ ム化合物を次式（2)
    [0013] R5
    [0014] /
    [0015] N- -R6 (2)
    [0016] ゝ 7
    [0017] 〔式中、 Rs 、 Rs及び R7は夫々 に同じ又は相異なるアル キル基-、 特に低級アルキル基である か、 あるいは Rsが アルキル基、 特に低級アルキル基であ り且つ Rs及び R7 はこれ らが結合 している窒素原子と共同 して、 ヘテ ロ 原子と して酸素原子を含む又は含まない一つの含窒秦 複素瑗を形成する） で示される三級.アミ ン と 、 二級ァ ミ ンと に対して反応させて、 次式（3)
    [0018]
    [0019] 〔式中、 R1 Rz、. Rs、 Rs及び R7は前記と同じ意味をも ち、 また式中の点線も前記と同じ意昧をもつ〕 で示さ れる化合物を生成させる工程と、 次いで式（3) の化合 物を次の一般式（4) ―
    [0020] R 4 - X ' (4)
    [0021] 〔式中、 R4は置換された又は置換されていない低級ァ ルキル基、 シク 口アルキル基または複素環基であるか あるいは複素環基で置換されたメチル基であ リ、 Xは 脱離基を示す〕 で示される化合物と反応させて次の一 般式（5 )
    [0022]
    [0023] 〔式中、 R1 R2及び は前記と同じ意味である〕 で表 される 3-置換チォ- 3-セフヱム化合物を生成させるェ 程と から成る、 上記に定義される一般式（5 ) の 3-置換 チォ - 3-セフヱム化合物の製造法を提供するにある。 発明を実施するための最良の形熊
    [0024] 本発明の方法を実施する に当っては、 まず一般式（1) の出発化合物を適当な溶媒に溶解し、 式（1) の化合物 に式（2) で示される三級ァ ミ ン と、 二級ァ ミ ン と を反 応させる。 式（1) の出発化合物中における R1で示され るァシル基は、 本発明の方法で実施される反応を紡げ ないァシル基であれば特に制限されないわけである が、 · 具体的な例と しては、 R1はセ フ ァ ロ スポリ ン類の合成 に当っ て常用されるァシル基型のア ミ ノ保護基、 例え ば置換された低級アルカ ノ ィル基、 特に置換ァセチル 基である こ と ができ る。 若し く は R1は抗菌性の 3-置換 チォ -セ フ ァ ロ スポリ ン類の 7位ァ ミ ノ基上で汎用さ れるものであっ て本発明の方法での反応に閧与 しない 種類のァシル基、 例えばフヱ ニルァセチル基、 フエ ノ キシァセチル基、 2-チェニルァセチル基などのァシル 基、 あるいは式（6)
    [0025]
    [0026] 〔式中、 R8は保 されたァ ミ ノ基であ り 、 R3は置換さ れた又は置換されてないアルコ キシカルボニル基で置 換されても よい炭素数 6以下の低級アルキル基、 好ま し く はメチル基又はェチル基を示す） で示される よ う なァシル基、 すなわち（Z)- 2- (2-置換ア ミ ノチアゾ一 ル- 4-ィル） - 2-置換又は非置換アルコ キシィ ミ ノ アセ チル基で 'ある こ と ができる。 また、 式（ί ) の化合物に おけるカルボキシル保護基 R2は、 4位カルボキシル基 を保護しているエステル形成性の基であっ て、 温和な' 条件で除去可能なエステル形成基であればよい。 基 の具体的な例と しては、 当該分野で慣用的に用い られ る置換された又は置換されてない低級アルキル基、 例 えほ'ジフエ 二ルメチル基、 ベンジル基、 Ρ -メ トキシべ ンジル基、 Ρ -ニ ト ロベンジル基、 . t -ブチル基、 2， 2， 2- ト リ ク ロ 口ェチル基、 あるいはァ リル基の如き低級ァ ルケニル基などが挙げられる。 式（1 ) .の化合物におけ る基 R3の例と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ビル基な どの炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 好ま し く は炭素 数 1〜4 の低級アルキル基である こ と ができ、 あるい はァ リ ール基、 例えばフエ ニル基、 または P -メ トキシ フエ ニル基、 P -ニ ト ロ フエニル基、 P- ト リ ル基及び P - ク 口 口 フエ ニル基並びにナフチル基な どの置換された ァ リ ール基、 好ま し く は置換フエ ニル基であるこ と が できる。 基 R3はメチ.ル基又はフ エニル基であるのが好 ま しい。
    [0027] R3が置換された又は置換されてないァ リ ール基又は 低級アルキル基である場合に、 式（1 ) の化合物の 3位 チォ基に結合する式 - C0R3のァシル基は、 該ァシル基 が式（2 ) の三級ァ ミ ン と、 二級ァ ミ ン、 好ま し く は次
    [0028] 〔式中、 R1 °及び R11は同 じ又は相異つ ても よい低級ァ ルキル基である か、 ある いは R1 D及ぴ R11はそれら が結 合する窒素原子と共同 してモルホ リ ン環、 ピロ リ ジン 環、 ピぺ リ ジン瑗、 又はピぺラジン瑗を形成する〕 で 示されるジアルキルア ミ ン（すなわち二級ア ミ ン）又は 含窒素複素環化合物 （二級ァ ミ ンの形の） と に反応さ せられた際に、 該ァ.シル基 -C0R3が置換反応によ り式 (1)の化合物から脱離さ れて次式（8)
    [0029] R3CO-一N "ΝτΖ (8)
    [0030] R11
    [0031] 〔式中、 R3、 R1D、 R11は上記の意味をもつ〕 のア ミ ド 化合物を形成するものである と共に、 前記三級ア ミ ン と の塩の形で式 （ 3)の化合物を与え得るものであ る限 り 、 R3である置換又は非置換のァ リ 一ル基又は低級ァ ルキル基は特定の種類のものに制限されない。 し かし ながら、 ァシル基 -C0R3はァセチル基又はベンゾィル 墓である こ と が好ま しい。 なお一方、 本発明の方法において式（1) の化合物と の反応に用い られる式（2) の三級ァ ミ ンの例は、 ト リ アルキルァ ミ ン、 特に 卜リ （低級）アルキルァ ミ ン、 例 えば ト リ メチルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ プチ ルァ ミ ン、 N， N-ジィ ゾプロ ピルェチルァ ミ ンである こ と ができ、 あるいは (低級）アル ル-モルホ リ ン、 例えば メチルモルホ リ ンあるいは N- (低級）アルキ ル-ピペ リ ジン、 '例えば .N-ェチルビぺリ ジンなどであ る こと ができる。 三級ア ミ ンは ト リ エチルァ ミ ンが好 適であな。 - - - 更に、 式（1 ) ·の化合物と の反応に用い られる二級ァ ミ ンは、 前記の式（7 ) の二級ア ミ ン化合物.である こ と ができる が、 好適な二級ァミ ンの例と しては、 モルホ リ ン、 ピロ リ ジン、 ピぺ リ ジン、 ピペラジン、 ジェチ ルァ ミ ンなどが挙げられる。 これらの三級ア ミ ン及び 二級ア ミ ンは化合.物（1 ) に対してそれぞれに 1 . 0モル 当量以上の量で用いる必要があるが、 1 . 0〜 1 . 1モル当 量が最適である。 .
    [0032] 反応用の溶媒と して-は、 ァセ トニ ト リル、 ジメチル スルホキシ ド、 '， N-ジメチルホルムア ミ ド、 N， ジメ チルァセ トア ミ ド、 メチルピロ リ ドン、 へキサメチ ルリ ン酸 ト リ ア ミ ドなどの極性有機溶媒ゃジク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ.フ ランなどの有機溶媒が適してい る。 反応温度は特に制限されないが、 氷冷下または室 温で行なう のが好ま しい-。 反応時間は化合物（1 ) の種 '類や反応条件な どによって異なるが、 通常は 1 時間以 内である。 そ して、 薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ーなどによ リ使用された出発化合物（1.) の消失を観察する こ とで 反応の終了を確認した後に、 生成した式（3 ) の化合物 を、 式（5 ) の最'終目的生成物の 3位チォ基に導入され るべき所望の置換基 R4を有する式（4) の化合物と反応 させる。 この際、 式（3) の化合物を、 それを含む反応 液から単離する こ と は必らずしも必要でな く 、 直接に この反応液に式（4) の化合物'を加えて置換反応を行な わせる こ と 'ができ る。 式（4) の化合物における脱離基 Xの好適な例と しては、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素な どのハ ロゲンやメ タ ンスルホニルォキシ基、 ノ、。ラ トルエンス ルホニルォキシ基、 ト リ フルォ ロ メ タ ンスルホニルォ キシ基、 アルコ キシスルホニルォキシ基、 などが挙げ られる。 式（4) の化合物に含まれる基 の具体的な例 は以下に後述する。 脱離基 Xの種類は式（4) の化合物 の入手や合成の難易、 反応性などを考慮して適宜選択 される。 式（4) の化合物は出発原料の式（1) の化合物 に対して、 すなわち生成した式（3) の化合物に対して 1 モル比よ り も多い過剰な量で用いる こ と ができ る が、 通常 1.0〜 5.0モル当量用いるのが好適である。 使甩さ れる反応媒質は前記と 同 じ有機溶媒である こ と ができ る。 反応温度は特に制限されないが、 水冷下または室 温で行な う のが好ま しい。 反応時間は、 式（4) の化合 物の反応性、 使用量、 ある いは使用する溶媒な どの反 応条件によ り異なる が、 通常は 1 時間以内に終了する。
    [0033] 式（4) の化合物の具体的な例には、 ジアルキル疏酸 (この場合の脱離基 Xはアルコ キシ.スルホニルォキシ 基である） 、 例えばジメチル硫酸があ り 、 更にテ ト ラ ヒ ド ロ フノレフ リルブロマイ ド、 .α - ブロモ- "ί—ブチ口 ラ ク ト ン、 3 -ブロモテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1 -メチル - 2 -ブロモメチノレ- 5 - (4-メ ト キシベンジルォキシ） - 4 -ピ リ ドン（これ らの場合の脱離基 X .はブロモ基である）及 - . びその他がある。 一般的には、 式（4 ) の化合物におけ る は置換されてない又は置換ざれた低級アルキル基 又はシク 口アルキル基又はシク ロアルキルアルキル基 である こ と ができ、 これの例には、 メチル基、 ェチル - 基の如き、 アルキル基、 シァ ノ メチル基、 2-フルォロ ェチル基、 2， 2， 2- ト リ フル才ロェチル基、 アルコ キシ カルボニルメチル基、 （低殺）アルコ キシェチル基、 フ ェナシル基及びべンジル基、 並びにシク ロペンチル基 及びシク ロペンチルメチル基がある。 また、 R 4は複素 璟基、 または複素環で置換されたメチル基である こ と もでき、 この 合に、 こ こで述べる複素璟基は 0， N， S から選ばれるベテ ロ原子の 1〜 2假 （同 じでも異な つ ても よい） を環員原子と して含有する飽和又は不飽 和の複素璟式環であるのが好ま し く 、 その璟上は任意 に置換されていても よい。
    [0034] 式（4 )の化合物に.おける R 4が複素環基であるか、 又 は複素環基で置換されたメチル基である場合の基 の 具体的な例には、 下記に挙げた式の基がある。
    [0035] 〇
    [0036] -〇
    [0037] 、〇 -〇 ， CH3
    [0038] 一 c¾一/ 0、 〇、
    [0039] -0 -
    [0040] O
    [0041] OCH2 〇CH3
    [0042] •CH2
    [0043] C2 HS
    [0044] O
    [0045] OCH2—ぐ〇〉— OCH3
    [0046] •CHZス
    [0047] Hz C ti： Ά なお、 式（4) の化合物の基 R4はへテ ロ原子と して酸素 原子を 1 つまたは 2つ含む飽和の 5員も し く は · 6員の 複素環式の基、 若し く はこのよ う な複素環式の基で置 換されたメチル基である こ と が好ま しい。 このよ う な' 含酸素複素環式の基の具体的な例と しては、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラニル基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル基、 1，3-ジォ キソラニル基'、 1， 3-ジォキサニル基、 1 , 4-ジォキサニ ル基な と が挙げられる。 これらの複素環基は炭素原子 の数が 4個以下の低級アルキル基の 1個又はそれ以上 で置換されていても よ く 、 置換基の数および複 璟に 対する置換位置は任意である。 . ノ
    [0048] — 特に、 基 R4は、 テ 卜ラ ヒ ド ロ フ ラニル基、 特にテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン- 2-ィル基またはテ トラ ヒ ド ロ フ ラ ン- 3 -ィル基、 あるいはテ ト ラ ヒ ド □ ビラニル基、 特にテ トラ ヒ ド ロ ピラ ン - 2-ィル基、 またはテ トラ ヒ ドロ ピ ラ ン- 4-ィル基、 あるいは 1， 3-'ジォキソ ニル基、 特 に 1,3-ジォキゾ ラ ン- 4-ィル基または 2，2-ジメチル -1， " 3 -ジォキゾ ラン- 4-ィル基、 あるいは 1，3-ジォキサニ ル基、 特に 1,3-ジォキサン- 5-ィル基または 2， 2-ジォ キサン- 5-ィル基または 2,2-ジメチル -1,3-ジォキサン
    [0049] -4-ィル基から選ばれる複素瑗基であるのが好ま しい。
    [0050] また基 R4 は上記の特定の例の複素瑗基で置換された メチル基である こ とも好まれる。 式（3)の化合物と式（4)の化'合物との反応によ リ置換 反応の生成.物と して式（5)
    [0051]
    [0052] 〔式中、 R1 R2 、 R4は前記と 同義である） の化合物が 生成される が、 これは、 その後に常法によ る後処理に よ り 反応系中よ り単離さ-れる 。- も し必要であれば、 式 (5) の化合物は再結晶や再沈殿、 あるいは各種のク ロ マ 卜 グラ フ'ィ 一によ り精製でき る。
    [0053] 本発明の方法は、 前述した従来の方法に比べて、 以 下に示すよ う な大きな利点を有している。
    [0054] 1. 反応操作が簡単で且つ収率が高い。
    [0055] 2. 反応条件を適切に設定する こ と によ り 、 反応の 経過中に副生成物と して生 じ易い Δ 2異性体の 生成を大幅に低下させ得る。
    [0056] 3. 原料とする式（1)の 3-ァシルチオセ フヱ ム化合 物が厶 3 異性体の形であるのが好ま しいが、 そ れに加えて、 厶 2異性体の形、 あるいは Δ2異性 体と Δ3 異性体の混合物であっ ても、 目的とす る式（5)の 3-置換チォ -3-セ フヱ ム化合物、 すな わち Δ3異性体が優先的に得られる。
    [0057] 4. 式（3) の化合物に対する反応剤と して用いる式 (4) の化合物の う ち、 ジアルキル硫酸及びハロ ゲン化アル ルな どは、 対応'するチオール類と 比較して、 その入手あるいは合成がよ リ容易で ある。 - - なお、 本明細書において、 式（1) の化合物がこれの 6員環中に Δ2.二重結合を有している化合物である と は、 .この厶2二重結合を有 している式（1)の化合物は次 式 OR3
    [0058]
    [0059] 〔式中、 R1， R2及び R3は前記と同 じ意味である〕で示さ れる 3-ァシルチオ- 2-セフエ ム化合物である こ と を指 し、 この 2-セ フヱ ム化合物は Δ 2異性体とも言われ.る また、 式（1)の化合物がこれの 6員環中に Δ3二重結合 を有 している化合物である と は、 この △ 3二重結合を 有 している式（1) の化合物は次式
    [0060] R1 - NH g
    [0061] 〇 SCOR3
    [0062] C〇2R2
    [0063] 〔式中、 R1， z及び R3 前記と 同 じ意味である〕で示さ れる 3-ァシルチオ- 3-セ フエ厶化合物である こ と を指 し、 この 3'-セ フエム化合物は厶 3.異性体とも言われる なお、 Δ2異性体又は Δ3異性体のセ フ ァ ロ スポリ ンを 総括的に表現するために、 式（1) の構造式に示す点線 .で 表 る こ と は 文献 「 Cepha lo sporins and Penicillins, し hemistry and Biology J Edwin H .
    [0064] Flynn 編集， 147 - 151頁 [Acad mic Press (Νέ¾ York and し ondon)'(1972年発行）〕に記載される。
    [0065] 本発明の方法で得られた式（5) の化合物は、 経口用 ― の抗菌剤と して知 られた各種の 3-置換チォ-セ フ ァ ロ ― スポリ ンの合成を初め と して、 本出願人の出願に係る 特願平 1-316423号明細書 （発明の名称 ： セ フ ァ ロ スポ リ ン誘導体） に記載されて経口用抗菌剤と してその有 用性が期待される新規な 3 -置換チォ -セ フ ァ ロ スポリ ンの合成のための有用な中間体である 力、、 若し く はこ の 3-置換チォ -セ フ ァ ロ スポリ ンの保護誘導体である。
    [0066] 以下、 本発明の方法を実施例、 参考例を参照して説 明する。 尚、 本発明は以下の実施例に限定されるもの ではな く 、 一般式 C1) で示される化合物の R1 , R7 、 R3 が実施例に例示された種類の基の以外であっても、 本 発明の方法が実施し得る こ とは明 らかである。 また、 実施例で示されている NMRのデータ は 90MHzにおいて TMSを 内部標準物質 と し た時のケ ミ カ ルシ フ 卜 の値
    [0067] ( δ /ppm)でめる。
    [0068] 実施例 1
    [0069] 7-フ ェ 二ルァセ トァ ミ ド -3-ァセチルチオ- 3-セ フエ ム _4-カルボン酸 P-二 ト Πべンジルェステル〔式（1)の 化合物に相当する〕 265mgを N， -ジ:メチルホルムア ミ ド - 3 mjUこ溶解し、 その溶液を 5 °Cに冷却した—。 三級ア ミ ンと して用い られる ト リェチルァ ミ ン 1.39πιβと二級ァ ミ ンと して用い ら るモルホ リ ン 0.84ηυβをベンゼンで ΙΟπιβに希釈した混合液 0.5mJ2をゆっ く り と前記の冷却 された瑢液へ加え、 5 °Cで 10分間撹拌した。 このよ う に して生成された 7-フエ ニルァセ トア ミ ド -3-メルカ プ ト -3 - セ フ エ ム -4-カゾレボン酸 p - ニ ト ロベンジルェ — ステ.ルと ト リ ェチ'ルァ ミ ンと の付加物〔式（3)の化合物 に相当する〕を含む反応液に対して、 ジメチル疏酸〔式 (4)の化合物に相当する〕の を加え、 さ ら に 10分間 撹拌して反応させた後に、 その反応液を酢酸ェチル 8 mHと ジィ ソプロ ピルェ一テル 8 mfiで希釈し、 水 8 m£と 1K-HCJ2の 0.5iiiJ2を加えて充分に撹拌した c 生成した結 晶を濾取し、 水、 次いで酢酸ェチルと ジイ ソプロ ピル エーテルの 1 ： 1 (容量比） の混合液で洗浄し、 乾燥 する と 7-フ エ ニルァセ トア ミ ド -3-メチルチオ- 3-セ フ ェ ム -4-力ルボン酸 P-二 卜 口ベンジルエステル〔式（5) の化合物に相当する〕が淡黄色の結晶と して 185mg(73 % )の収量で得られた。
    [0070] NMR(CDCl3-DMS0-dB) ：
    [0071] 2.33(3Η , s)
    [0072] 3.56(2H , s)
    [0073] 3.60(2H, s) — ·
    [0074] 4.95(1H , d , J = 5Hz)
    [0075] 5.20 , δ.38(2Η, ΑΒς , J = l-2Hz) . 5.63(1H , dd , J = 5Hz , 8Hz)
    [0076] 7.26(5H , s)
    [0077] 7.52(2H , d， J = 9Hz)
    [0078] 7.72(1H , d , J=8Hz)
    [0079] 8.13(2H , d , J = 9Hz)
    [0080] 実施例 2
    [0081] 7-フエ ニルァセ トア ミ ド- 3-ァセチルチオ- 3-セ フエ ム -4-カルボン酸 P-ニ ト ロべンジルエステル 132mgを I N - ジメチルホルムア ミ ド 1.5m£に瑢解し、' その溶液を 5 °Cに冷却した。 この溶液に三級ァ ミ ン と して ト リ エ チルァ ミ ン 1.39mfiと二級ア ミ ン と して ピロ リ ジン 0.84 mJ2をベンゼンで 10m£に希釈した混合液 0.25mJ2をゆつ く り と加え、 同温度で 10分間撹拌した。 生成された 7-フ ェ ニルァセ トア ミ ド- 3-メルカプ ト - 3-セ フエ ム- 4 -力 ノレボン酸 P-ニ ト ロべンジルエステゾレの ト リ ェチルア ミ ン塩を含む得られた反応液にメチル化剤と してジメチ ル硫酸 36 を加え、 さ ら に 10分間撹拌して反応させた その後に、 反応液を酢酸ェチル 4 mJ2とジイ ソプロ ピル エーテル 4 m£で希釈し、 水 4 mfiと 1 -HC1 © 0.25mfiを加 えて充分に撹拌した。 生成した結晶を瀘敢し、 水、 次 いで酢酸ェチル と ジイ ソ プ ロ ピルェ一テルの 1 ： 1 (容重比） の混合液で洗浄し、 乾燥した。' 収量 88mg(7() % ) 。 この生成物は、 実施例 1 で得られた物と 同一で ある 7-フエ 二ルァセ トア ミ ド - 3-メチルチオ- 3-セ フエ ム _4-カルボン酸 p-二 ト ロべンジルエステルであっ た c 実施例 3
    [0082] 実施例 ' 2 における ピロ リジンの代'リ に'二級ァ-ミ ン と して ピぺ リ ジン 0，99πιβを用い、 実施例 2 と同様に反応 と後処理を行なう と淡黄色の結晶が 89mg(71 % )得られ' た。 この生成物は、 実施例 1 で得られた物と同一物質 であっ た。
    [0083] 実施例 4
    [0084] 施例 2 における ピロ リ ジンの代お り に、 二級ア ミ ンと してジェチルァミ ン 1.04raJ2を用い、 実施例 2 と同 様に反応 と 後処理を行な う と 、 淡黄色の結晶が 83rag (66% )得られた。 その生成物は、 実 例 1 で得られた 物と 同一物賓であっ た。
    [0085] 実施例 5
    [0086] 7-フエ 二ルァセ トア ミ ド- 3-ァセチルチオ- 3-セ フエ ム - 4-カルボン酸ジフエ ニルメチルエステル 140ingを ϊ: , -ジメチルホルムア ミ ド 1.5raJTに溶解し、' その溶液を 5 °Cに冷却した。 こ こ に三級ァ ミ ン と して ト リ ェチル ァ ミ ン 1.39m£と二級ァ ミ ン と してモルホ リ ン 0.84mfiを ベンゼンで 10mJ2に希釈した混合液 0.25m£をゆつ く り と 加え、 同温度で 10分間撹拌した。 生成された 7-フエ 二 ルァセ トア ミ ド -3 - メルカプ ト- 3-セ フエム -4-カルボ ン酸ジフエ ニルメチルエステルの ト リ エチルア ミ ン塩 を含む得られた反応液にメチル化剤と してジメチル硫 酸 48^を加え、 さ らに 10分間'撹拌して反応させた。 そ ' の後に、 得られた.反応液に酢-酸ェチル 8 m£と水 8 ηιβを 加え、 充分に撹拌後、 有機層'を分取した。
    [0087] 有機層を水、 食塩水の順に洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥して減圧下に濃縮する と、 淡黄色の油状物が 得られた。 これをシ リ カゲル 15 g を用いるカ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精製する と、 7-フエ ニルァセ トア ミ ド - 3-メチルチオ- 3-セ フエム -4-カルボン酸ジフエ二 ルメチルエステル 80mg (60 % )が無色の結晶 と して得ら れた。
    [0088] NMR (CDCla ) ：
    [0089] 2.08 (3H , s)
    [0090] 3.12 3.38(2H , ABq , J=17Hz)
    [0091] 3.64 (2H , s)
    [0092] 4.94 (1H , d， J = 4.5Hz)
    [0093] 5.61 (1H , dd， J = 4.5Hz 9Hz)
    [0094] 6.70 (1H , d , J = 9Hz)
    [0095] 6.86 (1H， s)
    [0096] 7.20 7.40(15H , m)
    [0097] 実施例 6
    [0098] 実施例 5 における 7-フエ ニルァセ トア ミ ド -3-ァセ チルチオ- 3-セ フエ ム -4-カルボン酸ジフエ ニルメチル エステルの代 り に、 7-フエ ニルァセ トア ミ ド - 3-ァセ チルチオ- 2-セ フエ ム -4-カルボン酸ジフエ ニルメチル エステル 140mgを用いて実.施例 5 と 同様に反応と精製 を行な う と、 目的物である 7-フエニルァセ トア ミ ド -3 -メチルチオ- 3-セ フエ ム - 4-カルボン酸ジフエ ニルメ チルエステルが 75mg(56% )得られた'。 この生成物は、 実施例 5で得ら'れた生成物と同一であ リ、 龍 R 分析に よる と厶 2異性体を含んで.いなかっ た。
    [0099] 実施例つ
    [0100] 7-フエ ニルァセ トア ミ ド -3-ベンゾィゾレチォ -3-セフ ェム - 4-カルボン酸ジフエニルメチルエステル 156mg を N， N-ジメチルホルムア ミ ド 1.5m に溶かし、 氷冷下、 ト リ エチルァ ミ ン 1.39m£とモルホリ ン 0.84m£をべンゼ ンで ΙΟιηβに希釈した混合液 0.25m£をゆっ く り と加えて 同温度で 30分間撹拌した。 生成された 7-フエ 二ルァセ トア ミ ド -3-メルカプ ト- 3-セフエ ム -4 - カルボン酸ジ フエニルメチルエステルの ト リエチルア ミ ン塩を含む 得られた反応液から試料を抜取 り 、 薄層ク ロマ ト ダラ フィ 一で原料物質の消失を確認後に前記の反応液にジ メチル硫酸 36 ^を加え水冷下さ ら に 10分間反応させた。 その後、 実施例 5 と同様の後処理と精製を行なう と、 7 - フエ ニノレアセ トア ミ ド -3-メチルチオ- 3-セ フエム- 4 -力ルボン酸ジフエ.ニルメチルエステル 98mg (73 % )が 無色の結晶 と して得られた。
    [0101] 実施例 8 一
    [0102] " 実施例 7 において 7-フエニルァセ トア ミ ド - 3-ベン ゾィルチオ- 3-セフエム -4-カルボン酸ジフエ二ルメチ ルエステル-の代り に 7-フエ 二ルァセ トア ミ ド- 3- (4-メ ト キシベンゾィルチオ） -3-セフエム -4-カルボン酸ジ フエ ニルメチル'エステル 1.63mgを用い、 実施例 7 と 同 様に反応と精製を行な う と、 7-フヱ ニルァセ 卜ア ミ ド -3-メチルチオ- 3-セ フエ ム - 4-カルボン酸ジフエ ニル メチルエステル 105mg(79% ) が無色の結晶と して得ら れた。 '
    [0103] '実施例 9 '
    [0104] 7-フエ ニルァセ トア ミ ド -3-ァセチルチオ- 3-セフエ ム - 4-カルボン酸ジフエ ニルメチルエステノレ 1.68gを ' へキサメチルリ ン酸 ト リ ア ミ ド 18m)2に溶解し、 5 °Cで 冷却した。 この溶液に 卜 リ エチルア ミ ン 1.39mJ2とモル ホ リ ン 0.84mfiをベンゼンで 10m£に希釈した溶液 3.0mfi を加えて同温度で 15分間撹拌した。 その後、 その反応 液にテ ト ラ ヒ ド ロ フノレフ リルブロマイ ド 2.48gを加え て室温でさ ら に 2時間撹拌して反応させた。 反応液を 酢酸ェチル 40m£で希釈した後、 冷水で 2 回、 次いで食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥さ れた溶液から溶媒を減圧下に留去し、 得られる黄色の 油状物をシ リ カゲル 150gを用いるカ ラムク ロマ ト グラ フィ 一で精製する と、 7-フエニルァセ トア ミ ド - 3-テ ト ラ ヒ ドロ フルフ ひルチオ- 3-セ フエ ム -4-カルボン酸 ジフエ ニルメチルエステル 360mg(20% )が無色の粉末 と して得られた。
    [0105] NMR(CDC13 ) ：
    [0106] 1.40~2.10(4H, m) - 2.65 (2H, m)
    [0107] 3.30 (2H, m) · 3.57 (2H， s)
    [0108] 3.50〜4.00(5H,.m)
    [0109] 4·8 & (1H， d， J=4Hz) -
    [0110] 5.60 (1H , dd , J=4Hz, 8Hz)
    [0111] 6.68 (1H， d， J=8Hz)
    [0112] .6.85 (1H, s)
    [0113] 7.20〜7.50(15H， m)
    [0114] 実施例 10 ·
    [0115] 7-フ エ 二ルァセ トア ミ ド -3-ァセチルチオ- 3-セ フ エ ム - 4-カルボン酸ジフエ ニルメチルエステル 280m を ジク ロ ロ メ タ ン 4 mJ2 に溶解し、 その溶液を氷冷し、 その溶液に氷冷下に ト リ ェチルア ミ ン 0.70niJ2とモルホ リ ン 0.44mfiをジク ロ ロ メ タ ンで 10mi2に希釈した溶液 l.Omfiを加えて同温度で撹拌して反応させた。 この際、 次の反応式に従っ て反応液中にば下記の式（9) の化合 物が生成した。
    [0116] S
    [0117] phCHzCO H-rY HN 0
    [0118] N - SCOC¾
    [0119] 0 N(CZHS),
    [0120] C〇OCHph2
    [0121]
    [0122] (9)
    [0123] (伹し、 phはフ エ二ル基を示す、 以下同様）。
    [0124] 一方、 5-ヒ ド ロ キシメチル - 4-メチルチアゾ一ル 78 mgと 2_フノレオ 口 - 1-メ チゾレピ リ ジニ ゥ ム -p-卜ノレエンス ルホネー ト 170mgをジク ロ ロ メ タ ン 2 mJ2に溶解し、 ト リ エチルア ミ ン 84 を加えて室温で 30分間撹拌して反 応させた。 こ の際に、 次の反応式に従って反応液中に は下記の式（ίθ)の化合物が生成した。
    [0125] CH3
    [0126] +
    [0127] へ
    [0128] CH20H ヽ
    [0129] CH- - >- SO
    [0130]
    [0131] (10) こ の反応液を、 式（9) の化合物を含む前記の反応液 に氷冷下に加え、 同温度で更に 10分間撹拌した。 得ら れた反応液を冷水、 希塩酸、 食塩水の順に洗浄し、 硫 酸マグネシ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物をシ リ カゲル 20gを用いるカ ラムク ロマ ト グラ フィ 一で精製する と 、 次式（11) ； (11) で示される 7-フエ二ルァセ トア ミ ド- 3-(4-メチルチア ゾ一ル -5-ィルメチルチオ） -3-セフェム- 4-カルボン酸 ジフエ二ルメチルエステル 200ing (63 % )が無色の結晶 と して得られた。
    [0132] MR(DMS0-de ) ：
    [0133] 2.30 (3H, s)
    [0134] 3.50 (2H , s)
    [0135] ' 3.81 (2H , s)
    [0136] 4.34 (2H , s)
    [0137] 5.09 (1H， d, J=4Hz)
    [0138] 5.6δ (1Η , dd , J = 4Hz , 9Ηζ) -
    [0139] 6.82 (1Η , s)
    [0140] 7.20〜7.50(15Η， m)
    [0141] 8.81 (1Η， s)
    [0142] 9.06 (1Η , d , J = 9Hz)
    [0143] 実施例 11 '
    [0144] 7-フェ ニルァセ トァ ミ ド- 3-ァセチルチオ- 3-セ フェ ム - 4-カルボン酸ジフエニルメチルエステル 560mg を ジク 口 口 メ タ ン 6 m£に溶解し、 その溶液に対して氷冷 下に、 ト リェチルァ ミ ン 0.70ηιβとモルホ リ ン 0.44πιβを ジク ロ ロ メ タ ンで lOmfiに希釈した溶液 .2. Omflを加えて 同温度で 15分間撹拌して反応させた。 生成された 7-フ ェニルァセ 卜ア ミ ド -3-メルカプ ト- 3 - セ フエ ム -4-力 ルボン酸ジフエニルメチルエステルの ト リ ェチルァ ミ ン塩を含む反応液べ α -ブロモ - y -ブチロ ラ ク ト ン 215 mgを加え、 さ ら に 2時間撹拌して反応させた。 得られ た反応液を,水洗 し硫酸マ グネシ ウムで乾燥後、 減圧下 に濃縮する と褐色の固形物が得られた。
    [0145] これをシ リ カゲル 40gを用いるカ ラムク ロマ ト ダラ フィ 一で精製 し、 酢酸ェチル - ジイ ソプロ ピルエーテ ルから結晶化させる と、 7-フエニルァセ トア ミ ド- 3 - (2-才キソテ トラ ヒ ドロ フ ラ ン- 3-ィルチオ） -3-セ.フエ 厶 - 4 -カ ルボ ン酸ジ フ エ ニルメ チルエステル 440 mg (73 °/。）が淡黄色の結晶と して得られた。 この生成物は 薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ーで 2 つのスポッ ト を示 し、 N M R分析によ る と 3位側鎖中の 2-ォキソテ ト ラ ヒ ド □ フ ラ ン- 3-ィル基に関するジァステ レオマ一の 1- ： 1 の混合物であつ た。
    [0146] NMR(CDC1 3 ) ：
    [0147] 1.73〜 ム · 20 (1H , πι)
    [0148] 2.20〜 2. 70 (1H, ηι)
    [0149] ύ .3o ~ 3. 75(3H , m)
    [0150] 3.60 (2Η, s)
    [0151] 4.15 (1H , t， J = 8Hz)
    [0152] 4.17 (1H , t , J = 8Hz)
    [0153] 4.95 (0.5H , d， J = 4Hz)
    [0154] 4.96 (0.5H , d， J = 4Hz)
    [0155] 5.75 (IH, dd， J^4Hz, 9Hz)
    [0156] 6.30 (1H , d， J = 9Hz)
    [0157] 6.84 (0.5H , s) 6.92 (0.5H , s)
    [0158] 7.20 - 7.40 (15H, m)
    [0159] 実施例 12 -
    [0160] 7-フエニゾレアセ トア ミ ド -3-ァセチルチオ- 3-セ フエ ム - 4-カルボン-酸ジフエ ニルメチルエステル 1.68 g を へキサメチルリ ン酸 ト リ ア ミ.ド 18mJ2に溶解 し、 5 Vに 冷却 した。 その溶液へ ト リ エチルア ミ ン 1.3.9ηνβとモル ホ リ ン 0.84mfiをベンゼンで 1 Οιηβに希釈した溶液 3. Q H を加えて同温度で 15分間撹拌して反応させた - その後 反応液に 3-プロモテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2.27gを加えて 室温で 2時間撹拌 て反応させた - 得られた反応液を酢酸ェチル 3ΰιπβと冷水 3 Οηιβで希釈 した後、 有機層を分取 した。 有機層を冷水、 次いで食 塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を畲 去する と黄色の油状物が得 られた。 これをシ リ カゲル 65gを用いるカ ラムク ロマ ト グラ フィ 一で精製する と 7-フエ二ルァセ トァ ミ ド -3- (テ トラ ヒ ド ロ フ ラ ン- 3- ィルチオ） - 3-セフ エム -4-カルボン酸ジフエ ニルメチ ルエステル 600mg (34 % )が無色の結晶と して得られた。
    [0161] MR(DHS0-dB) ：
    [0162] 1·4〜1·8 (1H , m)
    [0163] 1·9〜2·3 (1H , m)
    [0164] 3.2〜 0 (7Η, m)
    [0165] 3.50 (2H , s)
    [0166] 5.12 (-1H , d , J = 4Hz) δ.61 (1Η , dd, J = 4Hz , 9Hz)
    [0167] 6.82 (1H， s)
    [0168] 7.10〜7, 50 (15H， m)
    [0169] 9.05 (1H , d , J = 9Hz) '
    [0170] '実施例 13 '
    [0171] 7-〔（Z)-2- (2- ト リ チルァ ミ ノチアゾール - 4-ィル） - 2- ( 2- 1-ブ ト キシカルボニル- 2-プロボキシィ ミ ノ） ァ セ トア ミ ド〕 -3-ァセチルチオ- 3-セ フ エ ム -·4-力ノレボン 酸ジフエ ニルメチルエステル 350mgを ジク ロ ロ メ タ ン 4 πιΰに溶解し、 その溶液を 5 °Cに冷却 した後に、 ト リ ェチルァ ミ ン 1.74mfiとモルホ リ ン 1.09DIJ2をジク ロ ロ メ タ ンで 25mJUこ希釈した溶液 0.77πιβを加えて同温度で 15 分間撹拌して反応させた。 この際、 反応液中には次式 (12)
    [0172] C— CO
    [0173] /く s〉
    [0174] 〇
    [0175] C(CH3)2 - (12) COOBut
    [0176] (但し、 phはフヱ ニル基， Butは t-ブチル基を表わす） で示される化合物が生成される。 一方、 1-ジフヱ ニル メチルォキシ -2-ヒ ドロ キシメチル -5- (4-メ ト キシべ ンジルォキシ'） -4-.ピリ ドン 205mgと 2-フルォ ロ -卜メチ ルピリ ジニゥム · P- トルエンスルホネー ト 131 mgを ジク 口 口 メ タ ン 2 ιηβに懸濁し、. ト リ エチルア ミ ン 65 を力 H えて室温で 30分間撹拌して反応させた。 この際には、 次の反応式に従っ て下記の式（13)で示される化合物が 反応液中に生成し 。
    [0177] HO
    [0178]
    [0179] CH- SO
    [0180]
    [0181] CH3-〈〇 〉-S〇3 e
    [0182] (13) この式（13)の化合物を含む反応液を、 前記の式（12) の化合物を含む前の反応液に氷冷下に加え更に 30分間 撹拌 して反応させた。 得られた反応液をジク ロ 口 メ タ ン ΙΟ で希釈し冷水、 次いで食塩水で洗浄後、 疏酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去する と黄色の油状 物が得られた。 これをシ リ カゲル 65gを用いるカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ーで精製する と、 次式（14) :
    [0183] で示される 7-〔（Z)_2-(2- ト リチルア ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィノレ） - 2- (2-t-ブ ト キシカルポニル- 2 -プロボキシィ ミ ノ）ァセ 卜ア ミ ド〕 -3-〔卜ジフエ ニルメチルォキシ -5 - (4-メ ト キシベンジルォキン） -4-ピリ ド ン- 2-ィルメ チルチオ〕 - 3-セ フエ ム -4-カルボン璲ジフエ ニゾレメチ ルエステル 320mg (59 % ) が淡黄色の粉末と して得 られ た。
    [0184] .MR(CDC13 ) ：
    [0185] 1.37 (8K , s)
    [0186] 1.56 (3H , s)
    [0187] 1.61 (3H , s)
    [0188]
    [0189] 3.37 (2H， s)
    [0190] 3.73 (3H , s)
    [0191] 4.72 (2H , s)
    [0192] 4.83 (1H， d， J=5Hz)
    [0193] 5.85 (1H , s)
    [0194] 5.86 (IK , dd , J = 5Hz 9Hz)
    [0195] 6.10 (1H , s)
    [0196] 6.63 7.40 (40H , in) 8.12 (1H , d， J = 9Hz) .
    [0197] 実施例 14 '
    [0198] 7- [2- ((Z)-2- ト リ チルァ ミ ノチアゾ一ル - 4-ィル） - 2- (2-t_ブ トキシ力ルボニル - 2 -ブロポキシィ ミ ノ） ァ ' セ トア ミ ド〕 -3 -ァセチルチオ- 3-セ フエ ム -4-カルボン 酸ジフエニフレメチルエステル 200mgをジメチルホルム ア ミ ド 2 mJ2に溶解し、 5 °Cに冷却した。 その溶液に ト リエチルァ ミ ン 0.7mfiとモルホ リ ン 0.44mJ2をベンゼン で ΙΟηιβに希釈した溶液 0.4ιηβ を加えて同温度で 15分間 撹拌して反応させた。 生成された 7-〔2- (Ζ)- 2- ド リ チ ルア ミ ノチアゾ一ル -4-ィル） -2- (2-t-ブ トキシカルボ ニル - 2-プロポキシイ ミ ノ）ァセチルア ミ ド〕 - 3-メルカ プ ト -3-セフエ ム -4-カルボン酸ジフエ ニルメチルエス テルの ト リ ェチルア ミ ン塩を含む反応液へ 1-メチル- 2-ブロモメチル - 5- (4-メ ト キシベンジルォキシ） - 4-ピ リ ドン 102mgを加えてさ ら に 30分間撹拌じて反応させ た。 得られた反応液を酢酸ェチル 10m£で希釈し冷水、 次いで食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシ'ゥムで乾燥した。
    [0199] 溶媒を留去して得.られる油状物をシ リ カゲル 25 g を 用 い る カ ラ ム ク ロ マ ト グラフィ ーで精製する と 、 Ί- C(Z)-2-(2- ト リ チルァ ミ ノチアゾ一ル - 4-ィル） -2-( 2 -t-ブ トキシカルボニル - 2-プロポキシィ ミ ノ） ァセ ト ア ミ ド〕 - 3-〔 1-メチノレ- 5- (4-メ トキシベンジルォキシ） ピリ ジン- 4-オン - 2-ィルメチルチオ〕 - 3-セ フエ ム- 4 -カルボン酸ジフエニノレメチルエステル 15 Omg ( 62 % )が 無色の粉末と して得られた
    [0200] MR(CDC13 ) ：
    [0201] 1.37 (9Η， s)
    [0202] 1.55 (3Η, s)
    [0203] C
    [0204] 0 1.60 (3Η， . s)
    [0205] 3.23 (3Η， s)
    [0206] 3.31， 3.44(2Η，
    [0207] 3.51 (2Η， s -
    [0208] 3.73 (3Η， .s) 11
    [0209] 丄 5.00 (1Η，
    [0210] 5.05 (2Η， s)
    [0211] 0.94 (1H, dd， J = 5Hz , 9Hz)
    [0212] 6.20 (1H, s)
    [0213] 6.68- 7.40 (30K , ra)
    [0214] 1 Π
    [0215] 丄》J 8.22 (1H, d ， J=9Hz)
    [0216] 実施例 15
    [0217] 7 - 〔（Z)- 2- (2-ト リ チルア ミ ノチアゾ一ル -4-ィル） -
    [0218] 2-メ ト キシィ ミ ノ アセ トア ミ ド〕 -3-ァセチルチオ- 3- セ フ エ ム - 4 -カルボン酸ジ フ エ ニルメ チルエステル
    [0219] 390mg をジク ロ ロ メ タ ン 4 mJ2に溶解し、 その溶液を 5
    [0220] °Cに冷却した後に、 ト リ ェチルァ ミ ン 1.74πιβとモルホ リ ン 1.09mfiをジク 口 口 メ タ ンで 25ιηβに希釈した溶液、
    [0221] Ι.Οηιβを加えて同温度で 15分間撹拌し反応させて反応 液を得た。
    [0222] 25 一方、 ト -ジ フ エ 二ルメチルォキシ -.2-ヒ ド ロ キシメ チル -5- (4-メ トキシベンジルォキシ） -4-ピリ ドン 365 mgと 2-フル才 ロ - 1 -メチルビリ ジニ ゥ厶 · p—トルエン スルホネー ト 170-mgをジク ロ ロ メ タ ン 4 mfiに懸濁レ、' ト リエチルア ミ ン を加えて室温で 30分間撹拌して 反応させる と、 '実施例 13に示された式（13)の化合物を 含む反応液が得られた。 この反応液を前の反応液に氷 冷下に加え更に 30分間撹拌した。 得られた反応液をジ ク ロ 口 メ タ.ン 15m£で希釈し、 冷水、 次いで食塩水で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して 得られる残留物をシ リ カゲル 65gを用いるカラムク ロ マ ト グラ フィ 一で精製する と、 7-〔（Z)- 2- (2- ト リチル ア ミ ノチアゾ一ル -4-ィル） -2-メ トキシィ ミ ノ ァセ ト ア ミ ド〕 - 3-〔 1-ジフエニルメチルォキシ - 5- (4-メ トキ シベンジルォキシ） -4-ピリ ド .ン - 2 -ィルメチルチオ〕 - 3 セ フエ ム -4-力ノレボン酸 フエ ：！ルメチルエステル 250 mg(39% )が淡黄色の粉末と して得られた。
    [0223] NMR(CDC13 ) ：
    [0224] 3.10, 3.20(2H,. ABq, J=18Hz)
    [0225] 3.37 , 3.41 (2Η, ABq, J = 18Hz)
    [0226] 3.72 (3H， s) -
    [0227] 4.70 (2H, s)
    [0228] 4.88 (IH , d, J = 5Hz)
    [0229] 5.83 ' (IK , dd， J = 5Hz , 8Hz)
    [0230] 5.86 (1H , s)
    [0231] 6.06 (IH， s) . . - 6.63〜7.40(41H， m) なお、 本発明の方法で出発化合物と して用い られる 式（1)の化合物は、 次式（A)
    [0232]
    [0233] 〔式中、 R 、 R2は式（1) の化合物の場合と 同 じ意味.を もつ〕 の化合物にジフエ 二ル ク ロ 口ホスフェー ト を ト リ アルキルァ ミ ンの如き塩基の存在下に無水の有機 溶媒中で反応させ、 これによつて次式（B)
    [0234] R1—
    [0235] (B)
    [0236] で示されるセ フエ ム - ェノ ール ' ホスフェー ト化合物 を生成し、 次に この式（B)の化合物に次式（C)
    [0237] R3COSH (C) 〔式中、 R3は式（1) の化合物の場合と同 じ意味をもつ〕 で示されるチォ酸、 好ま し く はチォ酢酸又はチ才安息 香酸を ト リ アルキルァ ミ ンの如き塩基の存在下で有機 溶媒中で反応させる こ と から成る方法に従っ て調製で さ る。 次の参考例 1では、 実施例 1 で用い られた出発化合 物の II製例を例示する。 .
    [0238] 参考例 1
    [0239] 7-フエ ニルァセ トア ミ .ド -3-ヒ ド'ロ キシ -3-セ フエ A -4-カルボン酸 P-ニ ト ロべンジルエステル 14.1g ァ セ トニ ト リノレ 140mJUこ懸濁し、 一 10°Cに冷却 した。 λ'， Ν-ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 6.3mfiおよぴジフエ二 ル ク ロ 口ホスフエ一 ト 9.7gをゆつ く り と加え一 10〜 _ 0 °Cにて 90分間撹拌して反応させた。 こ の反応に よ り 、 次の反応式に従っ て、 下記の式 (15)で示される化合物 （ Δ2異性体と Δ3異性体の混合 物）が反応液中に生成した。
    [0240]
    [0241] s O
    [0242] → phCHzCONH— T II 〇ph
    [0243] N -〇- -p
    [0244] 〇 Oph
    [0245] COOCH2- 2 -NO (15)
    [0246] (但し、 phはフ エ 二ル基を示す）。 一方、 チォ酢酸 4.4ΐΕβをァセ トニ ト リル 50m£に溶解 し、 一 20 °C以下を保ちながら N , N-ジィ ソプロ ピルェチ ルア ミ ン 10.5m£を滴下 して溶液を調製し、 この溶液を 先に合成した式（15) のセ フヱム-エノ一ル ' ホスフエ — ト を含む反応液に一 20°Cにて加え、 更に N，N-ジィ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン 6 · 3mJ を加えて一 15〜一 10 °Cに て 90分間撹拌して反応させる と、 次式（16) ： phCH2
    [0247] (16) の化合物が生成された。 式（16)の化合物を含む反応液 を冷水 200m£と 2N-HCJ2 50mJ および酢酸ェチル 300m£ の 混液に加え、 充分に撹拌後、 有機層を分取した。 有機 層を水、 食塩水の順に洗浄し硫酸マ グネシ ウムで乾燥 して溶媒を減圧下に留去する と赤色の油状物が得られ た。 これをシ リ カゲル 500gを用いるカ ラムク ロマ ト グ ラ フ ィ 一で精製する と、 式（16)の化合物の Δ 3異性体、 すなわち 7-フエ 二ルァセ トア ミ ド- 3-ァセチルチオ- 3- セ フ ェ ム - 4 -力-ルボン酸 p -二 卜 口 べ ン ジルエステル 13.6g(64 % ) が淡褐色の結晶 と して得られた。
    [0248] NMR (CDC13 ) ：
    [0249] 2.29 (3H , s)
    [0250] 3.30 , 3.84 (2H , ABq , J = 18Hz)
    [0251] 3.60(2H , s)
    [0252] 5.02(1H, d， J=4Hz)
    [0253] 5.27 (2H , s) '
    [0254] 5.83 (1H , dd , J = 4Hz , 9Hz)
    [0255] 6.10(1H， d， J=9Hz)
    [0256] 7.20〜7.30(5H， m) ·
    [0257] 7.48 (2H , d， J = 9Hz)
    [0258] 8.15(2H , d， J=9Hz) 次の参考例 2では、 実施例 7で用い られた出発化合 物の調製例を例示する。
    [0259] 参考例 2
    [0260] 7-フエ二ルァセ トアミ ド - 3-ジフエニルホスホ リル ォキシ-セフエム -4-カルボン酸ジフエ ニルメチルエス テル（Δ2異性体と Δ3異性体の混合物） 370nigを N， N-ジ メチルホルムア ミ ド 4 miUこ溶解し、 一 20 °Cに冷却した。 その溶液へチォ安息香酸 0.12m£と N， N-ジイ ソプロ ピル ェチルァミ ン 0.18ηιβを加え、 氷冷下 3時間反応させた。 得られた反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 希塩酸、 希重曹水の順に洗浄した後、 硫酸マ グネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られる淡黄色の油状物をシ リ 力ゲル 35gを用いるカラムクロマ ト グラ フィ 一で精製 後、 酢酸ェチル - ジイ ソプロ ピルエーテルで結晶化す る と 7-フエニルァセ トア ミ ド -3-ベンゾィルチォ -3-セ フエ ム -4-力ノレボン酸ジフエ ニルメチルエステル 190mg (61 % )が無色の結晶と して得られた。
    [0261] NMR(CDC13) ：
    [0262] 3.39 , 3.87 (2H,-.ABq, J = 18Hz)
    [0263] 3.63 (2H， s)
    [0264] 5.19 (1H , d , J = 4Hz)
    [0265] 5.85 (1H , dd， J = 4Hz 9Hz)
    [0266] 6.05 (1H, d， J=9Hz)
    [0267] 6.94 (1H， s)
    [0268] 7.00〜7.·70(20Η·， m) 産業上の利南可能件
    [0269] 以上のよ.う に、 本発明によ る と、 7-ァシルア ミ ド - 3 -ァシルチオ- 3-又は 2 - セ フエ ム - 4-カルボン酸エステ ル又はこれら 3-セ フヱ ム化合物と 2-セ フエ ム化合物と の混合物を出発化合物と して用い、 簡便に且つ効率よ く 、 7-ァシルア ミ ド - 3-置換チ才 - 3-セ フエ 厶 - 4-カル ボン酸エステルを優先的に製造でき る方法が提供され る。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1. 一般式（1) -
    〔式中、 R1は反応に関与しないァシル基であ り 、 R2は カルボキシル基の保護基であ り 、 R3は炭素数 6以下の 置換又は無置換の低級アルキル基、 ァ リ ール基または 置換基を有するァ リ ール基-を示し、 式（1) の構造式中 に表わされる点線は、 式（1 ) の化合物がこれの 6員環 中 に △ 2二重結合 を有 し て い る化合物であ る か、 ま たは Δ 3二重結合を有 して い る化合物であ る か、 あ るいはそれら両者の混合物であるこ と を示す〕 で示さ れる 3-ァ シルチオセ フエ ム化合物を次式（ 2)
    R5
    /
    —— RE (2)

    R7
    〔式中、 Rs、 Κε及び R7は夫々 に同 じ又は相異なるアル キル基、 特に低級アルキル基であるか、 あるいは Rsが ァルキル基、 特に低級アルキル基であ り且つ 及ぴ R7 はこれ らが結合してい'る窒素原子と共同 して、 ヘテ ロ 原子と して酸素原子を含む又は含まない一つの含窒素 複素環を形成する） で示される三級ァ ミ ン と、 二級ァ ミ ンと に対して反応させて、 次式（3)
    〔式中、 R1 R2、 Rs、 Rs及び R7は前記と同 じ意味をも 'ち、 また式中の点線も前記と 同 じ意味をもつ〕 で示さ れる化合物を生成させる工程と、 次いで式（3) の化合 物を次の一般式 (4)
    R4 - X (4)
    〔式中、 R4は置換された又は置換されていない低級ァ ルキル基、 シク 口 アルキル基または複素環基である か あるいは複素環基で置換さ れたメチル基であ り 、 Xは 脱離基を示す〕 で示される化合物と反応させて次の一 般式（5)
    〔式中、 R R2及び R4は前記ど同 じ意味である〕 で表 される 3-置換チォ -3-セ フエ ム化合物を生成させるェ 程と から成る、 上記に定義される一般式（5) の 3-置換 チ才 -3-セ フヱ ム化合物の製造法。
    2. 使用される式（2) の三級ア ミ ンは ト リ （低級）アル キルァ ミ ン、 好ま'し く は 卜 リ エチルァ ミ ンである請求 項 1 に記載の方法。
    3. 使用される二級ア ミ ンは、 モルホ リ ン、 ピロ リ.ジ ン、 ピぺリ ジン、 ピぺラジン又はジェチルァ ミ ンであ る請求項 1 に記載の方法。
    4. 式（1) の化合物を有機溶媒中で室温で又は水冷下 に式（1).の化合物の 1 モル当量当 り に 1.0〜1.1モル当 量の式（2) の三級ア ミ ン及び 1.0〜： L.1モル当量の二級 ァミ ンと反応させ、 次いで、 生成された式（3) の化合 ' 物 有機溶媒中で :室温で又は永冷下に式（3) の化合物 の 1 モル当量当 り に 1.0〜 5.0モル当量の式（4) の化合 物と反応させる こ とから成る請求項 1 に記載の方法。
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    DE69031222D1|1997-09-11|
    JPH0686459B2|1994-11-02|
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    法律状态:
    1991-06-27| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
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    JP1/316424||1989-12-07||
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