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    公开号:WO1991003244A1
    申请号:PCT/JP1990/001073
    申请日:1990-08-23
    公开日:1991-03-21
    发明作者:Hiroshi Nakagawa；Shoichi Harada
    申请人:Kanebo, Ltd.；
    IPC主号:A61K47-00
    专利说明:
    [0001] 明 钿 書 絰皮投与用組成物 技術分野 本発明は、 1 一（2 —エ トキシェチル）一 2 —（へキサヒ ドロ— 4 ーメ チルー 1 H— 1 , 4 一 ジァゼピン一 1 一ィル）一 1 H —ベンズィ ミ ダブールの経皮投与用組成物に関する。 景技術
    [0002] 1 一（2 —エ トキンェチル）ー 2 —（へキサヒ ドロー 4 —メチルー 1 H— 1 . 4 — ジァゼピン一 1 一ィル）一 1 H —べンズイ ミ ダゾール (以下、 ェメ ダスチンと呼ぶ）は下式
    [0003] ェ メ ダ ス チ ン
    [0004] で示される化合物であって、 ヒスタ ミ ンに対し強い拮抗作用を有し. ヒスタ ミ ンに起因する疾患、 例えばアレルギー性気管支喘息、 ァレ ルギー性皮膚疾患およびァレルギ一性鼻炎などの予防および治療薬 として有用な化合物である（米国特許 4 4 3 0 3 4 3号参照）。 ェメダスチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する径皮剤 については、 通常の基剤を用いて軟膏が調製し得ると上記米国特許 に開示され、 ェメダスチン . 2フマル酸塩とポリエチレンダリ コー ルとよりなる钦膏が実施例に記載されている。
    [0005] 上記の、 ェメダスチン ' 2フマル酸塩とポリエチレングリ コール とよりなる软膏は、 例えばアレルギー性皮廣疾患に対する局所治療 には適しているが、 この軟膏ではェメダスチンの経皮吸収性が充分 とは言えない（後記試験例 1 ~ 2参照）ので、 ェメダスチンの全身作 用による治療、 例えばアレルギー性気管支喘息の治療には適当とは 言い難い。
    [0006] 本発明者等は全身作用を目的とするェメダスチンの経皮投与用組 成物、 すなわちェメダスチンの経皮吸収性が良好な、 経皮投与用組 成物を提供すべく検討した。 本発明の目的は、 ェメダスチンの経皮 吸収性に優れた経皮投与用組成物を提供するこ とにある。
    [0007] 発明の開示
    [0008] 種々検討の結果、 本発明者等はェメダスチンと、 脂肪族モノカル ボン酸低級アルキルエステルまたは脂肪族ジカルボン酸ジ低級アル キルエステルとよりなる組成物を径皮投与すると、 ェメダスチンの 経皮吸収性が優れるこ とを見出し本発明を完成した。
    [0009] すなわち、 本発明は、 ェメダスチンと、 脂肪族モノ カルボン酸低 級アルキルエステルまたは脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエス テルとからなることを特徵とするェメダスチンの経皮投与用組成物 を提供するものである。
    [0010] 本発明の組成物は、 ェメダスチンと上記エステル類とを室温で、 要すれば加温下に混合撹拌して調製することが出来る。
    [0011] なお、 本発明の組成物は、 ェメダスチンの薬学的に許容される塩 と前記エステル類との混合物に、 ェメダスチンの薬学的に許容され る塩に対して約 1 当量の トリエタノ ールアミ ン、 エタノ ールアミ ン 等の有機塩基、 あるいは水酸化チ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等の無 機塩基の水溶液を添加混合して調製することも出来る。
    [0012] 脂肪族モノ カルボン酸低級アルキルエステルとしては、 炭素数 6 - 1 8の脂肪族飽和モノカルボン酸またはォレイ ン酸の 〇+ァ ルキルエステル、 特に、 その総炭素数が 8 ~ 2 2の脂肪族飽和モノ カルボン酸 d— C 4アルキルエステルおよびォレイン酸 一 0 +ァ ルキルエステルが好ましい。 これらエステルには例えば、 オクタ ン 酸ェチル、 デカン酸ェチル、 へキサン酸ェチル、 ラウリ ン酸ェチル、 ミ リ スチン酸ェチル、 ミ リ スチン酸イ ソプロ ピル、 ミ リ スチン酸ブ チル、 パルミチン酸イソプロピル、 ステアリ ン酸プチル、 ォレイン 酸メチル、 ォレイ ン酸ェチル、 ォレイ ン酸ブチル等を挙げることが る。
    [0013] 脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルとしては、 炭素数 6 〜 1 0の脂肪族ジカルボン酸のジ（C ^一 C +)アルキルエステル、 特 に、 絵炭素数が 1 0〜 1 4のものが好ましく、 例えばセバシン酸ジ ェチル、 アジピン酸ジイソプロピル、 スベリ ン酸ジェチル、 アジピ ン酸ジェチル等を挙げることが出来る。
    [0014] 上記エステル類は、 1種または 2種以上を混合して使用すること も出来る。 そしてその使用量は、 ェメ ダスチンに対し、' 通常、 重量 比で 0 . 5 ~ 2 0倍、 好ましく は 2 ~ 1 0倍である。 上記組成物は常温で液状であり これをそのまま経皮剤と して使用 することが出来るが通常の医薬添加物と混合し、 油性軟膏、 ゲル剤 あるいはク リーム等に製剤化して使用する事も出来る。
    [0015] 油性軟膏は、 上記組成物と例えばワセリ ン、 プラスチベース ® (日 本スクイブ社製）、 ポロイ ド ® (丸石製薬社製）、 シリ コーンフルイ ド（ダウコ一二ング社製）などの通常の油脂性基剤とを混合して製造 する事が出来る。
    [0016] ゲル剤は、 上記組成物と例えば、 カルボキシメチルセルロース、 ポリ ビニルアルコール、 カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分 子と適量の水とを混合して製造する事が出来る。
    [0017] ク リームは、 上記組成物と例えば、 ステアリルアルコール等の高 級アルコール、 ラウ'リル硫酸ナ ト リ ウム等の界面活性剤、 ワセリ ン、 プロ ピレングリ コールおよび適量の水等とを混合して製造すること が出来る。
    [0018] また、 上記組成物をエタノ ール、 イソプロピルアルゴール、 ァセ トン等の揮発性有機溶媒に溶解しローショ ンあるいは噴霧剤に製剤 化して使用することも出来る。
    [0019] なお、 上記各製剤には必要に応じ、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プチル、 パラォキシ安息香酸プロピル等の防腐 剤を添加する事も出来る。
    [0020] 本発明の組成物を含有する上記各製剤中におけるェメダスチンの 含量は製剤形によっても異なるが、 通常 0 . 1 ~ 1 0重量％の範囲 に調整される。
    [0021] 前記組成物、 および該組成物を含有する油性钦膏、 ゲル剤、 クリ ーム、 ローショ ン、 噴霧剤は、 その形態に応じて上皮に塗布あるい は噴霧することにより経皮投与される。
    [0022] 投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状等により異るが、 通常、 成人 に対してェメダスチンとして 1 回当り 1 〜 5 0 ^の量を、 2〜 5 0 の面積の上皮に 1 日 1 ~ 3回あるいは 2 日に 1 回投与する。 図面の簡単な説明
    [0023] 第 1図は、 本発明の組成物あるいは比铰例の組成物をゥサギに経 皮投与した時のェメダスチンの血漿中濃度の経時推移を示す図であ る。 図中、 曲線 aは実施例 5の組成物を経皮投与した時のェメ ダス チンの血漿中濃度の経時推移を示し、 曲線 bは実施例 8の組成物を 投与した時のそれを、 そして曲線 cは比铰例 1 の組成物を投与した 時のそれも示す。
    [0024] 発明を実施するための最良の形態
    [0025] 以下、 実施例および比皎例を挙げて本発明を説明するが本発明は これらに限定されるものではない。
    [0026] 実施例 1
    [0027] ェメダスチン 2 2とォクタ ン酸ェチル 8？とを室温にて混合し、 2 0重量％のェメダスチンを含有する液状の組成物を得た。
    [0028] 実施例 2〜 1 1
    [0029] ォクタ ン酸ェチルのかわりに、 それぞれ第 1表に示すエステルを 用いる以外は実施例 1 と同様にして 2 0重量％のェメダスチンを含 有する実施例 2〜 1 1 の組成物を得た。 第 1表
    [0030]
    [0031] 比铰例 1
    [0032] ェメダスチン 2？を、 日本薬局方マク口ゴール软膏（ポリェチレン グリ コール 4 0 0 0 5 0 とポリエチレングリ コール 4 0 0 5 02とを 6 5てに加温混合して製する） 8？に加え、 6 5てで混合後 室温まで冷却して 2 0重量％のェメダスチンを含有する半固形の組 成物を得た。
    [0033] 比铰例 2
    [0034] ェメ ダスチン 2？のかわりにェメ ダスチン ♦ 2フマル.酸塩 3 .5 を使用する以外は比较例 1 の場合と同様にしてェメダスチン ♦ 2フ マル酸塩を含有する組成物を得た。
    [0035] 上記実施例および比铰例の組成物について下記試験例によりェメ ダスチンの経皮吸収性を試験した。
    [0036] 試験例 1 皮膚透過試験（拡散セル法）
    [0037] 1 )検体
    [0038] 実施例 1 ~ 1 1 の組成物および比铰例 1〜 2の組成物
    [0039] 2 )試験方法
    [0040] Wister系雄性ラッ トの腹部皮虜を剪毛して 1 日後に摘出し、 垂 直型拡散セル（Kercso Engineering社製、 有効面積 8 に装着し て試験した。 レセプタ一液には等張化したリ ン酸緩衝液 4 5 HCPH 7 .4 )を用いた。 ドナー側には検体 1 ェメダスチンとして 2 0 0 w を投与した。 セル温度を 3 7 °Cに保ち、 投与 6時間後にレセプ ター液を 0 . 1 採取し、 ェメダスチン濃度を下記条件の高速液体 クロマ トグラフィ 一により定量した。
    [0041] 次いで、 このェメダスチン濃度とレセプター液量から 6時間に皮 唐を透過したェメダスチン量を求めた。 高速液体ク口マ トグラフィ ー条件
    [0042] ♦ カラム： Inert sil 0 D S [ 1 5 0 παιΧ . Q ΛΜ, 5 μ π
    [0043] ガスク ロ工業（株）製]
    [0044] • 溶離液： リ ン酸ニナトリ ウム 3 .92およびラウリル硫酸ナ ト リ ゥム 2.5？を水 1 0 0 0 ¾2に溶解しリ ン酸で pH 2. に調整し た溶液 1容とァセトニトリル 1容との混合溶液
    [0045] • カラム温度： 4 0。C
    [0046] •流速： 1 .4 ¾2Z分
    [0047] • 検出方法： U V 2 8 0 nmに於ける吸光度測定
    [0048] )試験結果 .
    [0049] 結果を第 2表に示す。
    [0050] 第 2表
    [0051] 祖成物 皮膚透過量
    [0052] 実施例 1 の組成物 9 8 . 1
    [0053] 実施例 2の組成物 7 4 . 2
    [0054] 実施例 3の組成物 5 7 . 1
    [0055] 実施例 4の組成物 3 8 . 9
    [0056] 実施例 5の組成物 3 6 . 2
    [0057] 実施例 6の組成物 8 . 8
    [0058] 実施例 7の組成物 4 6 . 3
    [0059] 実施例 8の組成物 2 6 . 1
    [0060] 実施例 9の組成物 8 . 9
    [0061] 実施例 1 0の組成物 7 . 8
    [0062] 実施例 1 1の組成物 4 . 4
    [0063] 比校例 1 の組成物 0 . 5
    [0064] 比铰例 2の組成物 0 . 0 1 上記の結果から本発明の組成物が公知組成物（比铰例 1 および比 铰例 2の組成物）に比べて皮膚透過性に優れている事、 すなわちェ メダスチンの経皮吸収性に優れていることが明らかである。 試験例 2 経皮吸収性試験
    [0065] 1 )検体 実施例 5、 実施例 8および比铰例 1 の組成物
    [0066] 2 )試験方法 2 4時間铯食した日本在来白色家兎（ 1群 3例）の左耳介内側（船 状窩側） 1 5 C 2に、 実施例 5、 実施例 8あるいは比较例 1 の組成物 を塗布することにより経皮投与した（ェメダスチンとしての投与量、
    [0067] 1 1 .3 m/ ^0 その後、 右耳介静脈より経時的に採血し、 へパリ ンを加え遠心分離して血漿を得た。 血漿中のェメダスチン濃度を浜 田等の方法（Chem. Pharm. Bull. 3 4巻、 1 1 6 8頁、 1 9 8 6年 参照）に従って、 ガスクロマ トグラフィ 一により定量した。
    [0068] 3 )試験結果
    [0069] ェメダスチンの血漿中濃度（それぞれ 1群 3例の平均値）の経時推 移を第 1図に示す。 第 1図において曲線 aは実施例 5の組成物を経 皮投与した時のェメダスチンの血漿中濃度の経時推移を示し、 曲線 bは実施例 8の組成物を投与した時のそれを、 そして曲線 cは比较例 1 の組成物を投与した時のそれを示す。
    [0070] また、 血漿中濃度一時間曲線下面積（ A U C。- 12h)を計算したと ころ、 実施例 5の組成物を投与した場合は 2 1 0 4 ng-'h/¾2、 実施 例 8の組成物を投与した場合は 2 5 5 1 比铰例 1 の組成 物を投与した場合は 1 8 5 ng ' h/ ^であった。
    [0071] この様に本発明の組成物は、 家兎を用いた試験に於いても、 比铰 組成物に比べェメダスチンの極めて優れた経皮吸収性を示す。
    [0072] 産業上の利用可能性
    [0073] 本発明の組成物は、 上記試験例で示されるように、 公知の組成物 に比べて優れた皮膚透過性およびェメダスチンの良好な経皮吸収性 を示し、 全身作用を目的とするェメダスチンの経皮投与用組成物と してきわめて優れている。
    [0074] 従って、 本発明組成物は、 アレルギー性皮廣疾患の局所治療ばか りでなく、 ヒスタ ミ ンに起因する各種ァレルギ一疾患の全身的な治 療に有用である。
    权利要求:
    Claimsa 求 の 範 囲
    1 . 1 一（2 —エトキシェチル）— 2 —（へキサヒ ドロー 4 一メチル 一 1 H - 1 ， 4 一ジァゼピン一 1 —ィル）一 1 H —べンズイ ミ ダゾ一 ルを活性成分とし、 これに脂肪族モノ力ルボン酸低級アルキルエス テルまたは脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルの 1種また は 2種以上を配合したことを特徵とする経皮投与用組成物。
    2 . 脂肪族モノカルボン酸低級アルキルエステルが炭素数 6〜 1 8 の脂肪族飽和乇ノカルボン酸またはォレイ ン酸の d— C +アルキル エステルである請求の範囲第 1項の組成物。
    3 . 脂肪族飽和モノカルボン酸 C i一 C 4アルキルエステルが総炭素 数 8 ~ 2 2を有する請求の範囲第 2項の組成物。
    4 . 脂肪族乇ノ力ルボン酸低級アルキルエステルがォクタ ン酸ェチ ル、 デカン酸ェチル、 へキサン酸ェチル、 ラウリ ン酸ェチル、 ミ リ スチン酸ェチル、 ミ リスチン酸イソプロピル、 ミ リスチン酸ブチル， パルミチン酸イソプロピル、 ステアリ ン酸プチル、 ォレイン酸メチ ル、 ォレイン酸ェチル、 およびォレイン酸ブチルから選ばれる 1種 または 2種以上である請求の範囲第 2項の組成物。
    5 . 脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルが、 炭素数 6〜 1 0の脂肪族ジカルボン酸のジ（C ! - C + )アルキルエステルである請 求の範囲第 1項の組成物。
    6 . 脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルが絵炭素数 1 0 ~ 1 4を有する請求の範囲第 5項の組成物。
    7 . 脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルが、 セバシン酸ジ ェチル、 アジピン酸ジイソプロピル、 スベリ ン酸ジェチル、 および ァジピン酸ジェチルから選ばれる 1種または 2種以上である請求の 範囲第 5項の組成物。
    8 . 脂肪族モノカルボン酸低級アルキルエステルまたは脂肪族ジカ ルボン酸ジ低級アルキルエステルを、 活性成分 1重量部に対して 0 5〜 2 0重量部配合する請求の範囲第 1項の組成物。
    9 . 該エステルの配合割合が活性成分 1重量部に対して 2〜 1 0重 量部である請求の範囲第 8項の組成物。 '
    10 . 請求の範囲第 1項の組成物を含有する液状製剤、 油性钦膏、 ゲ ル剤、 クリーム、 ロ ーシ ョ ン、 または噴霧剤
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPH0383924A|1991-04-09|
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    ES2062545T3|1994-12-16|
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-03-21| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
    1991-03-21| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
    1991-04-25| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990912459 Country of ref document: EP |
    1991-08-14| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990912459 Country of ref document: EP |
    1993-11-10| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1990912459 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1220788A|JPH0383924A|1989-08-28|1989-08-28|Composition for percutaneous administration|
    JP1/220788||1989-08-28||US08/022,382| US5321022A|1989-08-28|1990-08-23|Compositions for percutaneous administration|
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    AT90912459T| AT97000T|1989-08-28|1990-08-23|Zubereitung zur perkutanen anwendung.|
    KR1019910700424A| KR920700647A|1989-08-28|1990-08-23|경피 투여용 조성물|
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