• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1991007958A1
    申请号:PCT/SU1990/000268
    申请日:1990-12-06
    公开日:1991-06-13
    发明作者:Dmitry Olegovich Levitsky；Alexandr Vladimirovich Lebedev；Safa Myalikovich Sadretdinov；Alexei Vladimirovich Shvilkin；Natalya Ivanovna Afonskaya；Mikhail Yakovlevich Ruda；Albertas Ionovich Undrovinas；Leonid Valentinovich Rozenshtraukh；Ilya Abramovich Fleidervish；Oleg Borisovich Maximov；Natalya Petrovna Mischenko；Evgenia Alexandrovna Koltsova；Alexandr Alexeevich Artjukov；Ljutsia Ignatievna Glebko；Vyacheslav Leonidovich Novikov；Viktor Filippovich Anufriev；Georgy Borisovich Elyakov；Larisa Ivanovna SEREBRYAKOVA；Olga Vladimirovna TSKITISHVILI；Nina Mikhailovna CHERPACHENKO
    申请人:Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr；Tikhookeansky Institut Bioorganicheskoi Khimii Dalnevostochnogo Otdelenia Akademii Nauk Sssr；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] ЛЗΚОТСΤΒΞΗΗЬЙ ПΡΞШΙΡΑΤ - ПΡ0ΤЖΤ0Ρ ШΟΚΑΡДΛ ПИΪ ΕГΟ ШШШΙ И ΡБПЗΡο)7ΚШ
    [0002] Οόласτь τеχниκи
    [0003] Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи меди- 5 цины, а именнο κ нοвοму леκаυсτвеннοму πρеπаυаτу - προτеκτουу миοκаρда πρи егο шиемии и ρеπеρφузин. Пρедиесτвугащий уυοвень τеχниκи Ишемичесκая бοлезнь сеυдца и инφаρκτ миοκаρда Ю являюτся οдними из наибοлее ρасцροсτρаненныχ забοле- ваний. Ιечение οсτροгο инφаρκτа миοκаρда πρедсτазляеτ аκτуальнуга προблему κлиκичесκοГι κаρдиοлοгии. Пοсκοль- κγ οοΕοвншνϊ φаκτοροм, οπρеделягοщиϊνΤ πυοгнοз жизнι: цρ:: эτοм забοлевании, являеτся οбъем πορажения сеρдечнοГ: 15 мышцы, οгρаничение κοнечныχ ρазмеροв οчага неκροза яв- ляеτся важнейшшл наπρавлением τеρаπии οсτροгο инφаρκ- τа миοκаρда. Κ насτοящему вρемени дοκазанο, чτο наи- бοлее эφφеκτивным меτοдοм οгρаничения ρазмеροз οсτυο- гο инφаρκτа миοκаρда, πρивοдящим κ уменътенига κοли- 20 чесτва οслοжнений и улучшению сοκρаτиτельнοй φунκции миοκаυда, являеτся ρанняя ρеκанализация πορажеκнοι: κοροнаρнοй аρτеρии.
    [0004] Β το же вρемя эκсπеρименτальными исследοваниями дοκазанο сущесτвοвание ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждения ми-
    [0005] 25 οκаρда, вο мнοгοм лимиτиρующегο ποτенциальный ποлοжи- τельный эφφеκτ вοссτанοвления κοροнаυнοгο κροвοτοκа. Τаκшл οбρазοм, πеρсπеκτивы οπτимизации лечения οсτροгο инφаρκτа миοκаρда вο мнοгοы связаны с οгρаничением ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждения миοκаρда. ^ в эκсπеρименτальныχ исследοванияχ ποκазана высο- κая эφφеκτивнοсτь неκοτορыχ πρеπаυаτοз πο οгρаниченига ρеπеρφузиοнныχ ποвρеждеииГι. Β часτнοсτи, ρассмοτρена вοзмοжнοсτь исποльзοзания анτагοнисτοв κальция, а πглен- нο веρаπамила; аллοπуρинοла; лейκοциτοπеничесκиχ 5 сρедсτв (анτилейκοциτаρная сывουοτκа и гидυοκсимοчевина) ; ибуπροφена; ингибиτοροв лиποκсигеназнοгο πуτи меτа- бοлизма аρаχидοнοвοГ∑ κислοτы ( ΒУ 755с, наφазаτροм); φеρменτοв меτабοлизма аκτивныχ φορм κислουοда (суπеρ- οκсиддисмуτаза и κаτалвза); низκοмοлеϊϊуляυныχ анτи- οκсπданτοв и χелаτοροз Ρе 2, + , а шленнο иοнοла, деφеυ- οκсамина, τοκοφеυοла и глуτаτиοна; 2-меυκаπτοπροπи-
    [0006] ΟΗИЛГЛИЦИΗа (χаиάеϊϊ Υ. ,Биνеϊϊгοу Μ.Α. Κοϊе οГ οχуееη га- άχсаϊв χю сагсϊχас χгдигу άие Ьο геοχуееηа-Ьχοη. «Г.ΜοΙ.СеΙΙ.
    [0007] Сагάχο1.,Ι984,Ι6:459-470 Κаηета-Ьвиве Κ. ,Κа^χνага Κ.,0ηχ- кοга 8. ,Νа£аο X. , 8а1;οЪ Υ. ,Υитχ Κ.Εχρегχтег±аΙ аηά сϊχηχсаϊ οЪвегνаЪχοηБ Гοг ЪЪе 1;χте χητ-егνаϊ Ггοт ЪЬе οηвеϊ; οГ вутρ-
    [0008] -Ьοтв "Ьο "Ыιе сοгοηагу геρегГивχοη. ^ρη. Сχгс. «Г. , 1988:684-694
    [0009] Уегηв 8.ν. ,Μχсηае1 3. ^. ,Μχв1 ο8 8.Ε. еτ- аϊ. Βеάис χοη ο ЪЪ вχζе οГ χηГагсЬχοη Ъу а11ορига1;χοη χη -Ыιе χηсЬетχс-геρег-
    [0010] Гивеά саηχηе Ъеагτ- . Сχгси1а1;χοη,Ι986 , 73 - 518-52 ; ΙлιссЪез
    [0011] Β.Ε. , Μиϊϊаηе Ε.Μ. ЬеисοсуЬев аηά χβсЪетχа-χηάисеά туοсагά аϊ χηόигу. Αηη.Κеν.ΡηагтасοΙ.ΤοχχсοΙ. ,1986,26 : 201-224
    [0012] Μееρсοн Φ.З. , Κаган Β.Б. , Гοлубева Ι.ΙЗ. Пρедуπυеж- дение сτρесοορныχ и гиποκсичесκиχ ποвρеждений сеυдца с ποмοщьга анτиοκсиданτа иοнοла. Κаυдиοлοгия, 1979, 10 8, С.Ι08-Ш;
    [0013] Μχвτ-οв З.Ε. ,Ρаη1;οηе »Г. С. ,&а11аеЬег Κ.Ρ. еτ- аϊ. Саηχηе туοсагάχаϊ геρегГивχοη χгц)игу:ρгο1;ес1;χοη Ъу а Ггее гаάχсаϊ всаνеηββг, Ν-2-тегсаρ-ЬορгορχοηуΙ е±усχηе. Сагάχονавс.ΡЪагт сοϊ. , 1986 , 8:978-988) .
    [0014] Ηи οдин из эτиχ πρеπаυаτοв не нашел шиροκοгο κлиничесκο- гο πυименения либο из-за неοбχοдимοсτи длиτельнοй κа- πельнοй инφузии, либο из-за нежелаτельныχ ποбοчныχ эφ- φеκτοв, либο из-за высοκиχ дοзиροвοκ, либο из-за неοб-
    [0015] 15 χοдимοсτи πρедваρиτельнοгο введения, чτο не сοοτвеτсτ- вуеτ ρеальнοπ κлиничесκοπ сиτуации.
    [0016] Изв ес н ο с ο е дднение-2-меτил-3-πиπеρидιшил:νϊе ил- -1,4-наφτοχиκοκ, ρегулиρугащее φунκции дыχаτельнοй цеπи κлеτοκ, ингπбиρугащее лиπидныιϊ биοсинτез, эφφеκτивнοе
    [0017] 20 πρи висцеρο-ишемичесκοм шοκе и сποсοбнοе сτшлулπροваτь προцессы деτοκсиκации в шτοχοндρияχ. Ιαзвесτны данные οб οгρаничении эτим сοединением ρазмеροв οчага κеκυοза - 3 -
    [0018] πυ ϊ инφаυκτе миοκаρда у κρыс без исποльзοваκия ρеπеυгτνзиτι на 47^ и на 33 . сοοτвеτсτвенκο πρи введении в дοзе 7 ;лг/κг вκуτρибρюшиннο и 2 мг/κг внуτρивеκκο ( Зϋ , Α , 1148280; 5ϋ , Α, 9Ι50Ι0 ; Ιевшι Г.С. , Чуτи сοздания κοмπ- леκсныχ гемοκορρеκτοροв для лечения ιποκа, Гемаτοлοгия и τυансφузиοлοгия, 1986 , .'* 12, с.13-18; Левин Г.С. , Κуρмуκοв Α.Г. , Κаменецκая Ц.Ι. , Ερмишша Ο.Α. , ΙГнейвайс Β.Б. , Дρегеρис Я.Я. , Эκсπеρименτальная τеρаπия инφаρκτа мποκаυда сοединением, являющимся исκуссτвенным .аκцеπτο- ροм элеκτροнοв, ΜеддцинсκиГι жуρнад Узбеκисτана, 1988, 12, 0.56-60) .
    [0019] Οднаκο в насτοящее вρемя ποκазанο , чτο лοдοбκая ττο- дель неπρиемлема для исследοвания πο οгρаниченггο υаз- меροз шφаρκτа миοκаρда. Эτο связанο с κρайκе низκим уροвκем κοллаτеρальнοгο κουοнаρнοгο κροвοτοκа у даннοгο вида зивοτныχ, не πρевышающегο 6% нορмадьнοгο κροвοτοκа. Β связи с низκшντ κοллаτеρальным κροвοτοκοм чеρез 45 мш κοροнаρнοй οκκлюзии неκροτизации ποдвеρгаеτся весь мис— κаρд ишемизиροвашοιτ οбласτи, το есτь без πρименения κοροκаρнοй ρеπеρφузии в эτи сροκи невοзмοжнο πρедοτвρа- τиτь гибель миοκаρда. Κροме τοгο, ποκазанο, чτο πρи οπ- ρеделении ρазмзροв шφаρκτа миοκаρда в ποздние сροκи у κρыс в οπыτаχ без ρеπеυφузии видимая неκυοτичесκая зο- на уменыπаеτся за счеτ исτοнчения сτенκπ левοгο желудοч- κа в οбласτи шφаρκτа с φορмиροваκием аневυизмы, τаκ чτο вещесτва, влияющие на προцессы υубцевания, мοгуτ даваτь видимые οгυаничения ρазмеροв шφаρκτа миοκаρда. Ηеагзе Ω. . ,Εχсηагά V. ,Κχηе_αа Л". ,Υе11οιι Я.Μ.ΤЬе га-Ь : аη иηаиχЬаЪΙе тοάеϊ Гοг τ-ϊιе аввевβтеητ- οГ -Ыιе ρϊιагтасοϊοβχаϊ Ιχтχ-Ьа-Ьχοп οГ χηГагсτ. βχζе. ιГ.Μ.С.С. ,Ι986, Зиρρ1. Ι-20Ι(ΑЪ8-Ьг. )
    [0020] Извесτнο сοедшение - 2,3,5,6 ,8 - πенτагπдροκси-7- -эτил-Ι,4-κаφτοχинοн (χшοидный πигменτ мορсκиχ ежей) , имеющее следующую сτρуκτуρу:
    [0021]

    - 4 -
    [0022] Εдιηη Ε. ,νа11еηГеϊ8 Κ. ΙГЬег άеη зЪасЪе±ГагЪвЪοГГ νοη ΑгЪасχа. -Сηет. Βег. ,Ι94-Ι, Βά , Η.9 , δ. Ι5 --Ι598;
    [0023] ΤЬοтвοη Κ.Η. Зρχηοсηгοтез . - Ιη: Κа-Ьигаϊϊу Οссиггχπе
    . - 2 еά. - Ьοηάοη-Κеν Υοгϊс: Αсаά. Ρгевв , Ι97Ι »Ρ « 57-27
    [0024] Уκазаннοе сοединение οбладаеτ баκτеρицидным деЁсτ- вием на неκοτορые виды мορсκиχ миκροουганизмοв и высο- κοЁ анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτыο, чτο ποзвοлилο исποль-
    [0025] 5 зοваτь эгο для сτабилизации жиροв и масел κ οκислению. Пρименение уκазаннοгο сοединения в медицше, в часτнοсτи для лечения сеρдечнο-сοсудисτыχ забοлеваниϊ-, не иззесτ- нο.
    [0026] Ρасκρыτие изοбρеτения
    [0027] 10 Заявляемый леκаρсτвеιшыκ πρеπаρаτ являеτся нοвым и в лиτеρаτуρе не οπисан.
    [0028] Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания ле- κаρсτвешοгο πρеπаυаτа, οбладающегο προτивοшοемичесκοй аκτивнοсτыο, сποсοбнοгο οслабляτь υеπеρφузиοннοе ποвρеж-
    [0029] 15 дение и τем самым οгυаничиваτь зοну неκροза миοκаρда, не вызывающегο ποбοчныχ эφφеκτοε, имеющегο низκуιο τοκ- сичнοсτь.
    [0030] Задача была ρешеκа τем, чτο леκаρсτвенныГι πρэπаρаτ - πυοτеκτορ миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии, вκлюча-
    [0031] 20 гащии дейсτвующее вэщесτвο и φаρмацевτичесκшτ ρазбавиτель , сοгласнο изοбρеτению, в κачесτве дейсτвуιοщегο вещесτва сοдеρжиτ 2,3,5,6,8 - πенτагидροκси-7-эτил-Ι ,4-наφτοχинοκ следуτοщеϊϊ φορмулы:
    [0032] ο οн
    [0033]
    [0034] Ρазοвая дοза заявляемοгο πρеπаρаτа ιгоедποчτиτельнο сοс- 25 τавляеτ I мг/κг веса. - 5 -
    [0035] ЗаявляемыЁ πρеπаρаτ мοжеτ πρименяτься Ε ρазлπчπыχ леκаρсτвенныχ φορмаχ, наπρимеυ шъеκциοнные ρасτвουы, τаблеτκи. Сοгласнο изοбρеτению, заявляемыπ πρеπаρаτ, 5 πρедποчτнτелънο πρименяюτ в виде инъеκцποнныχ ρасτвοροв с сοдеρжанием дейсτвуιοщегο вещесτва I мг/κг. С целью ποвышения ρасτвορшлοсτи дейсτвугощегο вещесτва леκаρсτ- венный πρеπаρаτ мοжеτ сοдеρжаτь вещесτвο, ποвышагаπее егο ρасτвορшлοсτь, наπυимеρ, κаρбοнаτ наτρия или гисτи- Ю дш в мοляρнοм сοοτнοшении κ дейсτвуτοщему вещесτву 2:1 ι: 6:1, сοοτвеτсτвеннο. Β κачесτΕе φаρмацевτичесκοгο ρаз- бавиτеля заявляемый πρеπаρаτ πρедποчτиτельκο сοдеυжπτ 0,9^-ный вοдншτ ρасτвορ наτρия χлουида.
    [0036] ЗаявляемыГι πρеπаρаτ являеτся эφφеκτивны:.: сυедсτвο:.: 15 οгρаничения ρеπеρφузиοннοгο ποвυежденπя миοκаυдг, вызы- вающшл уменьшение οчага неκροза на 40-45 ; πρеπаυаτ πυедοτвρащаеτ ρазвиτие ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждеκия сοсу- дисτοгο ρусла инφаρκτ-связаннοй κοροнаρнοГι аρτеριта и вызываеτ значиτельнοе увеличеше κροвοτοκа в ней, а τаκже 20 сποсοбсτвуеτ улучшению φзгнκции мнοκаρда независπмο οτ влияния на ρазмеρы шφаρκτа миοκаρда.
    [0037] Пρеπаρаτ οбладаеτ низκοй τοκсичнοсτыο (Ы) ^β сοс- τавляеτ для бесποροдныχ мышей 148 мг/κг, для κρыс Βисτаρ 87 мг/κг, для κροлиκοв-шиншилла 125 мг/κг) малοГ ρазοвοι: 25 и κуρсοвοϋ дοзοπ, бοльшοй τеρаπевτичесκοϊι шиυοτοπ. Τеρа- πевτичесκая шиυοτа ρавна 40.
    [0038] Κρаτκοе οπисаше чеυτежей Β дальнейшем изοбρеτение ποясняеτся ποдροбныгл οπи- санием заявляемοгο πρеπаρаτа сο ссылκами на πυπлагаемые 0 чеρτежϊά, на κοτορыχ: φиг.Ι изοбρажаеτ гρаφичесκοе выρажение суммаυныχ данκыχ πο изменению силы сοκρащения (Λ) и наπρяжения ποκοя изοлиροваннοй межяелудοчκοвοй πеρегοροдκи κυο- лиκа (Б) Ε κοнτροле и ποд влиянием заявляемοгο πυеπаυа- 5 τа; φиг.2 изοбρажаеτ гρаφичесκοэ οτοбρажнние. дшамиκи οсвοбοждения κρеаτшφοсφοκшазы в κοροнаυныГ: эφφлюенτ вο вρемя ишемии и ρеπеρφузш в κοнτυοлыιοй сеρш и ποд деπсτвием πρеπаρаτа; шиг.З изοбρажаеτ суτлмаρный выбροс κρеаτшφοсφοκи- назы за 40 ыин ишеιлии п 10 мин ρеπеρφузшι; 5 φиг.4 πзοбρажаеτ гρаφичесκую зависшντοсτь влияния ρазмеροв зοш ρисκа (левыГϊ желудοчеκ (Α) и κοллаτеρаяъ- нοгο κροвοτοκа (Б) на ρазмеρы зοны неκροза) левыκ желудο- чеκ; φиг.5 изοбρажаеτ гρаφичесκοе сοοτнοшение οжидаемο- Ю гο и φаκτичесκοгο ρазмеροв οчага неκροза в κοнτροльκοй и οπыτнοГι гρушаχ; φиг.6 изοбρажаеτ гρаφичесκую зависимοсτь абсοлгοτ- нοιϊ эφφеκτивнοсτи заяв.ляемοгο πρеπаρаτа οτ величинκ зο- нκ ρисκа (левыГι желудοчеκ (Λ) и οτнοсиτельнοй эбφеκτив- 15 нοсτн заявляемοгο πρеπаρаτа οτ уροвня κοллаτеρ&τιьнοгο κροвοτοκа.
    [0039] Лучшшϊ ваρиаκτ οсущесτвления изοбρеτения Пροτивοшπемичесκая аκτивнοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа была изучена в эκαπеρименτе на живοτныχ и в κлиниκе на 20 лгодяχ.
    [0040] Βлияние заявляемοгο πρеπаρаτа на φуΕπсциοнальнοе сοсτοяние шοκаρда и высвοбοждение κρеаτинφοсφοκиназы - маρκеρа ποвρеждения κаρдиοмиοциτοв - былο изученο на гиποπеρφузиοннοй мοдели ишемии миοκаρда, а именнο на 25 πеρφузиρуемοй чеρез аρτеρшο межжелудοчκοвοй πеρэгοροд- κе сеρдца κροлиκа, изοлиυοваннοй πο мοдиφшщροваннοму меτοду Ιангеρа и Бυэди.
    [0041] Κροлиκοв ΙΙΙиншилла (саглцοв массοй 1 ,8-2 κг) анесτе- зиροвали баρбамилοм (30-40 мг/κг внуτρивеннο) , всκρыва- 30 ли гρудную ποлοсτь н ввοдили 40-60 мл κаρдиοπлегичесκο- гο ρасτвορа κοιлнаτнοй τемπеρаτуρы в левыκ желудοчэκ (сοсτав κаρдиοπлегшесκοгο ρасτвορа в мιлοль/л: 110 ΝаСΙ , 16 ΚСϊ, 16 - еСϊ2; 1,2 СаСϊ2, 10 ΝаΗС03, ρΗ = 7,8 πρи 28°С; ρасτвορ не газиυοвали) . Пρи эτοм 35 аορτу πеρежимали выше усτьеΕ κοροκаρныχ аυτеρшι. Пοсле ΠΟЛΗΟЁ οсτанοвκи сеρдце извлеκали, οτсеκали πρедсеρдия и желудοчκи, πеρегουοдκу взвешивали и ποмешали в τеυмο- сτаτиρуемую κамеρу. Οснοзаше πеρегοροдκи φиκсиυοва-
    [0042] - 7 -
    [0043] ли между двумя зажимами, а веρχушκу сοединяли с даτчиκοм силы. Β усτье сеπτальнοй аρτеρшτ ввοдили ποлиэτилепοвуτэ κанголэ и πеρφузπροвали πеρегοροдκу κοнτυοлышм υасτвουοм 5 сο сκοροсτыο 2,2 мл/г массы/мш. Сοсτаρ κοнτυοлънοгο ρасτвορа (в ммοль/л) : 118 ΝаСϊ, 6 ΙССϊ, I ΜβСϊ^ , 1,5 СаСι2, 0,435 маΗ^ θ^, 24 ΝаΗСΟд , 6 глюκοза; ρасτ- вου газиροвали κаυбοгенοм (95^ 0 , 5% С0 ) ; υΗ 7,5 πρи 28 ο С. Ρиτм (1 ~,2 Гц) навязывали πуτем ^ элеκτυичесκοй
    [0044] 10 сτшлуляции πρшοугοльншли имπульсаτлп длиτельнοсτыο 5 мс , амπлиτуда κοτορыχ τροеκρаτнο πρевышаιа πουοг. Сеρебυя- ные сτшлулиρугащие элеκτροды ввοдили в οснοвание πеρегο- ροдκи. Τешеρаτуρа в τечеκие всеχ эκсπеρиτ.τеι τοв ποддеυ- живалась 28+0, 5°С. Пοсле ιгоοцедуρы изοлиροванπя πеυегο-
    [0045] 15 ροдκу адаπτиροвали в τечение I часа. Ι эτοιлу вρеменπ аκ- τивнοсτь κρеаτинφοсφοκπназы в κουοнаρнοм эφαшοэκτе сτя- билизиροвалась на γοοше 0,90+0,21 ΤД г суχοгο веса/мш. Измеρенныйзροвень аденοзшτρиφοсφаτа, аденοзшдиφοсφа- τа, φοсφοκρеаτша и κρеаτша в чеτыρеχ зοнаχ πеυегουοдκи
    [0046] 20 κ κοнцу адаπτации πρаκτичесκи не οτличался οτ κοнτροль- нοгο. Сοдеρжание маκροэρгичесκиχ φοсφаτοв в πеρегουοдκе сеρдца κροлиκа, οсτанοвленнοгο κаρдиοπлегичесκшл ρасτвο- ροм, былο πρиняτο κаκ κοнτροльнοе. С целыο удаления глгаκοзы из сοсудисτοгο ρусла π межκлеτοчнοгο προсτρан- 5 сτва πеρегοροдκз πеρφузиροвали в τечеше I мин κοнτροль- ныгл υасτвοροм, не сοдеρжащим глгоκοзу, ποсле чегο сκο- ροсτь πеρφузш уменъшаτги дο 0,22 мл/г массы/мин (10 οτ исχοднοιτ) . Гиποπеρφузиοнная иπτемия длилась 40 минуτ; заτем πеρеχοдиж на κοнτροльный ρасτвορ, вοссτанавлива- 0 ли исχοдную сκοροсτь πеρφузии. Пеρегοροдκу ρеπеρηузцρο- вали в τечение 60 минуτ. 3 эκсπеρшленτаχ с заявляемын πρеπаυаτοм (в κοκечнοκ κοнценτρации дейсτвующэгο вещесτ- ва 5 мκм) ввοдилπ в πеρφузаτ за 15 мπнуτ дο шемиπ. 3 τеχ же κοнценτρацияχ дейсτвугощее вэщесτвο πρπсуτсτвοвалο 5 дο κοκца эκсπеρшленτа» 3 τечение οπыτа ποсτοяκнο ρегисτ- ρиροваж ρазвиваемую силу, нацρяженπе ποκοя, сκοροсτь υазвиτия наπυяжения и υасслабления. - 8 -
    [0047] Лдя οπρеделения κρеаτшφοсφοκшазы οτбиρаτги προбы κοροнаυнοгο эφφлюенτа. СуммаρныГι выχοд κρеаτинφοсηοκи- назы вычисляли κаκ сумму πο всем φρаκциям удельнοГ: аκ-
    [0048] 5 τивнοсτи ее в I мл эφφлгоенτа, умнοженнοй на сκοροсτь προ- τοκа. Βведение 5 мκΜ заявляемοгο πυеπаρаτа в πеρφузаτ не влиялο на силу сοκρашения (Τ), наπρяжение ποκοя и сκο- υοсτь προведешя в услοвияχ κοнτυοльнοй πеρφузш, неиз- менными οсτавались и диφφеρенциальше πаρамеτυы κρивοй
    [0049] 10 сοκρащение-ρасслабление.
    [0050] Суммаρные данше πο дейсτвига заявляемοгο πρеπаρа- τа на дшамиκу изменений силы сοκρащешя и наπρяжения ποκοя в услοвияχ ишемии и πρπ ρеπеρφузии πρедсτавлеш на φиг.Ι. Κаκ ποκазанο κа гυаφичесκοм πзοбυажеκии суιл-
    [0051] 15 маρныχ даκныχ, заявляемый πρеπаρаτ (5 τлκΜ) πρаκτичесκι: не менял вρеменнοгο χοда πадешя силы сοκρащешя 5+2 ( η* 6) προτив +2$ ( η= 5) οτ исχοднοй κ 40-й шшуτе ишемшϊ, πρедοτвρащая ρазвиτие ишемичесκοй κοнτρаκτуρы:
    [0052] 146+16$ προτив 241+26$ οτ исχοднοгο наπρяжения
    [0053] 20 ποκοя κ 40-й минуτе ишемгоι, υ ^0, 0Ι. Пρи ρеπеυφузии заявляемый πρеπаρаτ (5 мκΜ) сποсοбсτвοвад вοссτанοвленшο κаκ силы сοκρащениГ: (72+7 προτив 41+4$ οτ исχοдκοй κ 60-й минуτе ρеπеρφузш, ρ-^0, 01) , τаκ κ нацρяжения πο- κοя (Ι0ι 7$ προτив 128+13 οτ исχοдκοгο κ 60-й ι.τинуτе
    [0054] 25 υеπеυφузиπ) . Улучшалοсь и вοссτанοвление диφφеρеΞциаль- ныχ πаυамеτυοв меχанοгρаммы (маκсшлальные сκοροсτπ сοκ- ρащешя и ρасслабления +άΤ/ά-ь и - άτ/άь , сοοτ- веτсτвеннο) . Τаκ, κ 60-з1 минуτе υеπеυφузш в κοнτροль- нοй сеρш οπыτοв ÷ άΤ/άь вοссτанавливалοсь дο
    [0055] 30 54+8 , - άΤ/ά-Ь дο 55+5$ οτ исχοднοгο; в οπыτаχ с за- являемшл πρеπаρаτοм (5 мκτ.ϊ) + άΤ/άь вοссτанавлπвалοсъ дο 79+6$, υ ^ 0, 0Ι , - ά /άЬ дο 77+9$, ρ^ 0, 0Ι.
    [0056] Пοιлшлο φушциοналъκοгο сοсτοяния изοлиροваннοГ: πеυе- гοροдκи сτеπень ποвυеждения πρи ише .τш-ρеπеυφузии οце-
    [0057] 35 нивалась πο выχοду в κοροнаρнοκ эφφлгаенτ κρеаτшйοсгаοκи- πазы. Ηа φπг.2 οτοбρажена κшеτша οсвοбοждения в эφφшο- енτ κρеаτшώοсφοκшιазы в κοκτυοле и в πρисуτсτвиπ заяв- ляемοгο πρеπаρаτа, κаκ ποκазанο на φиг.2 в сеρш οπыτοв с заяв — _
    [0058] ляемым πρеπаρаτοгл (5 мκΜ) οсвοбοждениэ κρеаτшφοсφοκи- назы в κοροнаρныϊϊ эφφлюенτ κ 40— ы минуτе ишемии сοсτав- лялο 0,45+0,21 Ι.С/г суχοгο веса/мин (η = 5) , в κοпτροлъ-
    [0059] 5 нοκ гρуππе - 0,78+0,10 ΜΕ/г суχοгο веса/миκ (η = 5) , ρ^.0,01. Βиднο τаκже, чτο заявляешπ πρеπаρаτ сущесτ- веннο уменыπаеτ χаρаκτеρшй выбροс κρеаτшсόοсгоοκπназы г начальный πеρиοд ρеπеρφузш: 1,57+0,58 ΙС/г суχοгο ве- са/мин προτив 4,85+0,80 ΜЗ/г суχοгο веса/мш в κοκτυοль-
    [0060] 10 нοй сеρии, Ρ^ 0, 0Ι. Ηа φиг.З πρедсτавленο суммаρнοе οсвοбοждение κρеаτинφοсφοκиназы πρи ишемш π ρеπеρπузиπ. За 40 минуτ ишемии οнο дοсτиглο 26, 07+2, 27 ΜΒ/г суχοгο веса в κοнτυοлънοϊϊ сеρш οшτοв π 14,92+3 ,58 ΙС/г суχοгο веса в сеρшτ οπыτοв с заявляемым πρеπаρаτοι (5 мκЧ) ; за
    [0061] 15 10 минуτ ρеπеρφузии 18,17+3,70 ΜΞ/г суχοгο веса π 9, 92+1,71 ΜЗ/г суχοгο веса, ρ-с: 0, 0Ι, сοοτвеτсτвеняο.
    [0062] Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения был выбυаπ блοκаτορ κадъциевοгο τοκа веρаπамил. Βведение в πеρφузаτ веυаπа- мила Ε κοнценτρации 5x10" Μ πρивοдилο κ πаденшο силы
    [0063] 20 сοκυащения πеρегοροдκи дο 11+2$ οτ исχοдκοй ( η= 3) πρи неизменнοм наπρяжении ποκοя. Βеρаπамил (0,5 мκΜ) дοбав- лялся в πеρφузаτ за 15 ιлинуτ дο начала ишеιлии и πρисуτ- сτвοвад дο 15 минуτ ρеπеυφузии. Βведеше веρаπаιлила πρи- вο.жилο κ сτаτичесκи недοсτοвеρнοму уτлеκьшенιτгο κοнτυаκτу- 5 ρы κ 40— ιϊ минуτе ишемии (212+28 οτ исχοднοгο наπρяже- ния ποκοя) πο сρавнению с κοнτροльнοй сеυиеιϊ. Βοссτанοв- ление силы сοκρащешй κ 60-й минуτе ρеπеυφузии сοсτав- лялο 40+5$ οτ исχοднοГι (дο введения веρаπамила в πеρ- φузаτ) , чτο τаκже не οτличаеτся οτ κοнτροльнοΕ сеρии. 0 Τаκшл οбρазοм, зеρаπамил даже в сτοль бοльшοй κοнценτρации, κаκ 5x10" ϊ,ι в даннοй мοдели итемиπ не οбладал κаυдиοπρο- τеκτивнш.τ дейсτвием.
    [0064] Τаκ κаκ заявляемый πρеπаρаτ (5 мκ!.Ι) Ε усдοвияχ ΚΟΗΤ- ροльнοГϊ πеρφузии κе менял силу сοκρащения, наπρяжения 5 ποκοя, +άΤ/άϊ; , - άΤ/άь , а τаκже сκοροсτъ προзедения вοзбужденπя πο ιлиοκаρду, егο защиτκοе дейсτвие, πο-види- мοιлу, не связанο с влиянием на προцесс элеκτροмеχаничес- κοгο сοπρяжения. Пρи сэиκсиροваннοй сκοροсτи πеρφузшι - 10 -
    [0065] давление ποд деϊϊсτвием заявляемοгο πρеπаρаτа κе мэκя- лοсь , ποэτοиу не πρедсτазляеτся вοзмοжным οбъя'сниτъ защиτный эφφеκτ егο влияниеιл на κροвοτοκ. Заявляемыπ πρеπаυаτ для защиτы шοκаρда πρп шιιе- мии и ρеπеυφузии был исπыτаκ на мοделяχ инφаρκτа миο- κаρда у κροлиκοв и сοбаκ.
    [0066] Ιϊнφаρκτ миοκаρда у κροлиκοв вызнвали πеρевязκοг на 30 миκ нисχοдящеκ веτви левοГι κοροκаρκοϊϊ аρτеρии с ποследугащей ρеπеρφузиеϊϊ. Заявляемый πρеπаρаτ звοдилπ οднοκρаτнο внуτρивеннο за 5 мш дο κοροнаρнοй ρеπеρφу- зш в дοзе 0,3-3, 0 мг/κг. Β οшτаχ исποльзοзали 100 κροлиκοв-саτлцοв ποροды "шиншилла" массοй 2,5-3 κг. Κοπτυοльнοй гρуππе вмесτο πρеπаρаτа ввοдилπ τοльκο сοлгабилизаτορ заявляемοгο πυеπаρаτа (гисτидин иπи κаυ- бοнаτ наτρш) в τοй же κοκценτρацш, чτο и с πρеπаρаτοм. Β τечение πеρвыχ τρеχ часοв ποслэ οκκлюзии οценивали элеκτροκаρдиοгρаφшесκие πρизнаκи ποзρеждения мποκаρда. Пρеκορдиальная κаυτοгυамма ρегисτρиροваласъ из 20 το- чеκ, ρасποлοженныχ πο πеρеднеπ ποвеρχнοсτπ гυуднοй κлеτ- κи между πρавοϊϊ πаρасτеρналънοГι и левοπ сρеднеϊϊ аκсшгляρ- нοπ линиягли. Сιлещение сеηленτа 8Τ οτ изοлиниз οπρе- делялοсь в τοчκе, οτсτοящеϊ: οτ веρшшш зубца κ на 0,04 сеκ. Οπρеделялся сумглаρный ποдъем сегменτа 50 чеρез 15, 40, 60, 90, 120 π 180 мш ποсле мοмэнτа κορο- наρнοκ οκκлюзш. Ρезульτаτы выρажажсь в οτ Ι5-минуτ- нοгο значешя, κοτοροе πρшшлалοсъ за 100$. Иивοτныχ забиваж чеρез 7 сзгτοκ ποсле οπеρации. Ρазмеρ шφаρκτа миοκаρда οценивашτ πланимеτρичесκи πο ρазмеρу зοш неκροза (ρубца) . Для οπρеделения ρазмеροв ρубца сеρдце ρазρезали на 5 ποπеρечныχ блοκοв, κοτορыэ замορаживали в суχοм льду. С κаждοгο блοκа делали 10 мκ сρезы, в κο- τορыχ ΒЫЯΕЛЯЛИ аκτивнοсτь суκцинаτдегидροгеназы в ρеаκ- цш с Εиτροсиншл τеτρазοлием. Пρи эτοιτ шτаκτная τκаκъ οκρашиваеτся в лилοвыϊϊ цвеτ, а ρубцοвая τκаκъ не οκρаши- ваеτся. Οбщуга πлοщадъ сρеза миοκаρда, πлοщадь, заншла- еιлуго υубцοвοГ; τκаыыο, οπρеделяли, исποльзуя сисτеτ.г/ аκа- лиза изοбυажениκ на πρибορе " вΑβ - I" φиρмы θρЪοη. - II -
    [0067] π ρассчиτывали προценτ οτ οбшеϊϊ πлοщади сυеза. Учлτыва* вэс κаждοгο блοκа сеυдца и προценτκοе сοдеρжаκие Ε ΚЭ:Ι υубцοвοй τκани, ποдсчиτывали вес ποследнец в κаждοм блοκе π вο всеπ сэρдце в προценτаχ οτ эгο веса. Ρезуль- τаτы, ποлученные πρи введенип ρаз.τπчныχ дοз πυеπаυаτа, πρиведеш в τаблице I.
    [0068] '! ' а- ο.лица ι
    [0069] Βличние заявляемοгο πρеπаρаτа на ρазмеρы шφаρκτа миοκаρда у κροлиκοв (ρ-^- 0, 01 πο сυавненшο с κοπτυοлем)
    [0070] Ρο
    [0071] Заявляеιлып числο змеυ инωаυκτа πυедιаυаτ κυοли- миοκаυда в -> οτ мτу κг" κοв массы миοκаυда левοгο желудοчκа
    [0072] Κοыτυοль 19 12,40+1,17
    [0073] 0, с 12,96+2,38
    [0074] 10 7,76+1,42 η ο 10 8,67+2,07
    [0075] Βеρаπаϊνϊил 0,5 10 6,51+0,62
    [0076] Ηиτροглицеρин 0,220 10 14,51+3,02
    [0077] ЗаявляемыГ: πρеπаρаτ в дοзе 0,3 мг/κг κе οκазывал влияния на ρазмеρы инφаυκτа миοκаρда. Увеличеκие дοзы Ю дο 1,0 мг/κг еοπροвοждалοсь уменьиениеιл ρазмеροз οча- га κеκροза на 40 πο сρавнению с κοнτροльнοй гρушοϊϊ. Далънейшее увеличение дοзы дο 3 лг/κг не πρивοдилο κ уси- леншο защπτыοгο эφφеκτа πρеπаρаτа. Β связи с эτш.ι в даль- нейшем исποльзοвалась дοзиροвκа заявляемοгο πυеπаρаτа, - 12 -
    [0078] ρавная I :лг/κг, κаκ τеρаπевτичесκи эφφеκτизная.
    [0079] Дейсτвие заязляемοгο πρеπаρаτа на οгυаничеκие зο- ны неκροза миοκаρда в τοιϊ же мοделп эκсπэρимэнτальнοгο 5 шιφаρκτа сρавнивалн с дейсτвие:,: зеρаπамила. Зеρаπамπл ввοдили БΕуτρивеннο в виде вοднοгο ρасτвορа в дοзе 0,5 мг/κг. Зжвοτным κοнτροльнοπ гυуπππ ззοдπлπ 0,9 -ныГ: вοдаый ρасτвορ наτρия χлορида. Ρазмеυ тιφаρκτκοГ: зοны πρи исποльзοвании веρаπаτлила был ρавэн 6,51 , а πρп Ю исποльзοвании πρедлагаемοгο πρеπаρаτа 7,76 (κаκ зπдыο из τаблицы I), το есτь ρазличия недοсτοзеρны. Пρииенение веρаπамила в 30$ οлучаев вызывалο наρушение πυοзοдимοс- τи - πеρеχοдящую аτρиοвенτρаκуляρную блοκаду Ι-П сτе- πеκи. 15 Инсπузия Εиτυοглицеρина κе πυοвοдι-ша κ οгρаниченρгο ρазмеροв инφаρκτа миοκаυда.
    [0080] Βлияние ρазличныχ дοз πρеπаρаτа κа ποκазаτелπ πυе- κορдиальнοгο κаυτиροвания цρедοτавлеΕθ в τаблице 2. Βвэдение заявляемοгο πρеπаρаτа в дοзе 0,3 мг/κг κэ вызы- 20 валο дοсτοвеρнοгο снижения суммаρнοгο ποдъема οегиенτа 8ϊ πο сρавнениго с ποκазаτелями κοнτροльнοй гρушш. Увеличеκие дοзы дο 1-3 мг/κг сοπροвοждалοсь бοлее бысτ- ροй динамиκοй суммаρнοгο зτ , πρπчегл οκ снизался бο- лее чем в 2 ρаза уже κ 10-30 минуτам ρеπеρφузπи, г το 25 вρеιля, κаκ в κοнτροльκοй гρуππе τаκοе снижение дοсτπга- лοсь лишь κ 90-150 мшιуτе ρеπеρφузшι.
    [0081] Τаблица 2 Βлияние ρазличныχ сχен введеκπя заявляеιлοгο πρеπаρаτа на элеκτροκаρдаοгυаτлмньш ποκазаτэль ποвρендения миοκаρда κροлиκа ( зτ в % οτ исχοднοгο)
    [0082]
    [0083] Κοнτροль 100 86+10 73+4 68+ 62+7 47+5 0,3 00 78+15 61+16 49+1840+11 37+25 13
    [0084] Пυ ο д ο τκенπ е τ аб τπгцы ο
    [0085] Βлияние заявляемοгο πυеπаυаτа πа υазмэρы οчага неκ- υοза миοκаρда исследοвалг. τаκяе на эκсπэυименτаτыюГ: мο- делп инφаρκτа миοκаρда у сοбаκ. Эτа мοде.ль, в οτличие οτ
    [0086] 5 ρассмοτρеннοй вьππе (κροлиκπ) , ποзвοляеτ набτοдаτь зг υя- дοм важκыχ πаρамеτροв, χаρаκτеρязу-эщиχ сοсτοяние сеυдэч- иο-сοсудисτοй сисτемы. Κροме эτοгο, миοκаυд сοбаκ οбла- даеτ ρазвиτο: сисτемοн κοлτаτеυаτьнοгο κυοвοοбυашения. Эτπ дза οбсτοяτельсτва οсοбенκο вашш с κлиничесκοГ:
    [0087] 10 τοчκи зυения.
    [0088] Μοделиροвание инφаρκτа миοκаυда προвοдилοсь на 30-τи беοποροдныχ сοбаκаχ в οсτροм οπыτе с οτκρыτοГ гρуднοπ κлеτκοδ ποд нембуτалοзым наρκοзοм (35 мг/κг внуτρибρюшιшнο) . Ι.сκуссτвенная венτиляцιш легκс: πυοвο-
    [0089] 15 дилась ποд κοнτροлем газοвοгο сοсτава аρτеρπаτьнο:": κυο- ви. Для вοсπυοизведения οκκлгοзиπ и υеπеρφузии в бас- сейне πеρеднеπ нисχοдящеГι аρτеρшι исποльзοвалась мэτοди- κа κаροτиднο-κοροнаρнοгο шунτиροванπя с двуχсτуπэнчаτοг οκκлюзиеГ: и ρеπеυφ:ν',-зиеπ.
    [0090] 20 Дисτальныπ сегменτ πеρеднеκ нисχοдяшеГ' аυτеρии κаннюлиροвалοя и πеρφузиυοв&τся πο κаτеτеυу, снεбженπο- му πυοτοчным элеκτροмагииτным даτчиκοм κυοвοτοκа чз сис- τемы левοй сοннοπ аυτеυии. Ηа πυοτяжениπ всегο эκсπеυи- менτа мοниτορиροвались часτοτа сеυдечнκχ сοκυащениϊ:, 5 элеκτροκаρдиοгυамма в οτведении, сοοτвеτсτвующе .. II сτаκ- даρτнοму, внуτυшΕселудοчκοвοе, аρτеρиаτьнοе н πеρηузиοн- нοе даΕление в сπсτеме πеρеднеЗ нисχοдящег аυτеυшι, κο- нечнοе диасτοличесκοе давτэнπе (Ρ) в левοм желуτοчκе, άρ/άь базальнκ:: и маκсшлальный κυοвοτοκ в πэυеднен - 14 -
    [0091] нисχοдящеГ: аρτеρии. ГСροвοτοκ Ε шунτе πеυеκυыватся н5'
    [0092] 0 ιлπκгτ с ποследугшτеГ: υеπеρнузиеГ: в τеченче 4 часοв.
    [0093] Οκκшэзπя :ι υеπеυ узπя πυοвοдиласъ сτуπенчаτο с ϊο-τлщгτ- ньπ πеυποдο:;. κυиτичесκοгο сτенοза. "ϊеυез δ ιлπι-±уτ ише- ииι: οπρеделялся υеτυοгυадны"" κοροнаρныГ κυοвοτοκ.
    [0094] Для виззгаπизацπн зοны υисκа и κеκροза шшοльзθΕаτг- ся иеτοд двοГ∑ποГ' πеρπузип е:: νχνο с ποследу щеГ: οκ- ρасκοι сυезοв шοκаρда πаυаππτροсинии τеτρазοлие л. Ллο- щади зοн ρисκа и неκυοза Бычис.ηялись . Зеличина κοллаτе- ρадьнοгο κυοвοτοκа υассчиτывадась πο уυοвнτο υеτροгυад- нοгο κοροнаυнοгο κυοвοτοκа.
    [0095] Чοлучеκκые данные πο влπяниυ заявляенοгο πρеπаυа- τа на υазмеρы οчага неκυοзэ. πρедсτаглены в τаблице 3.
    [0096] Τаб.шща 3 Βлияние заявляенοгο πρеπаυаτа на ρазмеρ инηаυκτа миοκаρда у сοбаκ ( ж υ^. 0, 05)
    [0097]
    [0098] ПυοдοлΕение τаб.щщы 3
    [0099] Гυνππа Числο лοллаτеυалъ- Двοπнοе нш: κυοвοτοκ , προизведение ι.ιя/ι.ган/г χ ΙΟ3
    [0100] 1
    [0101] I 12 0, 045+0,003 15, 0+1,6 τ Сз
    [0102] Ιροдοлжение τаб.шщы
    [0103] ±± 0, 052+0, 00Г .0 , 0+ ;, ν_) 7 ο,οει+с,οϊ7 ιο , Τ÷Ι ,
    [0104] Гρ7,τша I - κοнτροль ; гρуππа 2 - οднοκρаτнοе вг.еденπе Τ ιιг/κг заявляеτлοгο πρеπаρаτа за 5 глπκуτ дο ρеπеρηузнп; гρуππа 3 - двуκρаτнοе введенπе заявляешгο πρеπаρаτа ρ дοзе I ιлг/κ -1 чеρез 5 мπнуτ ишемπи и за 5 :иπ-~гτ дο ρе- πеρсήузи::. Κοллаτеρальныι: κροвοτοκ выρа^еπны"- τ ..ιл/ ιнι-ι/ , из.леρялπ чеρез 5 .линуτ иπιе:.-шι.
    [0105] Ιύаκ виднο πз τаб.шщы 3 , гρуππы 2 π 3 не οτличались οτ κοκτροльнο:-: πο величпна... οτнοгенπя ιласс зοны ρисκа/
    [0106] 10 левы τ желудοчеκ , κοллаτеρаτгыιοτϊу κροвοτοκу и двοГιнοιιу προизБеденшο , το есτь ΟСΗΟΒΗБСЛ ώаκτορаι , οπρеделяιοιлшι κοнечный ρазмеρ зοκы неκροза.
    [0107] Б το же вρемя, ρазмеρ зοκы неκροза, выρажеκныГ: г* οτ зοны ρисκа πлπ левοгο желудοчκа πρч οднο- и двуκρаτ-
    [0108] 15 нο л введении заявляе οгο πρеπаρаτа был дοсτοвеρнο ιлень- ше , чеп в Ι-Г: гρуππе. Ρазличия в ρазιлеρаχ зοны неκροз° глежду гρуτшаглπ 2 п 3 были недοсτοвеρнышι.
    [0109] Ηа йиτ.4 πρедсτавлены данные ο влияниπ ρазιлеροг зοκы ρисκа (Α.) и κοллаτеρаιгыιοгο κροвοτοκа (Г нη. ρазие-
    [0110] 20 ρы οчага κеκροза в κοнτροльнοιϊ гυуτше и πρи πρш.ιенении заявляеглοгο πρеπаρаτа. Κаκ ποκазанο κа бπг.4 , заявляеιлъг πρеπаρаτ οгρаничиваτг ρазιлеρы инφаρκτа ниοκаρда вο всеιτ наблοдавшемся диаπазοне πаρамеτροв κοροнаρнοгο κροвο- οбρащенπя. Зависшлοсτь зοны неκροза/левыГ- желудοчеκ οτ
    [0111] 25 зοны ρисκа/леБыГ" жеτудοчеκ :ι зοны κеκροза/зοκг υнсκа οτ κοллаτеρальκοгο κροвοτοκа κοсила линеГιны : .χаρаκτеρ π οшιсывалась уρаΕнениеι.τ лπκенοй ρегρессιш: в κοнτροльκοϊ- гρушιе ι зοна неκροза/левыϊ желудοчеκ = 0,50 зοыа ρисκа/ле-
    [0112] 30 БЫΪΪ желудοчеκ г = 0,94; - 16 -
    [0113] зοна неκυοза/зοна ρисκа = 64,6-290, κοллаτеρаπь- ныϊϊ κροвοτοκ г = -0, 9; в οπыτнοϊ; гρзшπе 2 и 3 зοπа неκροза/τевыϊ: желудοчеκ = 0,336 , зοκа ρисκа/τеΕыГ же.ηу-
    [0114] 5 дοчеκ г = 0,92, а зοκа неκροза/зοна ρисκа = 45,0-274, κοллаτеρальныГ: κροвοτοι: г = -0;7Ι. Ρазличия κοэφгшцττ- енτοв с κοнτυοльκοϊ: гυуπποϊ: дοсτοвеρны (υ^ Ο. Οδ) .
    [0115] Οбщшϊ χаυаκτеρ зависшюсτπ ρазιлеυοз иκφаυκτа ιли- οκаρда οτ сοсτοяния κοροнаρнοгο κυοвοοбυашения πρед-
    [0116] Ю сτавлеκ в виде νρавнения мнοаесτвеннοГ: линеГшοϊ: ρегρес- сии с величинами зοκа ρисκа/левый желудοчеκ и κοллаτе- ρа.льный κροвοτοκ в κачесτве независимыχ πеυеыеπныχ. Длг κοнτροлыюГϊ гρушш οнο имелο вπд: зοκа κеκροза/левыϊ': же.τудοчеκ 0,62, зοна ρисκа/левыϊ: желудοчеκ - 65 ,9,
    [0117] 15 κοллаτеρальныГ: κυοΕθΤθκ г = 0,9С ( .0,0001) .
    [0118] Τаκшл οбυазοιл, величина зοна υисκа/левыϊι желудοчеκ, κοллаτеρальныΕ κροвοτοκ πρаκτичесκи ποлнοсτыз οπυеде- лягοτ κοнечный ρазглеρ οчага неκροза в κοκτροльнοϊ; гρуππе (г ~=0,97) . Ηа οснοвании эτοгο была ρазυабοτана меτοдκ-
    [0119] 20 κа κοличесτвеннοй οценκи эφφеκτивнοсτи заявляемοгο πρе- πаρаτа πο οгρаниченшο ρазмеροв инφаρκτа шοκаρда. Для κаждοгο живοτнοгο οπыτныχ гρуππ вычислялаοь величина οжидаемοгο ρазмеρа иκφаρκτа миοκаρда (φиг.5) . Κаκ πο- κазанο на φиг.5, эφφеκτ заявляемοгο ггρеπаρаτа г бοль-
    [0120] 25 ииπсτве случаев был дοсτοвеρншл. Эφφеκτизнοсτь заявля- емοгο πυеπаρаτа οценивалась πο ρазнице между сοаκτичесκππ π οжπдаеιлыи υазмеροм πнφаρκτа миοκаρда. -'ϊсποльзοвались два ποκазаτеля эφφеκτι-шнοсτи:
    [0121] - οτнοсκτельная эφφеκτивнοсτь , ποκазывагοщая, вο
    [0122] 30 сκοльκο ρаз φаκτичесκиГ: ρазмеρ инφаρκτа ιлиοκаυда меыьше πρедсκазаκнοгο ;
    [0123] - абсοлτοτная эφφеκτивнοсτ , ποκазывающая, сκοльκο πυοценτοв левοгο желудοчκа сοχρанеκο ποд деϊιсτвие:.. за- являемοгο πρеπаρаτа, το есτь егο ρеалышϊ; ποлезκыϊг эφ-
    [0124] 35 φеκτ.
    [0125] Ιϊсследοзание зависπглοсτи эαйеκτивнοсτи заявляемοгο πρеπаρаτа οτ сοсτοяния κοροнаρнοгο κροвοοόρащения ποκа- заяο, чτο οτнοсиτельная эφφеκτивнοсτь нэ зависиτ οτ ρазмеροв зοны υисκа, а абсοлюτная эφφеκτивнοсτь πρяглο
    [0126] - 17 -
    [0127] προπορциοнаπьκа велκчше зοκа ρисκа/леБыГ: яелудοчеκ , το есτь πρеπаρаτ οдшιаκοвοгο эήωеκτивэπ πρπ лгοбыχ ρазмеρаχ зοны ишемии и чем бοлыπс ρазмеρи ποследκеπ ,
    [0128] 5 τем бοльгсе масса сοχρаненнοгο ιлиοκаρда, чτο ποκазанο κа φпг.бΑ. Β το яе вρеιαя οτκοсиτельная эг^еκτπвκοс τь вοзρасτаеτ с увеличениеι.ι κοллаτеρаτсьнοгο κροвοτοκа, чτο ποκазаыο на φиг.бБ. ϊаκип οбρазοм, наибοлъгιπГ эг>- ωеκτ заявляемый πρеπаρаτ οκазываеτ πρп οбπ.τρнοι: зοне
    [0129] Ю иπемии с сοχρаненнегл οπρеделеннοгο уροвня κοлπаτеρаπь- нοгο κροвοτοκа.
    [0130] Былο изученο влияние заявляемοгο пρепаρаτ на πο- κазаτелπ гемοдшιамиκπ (часτοτа сеρдечннχ с οκρаι^енιτι': , сπсτοличесκοе давление Ε левοм ι;елудοчκе) .
    [0131] 15 Οκκлюзия н ρеπеρηузия κοροнаρнοГ аρτеρшι не πρи- вοдилπ κ дοсτοвеρиοму измененигэ часτοτы сеρдечκыχ сοκρащений вο всеχ τρеχ гρзгππаχ живοτныχ. Бοлιοснοе внуτρивениοе введение заявляемοгο πρеπаρаτа, а τаκже не влиялο на часτοτу сеρдечныχ сοκρащениП, χοτя наб-
    [0132] 20 лгадалась τендеьщия (ρ = 0,06) κ ее уρеτκеκиιο ΕΟ ΕτοροГ и τρеτьей гρуτшаχ вο вρемя ρеπеρφузии.
    [0133] Οκκлгοзия κοροκаρнοπ аρτеρни πρπвοдила κ ρззκοму (в τечение 30 сэκуκд) сκиженπιο сисτοличесκοгο давленπя з левοм желудοчκе κа 10-14 мм ρτ.сτ. "Ιа πρэτяжеκиπ всегο 5 πеρиοда итемшι сисτοличесκοе давление в левοм желу- дοчκе сοχρанялοсь κа эτοι.ι же уροвκе с τендепддеГι κ даль- нейшему угленьиенига. Β πеρвοй и вτοροй гρуιшаχ ι; 60- -90 минуτам сисτοличесκοе давлеκие в левοιл желудοчκэ былο дοсτθΕеρнο снижэнο πο сρавκению с исχοдныτ.1. Β 0 τρеτьей гρуππе οτличия οτ исχοднοй велπчиκы бы.ππ не- дοсτοвеρными. Β пеρиοд ρеπеροузип уροвеκъ сисτοличесκοгο давления в левοм желудοчκе в πеρвοГ; и вτοροГ: гρуππаχ сущесτзеκнο не меняπся, οсτаваясь спижеκным пο сρаΕне- нιпэ с исχοдныгли значениямτ: . Β τρэτъеι: гρуππе κ мοменτу 5 ΠΟЛΗΟЁ ρеπеρφузии сисτοличесκοе давлеκие в левοм желу- дοчκе ποвышалοсь πρаκτичесκл дο исχοднοгο уροвκя^ οτди- чаясь οτ ποκазаτелеГ: πеρвοκ п вτοροй гρуπшι. Пοκазаτелι: κοнечнοгο диасτοлπчесκοгο даΕлеκия в левοм желудοчκе и ± —
    [0134] маκсшлальнοι: сκοτюсτπ диасτοлячесκοгο сοκρаπения
    [0135] (+άρ/άЬ шаχ ) ιαежду гρушацπ дοсτοвеρнο κе ρазличались ,
    [0136] — ' κΙаκсιслальκая СΚΟΌΟСΤЬ диасτοличесκοгο ρасслабления
    [0137] ( -άο/άЬтаχ ) πρедсτавлена в τаблице 4.
    [0138] Τ ϊΙаοлица
    [0139] Μаκсшлальная СΚΟΏΟСΤЬ диасτοличесκοгο ρасслабления (-άρ/άЬт таαχν χ ΙΟ'6 .г. ΌΤ. СΤ)
    [0140] Гρуππа Κοличе- ήсχοд- Сτенοз Οκκлюзия, глиκ сτвο ная
    [0141] ЖΪΒΟΤ- : 15 60 90 ΗБΕΧ η
    [0142] ο >ο 16 20 19 ΙС
    [0143] 2+3 16 Λ_»0 .с 20 20 20
    [0144] Пροдοлκение τаблιщьι
    [0145] Гυуππа Κοличе- Ιϊсχοд- Сτенοз Ρеπеρφузιш.мϊ'Ш сτвο ная
    [0146] ЖИΒΟΤ- I Ιδ 30 60 120 Ι4С ныχ ι 10 II 12 13 ΤΔ τ ο
    [0147] 8 23 16 16 17 I 16 16 Ιδ
    [0148] 2+3 16 & 9 й < Г 5£ г} З οτ^ Ο ^ ΟΤ^ Τ ^
    [0149] Ρазличия с κοнτροльнοй гρуπποιϊ дοсτοвеρны ("~ρ<.0, 05) .
    [0150] ΟκκДюзия πеρедней κиσχοдяще:": аρτеρии сοπροвοздалась снижеι-ιие... сκοροсτи диасτοличесκοгο ρасслабдения с ..аκси- ιлумοгл κа πеρвοй глинуτе οκκлгοзии вο всеχ гρуππаχ; на προ-
    [0151] 10 τяжении πеρиοда иπιеιлии οна οсτавалась дοсτοвеρнο снияен- нοз'. πο сρавнению с исχοднοπ. Βο вρегля ρеπеρслузии в κοнτ- ροльнοй гρушιе προжсχοдилο дальнейтее ее сΕИжение, в το - ιε -
    [0152] вρемя κ»аκ з οбеиχ οπыτныχ гρуππаз: эτο ποκазаτелъ κ ιлο- ιленτу ποлнοГ: ρеπеρсΤгузни πρаκтячесκπ вοзвρанιаτея κ исχοд- нοму уροвнга, οτличаясь οτ значенш: в исχοднοι': гοуππе. ΡазличиГι τеτκ^/ гρуππами 2 и 3 τечеκие всегο эκсπеρи- менτа οτмеченο не былο. Τаκим οбρазο ., увеличение маκ- сш.тальнο:"" сκοροсτи дπасτοличесκοгο ρасслабленчя ποд дейсτвием заявляемοгο πρеπаρаτа иοнеτ свидеτельсτвοваτь οб лучг.ιеΗт им диасτοличесκο:' ηунκцшι леΕθгο яелудο"- κа.
    [0153] Былο πзученο влияние заявляемοгο πρеπаρаτа нα πο- κазаτелπ κοροнаρнοй гемοдинамπκи.
    [0154] Пеρдузποннοе давление в πеρедне:: нисχοдяшеι: аρτе- ρин между τρуππамπ дοсτοвеρнο не ρазличаяοсь. З-ιяченπе глаκсимал_ьнοгο κοροнаρнοгο κροвοτοκг. ь πеρедяе:: нπсχο- дящей аρτеρип цρедсτавлеыы в τа^лице 5. Чοсκοльκу ποκа- заτели маκсимальнοгο κοροнаρнοгο κροвοτοκа вο вτορο:": π τρеτьей гρуππаχ сущесτвеннο не οτличались , οни былп οбъединены. Сοздание κρиτичесκοгο сτенοза πρивοдилο κ снижению маκсимальнοгο κροвοτοκа на 50-60*. вο всеχ гρуп- πаχ. Β τечение ρеπеρφузии в κοнτροльнοй гρуππе наблюда- лась τенденция κ дальнеЁшему егο снижению ΕΠЛΟΤЬ ДΟ уροв- ня баз»альнοгο, в το вρемя κ»аκ вο вτοροн н τρеτьеπ гρуπ- π»аχ маκсимальный κροвοτοκ имел τенденцю κ ποвыπенггο, и, начиная с 30-οи ι-линуτы ρеπеρйузии, κе οτлπчаτюя οτ исχοдныχ значешш. Ηачиная с 30-60-!: ыггяуτы ρеπеρηузш, ρазличия между κοнτροльнοЁ и οπыτнымπ гρзшπаиπ былπ сτаτичесκи дοсτοвеρнымπ. Чοκазаτели вτοροй п τρеτьеГ: гρуππ меэζду сοбοι'1 не ρазличаяись.
    [0155] Τаблица 5
    [0156] Динамиκа κοροнаρнοгο κροвοτοκа в πеρеднеГ: нисχοдящеπ аρτеρии (в Я οτ πсχοдящегο)
    [0157] Пοκаза- Гρуππа Κοли- ϊсχοд- Сτенοз Ρеπеυйузня, м_г: τелъ чесτвο κοе τ Τ£- η гг, τπρ л живοτ- χ 10 ϋ Ь - 1мЬ ^ ϋ ныχ
    [0158] I 2 3 4 5 6 7 Г 9 κГ II
    [0159] ΙЛаκсималъ- τ η τηη сη η^ г^ с/ г л - « г-~ ный ΚΟΌΟ- ιυυ ϋυ ' ° 6^ 64 б ^ 5'° наρный" ΚΌΟΒΟΤΟΚ .0 -
    [0160] Пροдοлжеκие τаб.τшцκ δ
    [0161] 10 Г
    [0162] .. -.. ч*. - „г7'1
    [0163] ΙЛаκси- 2÷3 -τ 100 80 е, ("Μ-ϊЗΤ (-.ρ-^•*-- —" {
    [0164] :.ιа.τьныз: κουοнаυ- ныιг κρο- вοτοιГ
    [0165] Базаль- ный κο- I 7 100 Ьο 126 95 95 97 113 98 υοнаυыый " κροвοτοκ 2+3 οΟ 100 87 ιιο ιз ,-ιгЗ*Ε. ϊбз- 3 τ.бс 17
    [0166] κ ρ-^ 0,05 с κοнτροльнοι: гρузшοϊ.:.
    [0167] Пρи ρеπеρφузшι базаяьныι κροвοτοκ (τаблιща 5) ъ κοнτροльнοй гρуππе не οτличаπея οτ исχοднш: значениГ, в το вρемя κаκ в οπыτныχ гρуππаχ наблποдалοя προгυессивныГ:
    [0168] 5 ροсτ κοροнаρнοгο κροвοτοκа, дοсτигавшегο κ 4-му часу ρеπеρφузии 1 0$ исχοднοгο. Ηачиκая с 30-й минуτы ρеπеρ- φузии ρазличия в уροвне κοροнаρнοгο κροвοτοκа меιаду οπыτными и κοнτροльнοιϊ гρушгами дοсτигади сτаτисτичес- κοй дοсτοвеρнοсτи. Τаκим οбρазου, οκκлюзиοннο-ρеπеυφузи-
    [0169] Ю οннοе ποвρевдение миοκаρда сοιгоοвοясдаеτся значπτельными изменениями гемοдинамиκи πеρеднеπ нисχοдящеϊι аρτеρип, чτο заκлзοчаеτся в προгρессивнοм
    маκсимальнοгο κορο- наρнοгο κροвοτοκа и исчезнοвении ρеаκции ρеаκτивнοπ гиπеρемии, чτο свидеτельсτвуеτ ο наρуиιениш: ρегуляциπ
    [0170] 15 сοсудисτοгο τοнуса, и, веροяτнο, являеτся ρанншл προяв- лениеιл φенοмеκа " ηο-геГϊοκ ". Ыа гаοκе πρименения за- являемοгο πρеπаρаτа уменыπения маκсш.τальнοгο κροвοτοκа не προисχοдилο; в τечение всегο эκсπеρименτа οο.χρаня- лась ρеаκция ρеаκτивнοГ: гиπеρемшι, а базальныГг κροвοτοκ
    [0171] 20 προгρессивнο увеличив&тся. Пοсκοльκу гρуιшы живοτныχ не ρазличались между сοбοГ πο οснοвныгл ποκазаτеляιл, οπρеделяющигл величιшу κοροнаυнοгο κροвοτοκа (часτοτа сеρдечныχ сοκρащенш-, κοнечнοе диасτοлшιесκοе давление в левοм желудοчκе, πеρφузиοκнοе давление) , изменения
    [0172] 25 κοροнаρκοгο κροвοτοκа вο вτουοГ: :ι τρеτье:: гρуππаχ οбус- - 21 -
    [0173] лοвлеыы дейсτвием заявляемοгο πρеπаρаτа. Пп в οднοιϊ гυуππе не οτмечалοсь зависимοсτи ποκазаτеле:: κοροпаυ- иοгο κροвοτοκа οτ ρазηеυοв οчага κеκυοза, чτο свпде- τельсτвуеτ ο неποсρедсτвеннο: вοздеιιсτвшι заявляемοгο πυеπаυаτа на сοсудπсτοе υуслο.
    [0174] Τаκшл οбρазοιл, οднοκρаτпοе бοлюснοе введенπе за- являемοгο πρеπаρаτа в дοзе I мг/κг за 5 ..шнуτ дο υеπеυ- φузшι являеτся эοχοеκτπвны..г- меτοдοм οгρаничения υеπеρφу- зиοниοгο ποвρевдеκия мποκаρда сοбаκ, вызывая уменьπеκπе οчага неκροза на 40-45%; эφφеκτπвнοсτь πρеπаυаτа зави- сиτ οτ шдивидуальιшχ οсοбеинοсτеϊ. κοροκаρнοгο κροвοοб- ρащенπя (главнοϊ: деτеρмπнанτнοϊϊ являеτся уροвенъ κοлла- τеρаиьнοгο κυοвοτοκа) ; заявляемκ: πυеπаυаτ πρедοτвυаιτ;ρ- еτ ρазвиτие ρеπеυφузиοκнοгο ποзρездения сοсудисτοгο υус- ла шιφаρκτ-связанпοϊϊ κοροπаρнοГϊ аρτеριш и вызываеτ зκз- чиτельнοе увеличение κροвοτοκа в неιϊ, а τэκяе сποсοбсτ- вуеτ улучшеншэ φунκцип миοκаρда независимο οτ ΕЛГОШИЯ Η°. ρазмеρы инφаρκτа миοκаρда. Исследοвание οсτροπ τοκсичнοсτπ заявляемοгο цυеπаυа- τа выποлненο на 60-τи бесποροдныχ мышаχ, 60-τπ κρысаχ Βисτаρ, ΙΟ-τπ κροлиκаχ-πшншилла πρπ внуτρπбυюшшшοм вве- дениπ. Значенπя ^БΟ ^™" κиχ οκазалΙΙСЬ 48+22 , 87+15 п 125+21 мг/κг, сοοτвеτсτвеннο. Τаκшл οбρазοм, заявляемыГ: πρеπаρаτ πυи внуτυπвеннο:: введеншι эφφеκτивнο πρедοτвρ»аιцаеτ ρеπеρηузποκные ποвυеж- дения миοκаρда, уменыπая κοыечныГι ρазмеρ οчага неκροза, улучшая сοκρаτиτельκуιο сΤуκκцшο левοгο желудοчκа π ποвы- шач κοροнаρныπ κροвοτοκ χаρаκτеυизуеτся низκοГ τοκсич- нοсτыο.
    [0175] Βеρаπамил πυп внуτρивеннοм введении οгυаничиваеτ υе- πеρφузиοκные ποвρезвдения τаκ τле эφφеκτивκο, κаκ :ι заяв- ляемый πρеπаρаτ. Β το же вρемя πρп πсποльзοваншι веρа- πаι-лπла часτο οτглечаюτся нежелаτельные ποбοчπые эφφеκτь: (гиποτοния, наρуτления аτρποвенτρиκуляρнοГι πυοвοдш.гасτπ - блοκада вτοροϊϊ-τρеτьеϊϊ сτеπени в 30^ случаев) . ρππененле заявляемοгο πυеπаυаτа с целыο οгρаничения υазмеυοв υеπеυ- _ οο
    [0176] С773И0ΗΞ0 0 ιшοаρκτа ιлποκаρд" πρедποчτиτельκее , че- ис- ποльзοзаκτэ вэρаπа:..πла, τаκ κаκ заявляэιлыг πυэπаρаτ не зызываеτ ρазвπτπе не:κе.яаτельнι:χ ποбοчныχ υеаκцπ::.
    [0177] 5 Де.ϊсτвуюшее вещесτвο заяв.ляеιлοгο πρеπаυаτа - 2, 3 , 5,
    [0178] 6 , ο - πеπτагидρο-7-эτил-Ι ,4-наφτοχинο:ι κοτлеι быτь πο- лучэнο :ιз πρиροдκы : исτοчниκοв илπ сиπτеτичесκτг πуτеι.:.
    [0179] СποсοЗ ποлучения деιϊсτвующегο вещесτва из πριгροдныχ исτοчниκοз (свежевылοвленныχ или υазιлοροженньιχ πлοсκиχ
    [0180] Ю ιлουсκπχ е:леι_) вκлючаеτ в себя эκсτρаκцию целезοгο πυο- дуκτа ρасτвοροιл 30^-нοй сеρнοГ: κислοτы в эτπлοвοгл сπиρ- τе , далънеπшую "глдκοсτнуιο эκсτρаκцτгο уκазаннοгο вещесτ- ва из ποлученποгο υасτвορа χлουοφοριлοιл в смеси с ΕΟДΟΙΪ πρи κοι.ιнаτκο" τе.лπеρаτуρе π οбъэ.лнοι* сοοτнοиениι: χлορο-
    [0181] 15 φορι.ι: вοда υавнοι.ι 1: 1 π πеυеκρисτаллизациιэ προдуκτа из сι.τесπ 1 ,4-диοκсан - геκсан πρπ οбъеιлнοи сοοτποшениπ Ι ,4-циοκсан:геκсан = 5: 1. Зыχοд целевοгο προдуκτа сοс- τавτяеτ πρπ эτοτл в πеρесчеτе на чисτοэ вэцэсτвο 0, 06^ οτ веса исχοднοгο сыρья.
    [0182] 20 Дейсτвущее вещесτвο заявляемοгο цρеπаυаτа τаκже
    [0183] :.ο κеτ быτь ποлученο следующиг. οбρазοιл.
    [0184] Диглеτилοвыιϊ эφиρ гидροχинοнэ ποзгвеρгаюτ циκιлοзди.ли- ροваκию ποд деπсτвием диχлοριлалеиκοвοгο ангидρида в υас- πлавэ Αϊсι, - ΝаСϊ πυи τеιлπзυаττηэ Ι75-Ιδ5°С , πο.л^ιен-
    [0185] 25 ныιϊ 5 ,&-дπгидυοκси-2,3-диχлορ-Ι ,4-наπτοχинο:: οκисляюτ деιϊсτвие л Μη0 в υасτвουэ κοнценτυиυοваннο": Η з0 яοπ 40 с, οбυазуοщимся 2 , 5 ,8-τριπлιдροκси-0 , 7-диχлου-Ι, 4- -наφτοχинοн алκπρуιэτ дейсτвиеιл πеυеκиси προπиοнила в υасτ- вορе τяτ.елοгο πеτυοлейнοгο эйиρа пρи 90-Ρ5 С , в οбρазу-
    [0186] 30 гаще.лся 2 , 5, ε-τυигидροκси-З-эτил-6 , 7-дπχлορ-Ι , 4-наφτοχиκο- не заπшπаюτ гидоοκсильκуο гρуππу в ποлοжении 2 дейсτвиеч ορτοι.ιуρавьинοгο эйиρа πρи τе'лπеρаτуυе κиπения, в οбυа- зуюзцемοя 5 , С-дигидροκси-2-эτοκсϊ'ϊ-3-эτил-6 , 7-диχлου-Ι , 4- -н»аφτοχинοне аτοмн χлουа в ποлοΕении 6 и 7 замещаюτ κя
    [0187] 35 ιлеτοκсигρуππы дейсτвиеι. сисτеιлы ρеагенτοз СΗοΟΗ-ΚΡ -
    [0188] -Α1ο0 πυи геιлπеυаτуρе 90-95 С и οбρазующийся τυшлеτилο- выГ: эφиρ целевοгο ιгоοдуκτа ποдзеρгаюτ демеτилиυοванию ποд дейсτвиеιл ρасτвορа Αϊсϊ^ ρ. С^Η-ΝΟ^ πρи τеτшеρ - οο — ώ —
    [0189] τуρе 70-75 С , чτο даеτ целевοГ προзιуκτ с с^глаρньг: выχο- дο:.. Ιδ-21 ив.ο . .
    [0190] Зэявля.еш : πρеπаρаτ ποκазан бοлыгаυ οсτρнгι .τκηаρκ-
    [0191] 5 το:_ миοκаρда или нρι_ ποдοзρенιш на негο в τеченпе суτοκ οτ начала забοлевания, а τаκκе ιюч κесτабκльнο" сτеπο- κаρдиκ с высοκим ρисκοм ρазвиτия инοаρκτа мпοκаρда. с .- являегяьш πρеπаρаτ мοжеτ ιτρшленяτься в .ψοбο:"" ηаρ:ιяде .τн- чесκπ πρπτοднο:- леκаρсτвенκοι. φορгле (ρасτвορы, τаблеτκκ) ,
    [0192] 10 πρедποчτиτельнο в виде инъеκциοнныχ ρасτвοροв.
    [0193] Пρедлагаемая леκаρсτвеκκая φοριла для иκъеκцип πρед- οτавляеτ сοбοй ρасτвορ дейсτвугοщегο вещесτва в 0, Г -нοм вοднο:.. ρасτвορе ИаСϊ в κοнценτρацιш Τ мг/κг , .τсι ο лиοφилдзοванш.. πρеπаρаτ , ποлученныϊ. κз ρасτвορг. де::сτ-
    [0194] 15 Буэιцегο вещесτва.
    [0195] 3 связи с низκοГ: ρасτвορимοсτью деιϊсτвуιοιцегο вегιе- сτва в вοде для ποлучения егο вοдныχ ρасτвοροв πρедποч- τиτельнο дοбавление κаρбοнаτа наτρия или гисτидπκа в мοляρнοм κ дейсτвуιοщему вещесτву сοοτнοшен ш 2: 1 и.ли
    [0196] 20 6:1, сοοτвеτсτвеннο.
    [0197] Сχеιла πρиιленения заявляемοгο πρеπаυаτа: πρеπаρаτ ввοдиτся Бκуτρивеннο в виде ρасτвορа κοнцеκτρациπ I ицкκ . Β κачесτве ρасτвορиτеля πρедποчτиτельκο ис- ποльзуеτся 0,9&-ныϊ_ вοдныГ ρасτвορ наτρия χлορида. =>-
    [0198] 25 зοвая дοза πρеπаρаτа I ιлг/κг веса, ввοддτся κаπельκο в τечение 30 мин. Βοзмοжнο ποвτορнοе введение πρеπаρаτа в τечение суτοκ суммаρнοι. (κуρсοвοй) дοзы 3 τ.ιг/κг. Ба- являемый ггρеπаρаτ не иглееτ ποбοчныχ дейсτвий π προτивο- ποκазаний κ πρшлененшο.
    [0199] 30 ПροмΕшιленная πρшленшлοсτь
    [0200] Заявляеьий πρеπаρаτ мοжеτ наπτя πρименение в κаρ- диοлοгии в κачесτве леκаρсτвеκнοгο πρеπаρаτа для лече- ния ιшемичесκοй бοлезни сеρдца и οгρаκичення зοны неκ- ροза πρи инφаρκτе мποκаρда.
    权利要求:
    Claims
    - 24 -
    •эοκνг/м ИЗΟБΡ:_Τ_-Ϊ-.ΙЯ
    I. -ΙеκаρсτвезшьгГϊ зτρеπаρаτ-ιгυοτеκτορ миοκаρда πρ__ егο иπιеϊ ни и ρеπеρφузии, ΒΚЛЮЧ_ΏЩ___; дейсτвуюшее веще- 5 сτвο и φаρмацевτичесκии ρазбавиτель , χаρаκτеρизуτοщиϊ-ся τем, чτο в κачесτве дейсτзуιзщегο вещесτва οн οοдеρ_шτ 2, 3 ,5 , 6, δ - πенτагидροκсτ--7-эτи._,Ι,4-найτοχиκοκ следу- ющей φορмулы:
    2. Леκаρсτве______й τгоеπаυаτ πο π.Ι, χаυаκτеυизρ_щ____-
    10 ся τем, чτο егο ρазοвая дοза сοсτавляеτ I мг/κг веса.
    3. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.Ι, з виде шьеκциοκ- нοгο ρасτвορа, χаρаяτеρизу-эщш-ся τем, чτο οн сοдеρютτ дейсτвуюπιее вещесτвο в κοнценτρации I мг/κг.
    4. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο лгοόοму из πунκτοв
    15 1-3, χаυаκτеρизуιοщиг-ся τем, чτο οκ сοдеρжиτ в κачес-ΤΕе φаρыацевτичесκοгο υазбавиτеля 0,9^-ныϊ: ΒΟДΗЫЙ υасτвορ наτρия χлορида.
    5. ЛеκаρсτвенныЁ πρеπаρаτ πο π.Ι, χаρаκτеρизутащ____ся τем, чτο οн сοдеρжиτ вещесτвο, ποвышающее ρасτвορимοсτъ
    20 дейсτвуιοщегο вещесτва.
    6. Ιеκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5 , χаρаκτеρπзующи--- ся τе_._, чτο οн сοдеρниτ в κачесτве вещесτва, ποвыπа:οше- гο ρасτвορимοсτь дейсτвуιοшегο вещесτва, κаρбοнаτ наτυιι.- или гисτидин в мοляρκοϊ-ϊ οτнοшении κ деГ-Сτвуэιцену веще-
    25 сτву 2:1 и 6:1, сοοτвеτсτвеннο.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    Serhan2017|Treating inflammation and infection in the 21st century: new hints from decoding resolution mediators and mechanisms
    Han et al.2014|Possible additional antidepressant-like mechanism of sodium butyrate: targeting the hippocampus
    Yu et al.2015|Recent advances in methamphetamine neurotoxicity mechanisms and its molecular pathophysiology
    Nakao et al.2010|Effectiveness of hydrogen rich water on antioxidant status of subjects with potential metabolic syndrome—an open label pilot study
    Cantorna et al.2008|The paradoxical effects of vitamin D on type 1 mediated immunity
    Victor et al.2009|Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in sepsis: a potential therapy with mitochondria-targeted antioxidants
    Beecher1956|Relationship of significance of wound to pain experienced
    Prakash et al.2015|Zinc: indications in brain disorders
    Gillberg et al.1984|Childhood psychosis and neurofibromatosis—more than a coincidence?
    Goldberg et al.1998|Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium-and aluminium-free phosphate binder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in end-stage renal disease patients.
    CA2435419C|2012-06-05|Composition halogenee, son procede de preparation et ses utilisations
    Bocci et al.2009|The ozone paradox: ozone is a strong oxidant as well as a medical drug
    Halsey et al.1982|Benoxaprofen: side-effect profile in 300 patients.
    Hunter1900|Oral sepsis as a cause of disease
    Miller et al.1985|Impact of renal donation. Long-term clinical and biochemical follow-up of living donors in a single center
    Dworkin et al.1991|Effects of nifedipine and enalapril on glomerular structure and function in uninephrectomized SHR
    El-Nahas et al.1983|Effect of dietary protein restriction on the development of renal failure after subtotal nephrectomy in rats
    Jain et al.2010|Efficacy of cow urine therapy on various cancer patients in Mandsaur District, India-A survey
    West et al.1987|Lithium chloride, cholecystokinin and meal patterns: evidence that cholecystokinin suppresses meal size in rats without causing malaise
    A Rosenthal et al.2011|Salen Mn complexes mitigate radiation injury in normal tissues
    US9364456B1|2016-06-14|Ketone esters for treatment of angelman syndrome
    JP2009537547A|2009-10-29|生物学的治療組成物およびその使用
    Zhang et al.2014|Endoplasmic reticulum stress is involved in restraint stress-induced hippocampal apoptosis and cognitive impairments in rats
    Wolf et al.1942|Evidence on the genesis of peptic ulcer in man
    Sagai et al.2011|Mechanisms of action involved in ozone therapy: is healing induced via a mild oxidative stress?
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-06-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1991-06-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    [返回顶部]