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    公开号:WO1991008736A1
    申请号:PCT/JP1990/001625
    申请日:1990-12-12
    公开日:1991-06-27
    发明作者:Masayuki Kuzuya；Sumio Watanabe
    申请人:Eisai Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 湖
    [0002] プ ラ ズ マ 照射 固 形 製 剤
    [0003] 〔 産 業上 の 利 用 分 野 〕
    [0004] 本 発 明 は 主 と し て 経 口 投与 さ れ た 医 薬品 の 消 化 管 内 に お け る 放 出 速 度 の 調 節 を 目 的 お よ び 機 能 と す る 固 形 製剤 と そ の 製 造方 法 に 関 す る 。 さ ら に 詳 し く は 上 記 目 的 お よ び機能 の た め に ブ ラ ズ マ 分 解 型 ポ リ マ ー お よ び プ ラ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー を 配 合 し た 外 層 に プ ラ ズ マ 照射 が 与 え ら れ る こ と を 特 徴 と す る 多 重 層 固 形 製 剤 と そ の 製 造 方 法 に 関 す る
    [0005] 〔 従来 の 技 術 〕
    [0006] 医 薬 品 の 消 化 管 内 に お け る 放 出 速度 の 調 節 を 目 的 お よ び 機 能 と し た 製 剤 設 計 の 一 つ と し て マ ト リ ッ ク ス 法 が あ り 、 そ の マ ト リ ッ タ ス の 素 材 と し て ワ ッ ク ス 類、 ェ チ ル セ ル ロ ー ス 等 の 水不 新たな 紙 溶 性 物 質 を 使用 す る こ と は す で に 一 般 に 知 ら れ て い る 。 要す れ ば マ ト リ ッ ク ス 法 で は ワ ッ ク ス 類 、 ェ チ ル セ ル ロ ー ス 等 の 水不 溶 性物 質 を 骨格 と す る 網 目 構造 に 特 徵 が あ り 、 該 網 目 構造 の 性 状 に よ つ て 網 目 構 造 中 の 医 薬 品 が消 化 管 内 液 に 接 し て 放 出 し て 行 く 速度 が 調 節 さ れ る こ と に な る
    [0007] 網 目 構 造 か ら の 薬 物 の 放 出 は 主 と し て 網 目 構 造 の 内 外 に お け る 浸透圧 差、 即 ち 薬 物 の 濃度差 に 依 存 し て 行 わ れ る が 、 網 目 構 造 で は か な り 長 い 時 間 に わ た っ て 濃度差 が変化 し な い の で 、 0 次 の 放 出 速度 と な る 傾 向 が あ る 。 そ こ で 0 次 の 放 出 速度 が望 ま れ る 場 合 に は マ ト リ ッ ク ス 型 の 製剤 が 従 来 か ら 一 般 に し ば し ば使用 さ れ て き た と こ ろ で 、 0 次放 出 の 速度 定数 は 網 目 の 目 の 大 き さ お よ び そ の均 一 性 に よ っ て 定 ま る の で 、 問 題 は 網 目 の 目 の 形 成方 法 と し て ど の よ う な 技 術 を 選択 し 、 あ る い は 工 夫す る か に あ る 。 そ こ で 従 来 技術 の 一 つ と し て 、 例 え ば薬物 含 有 固 形 製 剤 に ガ ン マ 線 照 射 し て 網 目 構造 を 形 成 す る と か 新たな甩紙 あ る い は 糖 な ど の 水溶 性 物 質 を 配 合 し た 皮 膜 で 薬 物 含 有 固 形 製 剤 を 被 覆 し て お き 、 投 与 後 に 水 溶 性 物 質 が 溶 出 す る こ と に よ つ て 網 目 構 造 が形 成 さ れ る よ う に す る と か の 技 術 が 開 発 さ れ て き た 。 し か し な が ら 、 こ れ ら の 方 法 に は 未 だ 多 く の 問 題 点 が あ る 。 す な わ ち ガ ン マ 線 照 射 で は 薬 物 の 破 壊 失 活 が あ り 、 ま た 水 溶 性 物 質 含有 皮 膜 で は 消 化 管 内 の 状 況 に よ る 影 響 を 受 け る 余地 が 残 さ れ て い る 。
    [0008] 本 発 明 者 は か ね て よ り プ ラ ズ マ 反 応 に よ る 機 能 性 新 材 料 の 開 発、 と り わ け プ ラ ズ マ 照 射 高 分 子 粉 末 を 用 い る 新 規 な ド ッ グデ リ バ リ シ ス テ ム の 開 発 に 取 り 組 ん で 鋭 意 研 究 を 行 っ て き た 下 記 文 献 1 ) , 2) , 3 ) は こ の 研 究 に つ い て 本 発 明 者 が 記 述 し た も の で あ り 、 本 発 明 に お い て 参 照 さ れ る
    [0009] 1) 岐 阜 薬 科 大 学 紀 要 （1987)第 36号 ， 11一 25頁 葛 谷 昌 之 ： 新 プ ラ ズ マ 開 始 重 合
    [0010] 2) 化 学 工 業 社 発 行 ， ケ ミ カ ル · ェ ン ジ ニ ヤ リ ン グ （ 1989 )， 664— 671頁 新たな用紙 葛 谷 昌 之 ： プ ラ ズ マ 照 射 高 分子 粉 末 を 用 い る 新 規 D D S
    [0011] 3 ) 広信 社 発 行 ， 表 面 （ 1 9 8 9 )， 8 8 5 - 8 9 2 頁
    [0012] ポ リ メ タ ク リ ル 酸 メ チ ル に 代表 さ れ る ァ ク リ ル 樹 脂 に ラ ジ カ ル 照射す る と 樹 脂 表 面 に ラ ジ カ ル が生 成 す る こ と は よ く 知 ら れ て い る 。 そ こ で 文献 2 )お よ び 3 ) に 示 さ れ る と お り 、 本 発 明 者 は プ ラ ズ マ 照射 し た ァ ク リ ル 樹脂 を 素 材 に し て 、 こ れ を 直打 し て み た と こ ろ 、 直打 の 圧 縮操作 に よ り 樹脂 表面 の ラ ジ カ ル が 固 体 間 架橋 を も た ら し 、 そ の 結 果、 マ ク ロ マ ト リ ッ ク ス 錠剤 が得 ら れ る こ と を 知 っ た 。 す な わ ち 、 従来 公 知 の マ ト リ ッ ク ス と は 異 な り 、 照射 重合 条件 や 直打 圧縮 条件 を 適 宜 選択 す る こ と に よ り 網 目 構造 が 自 由 に 制 禦 さ れ た マ ト リ ッ タ ス を 得 る こ と 〖こ 成功 し た 。 文献 2 ) に は 一 例 と し て ア ル ゴ ン プ ラ ズ マ を 照射 し た ァ ク リ ル 樹脂 粉 末 に テ オ フ ィ リ ン を 配 合 し て 直打錠剤 と な し 、 こ れ よ り テ オ フ ィ リ ン が 溶 出 す る 挙動 に つ い て 、 記 載 が な さ れ て お り 、 照射重合条 件 、 直打 圧縮 条 件 を 適宜 選 択 す る こ 新たな用紙 と に よ り マ ト リ ッ ク ス の 網 目 構 造 が 自 由 に 制 禦 さ れ 、 そ の 結 果 と し て 律 速段 階 と し て の テ オ フ ィ リ ン の 拡 散 溶 出 が コ ン ト ロ ー ル さ れ る こ と が 示 さ れ て い る 。
    [0013] 〔 本 発 明 の 開 示 〕
    [0014] そ の 後 、 本 発 明 者 は プ ラ ズ マ 照 射 技 術 を 応 用 し た マ ト リ ッ ク ス 型 放 出 制 禦 製剤 に つ い て さ ら に 各 種 の タ イ プ の も の を 考 案 し 、 検 討 し た と こ ろ 、 薬 物 を 含 有 し た 錠 剤 あ る い は 顆 粒 剤 を 芯 物 質 と し て 多 重 層 粒 子 を 形 成 し 、 た だ し 、 そ の 最 外 層 に は ブ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー お よ び プ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー が 配 合 さ れ た も の を 用 意 し 、 次 に 該 最 外 層 に プ ラ ズ マ 照射す る こ と に よ り 、 薬 物 に 対 す る 照 射 プ ラ ズ マ の 直 接 被 曝 を 回 避 し か つ 放 出 パ タ ー ン の コ ン ト 口 一 ル を さ ら に 容 易 に な し 得 る こ と を 見 出 し た 。 本 発 明 は こ の 知 見 に も と づ き 、 さ ら に 検 討 を 加 え て 完 成 さ れ た も の で あ る 。
    [0015] 即 ち 、 本 発 明 は 、 プ ラ ズ マ 分 解 型 ポ リ マ ー お よ び プ ラ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー が 配 合 さ れ 、 ブ ラ 新たな用紙 ズ マ 照射 さ れ た 外 層 を 有す る こ と を 特 徴 と す る 多 重 層 固形 製剤 を 提 供 す る も の で あ り 、 本 発 明 は ま た プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー お よ び プ ラ ズ マ 架 撟型 ポ リ マ ー を 配 合 し た 層 を 最 外 層 に 成 形 し 次 に 該 層 に プ ラ ズ マ 照 射 す る こ と を 特 徵 と す る 上記 多 重 層 固 形 製 剤 の 製 造方法 を 提 供 す る も の t、 あ る o
    [0016] 〔 図面 の 簡 単 な 説 明 〕
    [0017] 図 1 は 本 発 明 の 多 重 層 固 形 製剤 の 製 造 に 用 い ら れ る 装 置 の 略 示 図 、 図 2 は そ の 反応 装 置 部 分 の拡 大 図 、 図 3 は 酸素 ガ ス を 導入 し た 際 の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン の 重 量 損 失速度 に 対す る 酸 素 ガ ス 導入 流 速 、 圧力 、 プ ラ ズ マ 出 力 の 依 存 性 の 検 討 結果 を 示 す 図 、 図 4 は ア ル ゴ ン ガ ス を 導入 し た 際 の ポ リ オ キ シ メ チ レ ン の 重 量損 失 速 度 に 対 す る ア ル ゴ ン ガ ス 導 入 流 速 、 圧 力 、 プ ラ ズ マ 出 力 の 依 存 性の 検 討結 果 を示す図 、 図 5 は 酸素 ガ ス を導入 し た 際 の ポ リ ス チ レ ン の 重量 損失 速度 に 封す る 酸素 ガ ス 導 入 流速、 圧 力 、 プ ラ ズ マ 出 力 の 依存 性 の 検 討 結 果 を 示す図 、 図 6 は ァ ル ゴ ン ガ ス を 導入 し た 際 の ポ リ ス チ レ ン の 重量 損 失 速度 に 対 す る ァ ル ゴ ン ガ ス 導入 流速 、 圧 力 、 プ ラ ズ マ 出 力 の 依 存 性 の 検 討結果 を 示す図 で あ り 新たな ffi紙 図 3 〜 図 6 に お い て （a) が ガ ス 導 入 流 速 と 重 量 損 失 速 度 、 （b) が 圧 力 と 重 量 損失 速 度 、 （c) が プ ラ ズ マ 出 力 と 重 量 損 失 速 度 の 関 係 を 示す 。 図 7 は 酸 素 プ ラ ズ マ 照射 時 間 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示 す 図 、 図 8 は 酸素 プ ラ ズ マ 照 射 出 力 と テ オ フ イ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示 す 図 、 図 9 は 主 薬 （ テ オ フ ィ リ ン ） に 対 す る 外 層 ポ リ マ ー 総 重 量 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示 す 図 、 図 1 0は 外 層 を 形 成す る 高分 子 の 重 量 組 成 比 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示 す 図 、 図 1 1は 種 々 の 粒 子 径 を 持 つ 外層 高 分 子 の 組 み 合 わ せ と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示 す 図 、 図 1 2は 酸 素 ブ ラ ズ マ 照 射 に よ る ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 、 ポ リ 乳 酸 の 重 量 損 失 速 度 の 影響 を 示 す 図 、 図 1 3は 酸素 プ ラ ズ マ 照 射 時 間 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示 す 図 、 図 1 4は 酸 素 ブ ラ ズ マ 照 射 出 力 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示す 図 、 図 1 5 は 主薬 ( テ オ フ ィ リ ン ） に 対 す る 外 層 ポ リ マ 一 総重 量 と テ オ フ イ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示 す 図 図 1 6は 外 層 を 形 成 す る 高 分子 の 重 量 組 成 比 と テ 才 フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示 す 図 、 図 1 7は 種 々 の 粒 子 径 を 持 つ 外 層 高 分 子 の 組 み 合 わ せ と テ 才 フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 を 示す 図 で あ る 。
    [0018] 1 ガ ス ボ ン ベ 2 ： 流 量 計 糠 ¾ ¾ 3 ： 高 周 波発生 電 源装置
    [0019] 4 ： 整 合 ネ ッ ト ワ ー ク 5 ： 高周 波 コ イ ル
    [0020] 6 ッ フ 7 ： 圧力 計
    [0021] 8 ： 反 応装置 9 ： 錠剤
    [0022] 1 0 ： ガ ラ ス 製試 料 ホ ル ダ ー 1 1 ： 0 リ ン グ 以下、 本発 明 を詳細 に 説 明 す る 。
    [0023] 本 発 明 に お い て 、 プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー と は 、 非 反応 性 プ ラ ズ マ （ 不活 性 ガス等 ） の ブ ラ ズ マ 照 射 に よ つ て 高分 子 主 鎖切 断型 ラ ジ カ ル が 生成 し 、 大 き な 重 量 損失 を 受 け る ポ リ マ ー を 言 例 え ば、 1， 1 一 二置換 ビ ニ ル モ ノ マ ー か ら の ポ リ マ ー （ 一 般式 C H 2 - C , R 式 中 、 R , , R 2は一価 の 有機 化 合物 を 示す） 、 即 ち ポ リ イ ソ ブ チ レ ン 、 ポ リ 一 " 一 メ チ ル ス チ レ ン ポ リ メ タ ク リ ル酸 、 ポ リ メ タ ク リ ル酸 メ チ ル 、 ポ リ メ タ ク リ ル ア ミ ド 等 を あ げ る こ と が で き る ま た プ ラ ズ マ 照'射 に お い て は 酸 素 は 非常 に 脱 離 し や す い の で 高分子主 鎖上 に エ ー テ ル結 合 を 舍 新たな用紙 む ポ リ マ ー 、 例 え ば ポ リ オ キ シ メ チ レ ン ゃ ポ リ サ ッ カ ラ イ ド （ セ ル ロ ー ス 等 の 多 糖 類 ） 等 も 典 型 的 な プ ラ ズ マ 分解型 ポ リ マ ー で あ る 。
    [0024] ま た 本 発 明 に お い て 、 プ ラ ズ マ 架 橋型 ポ リ マ 一 と は プ ラ ズ マ 照 射 に よ っ て 高 分子 主 鎖 型 ラ ジ カ ル が 生 成 し 、 表 面 架 橋 が 進 行 す る 結 果 、 重 量 損 失 が 小 さ い ポ リ マ ー を 言 い 、 例 え ば ポ リ ェ チ レ ン や 1 一 置 換 ビ ニ ル モ ノ マ ー か ら の ポ リ マ ー
    [0025] ( 一 般式一 ~ C H 2— C H R , ~" a ， 式 中 、 は一価 の 有 機 化 合 物 を 示す ） 、 す な わ ち ポ リ プ ロ ピ レ ン 、 ポ リ ス チ レ ン 、 ポ リ ア ク リ ル 酸 、 ポ リ ア ク リ ル 酸 メ チ ル 、 ポ リ ア ク リ ル ァ ミ ド 、 ポ リ 乳 酸 等 を あ げ る こ と が で き る 。
    [0026] た だ し 、 実 際 に は プ ラ ズ マ 照 射 に よ り 一 方 の 反 応 の み が 排 他 的 に 進 行 す る と い う も の で は な く 、 分 解 と 架 橋 の 両反 応 が並 行 し て 進 行 し て い る 。 従 っ て 上 記 の 分 類 は い ず れ か の 反 応 が 主 反 応 と な る こ と に よ っ て 、 該 主反 応 に よ り 分 類 さ れ る 。 例 え ば 炭 化 水 素 系 ポ リ マ ー 、 特 に ポ リ プ 口 ピ レ ン 等 は プ ラ ズ マ 架 橇 型 ポ リ マ ー に 分 類 さ 新たな用紙 れ て い る が 、 不活 性 ガ ス の プ ラ ズ マ 照 射 等 に よ つ て ポ リ ェ ニ ー ル ラ ジ カ ル （ 多 く の 二 重 結合 が 共 役 し た ラ ジ カ ル ） が 高分 子 主鎖 上 に 生 成 し 、 こ の ま ま で は 分 解 し な い が 、 酸素 プ ラ ズ マ 照射 を し た 場 合 に は プ ラ ズ マ 中 の 酸素 原子 が反 応 し 主 鎖 が 切 断 さ れ て 行 く 酸 化 分 解反 応 が 促 進 さ れ、 プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー と な る 。 従 っ て プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー お よ び プ ラ ズ マ 架 撟 型 ポ リ マ 一 は そ れぞ れ 上 記 分類 に よ つ て 大体 の 区 別 の 目 安 は 与 え ら れ る が 、 本 発 明 に お い て は 上 記 の 例 示 ポ リ マ ー に 限 定 さ れ る も の で な く 、 成 分 と し て と り あ げ た 二つ の ポ リ マ ー が 、 与 え ら れ た 照 射 ブ ラ ズ マ の も と で い ず れ が分 解反 応 を 主反応 と す る か 、 あ る い は 架 橋反応 を 主成 分 と す る か に よ っ て 相 対 的 に 定 め ら れ る 。
    [0027] プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ 一 お よ び プ ラ ズ マ 架橋 型-ポ リ マ ー と し て 使 用 さ れ る ポ リ マ 一 素 材 は 市 販 品 を 使 用 す れ ば よ い が 、 必 要 に よ り 精 製 し て 粉砕 し 、 篩 過 し て 目 的 の 粒 子 径 の も の に 揃 え れ ば よ い 。 あ る い は 別 途 に 合成 し て 同 様 に 処理 し
    [0028] 新たな用鉞 た も の を 用 意 し て も よ い 。
    [0029] — 般 に 物 質 の 状 態 は 温 度 を 上 げ て 行 く と 固 体 か ら 液 体 、 さ ら に 液 体 か ら 気 体 と 変 化 し て 行 く が 、 プ ラ ズ マ と は さ ら に 高 エ ネ ル ギ ー が 加 え ら れ て 陰 陽 荷 電 粒 子 に 解 離 し 、 電 離 気 体 と な っ た も の を 意 味 し 、 通 常 の 気 体 に 比 べ 高 度 に 励 起 さ れ た 不 安 定 状 態 に あ る 。 こ の 電 離 気 体 を そ の 状 態 に よ っ て 大 別 す る と 熱 （ 高 温 ） プ ラ ズ マ と 低 温 プ ラ ズ マ に 分 類 さ れ る 。 前 者 は 構 成 粒 子 すベ て が 大 き な 運動 エ ネ ル ギ ー を 持 ち 、 熱 的 に 平 衡 で あ る た め 平 衡 プ ラ ズ マ と 呼 ば れ る 。 後 者 は 低 圧 電 離気 体 の よ う に 気 体 中 の 一 部 の 電 子 の み が 高 エ ネ ル ギ ー を 持 っ て 解 離 し て い る 状 態 で あ つ て 、 構 成 成 分 の 大 部 分 は 分 子 （ 中 性 ラ ジ カ ル 、 イ オ ン ） と 電子 で あ り 、 熱 的 に 平 衡 で な い た め 、 非 平 衡 プ ラ ズ マ と 呼 ば れ 、 化 学 プ ラ ズ マ で 使 用 さ れ る 。 ア ル ゴ ン 、 ヘ リ ウ ム 等 の 不 活 性 元 素 プ ラ ズ マ で は 放 射 さ れ る 紫 外 線 や 粒 子 が 作 用 の 上 で 主 役 で あ り 、 物 体 の 表 面 改 質 あ る い は エ ッ チ ン グ 等 の 効 果 が あ る 。 他 方 、 酸 素 、 窒 素 等 の 分 新たな用紙 子 ブ ラ ズ マ で は 物 体表 面 に そ れぞ れ の 原 子集 団 が導入 さ れ、 表 面 修 飾 に 用 い ら れ る 。
    [0030] 本 発 明 に お い て は 有機 ガ ス 以外 の も の の 低 温 プ ラ ズ マ で あ れ ば 使用 す る こ と が で き る 。 例 え ば ア ル ゴ ン 、 ヘ リ ウ ム 等 の 不活 性 ガ ス の プ ラ ズ マ や 酸素 、 窒素 、 水素 、 さ ら に は 水 や 空気 の プ ラ ズ マ で も 使 用 す る こ と が で き る 。 と り わ け 酸 素 や 空 気 の プ ラ ズ マ は プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー に 対 し て 酸 化 的 分 解反 応 を 促進 し 、 分 解 を 速 め る の で 適 し て い る 。 特 に 空気 の プ ラ ズ マ を 用 い る こ と は 反応 的 に も 経 済 的 に も 最 も 都 合 が よ い 。 し か し 本 発 明 は こ れ ら に 限 定 さ れ る も の で は な く 、 有機 ガ ス 以 外 の も の の 低 温 プ ラ ズ マ で あ れ ば よ い 。
    [0031] 一般 に ブ ラ ズ マ を生 起 さ せ る 方法 は 一連 の 放 電技 術 に よ る の が通例 で あ る 。 プ ラ ズ マ ィヒ 学 に お い て は 専 ら 放 電帯域 か ら 電 極 を 除 去 す る こ と が 可 能 で あ り 、 医 療用 、 工 業用 と し て 使 用 が 認 め ら れ て い る 13.56MHzや 27. 12MHzの 高 周 波無 極 放 電 が用 い ら れ て い る 。 反応 容 器 の 外 部 か ら 必 新たな用紙 要 な エ ネ ル ギ ー を 供 給 す る こ の 様 な 無 極 放 電 の 負 荷 様 式 と し て は コ ィ ル を 用 い る 誘 導 結 合方 式 と 電 極 板 （ コ ン デ ン サ ー ） を 用 い る 容 量 結 合方 式 が あ り 、 反 応 容 器 や 装 置 の 形 態 も 種 々 の も の を 用 い る こ と が 出 来 る 。
    [0032] 例 え ば 後 記 実 施 例 1 で 用 い た ブ ラ ズ マ 発生 方 法 は 図 1 に 示す よ う に 13.56MHzの 高 周 波 発 生 電 源 装 置 （ 0 ~ 200W) の 誘 導 結 合 方 式 で あ る 。 尚 、 図 1 に お い て 、 1 が ガ ス ボ ン ベ 、 2 が 流量 計 、 3 が 高 周 波 発 生 電源装 置 、 4 が 整 合 ネ ッ ト ヮ ー ク 、 5 が 高 周 波 コ イ ル 、 6 が ト ラ ッ プ 、 7 が 圧 力 計 、 8 が 反 応 装 置 で あ る 。 ま た 図 2 に 反 応 装 置 8 の 拡 大 図 を 示 し た 。 図 2 に お い て 、 9 が 錠 剤 、 10が ガ ラ ス 製 試 料 ホ ル ダ ー 、 11が 〇 リ ン グ で あ る 。 好 ま し い 実効 出 力 は 50〜 100W、 好 ま し い プ ラ ズ マ 発 生 用 ガ ス 流 速 は 0.5 T 0 r r 下 で お お よ そ 50mi /minで あ る 。 こ こ で 圧 力 と 流 速 の 両 方 が パ ラ メ ー タ と な る の は プ ラ ズ マ が 有効 に 試料 に 照 射 さ れ る よ う に す る た め で あ る 。 試 料 表 面 が プ ラ ズ マ 照 射 さ れ さ え す れ ば 目 的 は 達 成 さ れ 新たな用紙 る の で 、 反 応 装 置 は い か な る 形 態 の 反 応 装 置 も 用 い る こ と が 出 来 る 。 実施 例 1 及 び 実 施 例 2 で は 実 施 例 錠剤 の 両 面 に プ ラ ズ マ が 均 照射 さ れ る よ う に ガ ラ ス 製 の 細 い 3 本 足 を も っ た 試料 ホ ル ダ ー 1 0を用 意 し 、 そ の 上 に 錠剤 9 を 乗せ て 実施 し た 。 ま た 、 反 応 装置 を 大 型 化 す れ ば複数 個 の 錠剤 試料 の 同 時 処 理 も 可 能 で あ る 。 さ ら に 他 の 粒子 系 、 例 え ば顆粒状 の も の で あ れ ば 、 反 転 式 ブ ラ ズ マ 照 射 反 応装 置 を 用 い れ ば 大 量 試料 を 効 率 良 く プ ラ ズ マ 照 射 出 来 る 。
    [0033] 本 発 明 多 重 層 固 形 製剤 は 中 心 に 活 性医薬 品 を 舍 有す る 芯物 質 が あ り 、 こ の 芯 物 質 は 錠 剤 ま た は 顆 粒剤 の 形 態 を し て お り 、 そ の 上 に一以 上 の 層 が 被 覆 さ れ て お り 、 最 外層 は プ ラ ズ マ 分解 型 ポ リ マ ー お よ び プ ラ ズ マ 架橋 型 ポ リ マ ー が 配 合 さ れ 、 か つ プ ラ ズ マ 照射 を 受 け た 層 に な っ て い る 。 後記 実施 例 1 及 び 実施 例 2 で は 芯 物 質 と し て テ オ フ ィ リ ン を 含 有 す る 錠剤 を 用 意 し 、 そ の 上 に プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー お よ び プ ラ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー を 配 合 し た 層 を 直接 打 錠 に よ っ て 新たな ¾敏 形 成せ し め て 二 重 錠 と し 、 こ の 層 の 表 面 に ブ ラ ズ マ 照 射 し て 本 発 明 多 重層 固 形 製 剤 と し た 。
    [0034] プ ラ ズ マ 照 射 の 至 適 条 件 を 見 出 す た め の 一種 の 予 備 実 験 と し て は 重量 損 失 試 験 、 す な わ ち プ ラ ズ マ 分 解 反 応 の 結果 、 失 わ れ た 重 量 を 照射 条 件 に 応 じ て 測 定す る の が 望 ま し い 。
    [0035] 〔 実 施 例 〕
    [0036] 以 下 の 実施 例 に よ っ て 本 発 明 を さ ら に 具 体 的 に 説 明 す る 。
    [0037] 実 施 例 1
    [0038] ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 、 ポ リ ス チ レ ン は そ れ ぞ れ 典 型 的 な プ ラ ズ マ 分 解 型 ポ リ マ ー 、 プ ラ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー で あ る 。 外層 が こ れ ら の 高 分 子 で 構 成 さ れ た テ オ フ ィ リ ン 含 有二 重錠 剤 を 製 造 し 7<- o
    [0039] 市 販 ポ リ ス チ レ ン の 精製
    [0040] 市販 ポ リ ス チ レ ン 5 g を 6 0 m£ の 精製 ベ ン ゼ ン に 溶 か し 4 5 mf の メ タ ノ 一 ル 中 に 再沈 澱 さ せ た 。 上 澄 み を 除 き 、 再 び 6 0 mi の 精 製 ベ ン ゼ ン に 溶 か し た 後 、 1 . 2 5 £ の メ タ ノ ー ル 中 に 再 沈 澱 さ せ、 新たな招紙 よ く 撹 拌 し た 後 、 濾過 し 60 °C で 減圧 乾 燥 し た 。 そ の 後 、 ボ ー ル ミ ル を 用 い て 粉 砕 し 、 篩 を 通 し 目 的 の 粒 子径 を 揃 え た 。
    [0041] ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン の 合 成
    [0042] 100 の 三 つ 口 フ ラ ス コ に 冷 却 器、 窒素導 入 管 、 温 度 計 を 付 し 、 窒 素 置 換 し た 後 、 2 の ト リ ォ キ サ ン と 18 a£ の 乾 燥 シ ク 口 へ キ サ ン を 加 え 、 窒 素 を 送 り な が ら 55 に 加熱 し 溶解 さ せ た 。 こ れ に 0.9 の 三 フ ツ イ匕 ホ ウ 素 ジ ェ チ ル ェ 一 テ ラ 一 ト 触 媒 を シ ク ロ へ キ サ ン 溶液 と し て 加 え た 。 重 合 は 数 時 間 で 完 結 し 、 生 成物 を 0.3 の ト リ ブ チ ル ァ ミ ン を 含 む 100 nL の ァ セ ト ン 中 に 注 ぎ 、 よ く 撹拌 し た の ち 濾過 し 、 ア セ ト ンで よ く 洗 浄 し た 。 そ の 後 60 で 風乾 し 、 乳 鉢 中 粉 砕後 、 篩 を 用 い 目 的 の 粒子 径 に 揃 え た 。
    [0043] ^ 4
    [0044] テ オ フ ィ リ ン 含 有 二 重錠 剤 の 製 造
    [0045] • ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン （ 60〜 80メ ッ シ ュ に 篩 下 ）
    [0046] • ポ リ ス チ レ ン （ 200 メ ッ シ ュ に 篩下 ）
    [0047] • テ オ フ ィ リ ン （ 32メ ッ シ ュ に 篩下 ） 新たな 紙 ま ず 、 径 10mmの KBr 用 錠剤 成形 器 （ 島 津 製 作 所 ） を 用 い て テ オ フ ィ リ ン （ lOOmg)を 打 錠圧 40 k g / c m 2で 10秒 間 打 錠 し て デ ィ ス ク 型 錠 剤 （ 径 10 mm) を 得 た 。 次 い で 、 ポ リ ス チ レ ン と ポ リ オ キ シ メ チ レ ン の 1 ： 1 混 合 粉 末 （ 80mg) の 中 心 部 に テ オ フ ィ リ ン 錠 剤 を 納 め て 後、 径 13mmの KBr 用 錠 剤 成 形 器 （ 島 津 製 作所 ） を 用 い 、 打 錠 圧 200 k g / c m 2で 30秒 間 打 錠 し て 、 デ ィ ス ク 型 2 重 錠剤
    [0048] ( 径 13 m m ) を 得 た 。
    [0049] プ ラ マ 照 _射
    [0050] 図 1 に 示 し た プ ラ ズ マ 反 応装 置 を 用 い て ブ ラ ズ マ 照射 を 行 っ た 。 錠 剤 へ の プ ラ ズ マ 照射 は 図 2 に 示 し た よ う に 、 錠 剤 の 両 面 に プ ラ ズ マ が 均 — に 照射 さ れ る よ う に ガ ラ ス 製 の 細 い 3 本 足 を も つ た 試 料 ホ ル ダ ー 10に 錠剤 9 を 乗 せ て 実施 し o
    [0051] ブ ラ ズ マ 照 射 出 力 は 80 W と し て 20分 間 照 射 し て 、 錠 剤 表 面 が ポ リ ス チ レ ン 架 橋 高 分 子 で 被 覆 さ れ た 錠 剤 を 得 た 。
    [0052] 実 施 例 2 新たな ^ ¾ ポ リ ス チ レ ン の 代 わ り に 生 体 内 分 解型 高 分 子 の 一つ で あ る ポ リ 乳 酸 を 用 い る 以 外 は 実施 例 1 と 同 様 に し て 2 重錠 剤 を 製 造 し 、 プ ラ ズ マ 照射 出 力 6 Wで 2 時 間 照射 し て 、 錠剤 表面 が ポ リ 乳 酸架橋 高分 子 で 被覆 さ れ た 錠剤 を 得 た 。
    [0053] 〔 発 明 の 効 果 〕
    [0054] 以下、 実験例 に よ り 本発 明 の 効 果 を説 明 す る 実験 例 1
    [0055] 1 ) ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン 或 い は ポ リ ス チ レ ン の 損失 に 対 す る 流 入 ガ ス の 影響
    [0056] ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 又 は ポ リ ス チ レ ン の 1 0 0 m gデ ィ ス ク 型 錠 剤 （ 直 径 1 3 m m ) を 用 い 次 の 実 験 を 行 っ た
    [0057] プ ラ ズ マ 照 射 は 図 1 に 示 し た プ ラ ズ マ 反 応装 置を 用 い た
    [0058] ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 或 い は ポ リ ス チ レ ン の 重 量 損失 速度 に 対 す る 酸素ガ ス 又 は ア ル ゴ ン ガ ス 導入流 速 、 圧 力 、 プ ラ ズ マ 出 力 の依 存 性 の 検討 結果 を 図 3 〜 図 6 に 示す。 図 3 は 酸 素 ガ ス を 導 入 し た 際の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン の 重量 損失 速 度 新たな用紙 に 対 す る 酸 素 ガ ス 導 入 流速 、 圧 力 、 プ ラ ズ マ 出 力 の 依 存 性 の 検 討 結 果 、 図 4 は ア ル ゴ ン ガ ス を 導 入 し た 際 の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン の 重 量 損 失速 度 に 対 す る ア ル ゴ ン ガ ス 導 入 流 速 、 圧 力 、 ブ ラ ズ マ 出 力 の 依 存性 の 検 討 結 果 、 図 5 は 酸 素 ガ ス を 導 入 し た 際 の ポ リ ス チ レ ン の 重 量 損 失 速 度 に 対 す る 酸 素 ガ ス 導 入 流 速 、 圧 力 、 プ ラ ズ マ 出 力 の 依存 性 の 検 討 結 果 、 図 6 は ア ル ゴ ン ガ ス を 導 入 し た 際 の ポ リ ス チ レ ン の 重 量 損 失 速 度 に 対 す る ア ル ゴ ン ガ ス 導 入 流 速、 圧 力 、 プ ラ ズ マ 出 力 の 依 存 性 の 検 討 結 果 を そ れぞ れ示 し た も の で あ る 。 尚 、 図 3 〜 図 6 に お い て （a) が ガ ス 導入 流 速 と 重 量 損 失 速 度 、 （b) が 圧 力 と 重 量 損失 速 度 、 （ が ブ ラ ズ マ 出 力 と 重 量 損 失 速 度 の 闋 係 を 示 す 。
    [0059] 図 3 〜 図 6 の 結 果 か ら 、 ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 錠 に お い て は ブ ラ ズ マ 出 力 が 損 失 速 度 に 最 も 大 き な 影 響 を 及 ぼ す こ と が示 さ れ た 。 ま た 、 酸 素 プ ラ ズ マ は ア ル ゴ ン プ ラ ズ マ に 比 べ て 30 ~ 40 % 重 量 損 失 速 度 が 大 き い こ と が 示 さ れ た 。 酸 素 ガ ス 導 入 流 速 （ 50m£ / ra i n)、 圧 力 （ 0. 5 Torr) 、
    [0060] .新たな用紙 プ ラ ズ マ 出 力 （ 50 W ) の プ ラ ズ マ 照 射 条件下 に お い て 、 1 時 間 プ ラ ズ マ 照射 以 内 で 、 100 m g の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン 錠 は 完 全 に 消 滅す る 。 一 方 ポ リ ス チ レ ン 錠 は プ ラ ズ マ 照射 条件 に か か わ ら ず、 重 量 損失 は い ず れ も 僅 少 で あ る こ と が示 さ れ た 。 従 っ て 、 高 プ ラ ズ マ 出 力 を 用 い る こ と は そ の 速度差 が大 き く な る た め 、 よ り 好 ま し い と
    [0061] X. る
    [0062] 2) 溶 出 試験
    [0063] 実施 例 1 に お け る テ オ フ ィ リ ン を 核 とす る ポ リ オ キ シ メ チ レ ン と ポ リ ス チ レ ン と の 組 み 合 わ せ に よ る 二重 錠 剤 を 用 い 、 次 の 試験 を 行 っ た 。 く 方 法 〉
    [0064] 溶 出試 験 は 日 本 薬 局 方 掲 載 の 回 転バ ス ケ ッ ト 法 に 準 じ て 実施 し た 。 溶 出 試 験 器 は 、 富 山 産業 株式 会 社 U. S. P. (NF)規格 溶 出 試 験 器 TR— 5S3 を 用 い た 。 溶 出 テ オ フ ィ リ ン の 定量 は 日 本薬 局 方 掲 載 の 吸光度測 定法 に 準 じ て 実施 し た 。
    [0065] < 結 果 >
    [0066] (1) 酸素 プ ラ ズ マ 照射 時 間 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 新たな ¾鉞 率 と の 関 係
    [0067] テ オ フ ィ リ ン 100 mg の 外 側 に 60〜 80メ ッ シ ュ の ポ リ オ キ シ メ チ レ ン と 200 メ ッ シ ュ の ポ リ ス チ レ ン と の 1 ： 1 の 混 合粉 末 80mg を 成 形 し て な る 2 重 錠 剤 に 、 プ ラ ズ マ 出 力 80 W ， 圧 力 0. 5Torr， 酸 素 ガ ス 流 速 50mf Z m i n の 条 件 で 0 〜 30分 間 の プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各 種錠 剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を 測 定 し た 。 結 果 を 図 7 に 示 し た 。
    [0068] 図 7 よ り 明 ら か な 様 に 、 プ ラ ズ マ 照 射 前 と プ ラ ズ マ 照 射 5 分 間 位 ま で は テ オ フ ィ リ ン 溶 出 は 認 め ら れ な い が 、 プ ラ ズ マ 照射 時 間 の 増 大 に 伴 っ て 溶 出 （ 速 度 ） が 増 大 し て い る 事 が わ か る 。 こ れ は 、 錠剤 の 重 量 損 失度 か ら も わ か る よ う に 、 プ ラ ズ マ 照射 に よ っ て 外 層 の ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 粒 子 部 位 が 分 解 飛 散 し 、 ポ リ ス チ レ ン 粒 子 は 架 檁 反 応 に よ っ て 、 繳 密 化 す る 一 方 で 、 ポ リ ス チ レ ン 粒 子 間 に 細 孔 、 隙 間 、 空 洞 が 発 生 し た 結 果 と 思 わ れ る 。 ま た 、 溶 出 率 80% 前 後 ま で 比較 的 良 好 な 直 線 性 を 示 新たな ^ S し 、 0 次放 出 が 強 く 示 唆 さ れ る 。 た だ し 、 30 分 の プ ラ ズ マ 照射条 件 下で は 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 は 極 め て 速 く （ 約 2 時 間 で 終 了 ） 、 か つ テ オ フ ィ リ ン の 分 解 が一 部 進行 す る 為 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 は 約 80 % に 留 ま る よ う に な る 。
    [0069] (2) 酸素 プ ラ ズ マ 照射 出 力 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係
    [0070] テ オ フ ィ リ ン 100 rag に 对 し て 、 外 層 高分子 と し て 60〜 80メ ッ シ ュ の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン (POM) と 200 メ ッ シ ュ の ポ リ ス チ レ ン （PST) と の 重量 比 1 ： 1 の 混 合 粉 末 80mgを 成形 し て な る テ オ フ ィ リ ン 含有二重 錠剤 に 、 圧 力 0.5 Torr、 酸素 ガ ス 流速 50mf Z min 、 プ ラ ズ マ 照 射 時 間 20分 間 の 条 件 で 、 20〜 80Wの プ ラ ズ マ 照射 出 力 下 で プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各種錠剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を 測 定 し た 。 結 果 を 図 8 に 示 し た 。
    [0071] す で に 、 POM 錠 の 重量 損失 試験結果 （ 図 3 〜 6 ) か ら 、 プ ラ ズ マ 照射 出 力 が そ の 重量 損 新たな甩紘 失速 度 に 大 き く 影響 を 及 ぼ す 事 を 述べ た が 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 試 験 結 果 に お い て も 、 図 8 か ら 明 ら か な よ う に 、 そ の 溶 出 性 は 大 き な プ ラ ズ マ 照射 出 力 依存 性 を 示 し た 。 す な わ ち 、 本 条 件 下 で 製造 さ れ た 二重 錠 剤 に お い て は 、 プ ラ ズ マ 出 力 と し て 50W未 満 を 用 い る 時 、 そ の 溶 出 性 は 極 め て 小 さ く 、 従 っ て 、 お お よ そ 50W以 上 、 80W以 下 の 出 力 を 用 い る 事 が 好 ま し い こ と が わ か る 。 こ の よ う に 、 プ ラ ズ マ 照 射 出 力 の 選択 に よ っ て 、 合 目 的 の 溶 出 性 を 持 つ た 多 重 層 粒子 の 製 造 が 可 能 で あ る こ と を 示 唆 し て い る 。
    [0072] (3) 主 薬 （ テ オ フ ィ リ ン ） に 対 す る 外 層 高 分 子 総 重 量 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係
    [0073] テ オ フ ィ リ ン 100 mg に 対 し て 、 外 層 高 分子 と し て 60〜 80メ ッ シ ュ の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン (POM) と 200 メ ッ シ ュ の ポ リ ス チ レ ン （PST) と の 重 量 比 を 1 ： 1 と 一 定 と し た 混 合 粉 末 60 〜 100 ragを 成 形 し て な る テ オ フ ィ リ ン 含 有二 重 錠剤 に 、 プ ラ ズ マ 照射 出 力 80 W、 圧 力 0.5
    [0074] 新たな用紙 Torr、 酸 素 ガ ス 流 速 50m£ Z m i n の 条件 で 、 20 分 間 の プ ラ ズ マ 照射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各種 錠 剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率を 測 定 し た 。 結 果 を 図 9 に 示 し た 。
    [0075] 図 9 か ら 明 ら か な よ う に 、 プ ラ ズ マ 照 射 時 20分 の 条 件 下 、 テ オ フ ィ リ ン 100 rag に 対 し て 外 層 ボ リ マ ー 総重 量 60 mg で は 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 は 極 め て 速 く （ 約 3 時 間 で終了 ） 、 且 つ 、 一 部 テ オ フ ィ リ ン の 分解 が起 こ り 、 溶 出 終了 後 も 、 そ の 溶 出 率 は 100 % と は な ら ず 、 溶 出 率 約 80% 前 後 に 留 ま る よ う に な る 。 従 つ て 、 本 プ ラ ズ マ 照 射 条 件 下 に お い て は 、 テ オ フ ィ リ ン 100 mg に 対 し て 、 80〜 ： LOO rag の 外 層 高分 子 を 用 い る の が 好 ま し く 、 こ の 範 囲 内 で 主 薬 （ テ オ フ ィ リ ン ） に 対す る 外 層 ポ リ マ ー 総重量 比 の 選 択 に よ っ て 、 放 出 パ タ ー ン を 制 御 す る こ と が 可 能 で あ る 。
    [0076] (4) 外 層 を 形成す る 高 分 子 の 重量組 成 比 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係
    [0077] テ オ フ ィ リ ン 100 mg に 対 し て 、 外 層 高 分 子 新たな屈紙 と し て 60〜 80メ ッ シ ュ の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン (POM) と 200 メ ッ シ ュ の ポ リ ス チ レ ン （PST) の 混 合 粉 末 の 総 重 量 （ 80mg ) を 一 定 と し た 上 で 、 3 ： 1 か ら 1 ： 3 の 種 々 の 重 量 組 成 比 か ら 成 形 し て な る テ オ フ ィ リ ン 含有二 重錠 剤 に 、 プ ラ ズ マ 照 射 出 力 80 W 、 圧 力 0. 5 T 0 r r、 酸 素 ガ ス 流 速 50mi Z m i n の 条 件 で 、 20分 間 の プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各 種 錠 剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を 測 定 し た 。 結 果 を 図 10に 示 し た 。
    [0078] 図 10か ら 明 ら か な よ う に 、 本 プ ラ ズ マ 照 射 条 件 下 、 外 層 ポ リ マ ー の POM と PST の 重量 組 成 比 が 3 ： 1 の 時 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 は 極 め て 速 く （ 約 2 時 間 で 溶 出 終 了 ） 、 且 つ 一部 テ オ フ ィ リ ン の 分 解 も 起 こ る 結果 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 終 了 後 も 、 溶 出 率 は 100 % と は な ら ず 、 溶 出 率 約 90 % に 留 ま る よ う に な る 。 ま た 、 こ の 重 量 組 成 比 （ 3 ： 1 ) の 時 の プ ラ ズ マ 未 照 射 二重 錠 剤 （ ブ ラ ン ク ） は 、 最外 層 を 多 く 構 成 す る P Q M が 親 水 性 ポ リ マ ー で あ る 為 、 新たな ; i そ れ 自 身 か ら の テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 が 見 ら れ る 。 一方、 外層 高 分 子 の POM と PST の 重 量 組 成 比 が 1 ： 3 の 時 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 は 非 常 に 遅 く 、 ラ グ タ イ ム が あ る た め に 溶 出 パ タ 一 ン は ソ レ ノ ィ ド 型 と な る 。 従 っ て 、 本 プ ラ ズ マ 照射 条 件 下 で の 外層 ポ リ マ ー の POMと PST は 約 1 ： 1 の 重 量組 成 比 を 用 い る の が好 ま し い 。 こ の 時、 溶出 率約 80 % ま で 、 ほ ぼ 0 次放 出 が達 成 さ れ る 。 こ の よ う に 、 外 層 を 構 成す る プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー と プ ラ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー の 組 成比 の 選択 に よ っ て も 、 放 出 パ タ ー ン を 制 御 す る こ と が可 能 で あ る こ と を 示 唆 し て い る 。
    [0079] (5) 種 々 の 粒 子 径 を 持 つ 外 層 高 分 子 の 組 み 合 わ せ と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係
    [0080] 外層 高 分 子比 （ 1 ： 1 ) と そ の 総 重量 （ 80 rag) を 一 定 と し た 上 で 、 プ ラ ズ マ 照 射 時 間 20 分 に お け る ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン （POM) と ポ リ ス チ レ ン （PST) の 粒 子径 比 を 種 々 変 え て 製造 し た テ オ フ ィ リ ン 含 有 2 重錠剤 か ら の テ オ フ 新たな用紙 ィ リ ン 溶 出 性 を 検 討 し た 。
    [0081] 即 ち 、 60~ 80メ ッ シ ュ 、 100 〜 140 メ ッ シ ュ 及 び 200 メ ッ シ ュ 以 上 の 3 種 類 の 粒子 径 の ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 、 ポ リ ス チ レ ン を そ れ ぞ れ 用 い 、 テ オ フ ィ リ ン 100 mg の 外 側 に ポ リ オ キ シ メ チ レ ン と ポ リ ス チ レ ン と の 1 ： 1 の 混 合 粉 末 80mg を 成 形 し て な る 2 重 錠 剤 に 、 ブ ラ ズ マ 出 力 80W ， 圧力 0. 5Torr， 酸 素 ガ ス 流 速 50 mi Z m i n の 条 件 で 20分 間 の プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各 種 錠剤 につ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を 測 定 し た 。 結 果 を 図 11に 示 し o
    [0082] 図 11か ら 明 ら か な よ う に 、 プ ラ ズ マ 分 解 型 ポ リ マ ー で あ る ポ リ オ キ シ メ チ レ ン （POM) と プ ラ ズ マ 架 橋型 ポ リ マ ー で あ る ポ リ ス チ レ ン (PST) の 両 者 に お い て そ の 粒 子 径 が 大 き い ほ ど テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 が 速 く な る こ と が わ か る 。 す な わ ち 、 プ ラ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー で あ る ポ リ ス チ レ ン の 粒 子 径 が 一 定 の 時 、 プ ラ ズ マ 分 解 型 ポ リ マ 一 で あ る ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 新たな用紙 の 粒 子径 が大 き く な る に し た が っ て 溶 出 性 の 増 大 が 認 め ら れ る 。 こ れ は 、 前 述 の よ う に 、 - プ ラ ズ マ 照射 に よ っ て 外層 の ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 粒子部 位 が分解 飛散 し た 後 に 、 ポ リ ス チ レ ン 粒 子 間 に 発生す る 細 孔、 滕 間 、 空 洞 が 大 き く な る 結 果 と 思 わ れ る 。 ま た 、 ポ リ オ キ シ メ チ レ ン の 粒子径 が 一定 の 時 、 ポ リ ス チ レ ン の 粒 子 径 が 大 き い ほ ど 溶 出 性 の 増 大 も 示 さ れ て い る 。 こ れ も 、 プ ラ ズ マ 照射 に よ っ て 外 層 の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン 粒 子 部 位 が分 散 飛散 し た 後 に 、 ポ リ ス チ レ ン 粒子間 に 発 生 す る 隙 間 が ポ リ ス チ レ ン 粒 子 径 が 大 き く な る ほ ど 大 き く な る 結 果 と 思 わ れ る 。 す な わ ち 、 ポ リ ス チ レ ン の 比表面 積 が 小 さ く な る 為 に 、 プ ラ ズ マ 誘起 の ポ リ ス チ レ ン 架橋反応が抑制 さ れ る も の と 思 わ れ る 。 以上 の よ う に 、 外層 を 構成す る プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー と プ ラ ズ マ .架 撟型 ポ リ マ ー の 両者 の 粒子 径或 い は そ の 粒子 径 比 の ど ち ら を 選 ぶ こ と に よ つ て も 、 合 目 的 の 溶 出 比 を 持 つ た 多 重層 粒子 の 製 造 が可能 で あ る 新たな用鈹 こ と を 強 く 示 唆 し て い る
    [0083] く 結 果 の ま と め >
    [0084] 以 上 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 試 験 結 果 を ま と め る と 、 （1)， （2) で 示 さ れ た よ う に 、 重 錠 剤 製造 条 件 が 一 定 の 下 、 プ ラ ズ マ 照 射 条 件 （ 照 射 時 間 照 射 出 力 ） を 選 ぶ こ と に よ つ て も 、 ま た 、 （3)， (4) , (5) で 示 さ れ た よ う に 、 プ ラ ズ マ 照射 条件 が 一 定 の 下 で 、 二 重 錠剤 に お け る 、 二 種 の 高 分 子 か ら 成 る 最 外 層 の 形 成 条 件 （ 外 層 高 分子 の 重 量 組 成 比 、 粒 子 径 ） を 選 ぶ こ と に よ つ て も 、 テ オ フ ィ リ ン の 放 出 ノ、。 タ ー ン を 自 由 に 変 え る こ と が 可 能 で あ る こ と が 示 さ れ た n す な わ ち 、 広 範 な 合 目 的 の 徐 放 性 製 剤 設 計 が可 能 と な る 。
    [0085] 実験 例 2
    [0086] 1 ) プ ラ ズ マ 照 射 に よ る ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 、 ポ リ ス チ レ ン 或 い は ポ リ 乳 酸 の 重 量 損 失 ポ リ 乳 酸 、 ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 又 は ポ リ ス チ レ ン の 100 mgデ ィ ス ク 型 錠剤 （ 直径 13mm) を 用 い 次 の 実 験 を 行 っ た
    [0087] 実 効 出 力 6 W 、 酸 素 流 量 50mf Z m i n 、 減 圧度 新たな 0 . 5 T o r rの 酸 素 プ ラ ズ マ 照 射条件 に よ り プ ラ ズ マ 照 射 を 行 い 、 ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 、 ポ リ ス チ レ ン 或 い は ポ リ 乳 酸 の 重 量損失速度 を測 定 し た そ の 結 果 を 図 1 2に 示す 。
    [0088] 図 1 2か ら 明 ら か な よ う に 、 実 験 例 1 の プ ラ ズ マ 照射 出 力 と 比 べ 、 低 出 力 の プ ラ ズ マ 照射 条件 の た め 、 全 体的 に 重量損 失速 度 は 小 さ く 、 ブ ラ ズ マ 照 射 時 間 は 長 く な る も の の 、 ポ リ 乳酸 の 重 量 損失速度 は ほ ぼ ポ リ ス チ レ ン と 等 し く 、 ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン と の 速度差 は 大 き い こ と が示 ざ れ た 。
    [0089] 2 ) 溶 出 試験
    [0090] 実施 例 2 に お け る テ オ フ ィ リ ン を 核 と す る ポ リ オ キ シ メ チ レ ン と ポ リ 乳 酸 と の 組 み 合 わ せ に よ る 二重 錠 剤 を 用 い 、 次 の 試験 を 行 っ た
    [0091] く 方 法 〉
    [0092] 実 験 例 1 の 方法 と 同 様 に し て 溶 出 試 験 を お こ つ /こ ο
    [0093] < 結 果 >
    [0094] (1) 酸素 プ ラ ズ マ 照 射 時 間 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 新たな ^紙 率 と の 関 係
    [0095] テ オ フ ィ リ ン 100 mg の 外 側 に 60〜 80メ ッ シ ュ の ポ リ オ キ シ メ チ レ ン と 100 メ ッ シ ュ の ポ リ 乳 酸 と の 1 ： 3 の 混 合 粉 末 80mg を 成 形 し て な る 2 重 錠 剤 に 、 プ ラ ズ マ 出 力 6 W , 圧 力 0. 5 Τ Ο Γ Γ, 酸 素 ガ ス 流 速 50mi Z m i n の 条 件 で 1 〜 3 時 間 の プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各 種 錠 剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を 測 定 し た 。 結 果 を 図 13に 示 し た 。
    [0096] 図 13よ り 明 ら か な 様 に 、 プ ラ ズ マ 照 射 時間 の 増 大 に 伴 っ て 溶 出 （ 速 度 ） が 増 大 し て い る 事 が わ か る 。 こ れ は 、 錠剤 の 重 量 損 失 度 か ら も わ か る よ う に 、 プ ラ ズ マ 照 射 に よ っ て 外 層 の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン 粒 子部 位 が 分 解 飛 散 し 、 ポ リ 乳 酸 粒 子 は 架 橋 反応 に よ っ て 、 緻 密 化 す る 一 方 で 、 ポ リ 乳 酸 粒 子 間 に 細 孔 、 隙 間 、 空 洞 が 発 生 し た 結 果 と 思 わ れ る 。
    [0097] (2) 酸 素 プ ラ ズ マ 照射 出 力 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係
    [0098] テ オ フ ィ リ ン 100 mg に 対 し て 、 外 層 高 分 子 新たな K ^ 3—2 と し て 60〜 80メ ッ シ ュ の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン と 100 メ ッ シ ュ の ポ リ 乳 酸 と の重量 比 1 3 の 混 合 粉末 80mg を 成 形 し て な る テ オ フ ィ リ ン 含有 二 重 錠剤 に 、 圧力 0. 5 Torr、 酸素 ガ ス 流 速 50m£ Z m i n 、 プ ラ ズ マ 照射 時間 2 時 間 の 条 件 で 、 4 ~ 8 W の プ ラ ズ マ 照射 出 カ 下 で プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各種 錠剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を 測 定 し た 。 結果 を 図 14に 示 し た 。 図 14か ら 明 ら か な よ う に 、 そ の 溶 出 性 は 大 き な ブ ラ ズ マ 照射 出 力 依存 性 を 示 し た 。 れ は プ ラ ズ マ 照射 出 力 の 選 択 に よ っ て 、 合 目 的 の 溶 出 性 を 持 っ た 多 重 層 粒子 の 製造 が 可 能 で あ る こ と を 示 唆 し て い る 。
    [0099] (3) 主薬 （ テ オ フ ィ リ ン ） に 対す る 外 層 高 分子 総重量 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係 テ オ フ ィ リ ン 100 mg に 封 し て 、 外 層 高 分 子 と し て 60〜 80メ ッ シ ュ の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン と 100 メ ッ シ ュ の ポ リ 乳 酸 と の 重量 比 を 1 ：
    [0100] 3 と 一 定 と し た 混 合粉末 60〜 100 mg を 成形 し 新たな ¾ て な る テ オ フ ィ リ ン 含有 二 重 錠剤 に 、 プ ラ ズ マ 照 射 出 力 6 W 、 圧 力 0. 5 T 0 r r、 酸 素 ガ ス 流 速 50mi Z ra i n の 条 件 で 、 2 時 間 の プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各 種錠 剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を 測 定 し た 。 結 果 を 図 15 に 示 し た 。
    [0101] 図 15か ら 明 ら か な よ う プ ラ ズ マ 照 射 時 間 2 時 間 の 条件 下 、 テ オ フ ィ リ ン 100 mg に 対 し て 外 層 ポ リ マ ー 総 重 量 60 mg で は 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 は 速 く （ 約 3 時 間 で 終 了 ） 、 外 層 ポ リ マ ー 総 重 量 100 mg で は 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 は ほ と ん ど な い こ と が わ か る 。 従 っ て 、 本 プ ラ ズ マ 照 射 条 件下 に お い て は 、 テ オ フ ィ リ ン 100 mg に 対 し て 、 60〜 80mg の 外 層 高分 子 を 用 い る の が 好 ま し く 、 こ の 範 囲 内 で 主 薬
    [0102] ( テ オ フ ィ リ ン ） 対 す る 外 層 ポ リ マ ー 総 重 量 比 の 選 択 に よ っ て 、 放 出 パ タ ー ン を 制 御 す る こ と が 可 能 で あ る 。
    [0103] (4) 外 層 を 形 成す る 高 分 子 の 重 量組 成 比 と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関 係
    [0104] 新たな S紙 テ オ フ ィ リ ン 100 mg に 対 し て 、 外 層 高 分 子 と し て 60〜 80メ ッ シ ュ の ポ リ ォ キ シ メ チ レ ン (POM) と 100 メ ッ シ ュ の ポ リ 乳 酸 （PLA) の 混 合 粉 末 の 総重量 （ 80rag ) を 一 定 と し た 上 で 、 3 ： 1 か ら 1 ： 3 の 種 々 の 重量 組成比 か ら 成 形 し て な る テ オ フ ィ リ ン 舍有二重錠 剤 に 、 プ ラ ズ マ 照射 出 力 6 W、 圧力 0. 5 T 0 r r、 酸秦 ガ ス 流速 50mf Z m in の 条件 で 、 2 時 間 の プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れた 各種錠剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を測 定 し た 。 結果 を 図 16に 示 し た 。
    [0105] 図 16か ら 明 ら か な よ う に 、 外 層 を 構 成す る プ ラ ズ マ 分解型 ポ リ マ ー と プ ラ ズ マ 架 橋型 ポ リ マ ー の 組 成比 の 選択 に よ っ て も 、 放 出 パ タ ー ン を 制 御す る こ と が可 能 で あ る 。
    [0106] (5) 種 々 の 粒子径 を 持 つ 外層 高分 子 の 組 み 合 わ せ と テ オ フ ィ リ ン 溶 出 率 と の 関係
    [0107] 外 層 高分 子比 （ 1 ： 3 ) と そ の 総重 量 （ 80 mg) を一定 と し た 上 で 、 プ ラ ズ マ 照 射 時 間 2. 5 時間 に お け る ポ リ オ キ シ メ チ レ ン （ P D M ) と ポ 新たな用紙 リ 乳 酸 （PLA) の 粒 子 径 比 を 種 々 変 え て 製 造 し た テ オ フ ィ リ ン 含有 2 重 錠剤 か ら の テ オ フ ィ リ ン 溶 出 性 を 検 討 し た 。
    [0108] 即 ち 、 60〜 80メ ッ シ ュ 、 100 〜 ； 140 メ ッ シ ュ 及 び 200 メ ッ シ ュ 以上 の 3 種類 の 粒 子 径 の ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 100 メ ッ シ ュ 以 上 の ポ リ 乳 酸 を そ れ ぞ れ用 い 、 テ オ フ ィ リ ン 100 mg の 外 側 に ポ リ オ キ シ メ チ レ ン と ポ リ 乳 酸 と の 1 ： 3 の 混 合粉末 80mg を 成形 し て な る 2 重 錠剤 に 、 プ ラ ズ マ 出 力 6 W ， 圧力 0. 5 Torr， 酸素 ガ ス 流速 50mi / m i n の 条件 で 2. 5 時 間 の プ ラ ズ マ 照 射 を 行 っ た 。 得 ら れ た 各種 錠剤 に つ い て 、 テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 率 を 測 定 し た 。 結 果 を 図 17に 示 し た 。
    [0109] 図 17か ら 明 ら か な よ う に 、 プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー で あ る ポ リ オ キ シ メ チ レ ン （POM) の 粒子 径 が大 き い ほ ど テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 が 速 く な る こ と が わ か る 。 す な わ ち 、 プ ラ ズ マ 架 檫 型 ポ リ マ ー で あ る ポ リ 乳 酸 の 粒 子 径 が 一 定 の 時 、 プ ラ ズ マ 分 解 型 ポ リ マ ー で あ る ポ リ オ 新たな用紙 キ シ メ チ レ ン の 粒 子径 が大 き く な る に し た が つ て 溶 出 性 の 増 大 が 認 め ら れ る 。 こ れ は 、 前 述 の よ う に 、 プ ラ ズ マ 照射 に よ っ て 外層 の ポ U ォ キ シ メ チ レ ン 粒子部 位 が分解飛散 し た 後 に 、 ポ リ 乳 酸粒子 間 に 発生す る 細 孔 、 隙 間 、 空洞 が大 き く な る 結 果と 思 わ れ る 。 以上 の よ う に 、 外 層 を 構成す る プ ラ ズ マ 分解 型 ポ リ マ 一 の 粒子 径 を 選ぶ こ と に よ つ て も 、 合 目 的 の 溶 出 比 を 持 っ た 多 重層 粒子 の 製造 が可 能 で あ る こ と を 強 く 示唆 し て い る 。
    [0110] < 結 果 の ま と め >
    [0111] こ の よ う に 、 ポ リ 乳 酸 を ポ リ ス チ レ ン の 代 わ り に 用 い る こ と に よ つ て も 、 種々 の 条件 を 用 い る こ と に よ り 2 重錠 剤 か ら の テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 を 合 目 的 に 制御 し 得 る こ と が明 ら か に な っ た 。 本実験 例 の よ う な 低 出 力 の ブ ラ ズ マ 照射 に お い て は ポ リ 乳 酸 の 分解 は な く 、 かつ ポ リ 乳 酸 は 生 体 内 分解型 ポ リ マ ー で あ る の で こ の 種 の 方法 は ィ ン プ ラ ン ト 型 D D S 製 剤 に 有用 な 製 法 であ る と 考 え ら れ る 。
    [0112] ^たな用紙
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    1 . プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー お よ び プ ラ ズ マ 架 檫 型 ポ リ マ ー が配 合 さ れ、 プ ラ ズ マ 照射 さ れ た 外 層 を 有す る こ と を 特 徵 と す る 多 重 層 固 形 製 剤 。
    2 . プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー が ポ リ イ ソ ブ チ レ ン 、 ポ リ 一 — メ チ ル ス チ レ ン 、 ポ リ メ タ ク リ ル 酸 、 ポ リ メ タ ク リ ル 酸 メ チ ル 、 ポ リ メ タ ク リ ル ア ミ ド 、 ポ リ オ キ シ メ チ レ ン 又 は ポ リ サ ッ カ ラ イ ド で あ る 請求 項 1 記 載 の 多 重層 固 形 製剤 。
    3 . プ ラ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー が、 ポ リ プ ロ ピ レ ン 、 ポ リ ス チ レ ン 、 ポ リ ア ク リ ル 酸 、 ポ リ 了 ク リ ル 酸 メ チ ル 、 ポ リ ア ク リ ル ア ミ ド 、 ポ リ 乳 酸 で あ る 請 求項 1 記 載 の 多 重 層 固 形 製剤 。
    4. プ ラ ズ マ が 、 ア ル ゴ ン 、 ヘ リ ウ ム 、 酸素 、 窒 素 、 水 素 、 空 気 、 水 の プ ラ ズ マ で あ る 請 求 項 1 記 載 の 多 重層 固 形製 剤 。
    5 . プ ラ ズ マ 分 解型 ポ リ マ ー お よ び プ ラ ズ マ 架 橋 型 ポ リ マ ー を 配 合 し た 層 を 最 外 層 に 成 形 し 、 次 に 該層 に プ ラ ズ マ 照射 す る こ と を 特 徵 と す る 請 求項 1 記 載 の 多 重 層 固 形製剤 の 製 造方法 。 たな 紙
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JP2958103B2|1999-10-06|
    DK0457916T3|1994-02-21|
    EP0457916B1|1993-09-15|
    EP0457916A4|1992-01-15|
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    CA2042393A1|1991-06-13|
    EP0457916A1|1991-11-27|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-05-30| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2042393 Country of ref document: CA |
    1991-06-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991900316 Country of ref document: EP |
    1991-06-27| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA US |
    1991-06-27| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT NL SE |
    1991-11-27| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991900316 Country of ref document: EP |
    1993-09-15| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1991900316 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP32288189||1989-12-12||
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