Compose terpenique en chaine

专利摘要:

公开号:WO1991008187A1
申请号:PCT/JP1990/001554
申请日:1990-11-29
公开日:1991-06-13
发明作者:Hisao Takayanagi；Yasunori Kitano；Yasuhiro Morinaka
申请人:Mitsubishi Kasei Corporation；
IPC主号:C07D309-00

专利说明:
[0001] 明 細 書 鎖状テルペン系化合物 技 術 分 野
[0002] 本発明は新規な置換鎖状テルペン系化合物に関するものである。 詳しくは本発明は抗発癌プロモータ一作用および抗腫瘍作用を有す るザルコフィ トール Aの製造中間体として有用な、 新規な置換鎖状 テルペン系化合物に関するものである。
[0003] 背 景 技 術
[0004] ザルコフィ トール Aは、 抗発癌プロモーター作用 [Cancer S ur veys, 2., 540 (1983):代謝， vol 25 臨時増刊号癌 ' 88， 3 (1988)] および抗腫瘍作用（特公昭 63 - 20213号公報） を有し、 有用な抗腫瘍剤として知られている。 ザルコフィ トール A は以下の構造式で示されるように、 その 14員環中に一つの共役二 重結合を含む計 4つの二重結合を有するセンプレン型ジテルペンァ ノレコーノレである
[0005]
[0006] ザルコフィ トール A 本発明者らはザルコフィールト Aの製造方法を開発することを目 的として研究を重ね、 以下の反応ルート 1で示されるザルコフィ ト ール Aの合成法を提供した（特願平 1一 1 8 1 7 1 0号、 出願曰平 成 1年 7月 1 4曰）。
[0007] 反応ルート 1
[0008]
[0009] ハロゲン化又は 還兀
[0010] スルホンエステル化
[0011]
[0012] [B]
[0013] 卜リメチル
[0014] シリノレ二ト リノレ
[0015]
[0016] [E] 0E⁷
[0017]
[0018] CF]
[0019]
[0020] [G] ザルコフィ トール A
[0021] R⁵: Ci C 低級アルキル基又はフヱニル基
[0022] X ： ハロゲン原子又は OS0₂R⁶等の脱離基
[0023] R⁷:水素原子、 トリメチルシリル基または 1ーェトキシェチル基 上記反応ルー ト 1に従う方法では、 ザルコフィ トール Aの合成に 必要な全炭素と立体配置を持った貴重な化合物を出発物質として用 い、 該出発物質の二酸化セレンによる末端位酸化により、 中間体
[0024] [A ]を製造していた _c しかしながら、 この二酸化セレンによる末端 位酸化は位置選択性および収率のいずれもが高くないことから、 ザ ルコフィ一ルト Aの工業生産に好適な方法ではなかった。
[0025] 本発明者らは、 中間体 [A]をより簡便で効率良く製造する方法を 開発することにより、 最終物質であるザルコフィ トール Aの工業生 産に適した製造方法を提供することを目的として鋭意検討した結果、 ある種の新規な鎖状テルペン化合物がこの目的の達成に有用である ことを見い出し、 本発明に到達した。
[0026] 発 明 の 開 示
[0027] 即ち、 本発明は一般式（I ) ：
[0028] [式中、 R ¹は水素原子、 1一アルコキシアルキル基、 テトラヒド ロフリル基、 テトラヒ ドロビラニル基またはァシル基； R ²は基： CH(CH₃)₂
[0029] 一 CHO、 一 CH₂〇R³または一 CH = C
[0030]
[0031] , COOR⁴ (式中、 R³は水素原子、 1一アルコキシアルキル基、 テトラヒ ドロ フリル基、 テトラヒ ドロビラニル基またはァシル基 ； R⁴は炭素数 ：!〜 4のアルキル基を表す）
[0032] を表す。 但し、 R¹と R³が同時に同じ置換基を表すことはなく ； R 1が水素原子であるとき、 R³はァセチル基およびテトラヒ ドロビラ ニルではなく ； R²が基：
[0033] CH(CH₃)₂
[0034] /
[0035] -CH = C
[0036]
[0037] COOR⁴ であるとき、 R¹は水素原子ではないことを条件とする。 ] で示される鎖状テルペン系化合物を提供するものである。
[0038] 上記の一般式（ I ) の定義において用いた語句は以下の意味を有 する。
[0039] R¹及び R³の定義において ： 「 1一アルコキシアルキル基」 には、 メ トキシメチル基、 1ーェ卜 キシェチル基、 1— n—ブトキシェチル基等の基が含まれる。
[0040] 「ァシル基」 には、 ァセチル基、 ベンゾィル基等の基が含まれる。 R ⁴の定義において：
[0041] 「〇！〜〇 低級アルキル基」 には、 直鎖状または分枝鎖状の炭素原 子数 1〜4のアルキル基であって、 メチル基、 ェチル基、 イソプロ ピル基等の基が含まれる。
[0042] 発明を実施するための最良の形態 一般式（I ) で表される代表的な本発明化合物を以下に示す。 し かしながら、 これらは単なる例示にすぎず、 本発明を制限するもの ではない。
[0043] (以下余白）
[0044] 表一 1
[0045] 化合物番号 R R
[0046] 5 一 Η 一 CHCH₃(OC₂H₅) 6 Η -CH₂OCH₃ 7 一 CHCH₃(OC₂H₅) -H
[0047] 8 一 H
[0048]
[0049] 9 COCH₃ -CHCH₃(OC₂H₅)
[0050] 11 C 0 CH₃ 一 H
[0051] 12 -c-o) 一 H
[0052] 13 CH₂0 CH 一 H 表一 2 化合物番号 R
[0053] 14 H
[0054] 15 CH₂OCH₃
[0055] 16 一 CHCH₃(OC₂H₅)
[0056] 18 -COCHs
[0057] 19 -C0-
[0058] (以下余白）
[0059] 表一 3
[0060] 化合物番号 R R
[0061] 20 一 CH₂0 CH₃ -C₂H₅
[0062] 21 一 CHCH₃(OC₂H₅) — レ 2H 5
[0063]
[0064] 23 一 COCH₃ -CH₃
[0065] 上記の化合物およびそれ以外の式（I)で示される化合物はすべて ザルコフィールト Aの合成中間体として有用である,
[0066] 以下に、 本発明化合物（I )の製造方法を化合物のタイプに応じて 説明する。 しかしながら、 本発明はこれらの方法で製造された化合 物のみに限定されるものではなく、 当業者既知の他の方法で製造さ れた式（I )の化合物をも包含するものであることは、 当業者ならば 理解し得ることである 0) R¹⁼= 1—アルコキシアルキル基、 R²=CH₂OR³(R。= , シル基）で示される化合物
[0067] このタイプの化合物は既知の出発物質、 例えば、 公知文献 [Tetr ahedron, _4_3, 5499 ( 1987 )]記載の 12—ヒ ドロキシファ ルネシルァセテート、 又はフアルネソールの対応するァシル基のェ ステル体から同様の方法で製造した 12—ヒ ドロキシフアルネシル エステル体を出発物質として製造することができる。 即ち、 上記出 発物質のいずれかと、 0.5〜10当量のェチルビニルエーテル、 ジヒ ドロビラン等のビニルエーテル類とを、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン等のエーテル系溶媒又は酢酸ェチル等の溶媒中、 触媒量の塩酸、 硫酸等の鉱酸、 パラ トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等 の有機スルホン酸あるいはパラ トルエンスルホン酸のピリジニゥム 塩等の強酸の塩の存在下、 約一 20〜約 100°Cで反応させる。 あるいは、 上記出発物質のいずれかと、 0.5〜10当量のクロ ロメチルメチルエーテル、 クロロメチルー 2—メ トキシェチルエー テル等の 1—ハロアルキルエーテル類とを、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 あるいは無 溶媒で、 0.5〜10当量の水素化ナ トリウム、 水素化力リウム等 の金属水素化物、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 ジイソプロピルァ ミ ン等のアミン類などの塩基の存在下、 約一 20〜約 100°Cで反 応させることによつても製造することができる。
[0068] ② Ri = H、 R²= C H₂OR³ (R³= 1—アルコキシアルキル 基）で示される化合物
[0069] 例えば、 フアルネソールに上記①記載の方法を適用することによ り得られる、 フアルネソールの対応する 1一アルコキシアルキルェ 一テル体と、 当量〜 50当量の t一プチルヒ ドロパーォキシドとを、 塩化メチレン等の溶媒中、 0.01〜0.1当量の二酸化セレンの存 在下、 約一 20〜約 50°Cで 1〜100時間反応させる。
[0070] ③ CH₂OR³(R³= 1—アルコキシアル キル基）で示される化合物
[0071] 例えば、 前記②で製造した化合物に、 1〜10当量の塩化ァセチ ル、 塩化ベンゾィル等のァシルハライ ド又は無水齚酸、 無水トリン ロロ酢酸等の酸無水物を、 1〜10当量のトリェチルァミン、 ピリ ジン等の塩基の存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲ ン系溶媒、 ェチルエーテル、 THF等のエーテル系溶媒又はべンゼ ン、 トルエン、 n—へキサン等の炭化水素系溶媒中、 あるいは溶媒 を用いず塩基を溶媒兼用で用い、 約一 20〜約 100°Cで作用させ ることにより製造することができる。
[0072] ④ R¹- 1—アルコキシアルキル基、 R²=CH₂OHで示され る化合物
[0073] 例えば、 前記①で製造した化合物から以下の方法に従って得るこ とができる。
[0074] a) エステル交換
[0075] メタノール、 エタノール等の溶媒中、 触媒量〜 2当量の金属アル コキシドを約一 50〜約 50°Cで作用させる。
[0076] b) 加水分解
[0077] メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 0. 5〜10当量の水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等の水溶液^ 一 50〜約 50°Cで作用させる。
[0078] c) 還元
[0079] ジェチルエーテル、 THF、 n—へキサン、 トルエン等の溶媒中、 約一 70〜約 50°Cで、 0.5〜10当量の水素化アルミニウムリ チウム等の金属水素錯化合物又は水素化ジィソブチルアルミニゥム 等の金属水素化物を作用させる。
[0080] ⑤ R!=ァシル基、 R²=CH₂OHで示される化合物
[0081] 例えば、 前記③で製造した化合物にメタノール、 エタノール等の 溶媒中、 触媒量〜 0.5当量の酸塩、 硫酸等の鉱酸、 パラ トルエン スルホン酸等の有機強酸、 あるいはパラ トルエンスルホン酸のピリ ジニゥム塩等の強酸の塩を作用させることにより、 1一アルコキシ アルキル基のみを脱離させる方法で製造することができる。
[0082] ⑥ R¹^ 1—アルコキシアルキル基又はァシル基、 R²=CH〇 で示される化合物
[0083] 例えば、 前記④又は⑤で製造した化合物に塩化メチレン、 クロ口 ホルム等のハロゲン系溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の炭化水素糸浴 媒又はェチルエーテル、 酢酸ェチル等の溶媒中、 重量比で 5〜20 倍の粉末二酸化マンガン、 マンガン酸バリウム等の酸化剤を約一 5
[0084] 0〜約 50°Cで、 1時間〜 50時間作用させる方法などにより製造 することができる。
[0085] ⑦ 1^ = 11、 R²=CHOの化合物で示される化合物
[0086] 例えば、 前記⑥で製造した、 一般式（I) において R¹が 1一アル コキシアルキル基である化合物に、 含水テトラヒ ドロフラン、 メタ ノール等の溶媒中、 0.1〜12規定の塩酸、 硫酸等の鉱酸、 パラ トルエンスルホン酸等の有機強酸あるいはパラ トルエンスルホン酸 のピリジニゥム塩等を約 0 °C〜室温で 5分〜 5時間作用させる方法 などにより製造することができる。
[0087] CH(CH₃)₂
[0088] /
[0089] ⑧ R²=CH=C (R⁴は既述の定義に従う）
[0090]
[0091] C0₂R⁴ で示される化合物
[0092] 例えば、 前記⑥又は⑦で製造した化合物を、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル等のエーテル系溶媒又はジメチルホルムァミ r寺 の非プロ トン性極性溶媒中、 約一 1 0 0〜約 1 0 0 °Cの温度におい てァニオンで処理することにより、 製造することができる。 このァ 二オンは 1〜1 0当量の 2—（ジェチルホスホノ）一 3—メチループ タン酸ェチルエステル、 2—(ジメチルホスホノ）一 3—メチループ 夕ン酸メチルエステル等の Wittig— H orner試薬に、 塩基として W ittig— Horner試薬に対して 0 . 1〜1 0当量の水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の金属水素化物、 n—ブチルリチウム、 リチウム ジィソプロピルァミ ド等の有機金属、 ナトリウムメ トキシド、 t一 ブトキシカリウム等の金属アルコキシドを作用させることにより発 生させればよい。
[0093] 以下に示すように、 本発明化合物（ I )を出発物質に用いることに より、 従来法の二酸化セレンによる酸化反応を経由せずに効率良く ザルコフィ トール Aの合成ルート 1における中間体 [A ]を製造する ことができる。
[0094] 本発明化合物（I )から中間体化合物 [A ]を得る方法は、 下記の合 成ル一卜で例示することができる,
[0095] 化合物 [A]の合成ルート
[0096] 1)加水分解 (又は還元）
[0097] 2)酸化
[0098] Wittig反 wi、
[0099]
[0100] 加水分解
[0101]
[0102] (式中、 R¹, R³および R⁴は前記一般式（I )における定義と同意義で ある）
[0103] 上記合成ルートに従えば、 本発明化合物（I)を、 出発物質として 用いた化合物（I )のタイプに応じて、 適宜、 加水分解、 還元、 酸化 および Wittig反応等の処理を施し、 所望の中間体 [A]を得る, 例えば、 一般式（I) において R¹が 1一アルコキシアルキル基-
[0104] R²が基 CH(CH₃)₂
[0105] /
[0106] -CH = C で示される化合物に、 適当な溶媒中、
[0107]
[0108] C OOR⁴ 鉱酸、 有機酸または有機強酸の塩等を作用させ、 目的の化合物 [A] が製造できる。
[0109] 溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のプロ トン性溶媒、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 酢酸等の水に可溶な溶媒の含水溶 媒あるいは、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン等の 溶媒と水との二層系の溶媒を用いることができる。 鉱酸としては、 塩酸、 硫酸等、 有機強酸としては、 パラ トルエンスルホン酸、 メタ ンスルホン酸等、 有機強酸の塩としてはパラ トルエンスルホン酸の ピリジニゥム塩等を用いることができる。 鉱酸、 有機強酸または有 機強酸の塩を触媒量〜約 2当量の範囲で用いるとよい。
[0110] 反応温度は、 約一 70〜約 100°Cの範囲、 好ましくは、 約一 2 0〜50の範囲とする。 上記の反応条件下、 通常約 5分〜約 2日間 で反応は終了する。
[0111] このようにして得られた化合物 [A]を前記のザルコフィ トール A 台成ルー ト 1に従って処理すると、 各中間体を経て最終目的物貝 'ノ ルコフィールト Aを得ることができる。 以下に該工程を説明する。 化合物 [B ]
[0112] 化合物 [A]を、 了リルアルコールをァリル転位することなくハロ ゲン化する方法で処理することにより化合物 [B ]を製造する。 例え ば当量〜 1 0当量の四ハロゲン化炭素を当量〜 1 0当量のトリフエ ニルホスフィ ンの存在下、 ァセトニトリル等の不活性溶媒中、 ある いはクロル化の場合は四塩化炭素を溶媒兼用で用い、 室温から約 1 0 0 °Cの温度で約 1〜約 8時間反応させる。 あるいは、 ジメチルホ ルムァミ ド等の極性非プロ トン性溶媒中、 当量から 1 0当量のメ夕 ンスルホニルクロリ ド、 ハロゲン化金属塩および 7—コリジンを、 約一 4 0 °Cから室温で、 約 1〜約 1 0時間作用させる。
[0113] また、 化合物 [B ]の内、 Xがー O S 0 ₂R ⁶ (R ⁶は既述の定義と同 意義である） の化合物は、 上記アルコール体 [A]に、 ェチルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒又は塩化メチレン、 ク ロロホルム等のハロゲン系溶媒中、 当量〜 1 0当量のトリエチルァ ミ ン、 ピリジン等のァミ ンの存在下、 あるいはピリジンを溶媒とし て、 約一 4 0 °C〜室温で、 約 1〜約 1 0時間、 当量〜 1 0当量のメ タンスルホニルクロリ ド、 パラ トルエンスルホニルクロリ ド等のス ルホン酸塩化物、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物等のスルホ ン酸無水物を作用させる方法などにより製造できる。
[0114] 化合物 [ C ]
[0115] 例えば、 化合物 [ B ] をェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等 のエーテル系溶媒又はベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等 の溶媒中、 約一 7 0 °C〜約 5 0 °Cで、 水素化ジブチルアルミニウム 等の金属水素化物又は水素化アルミニウムリチウム等の金属錯化合 物を当量〜 1 0当量用いて、 エステル基のみを還元することにより 製造できる。
[0116] 化合物 [D ]
[0117] 前記の方法で製造した化合物 [ C ]に、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム等のハロゲン系溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の炭化水素系溶媒又 はェチルエーテル、 酔酸ェチル等の溶媒中、 重量比で 5倍〜 2 0倍 の粉末二酸化マンガン、 マンガン酸バリウム等の酸化剤を約 0 ·し〜 約 50でで、 1時間〜 50時間作用させる方法などにより製造する ことができる。
[0118] 化合物 [E]
[0119] R⁷がトリメチルシリル基である化合物 [E]は、 たとえば、 前記 の方法で製造した化合物 [D]に塩化メチレン、 クロ口ホルム、 齚酸 ェチル等の溶媒中又は無溶媒で、 当量から 10当量のトリメチルシ リル二トリルを触媒量のシアン化金属一 18—クラウン一 6—エー テル錯体の存在下で、 約一 20°C〜約 50°Cで、 30分〜 5時間作 用させることにより製造することができる。
[0120] 次いで、 この化合物を、 テトラヒ ドロフラン、 メタノール等の溶 媒に溶解後、 0.1〜3規定の塩酸、 硫酸等の鉱酸水溶液を約 0°C 〜室温で、 5分〜 5時間作用させるか、 又はテトラヒドロフラン、 ジォキサン等の溶媒中、 一 20°C〜室温で、 触媒量から 10当量の フッ化テトラブチルアンモニゥム等のテトラアルキルアンモニゥム 類を作用させると R ⁷が水素原子である、 シァノヒ ドリン体の化合 物 LEjを製造することができる。
[0121] さらに、 このシァノ ヒ ドリ ン体に、 例えば、 ェチルエーテル、 酢 酸ェチル等の溶媒中、 当量〜 10当量のェチルビニルエーテルを触 媒量の塩酸、 硫酸等の鉱酸、 パラ トルエンスルホン酸等の有機強酸 又はパラ トルエンスルホン酸のピリジニゥム塩等の強酸の塩の存在 下、 約一 20°C〜室温で、 30分〜 5時間作用させることにより、 R⁷が 1一エトキシェチル基で表される化合物 [E] を製造するこ とができる。
[0122] 化合物 [F]
[0123] 化合物 [E]の内、 R⁷がトリメチルシリル基あるいは 1—ェトキ シェチル基で表される化合物に、 例えば、 ェチルエーテル、 テトラ ヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族 炭化水素系溶媒又は n—へキサン、 n—ヘプタン等の飽和炭化水素系 溶媒中、 当量から 10当量のリチウムジイソプロピルアミ ド、 リチ ゥムビス（トリメチルシリノレ）アミ ド、 水素化ナトリウム等の塩基を、 約一 70°C〜約 100°Cで、 5分〜 10時間作用させることにより、 化合物 [F]の内、 R⁷がトリメチルシリル基又は 1ーェトキシェア ル基である化合物を製造することができる。
[0124] さらに得られた化合物に、 テトラヒ ドロフラン、 メタノール等の 溶媒中、 0.1〜3規定の塩酸、 硫酸等の鉱酸水溶液を約 0°C〜室 温で、 5分〜 5時間作用させるか、 又はテトラヒ ドロフラン、 ジォ キサン等の溶媒中、 約一 20°C〜室温で、 触媒量から 10当量のフ ッ化テトラプチルアンモニゥム等のテトラアルキルアンモニゥム類 を作用させることにより、 化合物 [F]の内、 R⁷が水素原子である 化合物を製造することができる。
[0125] 化合物 [G]
[0126] 化合物 [F]において R ⁷が水素原子で表される化合物を用いる場 合、 例えば該化合物のェチルエーテルまたは酔酸ェチル等の有機溶 媒中溶液に、 炭酸水素ナトリウム水溶液を約 0°C〜室温で 5分〜 5 時間作用させる。 また、 化合物 [F]において R⁷がトリメチルシリ ル基で表される化合物を用いる場合には、 例えば該化合物に含水テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の溶媒中、 触媒量から 10当量の フッ化テトラブチルァンモニゥム等のフッ化アルキルァンモニワム 類を作用させることにより直接、 ケトン体である化合物 [ G ]を製造 することができる。
[0127] ザルコフィールト A
[0128] 化合物 [ G ]にェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル 系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又は n—へ キサン、 n—ヘプタン等の飽和炭化水素系溶媒中約一 7 0 °C〜約 5 0 °Cで、 水素化ジブチルアルミニウム等の金属水素化物又は水素化 アルミニウムリチウム等の金属錯化合物を当量〜 1 0当量、 5分〜 5時間作用させる方法などによりザルコフィ トール Aを製造するこ とができる。
[0129] また、 ケトン体 [ G ]を不斉修飾した金属水素化物あるいは金属水 素錯化合物を用いて不斉還元することにより、 天然型のザルコフィ トール Aを製造することもできる。
[0130] (以下余白）
[0131] 天然型ザルコフィ トール A 不斉還元反応において用いられる不斉修飾した金属水素化物ある いは金属水素錯化合物における不斉修飾剤としては、 例えば L一ま たは D—プロリン、 バリン等の光学活性ァミノ酸のカルボキシル基 を置換アルコール基または置換ァミノ基に変換することにより製造 した不斉ァミノアルコール類（Bull. Soc. Chim. Belg. , 97, 6 91 (' 88 ) ; J . C hem. S oc. P erkin I , 1673 C 83：)参照） または不斉ジァミ ン類（Bull. Chem. Soc. J apan, 51 , 1869 (' 78 ) ; Tetrahedron, SJ_, 4111 (' 81 )参照）、 L一また は D—メチルエフヱドリン等の不斉アル力ロイ ド（Chem. P harm. B ull., 3_1, 837 C 83)参照）、 あるいは（S)—または（R)— 1, 1'一ビス一 2—ナフトール等が用いられる。
[0132] 金属水素化物あるいは金属水素錯化合物としては水素化ジィソブ チルアルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ糸ァ トリゥム等が用いられ、 これらをジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン等のエーテル系溶媒 ； ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン等 の炭化水素系溶媒（金属水素化物の場合にはジクロ口メタン、 クロ 口ホルム等のハロゲン系溶媒も使用できる。 ）中、 好ましくは 0 . 1 当量〜 5当量、 さらに好ましくは 0 . 5当量〜 1 . 5当量の上記の不 斉修飾剤と好ましくはー 5 0〜5 0 °C、 さらに好ましくは一 2 0 °C 〜室温で 1 0分〜 5時間反応させ、 さらに必要に応じてアルキル置 換ァニリン、 置換アミノピリジン、 塩化スズ（I )等の添加剤を加え ることにより不斉修飾剤が金属水素化物あるいは金属水素錯化合物 に配位した不斉還元剤を調整することができ、 具体例としては、 例 えば下記表一 4の組み合わせを挙げることができる。
[0133] (以下余白） 表一 4 金属水素化物
[0134] あるいは金属 不斉修飾剤 添加物 水素錯化合物
[0135] OH
[0136] LiAlH_{4 Ph}
[0137] NM^Me₂ ^e
[0138] LiAlH₄ 一
[0139] L1AIH4 一
[0140] H H Me
[0141] H AKi- Bu)₂
[0142] (D I B AL) SnCl₂
[0143] Me
[0144] Ph Ph
[0145] BH₃ 一 Me rh r n
[0146] BH₃
[0147] H^N、B, 上記構造式 [G ]の大環状ケトンに対して用いられる不斉還元剣 使用モル比は特に制限はないが、 未反応原料の回収および収率の点 から 1〜2の範囲にあることが好ましい。 反応は通常不斉還元剤を 調整するのに用いた前記溶媒の存在下に、 好ましくは一 1 5 0〜1 0 0 ^eC、 さらに好ましくは一 1 0 0〜室温の反応温度で 1 0分〜 5 時間行われる。 用いる不斉修飾剤の絶対配置（L体由来または D体 由来）と生成物の絶対配置（天然型の I sまたは下記構造式で表され る非天然型の I との間には規則性はなく、 不斉修飾剤と金属水素 化物あるいは金属水素錯化合物との組み合わせにより異なる。
[0148] また、 本願発明の方法により副生する下記（I R )式で表される非 天然型ザルコフィ トール Aを、
[0149]
[0150] 通常の水酸基をェピメリ化する方法により、 反転し、 容易に天然型 光学活性ザルコフィ トール A ( I s)を製造することもできる。 上記のごとく、 本発明化合物（I )を用いることにより、 効率 中間体化合物 [A ]を得ることができる。 従って、 本発明化合物は、 ザルコフィールト Aを工業的に有利に製造するための合成ルートを 提供するものであり、 前記の目的を達成する上で極めて重要な化合 物である。
[0151] 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 これら実 施例はいかなる意味においても本発明を制限することを意図したも のではない。
[0152] (以下余白）
[0153] 実施例 1
[0154] 12—ァセトキシー 2， 6, 1 0— トリメチルー 2， 6, 1 0— ドデ 力 トリェン一 1一オール 1 70mg(0. 6 1 mmo )のジクロロメタン 溶液（4n にクロロメチルメチルエーテル 92 yw Cl. 2 lfflmo お よびトリェチルァミ ン（0. 25 B 1. 8 Ommo を加え室温で 4時 間撹拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（5n ）および エーテル（20» ）を加えた後、 有機層を分液し、 水層をエーテル（ 20«^)で抽出した。 有機層を硫酸ナ ト リウム上で乾燥後、 減圧下 溶媒を留去すると 12—ァセトキシー 2, 6, 1 0— トリメチルー 2， 6, 10- ドデカ トリェン 1一（メ トキシメチル）エーテル（184 nig, 93%)が得られた。
[0155] I R (フィルム） cm—¹ ； 2950, 1 745, 1 235, 1 050, 1 030.
[0156] lE NMRCCD C ₃, 250MHz)5ppm； 1. 60, 1. 6 7, 1. 70 (s,各々 3H， 3 CH₃C = CH), 1.95〜2.25 (m, δη， x-CH₂-C = CH-CH_2- ), 2.05(s， 3H, C0 CH₃), 3. 37(s, 3H, CHsO), 3.92(s, 2H, 0 C H_2 C C H ₃)= C ), 4. 50〜4.70 (m， 4H, OCH₂0， CH₂0Ac)， 5. 10, 5.34, 5.42(各々 m, 各々 1 H,— C = CH—CH₂).
[0157] 実施例 2
[0158] 12—ァセトキシー 2, 6， 10—トリメチルー 2, 6, 10—ドデ 力 ト リエン（18 Omg, 0.64mmo ）のジクロロメ夕ン溶液 に ジヒ ドロビラン（88 &, 0.96mnio ）および極少量のパラ トルェ ンスルホン酸を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液に炭酸水素 ナトリウム飽和水溶液（5* ）およびエーテル（20« ）を加え、 よく 撹拌した後、 有機層を分液し、 水層をエーテル（20« ）で抽出した < 抽出液を、 硫酸ナトリウム上で乾燥後、 減圧下溶媒を留去すると、 12—ァセトキシ— 2, 6, 10— トリメチルー 2, 6, 10— 「ァ トリェン 1一（2—テトラヒ ドロビラニル）エーテル（222 mg, 9
[0159] 5%)が得られた。
[0160] I R (フィルム） cm—¹ ； 2950, 2880, 1745, 1440, 1
[0161] 380, 1235, 1175， 1120, 1080, 1023, 970,
[0162] 908, 870, 807.
[0163] lH NMR(CD C ₃, 250MHz)5 pm； 1.60, 1.66, 1.
[0164] 71(各々 s,各々 3H, CH₃C = CH), 1· 45〜1.9 ΟΟη, 6H, OCH₂CH2CH2CH2CH(O)), 2.05 (s, 3 H, CH₃COO),
[0165] 1.95〜2.25(m， 8H, 2x— C = CHCH₂CH₂—）， 3.48 〜3.58(m, lH,-OCHaHbCH₂-), 3.84 , 4.10 ( 2 d, J = 11.8 Hz, 2H, -OCH C = CH-)_I 3.80〜 3.96 (m, 1 H,-OCHaHbCH₂-), 4.52〜 4.65 (m, 3 H, CK OCO OCH₃,— OCJiO—）， 5.28〜5.47(m, 2H, 2 x-CH = C 一）.
[0166] 実施例 3 CHaOCHzO,
[0167] OCOCHa
[0168] 12—ァセトキシー 2， 6， 10—トリメチル一 2, 6, 10—ドデ カトリェン 1一（メ トキシメチル）エーテル（125mg， 0.385m mo^)および炭酸力リウム（12 Omg, 0.868ππηο のメタノ一ルー 水の混合溶液（4:1, 5 を室温で 1時間撹拌した。 飽和食塩水（ 5«· を加え、 混合物をエーテル（20» X 2)で抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し 12— ヒドロキシ一 2, 6, 10—トリメチルー 2， 6, 10 ドデカ トリェン
[0169] 1一（メ トキシメチル）エーテル（100mg， 92%)を得た。
[0170] I R (フィルム） cm—¹ ； 3450, 2950, 1450， 1385, 1 155, 1103, 1058.
[0171] ^XH NMR(CDC ₃, 250MHz)5ppm； 1.61, 1.66, 1. 68(各々 s,各々 3H， CH₃C = CH)， 1.98〜2.25(m, 8H, 2x— C = CH— CH₂CH₂—）， 3.38(s, 3H， CH₃0), 3.9 3 (brs, 2 H， CH2OCH2), 4.14 (d， J = 6.8Hz, 2 H,— C = CHCH2OH), 4.62(s, 2H, CH3OCH2O), 5.11 (brt, J = 6.1 Hz, 1 H, C = CH), 5.41 (brt, J = 6.8 Hz, 2 H, 2 x C = CH).
[0172] 実施例 4
[0173] 12—ァセトキシー 2, 6, 10— トリメチルー 2, 6， 10—ドデ カ トリェン 1一（2—テトラヒ ドロビラニル）エーテル（12 Omg, 0.329mmo）および炭酸力リウム（220 mg, 1.59mmo）のメタ ノール一水の混合溶液（4:1, 5 « を室温で 1時間撹拌した。 反応 混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（5^)を加え、 生成物をェ 一テル（2 2)で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られる残渣をアルミナカラムクロ マトグラフィ一で精製すると 12—ヒ ドロキシー 2, 6, 10—トリ メチルー 2， 6, 10-ドデカ トリェン 1一（2—テトラヒ ドロピ ラニル）エーテル（95ig, 90%)が得られた,
[0174] I R (フィルム） cur¹ ; 3430, 2960, 2890, 1445, 1
[0175] 385, 1203, 20， 1080， 1025.
[0176] MNRCCD C _3> 250MHz)(5ppm； 1.60, 1.66, 1
[0177] 68 (各々 s，各々 3H， CH₃C = CH— ), 1.45〜1.95(m, 6H, 一 OCH₂CH₂CH₂CH₂CH(0))， 195〜2.26(m, 8H, 2 x— C = CH—CH,CH₂—）， 3.44〜 3.57, 3.78〜 3.9
[0178] 6, 4.03〜4.22(m' 6H， 3 xCH₂O)， 4.60 (brt, J = 3.
[0179] 3Hz, 1H.-OCHO-), 5.12 (brt, J = 6.0 Hz, 1 H, - C
[0180] = CH— ), 5.41 (brt, J = 6.6Hz, 2H, 2x-C = CH-). 実施例 5
[0181] 12—ァセトキシ一 2, 6, 10—トリメチルー 2， 6, 1 u— 卜ァ 力 トリェンー 1一オール（18 Omg, 0.64mmo のジクロロメタン 溶液（4* ）を氷冷し、 撹拌しながらェチルビニルエーテル（100 £, 1.05 mmo および極少量のパラ トルエンスルホン酸を加えた。 反応溶液をゆつく りと室温に昇温しさらに 30分間撹拌した。 反応 溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（5^)を加え、 生成物をエー テル（2 2)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られる残渣をメタノール（4« · 水（1« 混合溶液に溶解し炭酸力リウム 18 OmgCl.3 Ommo を 加え室温で 1時間撹拌した。 飽和食塩水 を加え、 混合物をェ 一テル（2 2)で抽出した。 有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥 後、 減圧下溶媒を留去し、 得られる粗精製物をアルミナカラムクロ マトグラフィ一で精製すると 12—ヒ ドロキシー 2, 6, 10—トリ メチルー 2, 6, 10—デカ トリェン 1一（1ーェトキシェチル）ェ 一テル（17 Omg, 81%)が得られた。
[0182] I R (フィルム） cur¹ ； 3450, 3000, 2950, 1445, 1 385， 1133, 1100， 1090， 1060， 1025.
[0183] ^:H NMR(CDCi₃, 250MHz)5ppm； 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CHsCHzO), 1.31 (d, J = 5.3 Hz， 3 H, CH3CH 0), 1.60, 1.66, 1.68(各々5,各々 3H, CH_s-C = CH 一）， 1.95〜2.25(m， 8H, 2 x - C = C H - C H 2 C -), 3. 42 - 3.73 Cm, 2H, OCH2CH3), 3.84, 3.97 (各々 d， J =11.51^'各々 2 «, OCH₂C = CH), 4.14(d, J = 6.8H z, 2H, CH₂OH), 4.70(q, J = 5.3Hz, 1H, CH(0)CH₃), 5.12 (brt, J = 6.0Hz, 1H，一 CH=C—）， 5.41(m， 2H, 2x - CH=C -）.
[0184] 実施例 6〜 7
[0185] 原料物質として、 12—ァセトキシー 2， 6, 10—トリメチルー 2, 6, 10-ドデカ トリェン 1— (ァセトキシ）エーテルまたは 1 2—ァセトキシー 2, 6, 10—トリメチルー 2, 6, 10-ドデカ ト リエン 1一（ベンゾィル）エーテルを用いた他は実施例 3〜5と同 様の方法により、 12—ヒ ドロキシ一 2, 6, 10—トリメチルー 2, 6, 10 -ドデカ トリェン 1一（ァセトキシ）エーテルおよひ丄 z ーヒ ドロキシ一 2， 6， 10—トリメチルー 2 , 6， 10— ドデカ トリ ェン 1一（ベンゾィル）エーテルを合成した。
[0186] 実施例 8
[0187] 12—ヒ ドロキシー 2， 6， 1 0—トリメチルー 2, 6, 10— ドデ カ トリェン 1—(メ トキシメチル）エーテル（10 Omg, 0.354πι mo^)をジクロロメタン（ 8 n ）に溶解し、 過マンガン酸バリウム（ 2. 00g, 7.8mmo を加え、 室温で 30時間撹拌した。 反応混合物を セライ 卜ろ過した後、 溶媒を減圧下留去し得られる残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製すると 1 1一ホルミル一 2， 6， 10— トリメチルー 2， 6, 10—ゥンデカ トリェンー 1一（メ ト キシメチル）エーテル（95 mg, 96 )が得られた。
[0188] I R (フィルム） cm—¹ ; 2950, 1675, 1450, 1385, 1 198, 1 157， 1120， 1 105, 1050， 925， 850. ^XH NMRCCD Ci₃, 250MHz)5ppm； 1. 57, 1.62, 2. 1 3 (各々5,各々 311, CHsC = CH-), 1.93〜2. 30 (m， 8 H, 2 x-C = CH- CH₂-CH₂-), 3.33 (s, 3 H, CH₃0), 3. 88 (s, 2 H, - O C H2C = CH-), 4. δ 7 (s, 2H, -O CH₂0 -), 5. 06, 5.36 (各々111,各々 l H,— C = Cl[-CH₂-)， 5. 84 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, -C = CH-CHO), 9. 9 6 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, - C = CH- CH0).
[0189] 実施例 9
[0190] 1 2—ヒ ドロキシー 2, 6, 10— トリメチルー 2， 6, 1 0—ドデ カ トリェン 1— (1ーェトキシェチル）エーテル（12 Omg, 0.36 8mmo^)をジクロロメタン（1 Oil に溶解し、 過マンガン酸バリゥ ム（2. 40g, 9. 36 mmo を加え室温で 30時間撹拌した。 反応混 合物をセライ ト濾過した後、 溶媒を減圧下留去すると 1 1ーホルミ ルー 2， 6， 10— トリメチルー 2， 6, 10—ゥンデ力 トリエノ 丄 一（1ーェトキシェチル）エーテル（112mg, 94%)が得られた。
[0191] I R (フィルム） CDT¹ ； 2990, 2940, 2870, 1675, 1445, 1380, 1195， 1125， 1090, 1060, 103 0.
[0192] ¹H NMRCCD Ci₃, 250MHz)(5ppm； 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CP^CHzO), 1.32 (d, J = 5.3 Hz, 3 H, C H3C H (0)), 1.61, 1.65, 2.17 (各々 s,各々 3 H, CH C = CH),
[0193] I.95〜2.30(m, 8H, 2 x - C = C H - C H2 C -), 3.4 2〜3.70(m, 2H, CH3CH2O), 3.84， 3.960&々d, J =
[0194] I I.3 Hz，各々 1 H，一 0 —）， 4.70 (q, J = 5.3 Hz, 1H, CH₃CH(0)), 5.10 (m, 1 H, - C H ₂ C = C H - C H ₂), 5.39 (brt, J = 6.8 Hz, 1 H, - 0 C H ₂ C = C H -, 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, - C = CH - CHO), 10.00 (d, J = 8. 0Hz, 1H, CHO).
[0195] 実施例 10
[0196] 12—ヒ ドロキシー 2， 6, 10— トリメチルー 2, 6， 10—ドデ カ トリェン 1一（2—テトラヒ ドロビラニル）エーテル（90 mg, 0. 279難 0 ^をジクロロメタン溶液（8 に溶解し、 過マンガン酸 バリウム（1.43g, 5.58mmo を加え、 室温で 24時間撹拌した _c 反応混合液をセライ ト濾過した後、 溶媒を減圧下留去すると 11一 ホルミル一 2， 6， 10—トリメチルー 2, 6, 10—ゥンデ力 トリェ ン 1一（2—テトラヒ ドロビラニル）エーテル（86.7mg, 97%) が得られた。
[0197] I R (フィルム） cm—¹ ； 2960, 2870, 1680, 1445, 1 385， 1202， 1122, 1080， 1040, 1028, 980， 910, 872, 818.
[0198] ^XH NMRCCD Ci₃, 250MHz)<5ppm； 1.61, 1.65, 2. 17(各々 s,各々 3H, CH3C = CH-), 1.46 ~ 1.87 (i, 6 H, — OCH₂CH₂CH₂CH₂CH(0))， 1.87〜 2.33 (m, 8 H, 2 x-C = CH-Cii2CH₁ -), 3.40〜 3.57, 3.77 u
[0199] 4 (m, 2 H, - CH₂CH_20-), 3.83, 4.09(2d, J = 11.6 Hz, 2H,-OCH2C = CH-), 4.60 (brs, 1H.-OCHO-), 5.09, 5.40 (各々111,各々 111, 2 x C = CH—）， 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, C = CH-CHO), 10.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, C = CH— C旦 0).
[0200] 実施例 11〜： L 2
[0201] 原料物質として、 12—ヒ ドロキシー 2, 6, 10— トリメチルー 2, 6, 10-ドデカ トリェン 1一（ァセトキシ）エーテルまたは 1 2—ヒ ドロキシー 2, 6, 10— トリメチルー 2, 6, 10-ドデカ ト リエン 1一（ベンゾィル）エーテルを用いた他は実施例 8〜10と 同様の方法により、 11一ホルミル一 2, 6, 10— トリメチルー 2, 6, 10—ゥンデカ トリェン 1一（ァセトキシ）エーテルおよび 1 1一ホルミル一 2, 6, 10— トリメチルー 2， 6, 10—ゥンデ力 ト リエン 1一（ベンゾィル）エーテルを合成した。
[0202] 実施例 13
[0203] 窒素雰囲気下、 2—（ジェチルホスホノ）一 3—メチルーブタン酸 ェチルエステル（4.0g, 15mIno ）のTHF溶液（5 Q £)を一 78 °Cの冷浴上撹拌し、 n—ブチルリチウム（14.9ππηο）のへキサン溶 液（10«^)をゆつく り滴下した後、 ― 78°Cで 15分間撹捽した。 この反応溶液に 11一ホルミル一 2, 6, 10— トリメチル一 2, 6， 10—ゥンデカ トリェン 1ー（1ーェトキシェチル）エーテル（4. 54g, の丁11 溶液（7|^)を10分間かけて滴下した 後、 2時間半かけて室温に昇温した。 水（5m_ を加えた後、 大部分 のテトラヒ ドロフランを減圧下留去し、 残渣をエーテル（50m£)- 水（5 に溶解した。 有機層を分離し、 乾燥（Na₂S 0₄)、 濃縮 後、 得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ一に付すと目 的とする、 13—（ェトキシカルボニル）一 13—（1ーメチルェチ ル）一 2， 6, 10— トリメチル一 2, 6, 10— トリデカテトラェン 1一（1ーェトキシェチル）エーテル （5.42 g, 92%) が得られ た。
[0204] I R (フィルム） cnr¹; 3000, 2950, 1 71 0, 1450, 1 385, 1240, 1200， 1 140, 1095, 1045.
[0205] ^JH NMR(CD C ₃, 250MHz)5ppm； 1. 1 1 (d, J = 6.8 Hz, 6H, (CH₃)₂CH， 1. 1 7〜1.26 (m, 3H, CJ^CHO—）， 1.27〜1.37(m， 6H， CH3CHO-, - COOCH₂CH₃), 1. 57〜1.90 (m, 9 H, 3 x C ^C = CH -）， 1.85〜 2.30 (m, 8 H, 2 x-C^CH-CH^-CH^-), 2.80, 3.06 (hep, J =6.8Hz, 1 H, (CH₃)₂CH), 3.40〜3.72 (m, 2H, CH₃ CH2O-), 3.80〜4.07 On, 2H, -O CH2C = CH-), 4. 15 - 4.30 (m, 2H. -COOCH CH3), 4. 70 (q, J = δ .3 Hz, 1 H, CHsCHCO)), 5.13, 5.40(各々10,各々 11^ 2 -C = CH-), 6.22, 6.56, 7.32 (ni, 1 H, -C = CH-C H = C-).
[0206] 実施例 14〜： L 5
[0207] 原料物質として、 11一ホルミル一 2, 6, 10— トリメチルー 2, 6, 10—ゥンデカ トリェン 1— (メ トキシメチル）エーテルま 7こ は 11ーホルミルー 2， 6, 10— トリメチルー 2, 6, 10—ゥンデ カ トリェン 1一（2—テトラヒ ドロピラニル）エーテルを用いた他 は実施例 13と同様の方法により、 13—（エトキシカルボニル）一 13—（1ーメチルェチル）一 2, 6, 10— トリメチルー 2， 6, 10 一トリデカテトラェン 1— (メ トキシメチル）エーテルおよび 13— (ェトキシカルボニル）一 13—（1ーメチルェチル）一 2, 6, 10— トリメチル一 2， 6, 10— トリデカテトラェン 1一（2—テトラ ヒ ドロビラニル）エーテルを合成した。
[0208] (以下余白）
[0209] 参考例 1 し 2H5
[0210] 1 3—ェトキシカルボ二ルー 2, 6， 1 0, 14—テトラメチルー 2, 6, 1 0, 1 2—テトラデカテトラェン 1一（1ーェトキシェチ ル）エーテル（1 74mg, 0.5 Omnio ）のメタノール溶液（5B ）にピ リジニゥムパラ トルエンスルホネート（1 3mg, 0. 05mmo ）を加え 室温で 4時間撹拌した。 反応溶液に飽和食塩水（1 およびエー テル（20« ^を加え、 有機層を分液したのち、 水層をエーテル（2 0«ι )で抽出した。 有機層を飽和食塩水（1 0» )で洗い、 無水硫酸 ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製すると 1 3—エトキシカ ルボニルー 2, 6, 1 0, 14—テトラメチルー 2, 6, 1 0, 1 2—テ トラデカテトラェンー 1一オール（1 64 mg, 94%)が得られた。 参考例 2
[0211] ヒ ドロキシエステル体（14ーヒ ドロキシー 2—（1ーメチルェチ ル）一 5, 9, 13 -トリメチル 2, 4, 8, 12—テトラデカテトラエ ノン酸ェチル、 713mg, 2.03mmo の乾燥四塩化炭素 溶 液に、 トリフヱニルホスフィン（787mg， 3.0 Ommo を加えかき まぜながら 2時間加熱還流し、 原料消失を確認した。 室温まで冷却 後、 n—へキサンを加え不溶のトリフヱニルホスフインォキシドを 瀘別し、 さらに n—へキサンにて洗浄した。 濾液、 洗液を合わせ濃 縮して得た残渣より、 微量のトリフヱニルホスフィンォキシドを除 くため再度少量の n—へキサンを加え、 濾過、 洗浄を行なった。 濾 液、 洗液を濃縮して得た残渣（72 Omg, 96%)は目的とする 14 一クロロー 2—（1一メチルェチル）一5, 9， 13—トリメチル 2, 4, 8, 12—テトラデカテトラエノン酸ェチルであったため、 精製 を行なわずに次の反応にそのまま使用できた。
[0212] I R (フィルム） cnr¹ ； 2960, 2940, 2870, 1710, 1635, 1445， 1385， 1230, 1195， 1145， ι υ υ 0.
[0213] NMRCCD Ci₃, 250MHz)5ppm； 1.09 (d， J = 6.9 Hz, 6H,-CH(CH^)₂), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -CH₂CH )， 1.57, 1.70, 1.80 (各々 bs,各々 3H,— C = C C^), 1. 9〜 2.2 (ID, 8 H, -CH^Ci^ -), 2.78 (hep, J = 6.9 Hz, 1 H, CH(CH₃)₂)， 3.98(bs, 2H, -CH^C ), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -CH2CH3), 5. Km, 1 H, - C = C H C H ₂-)₍ 5.47 (bt, J =6.5Hz, -C = CHCH₂-), 6.53, 6.54( 各々 bd, J = l 2.0 Hz,各々 1H,— C = CH— CH=C-).
[0214] 参考例 3
[0215] ヒ ドロキシエステル体（14ーヒ ドロキシー 2— (1—メチルェチ ル）一 5, 9, 13—トリメチル 2, 4, 8, 12—テトラデカテトラエ ノン酸ェチル、 71. Omg, 0.2 Οππηο 、 アーコリジン（ 26.7 mg, ϋ.22mmo ）、 塩化リチウム（8.5 mg, 0.2 Ommo 及びジ ナル ホルムアミ ド の混合物に、 窒素雰囲気下、 氷水浴上でかきまぜ ながらメタンスルホニルク口 リ ド（25.2 mg, 0.22腿 を加え た。 同温度で 5時間撹拌を続け、 原料の消失を確認後、 水及びェチ ルエーテルを加え、 有機層を分離した。 有機層の水洗、 乾燥（MgS 0₄)濃縮の後得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展 開溶媒； n—へキサン ：酢酸ェチル: = 1 0 ： 1)に付し、 目的とする 分画部より 14一クロロー 2—（1ーメチルェチル）一 5, 9, 13- トリメチル 2, 4, 8, 12—テトラデカテトラエノン酸ェチル（64. 6mg, 86%)を得た。
[0216] 参考例 4
[0217] アルゴン雰囲気下、 14一クロロー 2—（1—メチルェチル）一 5, 9， 13—トリメチル 2， 4， 8, 12—テトラデカテトラエノン酸ェ チル（670 mg, 1.8 Immo^)を乾燥トルエン 20 » に溶解し、 エタ ノールー ドライアイス浴上で冷却、 撹拌下、 水素化ジイソ-ノ ロ こル アルミニウムの 1Mトルエン溶液 4 を徐々に加えた。 30分後、 原料消失を確認し、 1.5^の水を加え、 浴をはずしよく撹拌した。 乾燥剤（無水硫酸マグネシウム）を加えさらに撹拌し、 濾過、 濃縮し て得た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 n—へ キサン ：酢酸ェチル（12 ： 1)で展開すると目的の分画部からアル コール体（14一クロロー 2—（1一メチルェチル）— 5, 9, 13- トリメチル 2, 4, 8, 12—テトラデカテトラェンー 1一オール、 492 mg, 79%)が得られた。
[0218] I R (フィルム） cm—¹ ； 3360， 2980， 2940， 2890, 1 445, 1385, 1265, 1010.
[0219] NMRCCDCis, 250MHz)5ppm； 1.06 (d， J = 6.8 Hz, 6H, -CH(CH3)₂), 1.58, 1.70, 1.75 (各々1)5，各々 311, -C = C CHa).1.9〜 2.2 On, 8H, -CH2CH2-), 2.47 (h e_P) J = 6.8Hz, 1 H, -CH(CH₃)₂), 3.98 (bs, 2H,— CE_2 C£ , 4. 2 3 (bs, 2 H, - C H₂OH)_I 5. 0 9 (ID, 1 H, - C = CH CH₂—）， 5.47 (bt, J = 6.7Hz，一 C = C旦 CH₂— ), 6.丄 o,
[0220] 6.16 (各々 d, J = 12.0Hz,各々 1H,— C = CH— CH = C 一）.
[0221] 参考例 5
[0222] 参考例 3で得られたァリルアルコール体（14一クロロー 2—（1 一メチルェチル）ー 5, 9, 13—トリメチル 2, 4, 8, 12—テトラ デカテトラェン一 1一オール（492 mg, 1.5 Immo の塩化メチレ ン（2 溶液に粉末状としたマンガン酸バリウム（8.5g)を加え、 アルゴン雰囲気下、 撹拌した。 8時間後、 原料の消失を確認し、 濾 過、 洗净で得た濾液、 洗液を合わせ濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（n—へキサン ：酢酸ェチル =15 ： 1)に 付し、 精製すると目的とする 14一クロロー 2—（1ーメチルェチ ル）一 5, 9, 13—トリメチルー 2, 4, 8, 12—テトラデカテトラ ェナール（468mg, 95%)が得られた。 I R (フィルム） cm—¹ ； 2970, 2930, 2880， 16 Y U, 丄 630, 1445, 1390, 1295， 1265， 1 135.
[0223] NMRCCD C ₃.250MHz)5ppm； 1.04 (d, J = 7.0 Hz,
[0224] 6H，一 CH(CH₃)₂), 1.59, 1. 70 (各々 bs,各々 3 H,— C =
[0225] C CH₃), 1.87 (d, J = l.3Hz, 3H,— C = C CH₃)， 1. 9〜
[0226] 2.2 (m, 8H,— CH₂CH₂—）' 2.89 (hep, J = 7.0 Hz, 1 H, 一 CH(CH₃)₂), 3.98(bs, 2H, -CH₂Ci), 5.09 (m, 1 H,
[0227] -C = CHCH₂-), 5.47 (bt, J = 6.5 Hz, 1 H, - C = CHC
[0228] H₂-), 6.82(d, J = 12.0Hz, l H, -C = CH-CH = C(C
[0229] HO)-), 7. 1 1 (d, J = 12.0Hz, -C = CH-CH = C(CH
[0230] 0)—）， 10.27(s, 1 H. -CHO).
[0231] 参考例 6 ホルミル体（14一クロロー 2—（1一メチルェチル）ー 5, 9 3— トリメチルー 2, 4, 8, 12—テトラデカテトラェナール、 り 40 mg, 2.0 mmo をトリメチルシリルニトリル（ 0.35 2.6 m
[0232] 1130 ）に溶解し、 窒素雰囲気下、 氷水浴上で撹拌しながら、 極少量の シアン化力リウム /18—クラウン 6—エーテル錯体を加えた。 2 時間後、 原料の消失を確認し、 過剰のトリメチルシリル二トリルを 留去し粗 15—クロロー 3—（1ーメチルェチル）一 6, 10, 14- トリメチル一 2—（トリメチルシ口キシ） 3, 5, 9, 13—ペンタデ カテトラエンニ ト リル（647 mg,定量的）が得られた。
[0233] I R (フィルム） cm.¹ ； 2960, 2930， 2880, 2320, 1 445, 1255, 1080, 875, 845.
[0234] NMRCCD C _3> 250MHz)5ppm； l. l l， 1.15 &々d, J =6.9 Hz，各々 3Η,-ΟΗ(〇ϋ^)₂)， 1.60, 1.71, 1.7 7(各々₅,各々 3Η,— 1.9〜2.2(m， 8H, -CH2 CH2-), 2.64 (hep, J = 6.9 Hz, 1 H, -CH(CH₃)₂₎ 3.9 9 (s, lH.-CH^Ci), 5.11(m, 1H,-C = CHCH₂-), 5. 33 (s, 1 H, - CH CN), 5.48 (bt， J = 6.5 Hz, 1 H, - C = じ HCH₂—）， 6.04, 6.25 (各々 d, , .3 Hz,各々 1 H, 一 C = CH— CH=C—）.
[0235] 参考例 7
[0236]
[0237] 参考例 6で得た粗シアンヒ ドリント リメチルシリルエーテル体（
[0238] 647mg,純度 100%として 2.0匪 テトラヒ ドロフラン溶液（
[0239] 25 ϊ^)をアルゴン雰囲気下、 50〜55°Cで、 リチウムビス（トリ メチルシリノレ）ァミ ドの 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液 4. Ί £も亍ト ヒ ドロフラン（25 J^)で希釈した溶液にかきまぜながら 30分を 要して滴下した。 滴下終了後、 テトラヒ ドロフランを減圧留去後、 残渣をェチルエーテル（30»^)に溶かし、 冷 1N塩酸水溶液、 水及 び飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濾 過後濃縮により得た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグランイー 展開液； n—へキサン：齚酸ェチル =50 ： 1〜5 ： 1)に付し目的 とする環化体の 2—（1—メチルェチル）一 5, 9, 13—トリメチル 一 1ー トリメチルシロキシ 2， 4, 8, 12—シクロテトラデカテト ラエンー 1一カルボ二トリル（496 mg, 64%)及び脱シリル環化 体（56mg， 9%)を得た。
[0240] 以下に両環化体の NMRスぺク トルデータを示す。
[0241] 1ー トリメチルシ口キシ体：
[0242] NMRCCD C ₃.250MHz)<5ppm； 0.23 (s, 9 H，一 S i(C H3)₃), 1.09, 1.15(各々(1,】=6.7112,各々 311，ーじ11(0 ϋ!)₂), 1.50, 1.62 (各々 bs,各々 3H,— 1.7 0 (d, J = 1.3 Hz， 3H，一 C = C C^), 2.0〜 2.2 (m, 8 H，一 CH2CH2-), 2.51 (hep, J = 6.7 Hz, 1 H,— C且（C H₃)₂), 2.55, 2.65 (各々(1,】=14.2112,各々 1H,— Hb C N— )， 4.94(bt, J = 6.1Hz, 1H,— C = C且 CH₂—）， 5.1 5 (bt, J = 5.6Hz, 1H,-C = CHCH₂-), 6.17.6.44C 谷々 d, J = 11.8Hz,各々 1H,— C = CH— CH=C—
[0243] 1ーヒ ドロキシ体：
[0244] NMR(CD C ₃, 250MHz)(5ppm； 1.15 , 1.19 (各々 d, J =6.7 Hz,各々 3 H, CHCC ii ), 1.55， 1.63, 1.69( 各々 s,各々 3H， CH3-C = C-), 1.94〜2.35(m, 8H. CH 2— C = C一）， 2.51 (hep, J = 6.7 Hz, 1 H, CH(CH₃)₂)， 2. 66， 2.73 (各々 d, J = 14.1 Hz, 2 H, CHa lib C CN), 2. 89 (brs, 1 H, OH), 4.93, 5.24 (各々 brt, J = 5.3 Hz，各 々 lH,-C = CJi—CH₂— ), 6.22, 6.420&々d, J = l l. 1Hz，各々 ΙΗ,— C = CH— CH=C— )·
[0245] 参考例 8
[0246]
[0247] シァノヒ ドリントリメチルシリルエーテル体（2—（1ーメチルェ チル）一 5， 9， 13 ト リメチルー 1ー トリメチルシロキシ 2, 4, 8, 12—シクロテトラデカテトラェンー 1—カルボ二トリル b o 〖 mg， 1. 7ππηο を 10%含水テトラヒ ドロフラン 1 に溶解し、 これ にテトラ η—ブチルァンモニゥムフ口リ ドの 1 Μテトラヒ ドロフラ ン溶液 0.02 ^を氷水浴上で加え、 かきまぜた後室温で 2日間放 置した。 大部分のテトラヒ ドロフランを減圧下留去し、 残渣をジェ チルエーテルに溶解、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾 過、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 η—へ キサン ：酢酸ェチル（30 ： 1)で展開すると目的とするケトン体（ 2—（1ーメチルェチル）一 5， 9, 13—トリメチル 2, 4, 8, 12 —シクロテトラデカテトラェンー 1一オン 411 mg， 85%)が得ら 参考例 9
[0248] アルゴン雰囲気下、 ケトン体（2—（1一メチルェチル）一 5, 9， 1 3 トリメチルー 2, 4, 8, 1 2—シクロテトラデカテトラ丄 ノ ー 1一オン、 1 3 7mg, 0. 4 8mmo の乾燥トルエン 2. 5B 溶液に、 - 7 0°Cの冷媒浴上撹拌しながら、 水素化ジイソブチルアルミニゥ ムの 1 Mトルエン溶液 0. 6 κ を滴下した。 1時間後、 原料の消失 を確認し、 の水を加え、 浴をはずしよく撹拌した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 撹拌し、 濾過後、 濃縮して得た残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ； n—へキサン ：酢 酸ェチル = 1 2 ： 1 )にて精製し、 目的とするザルコフィ トール A( 1 2 5mg, 8 8 %)を得た。
[0249] 参考例 1 0
[0250] アルゴン雰囲気下、 水素化アルミニウムリチウム（8 0. 0m₉, 2. 1 lmmol)にジェチルエーテル（5π_ を加え、 撹拌し、 この懸濁液 に（1 R, 2 S)— (—）一 Ν—メチルエフェ ドリン（3 0 8«9, 2. 1 2 mmol)のジェチル溶液（ 5 n£)を室温で 5分間かけて滴下した。 反応 混合物を撹拌しながら 1時間還流後、 N—ェチルァニリ ン（0. 5 3 n£, A. 2 3mmol)を 5分間かけて滴下し、 さらにこの混合物を 1時 閬撹拌しながら還流させた。 反応混合物を一 7 2°Cに冷却し、 例 8で製造したケトン体（1 3 6m₉, 0. 4 7 5mmol)のジェチルエー テル溶液（3« ）をゆつく りと滴下し、 一 7 2°Cで 6時間撹拌した。 1 N塩酸 を加え有機層を分離後、 有機層を 3 N塩酸（5 X 2)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 得られる残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 光学活性ザルコフィ トール A(8 Ing, 6 0 %)および未反応のケト ン体（5 3 7 %)を得た。
[0251] 得られた光学活性ザルコフィ トール Aの光学純度は光学異性体分 離カラム、 CH I RA L C E L L 0 D (ダイセル化学工業（株））を 用いる高性能液体クロマトグラフィー（H P L C)分析（以後、 CH I RA L C E L L 0 Dを用いる H P L C分析と略記する。 ）により、 8 7 %であった。
[0252] 参考例 1 1
[0253] アルゴン雰囲気下、 水素化アルミニウムリチウムのジェチルエー テル溶液 （2. 2 6 1. 4 0 mmol, 0. 6 2M) を撹拌し、 これに (S)— 2一（ァニリ ノメチル）ピロ リ ジン（296κ9, 1.6 δπιπϋ丄ノ のジェチルエーテル（3ι^)を室温で 10分間かけて滴下した。 反応 混合物をさらに室温で 1時間撹拌後、 一 72°Cに冷却し、 この混合 物に参考例 8で調製したケ卜ン体（162 ， 0.56mmol) のジェ チルエーテル溶液（51^)をゆつく り滴下した。 一 72°Cで 1時間撹 拌後、 飽和硫酸ナトリウム水溶液（1!1 を加え、 混合物を室温で 1
[0254] 0分間撹拌した。 1 N塩酸水溶液（15 およびジェチルエーテル (20ι^)を加え、 有機層を分離した。 水層をジェチルエーテル（2 で抽出し、 抽出液を飽和食塩水（20» で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製すると、 目的とする光学 活性ザルコフィ トール A(l 26m₉, l 8%)が得られた。
[0255] 得られた光学活性ザルコフィ トール Aの光学純度は CH I RAL CELL ODを用いる HPLC分析により、 92%であった。
[0256] 24
[0257] ία] + 209.9°(C = 0.372, CHCi₃)
[0258] D 参考例 1 2
[0259] アルゴン雰囲気下、 水素化アルミニウムリチウムのジェチルエー テル溶液（2. 9 4 n , 2. 0匪 ol, 0. 6 8 M)を撹拌し、 これに（S) 一 2—（ 2， 6—キシリ ジノメチル）ピロ リ ジン （ 4 9 0 ， 2. 4 mmo 1)を室温でゆつく り滴下し、 滴下終了後、 反応混合物を室温で 2時 間撹拌した。 反応混合物を一 7 4°Cに冷却し、 これに参考例 8で調 製したケトン体（6 9 0. 2 4mmol)のジェチル溶液 を 1 0 分間かけて滴下した。 一 7 4°Cで 1時間撹拌後、 硫酸ナトリウム飽 和水溶液（1» ）を加え、 室温でしばらく撹拌した。 ジェチルエーテ ル（1 O B ）および希塩酸（2 を加え、 有機層を分離後、 水層を ジェチルエーテル（2 0« で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（2 0m ^で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す ると、 光学活性ザルコフィ トール A (6 lmg, 8.8%)が得られた。 得られた光学活性ザルコフィ トール Aの光学純度は CH I RAL C E L L ODを用いる H P L C分析により、 9 3 %であることが 判明した。
[0260] 24
[0261] ία] + 204.4°(C=0.27, CHC s)
[0262] D
[0263] 参考例 13
[0264] アルゴン雰囲気下、 塩化スズ（Π)(382π₉, 2.0 lmmol)および (R)— 1—メチルー 2—（ピペリジノメチル）ピロリジン（366 ， 2.0 Ιππποΐ)のジクロロメタン懸濁液（6 を一 72°Cに冷却し 水素化ジィソブチルアルミニウムのトノレエン溶液（1. Ommol)を加 え 10分間撹拌した。 この混合溶液に参考例 8で調製したケトン体 ( 100 » , 0.349πππο1)のジクロロメタン溶液（3 を一 72 °C でゆっく り滴下した。 反応混合液を 4時間撹拌後、 飽和食塩水（3« ）を加え、 室温で 30分間撹拌した。 沈殿物をセライ 卜で濾過し、 濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製すると、 光 学活性ザルコフィ トール A (79.2ng, 79%)が得られた。
[0265] 得られた光学活性ザルコフィ トール Aの光学純度は CH I RAL CELL ODを用いる HPLC分析により、 42%であつ 7こ。 ラ
[0266] [α] ^ : +101.9°(C = 0. δ 4, CHC ₃) 産業上の利用可能性
[0267] 上記のごとく、 本発明の式（I )で示される化合物は、 抗発癌プロ モーター作用および抗腫瘍作用を有するザルコフィ トール Aの合成 中間体として極めて有用であり、 ザルコフィ トールの工業生産に適 した方法を提供するものである。

权利要求:
Claims

請 求 の 範 囲
. 一般式（I )：
[式中、 R¹は水素原子、 1一アルコキシアルキル基、 テ卜ラヒ ド ロフリル基、 テトラヒ ドロビラニル基またはァシル基； R²は基：
CH(CH₃)₂
/
— CHO、 一 CH₂OR³または一 CH=C

C OOR⁴
(式中、 R³は水素原子、 1一アルコキシアルキル基、 テトラヒ ドロ フリル基、 テ トラヒ ドロビラニル基またはァシル基； R⁴は炭素数 1〜4のアルキル基を表す）
を表す。 但し、 R¹と R³が同時に同じ置換基を表すことはなく ； R¹ が水素原子であるとき、 R³はァセチル基およびテトラヒ ドロビラ ニルではなく ； R²が基： CH(CH₃)₂
-CH = C

C O OR⁴ であるとき、 R¹は水素原子ではないことを条件とする。 ] で示される鎖状テルペン系化合物。

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同族专利:

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公开号 | 公开日

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EP0455822A1|1991-11-13|

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JPH03170448A|1991-07-24|

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CA2045666A1|1992-05-30|

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EP0455822A4|1994-02-23|

引用文献:

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公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

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法律状态:
1991-06-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA US |

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1991-06-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |

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1991-07-26| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990917530 Country of ref document: EP |

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1991-07-29| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2045666 Country of ref document: CA |

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1991-11-13| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990917530 Country of ref document: EP |

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1995-08-22| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990917530 Country of ref document: EP |

优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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