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    公开号:WO1990015603A1
    申请号:PCT/JP1990/000764
    申请日:1990-06-12
    公开日:1990-12-27
    发明作者:Shigeru Taguchi；Takashi Suzuki；Chikao Nishino；Yoshimori Fujinuma；Chuji Yanagawa；Michihiro Yamaguchi；Miwako Yamato；Noriko Nakajima；Mie Kitano；Tomomi Okazaki；Masaki Uemura；Ryuhei Inada；Yoshiko Tonomura
    申请人:Shiseido Company, Ltd.；
    IPC主号:A61K8-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 鎗 痒 性 組 成 物
    [0002] 技術分野
    [0003] 本発明は鎮痒性組成物に閩し、 更に詳しく はキレー ト化亜 鉛を錤痒剤として舍む錤痒性内服用、 注射用及び外用組成物 に関する。
    [0004] 背景技術
    [0005] 皮 »は外界環境よりの各種刺激から生体を保護する機能を 有するが、 生体維持機能がバランスを失った場合には肌荒れ. ァ ト ビー性皮膚炎、 湿疹等の皮虜症状が現れる。
    [0006] これらの皮膚症状の大部分が痒みを有しており、 この痒み が皮庵搔痒症の原因となり、 さ らに症状を悪化させることも しばしば起こり得る。
    [0007] 搔痒性皮膚疾患や皮) f搔痒症での痒みは個人差があり、 極 く軽度のものから非常に強いものまである。 また、 老人の場 合には皮脂欠乏症が程度の差こそあれ認められ、 これが皮膚 搔痒症の原因となっている。
    [0008] 従って、 従来においても保湿作用のある尿素軟膏や亜鉛華 軟膏等が用いられ、 場合によりステロ イ ド製剤、 抗ヒスタ ミ ン剤、 クロタ ミ ト ン製剤、 副腎皮質ホルモン剤等も使用され ている。
    [0009] しかしながら、 痒みの原因、 治療法も多歧にわたり、 皮膚 疾患が原因の痒みの他に、 胆、 肝臓ゃ瘙等の内蔵の炎症に起 因する痒み、 鉄欠乏性貧血や妊娠にも痒みの発生することが 知られている。
    [0010] しかし、 これらの特殊な痒みは前記一般的な基剤や薬剤で は充分に痒みを抑えることができず、 出血を伴うほどに皮膚 を搔破することにより症状を悪化させる場合がある。 また前 記一般的な錤痒剤を内服、 注射等で服用すると眠気を生じた り、 ステロイ ド製剤、 抗ヒスタ ミ ン製剤、 ホルモン剤などは 場合によっては副作用が問題となったりする。
    [0011] このため、 痒みに直接作用し、 副作用もなく充分な痒み止 効果を有し、 しかも即効性のある内服剤、 注射剤及び外用剤 などの開発が望まれていた。 発明の開示
    [0012] 従って、 本発明は前記した従来技術の問題点を克服し、 副 作用がなく、 痒みそのものに直接作用し即効性のある内服用. 注射用及び外用鎮痒性組成物を提供することにある。
    [0013] 本発明の他の目的及び長所は以下の記述から明らかな通り である。
    [0014] 本発明に従えば、 鎮痒剤としての有効量のキレー ト化亜鉛 及び担体を含んで成る鎮痒性組成物が提供される。
    [0015] 本明細書でいう 「キレー ト化亜鉛 J なる用語はキレー ト化 された亜鉛の他に亜鉛塩が共存しているものも包舍するもの とする。 明と荬施するための 良の形 I
    [0016] 前記目的を達成するために本発明者らが鋭意研究した結果 特異な亜鉛化合物が優れた鎮痒性を有するとともに、 安全性- 使用性にも優れていることを見出し、 本発明を完成するに至 つた。
    [0017] すなわち、 痒みの受容体は皮膚の表皮と真皮の間に存在す ること （ 「モダンメディ シン」 16卷 11号 46〜47ページ 1987年 朝日新閒社） 、 皮膚は亜鉛含量が高く全体の約 20 %が存在し， 特に表皮に多く （ 「亜鉛と臨床」 朝倉書店 20〜21ページ、
    [0018] 123ページ 1984年） 、 皮霸と亜鉛代謝には深い閔係が有るこ とが報告されていた。 また、 亜鉛欠乏症が主因である遺伝性 の腸性肢端皮膚炎（Acroderma t i t i s en teropa th i ca)や高力口 リー輪液 （静脈栄養法） の施行等において全身性の特徴的な 皮膚発疹が現われ、 これらが亜鉛を補給することによって改 善されることが報告されていた （ 「亜鉛と臨床」 朝倉書店 77 〜97ページ 1984年） 。
    [0019] 一方、 一般に皮膚炎症については生体内の線溶系に関与す る蛋白分解酵素のプラス ミ ンとの閔係が知られており、 湿疹 等においてプラスミ ン活性の上昇がその原因の一つと考えら れている。
    [0020] また、 痒みの観点からもプラスミ ンは起痒作用を有してい ることから、 本発明者らは皮) ST症状の治療、 改善に加え、 痒 みそのものをも抑制する抗プラス ミ ン活性を有し、 且つ従来 の代表的な鎮痒剤である抗ヒスタ ミ ン剤で抑えることのでき ない痒みにも有効な優れた痒み止効果を有する外用組成物を 得るべく亜鉛と痒みとの閬係に着目し研究を行なった。 そし て、 亜鉛の代謝研究から、 経口投与により亜鉛は十二指腸部 より吸収されるが、 その吸収時の化学形態はキレー ト化亜鉛 である亜鉛ジビコ リ ネー ト （ジンク ビス 〔 2 —ビリ ジンカル ボキシラー トー N 1 , 0 2〕 以下ビコ リ ン酸亜鉛と称する） で ある （ニュー ト リ ショ ンレビュー第 38卷 137〜 141ページ 1980年） ことから、 亜鉛の生体への供給形態としてビコ リ ン 酸亜鉛に代表されるキレー ト化亜鉛を採用したのである。
    [0021] かく して本発明者等はキレー ト化亜鉛を鎮痒剤として舍む 内服用、 注射用及び外用鎮痒性組成物を開発することに成功 した。
    [0022] 本発明に係るキレー ト化亜鉛は例えば以下の一般式 （ I )
    [0023] X
    [0024] f ) Zn ( I )
    [0025] COO ノ 2
    [0026] (式中、 Xは、 H , 0H、 C , 〜 C 1 2の直鏆又は分技鎖アルキ ル基、 d 〜 C ,。の直鎖又は分枝鎮アルコキシ基、 4 一二 ト 口基、 4ーァ ミノ基、 4 一ハロゲン原子 （好ま し く はク ロル 又はブロム） 4 一カルボキシル基、 4 一シァノ基、 4—カル ボン酸アミ ド基を示す） 又は下式で表されるビコ リ ン酸 N— ォキサイ ド亜鉛である。
    [0027] ) Zn
    [0028] ゝ、 N COO J z
    [0029] 4
    [0030] o
    [0031] 本発明において使用するキレー ト化亜鉛の代表的な化合物 はビコ リ ン酸亜鉛である。 ビコ リ ン酸亜鉛は生体において亜 鉛が吸収される際に形成される公知の物質であり、 次の式で 示される水和物の合成法が報告されている （ジャーナル ォ ブ サーマル アナリ一シス第 30巻 353〜 363ページ 1985年）
    [0032]
    [0033] 本発明において鎮痒剤として使用されるキ レ一 ト化亜鉛の 他の例としては以下のものをあげることができる。
    [0034] ( 1 ) アルコキシビコ リ ン酸亜鉛誘導体
    [0035] OR'
    [0036] ク, 、
    [0037] Zn
    [0038] N C00 ノ 2
    [0039] (式中、 R 1 は H , C , 〜 C I 0、 好ましく は C , C 8 の直 鎮又は分枝鎖アルキル基を示す。 ）
    [0040] ( 2 ) アルキルピコ リ ン酸亜鉛誘導体
    [0041] R2
    [0042] ク，
    [0043] Zn
    [0044] H oo 2
    [0045] (式中、 R 2 はじ， 〜 C 1 2、 好まし く は 〜 C Hの直鎖又 は分技鎖のアルキル基を示す。 ）
    [0046] ( 3 ) その他のビコ リ ン酸誘導体亜鉛化合物
    [0047] Zn
    [0048] N COO
    [0049] 4
    [0050] o
    [0051] (式中、 R 2 は N02 , NH 2、 ハロゲン原子、 CN , C00H又は C0NH 2 を示す。 ）
    [0052] 本発明に係る鎮痒性組成物中に鎮痒剤として配合されるキ レー ト化亜鉛の配合量には特に制限はないが、 キレー ト化亜 鉛の配合量が少なすぎると製剤的には容易であるが鎮痒効果 が劣るので好ましく なく、 逆に多すぎるとキレー ト化亜鉛を 溶解するためにグリセリ ンゃエチルアルコールなどの溶媒を 大量に使用する必要があり、 製剤的な安定性や使用性を悪く するので好ましく ない。 例えばビコ リ ン酸亜鉛を例にとって 説明すれば、 ビコ リ ン酸亜鉛が 0. 5重量％以下の場合には、 水に可溶であり、 そのまま水に溶解して、 例えば、 外用剤、 或いは注射用薬剤等として利用可能であるが、 ビコ リ ン酸亜 鉛が 0. 5重量％を超える場合には、 そのままでは水にとけな いため、 グリ セ リ ン、 エチルアルコール、 グリ コール、 水等 とともに溶解させることが必要である。 例えばグリセリ ンを 配合する場合の配合量は、 一般に 5. 0〜80重量％、 好ましく は 10. 0〜50. 0重量％である。 このグリセリ ンの配合量が少な すぎるとビコ リ ン酸亜鉛を溶解させることができないので好 まし く なく、 逆に多すぎると使用性を著し く損ねるので好ま しく ない。
    [0053] グリ セリ ンの代りにジグリ セ リ ン等のボリ グリ セリ ンを単 独又はグリセリ ンと併用してもビコ リ ン酸亜鉛を溶解するこ とができる。 本発明に配合されるエチルアルコールの配合量 は 3. 0〜50重量％、 好ましく は 5. 0〜40重量％である。 ェチ ルアルコールの配合量が少なすぎるとビコ リ ン酸亜鉛を溶解 させることができないので好ましく なく、 逆に多すぎると皮 麻刺激性が増大するので好ましく ない。
    [0054] 更に、 エチルアルコールの代りにィ ソプロビルアルコール, アセ ト ン等を用いてもビコ リ ン酸亜鉛を溶解させることがで きる。 しかし、 溶解性の点からはエチルアルコールの方が好 ましい。
    [0055] 本発明に配合されるグリ コールとしては、 プロピレングリ コール、 ジプロ ピレングリ コール、 1 , 3 ブチレングリ コー ル、 へキシレングリ コール、 ポリ エチレングリ コール等が举 げられる。 これらのグリ コールはビコ リ ン酸亜鉛の溶解助剤 として配合されるもので、 0. 5〜30重量％、 好ましく は 5. 0 〜20重量％である。
    [0056] グリ コールの配合量が少なすぎるとビコ リ ン酸亜鉛を溶解 させるためにグリセリ ンゃエチルアルコールを多く配合する ことになり、 使用性を損い皮膚刺激性を増すので好ま しく な く、 逆に多すぎるとビコ リ ン酸亜鉛を溶解することができな く なるので好ましく ない。 また、 本発明にかかる鎮痒性組成物に配合される水は一般 に 5. 0 〜50重量％、 好ましく は 10〜40重量％である。
    [0057] ピコ リ ン酸亜鉛は母乳等に舍有される生体由来の成分で鐯 体の型で存在し、 溶解性も極めて特異的であり、 Τ) Ηによって 安定性は大き く左右される。
    [0058] 本発明の鎮痒性組成物製剤は、 Ρ Ηを 4. 0 〜 8. 0、 好ましく は ρΗ 5. 0 〜 7. 0に調整することによつて長期安定性が保たれ る。
    [0059] 本発明に従ったキレー ト化亜鉛舍有製剤を調整するために は、 必須成分に加えて、 酸化防止剤、 防腐剤、 緩衝剤、 極性 油、 界面活性剤、 水溶性高分子他の薬剤等を所望により配合 することができる。
    [0060] なお、 前述したように、 0. 5重量％を超えるキレー ト化亜 鉛を溶解させるためには、 グリ セ リ ン、 エチルアルコール、 グリ コール、 水が必須成分となっているが、 キレー ト化亜鉛 の配合量が 0. 5重量％以下の場合には必ずしも上記成分の組 合せは必要としない。
    [0061] また、 本発明は内服薬、 注射薬、 外用剤として医薬品、 医 薬部外品は無論、 化粧品等にも応用可能である。
    [0062] 本発明においてキレー ト化亜鉛の投与量は、 内服薬として 用いた場合、 3 〜10mg / kg生体重が好適であり、 また、 本発 明にかかるキレー ト化亜鉛を注射薬として用いた場合、 1 〜 3 m Z k 生体重が好適である。
    [0063] 本発明にかかる鎮痒剤を内服剤ないし注射剤として用いた 場合には、 担体として、 一般の内服剤や注射剤に配合される 通常の成分、 例えばコーンスターチ、 乳糖、 ブドウ糖、 結晶 セルロース等の賦形剤、 デンプン、 ゼラチン、 アラビアゴム 等の結合剤、 寒天、 カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥム. 炭酸水素ナ ト リ ゥム等の崩壌剤及びステアリ ン酸マグネシゥ ム、 タルク等の滑沢剤や塩化ナ ト リ ウム等の等張化剤、 リ ン 酸塩やホウ酸等の緩衝剤、 ベンジルアルコール等の無痛化剤- その他添加剤、 溶解補助剤、 安定剤及び保存剤等を必要に応 じて適宜配合することができる。
    [0064] また、 ここで内服剤は医薬の他、 健康食品、 飲料等の散剤, 細粒、 顆粒剤、 丸剤、 錠剤、 カプセル剤、 内用液剤、 ドリ ン ク剤等が挙げられる。
    [0065] 本発明に係る鎮痒性 （皮 外用組成物においては、 ビコ リ ン酸亜鉛などのキレー ト化亜鉛の配合量は、 一般には 0. 01 〜： 10. 0重量％、 好ましく は 0. 5〜 3. 0重量％である。
    [0066] なお、 本発明にかかる外用組成物を皮膚外用剤として用い た場合には、 担体として一般の皮) f外用剤に配合される通常 の成分、 例えば油分、 水、 界面活性剤、 保湿剤、 低級アルコ ール、 増粘剤、 キレー ト剤、 色素、 防腐剤、 香料等を必要に 応じて適宜配合することができる。
    [0067] また、 ここで皮膚外用剤は皮膚に使用するものを広く指し、 軟育等の外用医薬の他、 化粧水、 乳液、 ク リーム等のフュー シャル化粧料等が挙げられる。
    [0068] さ らに、 本発明にかかる外用組成物を頭部に用いることも 可能であり、 例えばへア トニック、 頭皮用乳液、 ヘアリ キ ッ ド、 ヘアシャ ンプー、 ヘア リ ンス、 ヘアク リ ーム、 ヘアスプ レーなどに応用することができる。
    [0069] そして、 頭部用外用組成物として用いる場合には、 例えば 油性成分、 紫外線吸収剤、 防腐剤、 保湿剤、 界面活性剤、 香 料、 水、 アルコール、 増粘剤、 色剤、 薬剤などを配合するこ とができる。
    [0070] 〔実施例〕
    [0071] 以下、 本発明の好適な実施例を説明するが、 本発明はこれ らの実施例により制限されるものではないことはいうまでも ない。 以下の例において、 ビコ リ ン酸亜鉛は特に明示が無い 限り 4水和物を用い、 配合量は重量％で示す。
    [0072] 合成例 I ： アルコキシビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0073] I 一 1 ： 3 —ヒ ドロキシビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 A ) の
    [0074] ヾ N
    [0075] 3 —ヒ ドロキシビコ リ ン酸 （市販品を活性炭により脱色した 物） 3. 00 gを水に溶かし、 60てで攙はんしながら酔酸亜鉛 · 2水和物 2· 37 gの水 6 ifi溶液を滴下した。 同温度で 30分間癀 はんし、 冷蔵庫で一晩静置した。 折出した固体を濾取し、 ェ タノ一ルー水混液で再結晶して 3. 30 gの結晶を得た。 （収率 81 . 1 % ) m.p. ： 284〜 292て （分解）
    [0076] IR(KBr) ： 3300, 1650, 1570cm-1
    [0077] 元素分析 ； C12H8N206Zn · 2H20として
    [0078] 計算値 C 38.17 H 3.20 N 7.42 分折値 C 38.16 H 2.95 N 7.23
    [0079] I 一 2 ： 3 —プロボキシビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 D の
    [0080]
    [0081] 2 一 1 3 —プロポキシビコ リ ン酸プロ ビルエステルの
    [0082] 3 —ヒ ドロキシビコ リ ン酸 2. 8 g ( 0.02mol)とよう化プロビ ル 3. 7 g ( 0.02mol)をジメ チルホルムア ミ ド 30«£に溶解し、 無水炭酸力 リ ウム 2· 8 g ( 0.02mol)を加えて 60てで 1時間更 に 100てで 1時間加熱攪はんした。 冷却後、 120¾eの氷水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を滅圧留去し、 シリ カゲ ルカ ラムクロマ ト （齚酸ェチル ： へキサン = 3 ： 7 ) で分離 して 1.00 gの無色油状物質を得た。 （収率 22.3%)
    [0083] GC-MS ； M+ 223
    [0084] ,H-NMR(400MHz) ； δ 1.04(dt, 6H)、 δ 1.83(dm, 4H)、 δ 4.10 (CDC£ 3-d.) (t, 2H) 、 6 4.32(t, 2H) 、 δ 7.31(dd,
    [0085] 1H) 、 6 7.35(dd, 1H)、 6 8.24(dd) 1H) 1 - 2 - 2 ： 3 —プロポキシビコ リ ン酸の合成
    [0086] 3 —プロポキシビコ リ ン酸プロビルエステル 1. 8 gをメ タノ ール 20s£に溶かし、 5 %の水酸化ナ ト リ ウム溶液 20« を加え て 45分間還流した。 溶媒を滅圧留去し、 残渣を水 10*6に溶か した。 6 Nの埴酸で pHを約 2に調製し、 醉酸ェチルでよ く抽 出した。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後溶媒を留去し、 酢酸ェ チルで再結晶して 0.92 gの結晶を得た。 （収率 63.0%) ra.p. ； 117.5〜 119て
    [0087] GC-MS ； 137(M+-C0Z)
    [0088] IR(KBr) ； 1850, 1700, 1575CB" 1
    [0089] 1H-NMR(400MHz) ； 6 0.97(t, 3H) 、 6 1.72(ηι, 2Η) 、 6 4.03 (DMS0-d6) (t, 2H) 、 6 7.45(dd, 1H, J=4.4, 8.3)、
    [0090] δ 7.58(d, 1H, J=8.8)、 δ 8.13(d5 1H, J=4.9)
    [0091] 1 - 2 - 3 ： 3 —プロボキシビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0092] 3 _プロボキシピコ リ ン酸 0.85 g ( 4. 7 «ΒΟΙ ) を水 35a£に溶 かし攪はん下に、 酢酸亜鉛 · 2水和物 0.52 g ( 2. 3 siol) を 水 2 に溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 室温で 60分間攙 はんした。 冷蔵庫で一晩静置したが、 結晶が得られなかった ので減圧濃縮した。 折出した固体をエタノールで再結晶して 0.50 gの結晶を得た。 （収率 47.6%) m . . 186〜 191.5'C
    [0093] IR(KBr) 3425, 1650, 1620, 1560, 1360ca— 1
    [0094] 元素分折 C, 8HZoN206Zn · Hz0として
    [0095] 計算値 C 48.72 H 5.00 N 6.31 分折値 C 48.63 H 4.94 N 6.31
    [0096] I 一 3 3 —へキシルォキシビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 J )
    [0097] の合成
    [0098]
    [0099] I 3 - 1 ： 3 —へキシルォキシビコ リ ン へキシルエステ
    [0100] ルの合成
    [0101] 3 —ヒ ドロキシビコ リ ン酸 （市販） 2.80 g (20mmol) と臭化 n 一 ^ «キシル 4.13 g ( 25mmol ) を N , Ν—ジメ チルホルムァ ミ ド 30flz£に混合し、 無水炭酸カ リ ウム 2. 8 g ( 0.02mol)を加 えて 100'Cで 4. 5時間加熱攪はんした。 冷却後 60JB£の氷水を 加えて酢酸ヱチルで抽出した。 溶液を滅圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト （酔酸ェチル ： へキサン = 3 ： 7 ) で分離して 2· 60 gの無色油状物質を得た。 （収率 40.5%) IR(film) ； 1735, 1580, 1190cm—1
    [0102] 'H-NMR(60MHz) ； δ 4.03(t, 2H) 、 δ 4.37(t, 3Η) 、 δ 7.28
    [0103] (CDC £ ζ-άι) (d, 2H, J = 3)、 8.20(い like, 1H)
    [0104] 1 — 3 — 2 ： 3 —へキシルォキシピコ リ ン酸の合成
    [0105] 3 一へキシルォキシビコ リ ン酸へキシルエステル 2.50 g (8.1 nnol) をメタノール 10« こ溶かし、 10%水酸化カ リ ウム溶液 10«£を加えて 1.5時間還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を 水 30«£に溶かした。 6 Nの塩酸で pHを約 2に調製し、 ジクロ ルメ タ ンでよ く抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後溶媒 を留去して 2,01 gの油状物を得た。 いずれの溶剤からも再結 晶できないためへキサンによる洗浄を操り返して、 0.80gの 油状物を得た。 このまま次の反応に用いた。
    [0106] IR(f ilm) ； 3500, 1900, 1720, ΙδΤδαβ"1
    [0107] 1 - 3 - 3 ： 3 —へキシルォキシビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0108] 3 —へキシルォキシビコ リ ン酸 0.57 g ( 2. 6 MMOI ) をェタノ ール 20« こ溶かし、 酢酸亜鉛 · 2水和物 0.28 g ( 1.3 nraol) を水 2 ffigに溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 室温で 2時間 攙はんした。 結晶が得られなかったので滅圧濃縮した。 折出 した固体を酢酸ェチルーェタノール混液で再結晶して 0.40 g の結晶を得た。 （収率 60.4%)
    [0109] m.p. ； 223 〜 224て
    [0110] IR(KBr) ； 3400, 1660, 1635, 1600, 1570cm—1
    [0111] 元素分折 ； CZ4H3zN206Zn · 1/2H20 として
    [0112] 計算値 C 55.56 H 6.41 N 5.40
    [0113] 分析値 C 55.82 H 6.46 N 5.29 I - 4 ： 5—プロボキシビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 E ) の
    [0114] H0、
    [0115] ヾ N CH3
    [0116] 1 - 4 - 1 ： 5 —プ nポキ シ一 び一 ビコ リ ンの合成
    [0117] 5 — ヒ ドロキ シ一 2 —メ チルビリ ジ ン （市販） 16.5 g ( 0.15 mol)、 臭化 n—プロビル 18.8 g ( 0.15mol)と無水炭酸力 リ ウ ム 8.00 g ( 0.06mol)をアセ ト ン lOOisfiに混合し、 24時問還流 した。 溶媒を除去し、 水 100 を加えてクロ口ホルムで抽出 した。 ク ロ 口ホルム層を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 後、 滅圧濃縮した。 シ リ カゲルカ ラムクロマ ト （酔酸ェチル： へキサ ン = 1 ： ) で分離すると、 9.63 gの油状物が得られ た。 （収率 42.1%)
    [0118] GC-MS ； M+ 151
    [0119] Ή-ΝΜβ(400ΜΗζ) ； 6 1.04(t, 3H) 、 6 1.81(ms 2H) 、 62.51 (CDC i 3-d,) (s,3H)、 δ 3.94(t, 2H) 、 67.07(d, 1H,
    [0120] J=8.1)、 δ 7.14(dd,lH, J = 2.9, 8.8) 、 δ 8.19(d, 1H, J=2.9)
    [0121] 1 - 4 - 2 ； 5 —プロボキ シビコ リ ン酸の合成
    [0122] 5 —プロポキ シ一 or— ビコ リ ン 8.02 g ( 53mmol ) を 140 〜
    [0123] 150てで攆はんし、 二酸化セ レ ン 9.01 g (79mmol) を少量ず つ加えその温度で 45分間保持した。 反応物を酢酸ェチルに溶 解し、 炭酸水素ナ ト リ ウム溶液で抽出した。 塩酸で PH = 2に し、 酔酸ェチルで抽出後、 減圧濃縮すると固体が折出した。 酢酸ェチルより再結晶して 1.32gの結晶を得た。 （収率 13.7 %)
    [0124] R). P. 12 〜 125て
    [0125] GC-MS 137 (M-C0Z)
    [0126] IR(KBr) 2450, 1880, 1730, 1690, 1580cm-1
    [0127] 1H-NMR(400MHz) 60.99(t, 3H) 、 δ 1.77(m5 2Η) 、 δ 4.09 (DMSO-dJ (t, 2Η) 、 δ 7.49(dd, 1Η, J=2.93, 8.79), δ 8.01(d, 1H, J=8.79) 、 68.35(d, 1H, J=2.93)
    [0128] 1 - 4 - 3 ： 5 _プロポキシビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0129] 5 —プロポキシビコ リ ン酸 1.20 g (6.6a«ol)を水 75«£に溶解 し （95 に加温） 、 水 2· 5 «£に溶かした酔酸亜鉛 · 2水和物 0.73 g ( 3. 3 mmol) を加えて 1時間攙はんした。 得られた白 色沈殺を濾取し、 水より再結晶して 1.38 gの無色結晶を得た, (収率 89.9%)
    [0130] m. p. 143.5〜 144て
    [0131] IR( Br) 3225, 1650， 1590, 1570, 1365cm-1
    [0132] 元素分折 C18H2ON206Zn · 2Η20として
    [0133] 計算値 C 46.81 Η 5.25 Ν 6.07
    [0134] 分折値 C 46.34 Η 5.29 Ν 5.95 I 一 5 ： 5 —ブ トキシビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 G ) の合 盧
    [0135]
    [0136] 1 - 5 - 1 ブ トキシ一 —ビコ リ ンの合成
    [0137] 5 —ヒ ドロキシー 2 —メ チルビリ ジン （市販） 11 · 0 g ( 0.10 mol)、 臭化 n —ブチル 13.8g ( 0. lOmol)と無水炭酸カ リ ウム 6.00 g ( 0.04mol)をアセ ト ン ΙΟΟίδΠこ混合し、 24時間還流し た。 溶媒を除去し、 水 100¾£を加えてクロ口ホルムで抽出し た。 ク ロ口ホルム層を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 シリ カゲルカ ラムクロマ ト （酢酸ェチル ： へ キサン = 1 ： 4 ) で分離する と、 8.00 gの油状物が得られた。 (収率 47.9%)
    [0138] GC- S ； M+ 165
    [0139] !H-NMR(400MHz) 60.97(t, 3H) 、 δ 1.49(m, 2H) 、 δ 1.77 (CDC i 3-d,) Cm, 2Η) 、 δ 2.49(s, 3Η) 、 63.98(t, 2H) .
    [0140] δ 7.05(d,lHs J=8.4) 、 67.11(dd, 1H, J=2.7, 8.6) 、 δ 8.18(d, 1H, J-2.9)
    [0141] 1 - 5 - 2 ： 5 —ブ トキシビコ リ ン酸の合成
    [0142] 5 —ブ トキシ一 な 一ビコ リ ンを 140 〜 155 'Cで攙はんし、 二 酸化セレンを少量ずつ加えその温度で 50分間保持した。 反応 物を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナ ト リ ウム溶液で抽出し た。 塩酸で PH= 2にすると固体が折出した。 活性炭で脱色し た後、 エタノールより再結晶して 1.39 gの結晶を得た。 （収 率 11.8%)
    [0143] m. . 93.0〜94.5'C
    [0144] GC-MS 151 (M-C02)
    [0145] IR(KBr) 3450, 2525, 1900, 1680, 1585, 1570cm"1
    [0146] 1H-NMR(400MHz) δ 0.94(t, 3Η) 、 δ 1.45(∞, 2Η) 、 δ 1.74 (DMSO-de) (IB, 2Η) 、 δ 4.13(t, 2Η) 、 δ 7.49(dd,
    [0147] 1Η, J=2.69, 8.55) 、 δ 8.01(d, 1Η, J= 8.79) 、 δ 8.35(d, 1H,J=2.93)
    [0148] 1 - 5 - 3 5 —ブ トキシピコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0149] 5 —ブ トキシビコ リ ン酸 1.20 g (6.2«iBol)を水 200«£に溶解 し （80'Cに加温） 、 水 2. 5 に镕かした酢酸亜鉛 · 2水和物 0.68 g ( 3. 1 mmol ) を加えて 1時間攙はんした。 得られた白 色沈毅を濾取し、 水より再結晶して 0.82 gの無色結晶を得た, (収率 54.0%)
    [0150] 140.5 〜 144.5て
    [0151] IR(KBr) 3250, 1650, 1620, 1590, 1565, 1370cm- 元素分折 C2oHz«N206Zn · 2H20として
    [0152] 計算値 C 49.04 H 5.76 N 5.72 分折値 C 49.27 H 5.81 N 5.60 I 一 6 5 — （ 2 —ェチルへキシルォキシ） ビコ リ ン酸亜 (化合物番号 L ) の合成
    [0153] HO
    [0154]
    [0155] 1 - 6 - 1 ： 5 — （ 2 —ェチルへキシルォキシ） 一 o —ビコ リ ンの合成
    [0156] 5 —ヒ ドロキシー α—ビコ リ ン （市販） 7.63 g (70mwol)と臭 化 2 —ェチルへキシル 13.5 g (70mmol)を N , Ν—ジメ チルホ ルムア ミ ド 100¾£に溶解し、 無水炭酸力 リ ゥム 9.66 g (70mi«ol) を加えて 85〜95'Cで 6時間攬はんした。 氷水 300¾βを注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 得られた油状の抽出物をシリ カゲル力 ラムク ロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 4 ) で分離して 10.5 gの油状物質を得た。 （収率 67.8%)
    [0157] IR(KBr) ； 1560, 1260αη-'
    [0158] 1 - 6 - 2 ： 5 — （ 2 —ェチルへキシルォキシ） ビコ リ ン酸 の合成
    [0159] 5 — （ 2 —ェチルへキシルォキシ） 一 α—ビコ リ ン 9. 8 g (44mm0l)を 140 〜 155てで攙はんし、 二酸化セ レン 7.30 g (66mm0l)を少量ずつ加えその温度で 1時間保持した。 反応物 を酢酸:!：チルに溶解し、 滅圧濃縮した。 活性炭で脱色した後、 加熱時へキサンに溶解し冷却して 1.27 gの油状物を得た。 (収率 11.4%)
    [0160] ID. p. 油状物
    [0161] GC-MS 207 M- C02
    [0162] IR(f ilm) 2500, 1880, 1690, 1580, 1565CJT1
    [0163] 1H-NMR(400MHz) δ 0.87(t, 3H) 、 δ 0.90(t5 3H) 、 δ 1.39 (D SO-dt) (m, 8H) 、 δ 1.71(m, 1H) 、 δ 4.02(ds 2H)
    [0164] 7.51(dd,lH， J-2.93, 8.30) 、 68.01 (d, 1H, J=8.79) 、 δ 8.35(d, 1H, J=2.93)
    [0165] 1 - 6 - 3 5 — _( 2 —ェチルへキシルォキシ） _ビコ リ ン
    [0166] 亜鉛の合成
    [0167] 5 — （ 2 —ェチルへキシルォキシ） ビコ リ ン酸 1.27 g (5.1 mmol ) をエタノール 10« に溶解し、 水 3 atfに溶かした酔酸亜 鉛 * 2水和物 0.55 g ( 2.5 mmol) を加えて 1時間攙はんした, 結晶が得られなかったので滅圧濃縮した。 得られた白色沈殺 を濾取し、 水一エタノール混液より再結晶して 1.48 gの固体 を得た。 （収率 98.1%)
    [0168] m.p. ； 66.0〜68.0'C
    [0169] IR(KBr) ； 3380, 1610, 1585, 1560cm-1
    [0170] 元素分折 ； C2sH40N206Zn · 2H20として
    [0171] 計算値 C 55.86 H 7.37 N 4.65 分折値 C 55.71 H 7.18 N 4.64 I - 7 ： 6 —ブ トキシピコ リ ン酸亜 IS (化合物番号 H ) の合 蓝 CH:
    [0172] 0
    [0173] 7-3 7-4
    [0174] Η9 θΑ、Ν CH20C0CH3 H,C40^ ^ CH20H H,C40^N COOH
    [0175] 7-6
    [0176] 1 - 7 - 1 ： 6 —ブ トキシー o —ビコ リ ンの合成
    [0177] 6 —ヒ ドロキシー 2 —メ チルビリ ジン （市販） 18.7 g ( 0.17 mol)と臭化 n -ブチル 24.0 g ( 0.17wol)を N , Ν—ジメ チル ホルムア ミ ド lOOiBfiに溶解し、 炭酸力 リ ゥム 23.0 g (0.17mol) を加えて 8時間 90〜 110てで攬はんした。 氷水 300ffl£を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 得られた油状の抽出物をシリ カゲル力 ラムク ロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 7 ： 97) で分離して 19.8 gの油状物質を得た。 （収率 69.9%)
    [0178] IR(film) ； 1590, 1570, 1300cm-1
    [0179] 1 - 7 - 2 ： 6 —ブ トキシー o —ビコ リ ン N—ォキシ ドの
    [0180] 6 —ブ トキシ一 or—ビコ リ ン 19.0 g ( 0.12mol)をジェチルェ 一テル 250 に溶かし、 氷冷下で m—ク ロル過安息香酸 23.8 g ( 0.14mol)を少量ずつ添加した。 氷冷下で 1時間放置後、 さらに室温で数日放置した。 その反応液を水でよ く抽出した 後、 炭酸ナ ト リ ウムを加えて pH = 11にした。 クロ口ホルムで 抽出後、 減圧濃縮して目的物 11.2 gを得た。
    [0181] IR(film) ； 1610, 1560, 1500, 1315cm-1
    [0182] H-NMR(400MHz) δ 0.99(t, 3H) 、 δ 1.55(m, 2Η) 、 δ 1.91 (CDC £ z-di) (m, 2Η) 、 δ 2.54(ss 3Η) 、 δ 4.22(ts 2Η) δ 6.75(d, 1Η, J=8.30) 、 66.89(d, 1H, J=6.35) 、 δ 7.10(t, 1H, J=8.06)
    [0183] 1 - 7 - 3 ： 2 —ァセ トキシメ チル一 6 —ブ トキシビリ ジン の合成
    [0184] 無水酢酸 60a£を約 120'Cで攙はんし、 これに 6 —ブトキシー or—ピコ リ ン N—ォキシ ド 11.1 gの氷酔酸 25«£溶液を約 1 時間かけて滴下した。 滴下後 135'Cで 4. 5時間攙はんした。 減圧濃縮により酢酸及び無水酔酸を除去した。 その反応液を エーテルに溶かし、 炭酸水素ナ トリ ゥム溶液で残存する齚酸 を中和した。 エーテルで抽出し減圧濃縮後、 シリ カゲルカラ ムク ロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 8 ： 92) で分離して目 的物 4.89 gを得た。 （収率 35· 9%)
    [0185] 1 - 7 - 4 ； 6 —ブ トキシー 2 —ヒ ドロキシメ チルビリ ジン の合成
    [0186] 2 —ァセ トキシメ チルー 6 —ブ トキシビリ ジン 4· 89 g (21.9 mmol ) をェタノール 20«£に溶解し、 8 %水酸化ナ ト リ ウム溶 液 20ffi£を入れ 1時間還流した。 減圧下でエタノールを除去後、 エーテルで抽出し、 シリ カゲルカラムクロマ ト （酔酸ェチル： へキサン = 1 ： 3 ) で分離して目的物 4.29 gを得た。 （収率 100%)
    [0187] 1 - 7 - 5 ： 6 —ブ トキシビコ リ ン酸の合成
    [0188] 6 ーブ トキシー 2 —ヒ ドロキシメ チルビリ ジン 4.29 g (24nmol) と臭化テ ト ラ n—プチルア ンモニゥム 0. 2 gをべンゼン 25«£ に溶かし、 5〜： 10てで攆はんしながら過マンガン酸力 リ ゥム 4.99 g (31mraol) を水 100¾£に溶かした溶液を滴下した。 滴 下後、 室温で 2時間攙はんした。 濾液を半量まで濃縮し、 炭 酸水素ナ ト リ ウム溶液を加えてアルカ リ性にした。 ク ロ ロホ ルムで振るこ とにより不純物を除去後、 濃塩酸で pH== 2にし た。 生じた白色沈澱を濾取後、 へキサンより再結晶して 2.60 gの無色結晶を得た。 （収率 56.3%)
    [0189] m . ρ . 65.5〜66.5'C
    [0190] IR(KBr) 2575, 1680, 1585, 1435cm-1
    [0191] 'Η-隱（400MHz) δ 0.93(t， 3H) 、 δ 1.43(m, 2H) 、 δ 1.71 (DMS0-d6) (HI, 2H) 、 δ 4.32(t, 2H) 、 67.01 (d, 1H,
    [0192] J=8.30) 、 δ 7.64(d, 1H, J=7.33) 、 δ 7.84 (t， 1H, J=8.30, 7.32) 、 δ 12.9(ss 0.5H) 1 - 7 - 6 ： 6 —ブ トキシビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0193] 6 —ブ トキシビコ リ ン酸 1.35 g (6.9raiBol)をェタノール 10«ώ に溶解し、 水 2 ^に溶かした酢酸亜鉛 · 2水和物 0.77 g (3.5 Biniol ) を加えて 90分間攬はんした。 結晶が得られなかったの で減圧濃縮した。 得られた白色沈殺を水より再結晶して 0.93 gの結晶を得た。 （収率 52.2%) m. p. 83.5〜85.0'C
    [0194] IR(KBr) 3400, 1650, 1630, 1580, 1375CB"1
    [0195] 元素分析 C20H24N206Zn · 3H20として
    [0196] 計算値 C 47.30 H 5.95 N 5.52
    [0197] 分折値 C 47.11 H 5.36 N 5.48
    [0198] I 一 8 6 —へキシルォキシビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 K )
    [0199] の合成
    [0200] 8-3 ^ 8-4
    [0201] J 1 3C 60 CH20C0CH: H13C60 N C00H
    [0202] 8-6
    [0203] Zn
    [0204] H13C6(T^N C00
    [0205] 1 - 8 - 1 ： 6 —へキシルォキシ一 or—ビコ リ ンの合成
    [0206] 6 —ヒ ドロキシー 2 —メ チルビリ ジン （市販） 12.0 g ( 0.11 mol)と臭化 n—へキシル 18.2 g ( 0. ll»ol)を N , N—ジメチ ルホルムァ ミ ド ΙΟΟβώに溶解し、 炭酸力 リ ウム 15.2 g (0.11 mol)を加えて 8時間 80〜90'Cで攙はんした。 氷水 300«£を注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 得られた油状の抽出物をシリ カゲ ルカ ラムク ロマ ト （酔酸ェチル ： へキサン = 1 ： 9 ) で分離 して 12.1 gの油状物質を得た。 （収率 57.0%) IH-NMR(400MHz) δ 0.90(t, 3H) 、 61.34(m, 4H) 、 δ 1.45 (CDC Si 3-di) (m, 2H) 、 61.76(ra， 2H) 、 δ 2.43(s, 3H)
    [0207] 4.25(t, 2H) 、 δ 6.50(d, 1H, J=8.30)、 66.68(d, 1H， J=7.32) 、 67.43(t, 1H, J=7.32, 8.06)
    [0208] I 一 8 — 2 ： 6 へキシルォキシ一 or—ピコ リ」^ N—ォキ
    [0209] シ ドの合成
    [0210] 6 —へキシルォキシ一 or—ビコ リ ン 8.60 g (44mmol ) を酢酸 43»z£に溶かし、 過酸化水素 6. 4 を添加した。 70〜80てで 3 時間攬はんし、 さ らに 4 の過酸化水素を加え、 同温度で 3 時間攙はんした。 半量まで滅圧濃縮した後、 水を加えて減圧 濃縮した （ 3面操り返す） 。 5.50 gのクルー ドを得た。
    [0211] 1 - 8 - 3 ： 2 —ァセ トキシメ チルー 6 >キシルォキシビ リ ジンの合成
    [0212] 無水酢酸 40fflfiを約 115てで攙はんし、 これに 6 —へキシルォ キシ一 or—ビコ リ ン N—ォキシ ド 5.50 g の氷酢酸 20 溶液 を約 1時間かけて滴下した。 滴下後 130てで 5時間攬はんし た。 滅圧濃縮により酢酸及び無水酢酸を除去した。 その反応 液をエーテルに溶かし、 炭酸水素ナ ト リ ウム溶液で残存する 酢酸を中和した。 ヱ一テルで抽出し減圧瀵縮後、 シリ カゲル カラムクロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 9 ) で分離し て目的物 6.85 gを得た。 （収率 100%)
    [0213] 1 - 8 - 4 ： 6 >キシルォキシ一 2 —ヒ ドロキシメ チルビ
    [0214] リ ジンの合成
    [0215] 2 ーァセ トキシメ チルー 6 —へキシルォキシピリ ジン 6.85 g (27iamol) をェタノール 20β£に溶解し、 8 %水酸化ナ トリ ウ ム溶液 20«£を入れ 1時間還流した。 滅圧下でエタノールを除 去後、 エーテルで抽出し、 シリ カゲルカラムク ロマ ト （齚酸 ェチル ： へキサン = 1 ： 3 ) で分離して目的物 5.13 gを得た。
    [0216] (収率 89.9%)
    [0217] 1 - 8 - 5 ： 6 —へキシルォキシビコ リ ン酸の合成
    [0218] 6 ^キシルォキシー 2 —ヒ ドロキシメ チルピリ ジン 5.13 g (24mmol)と臭化テ ト ラ n—ブチルアンモニゥム 0.2 gをベン ゼン 25¾£に溶かし、 5〜： 10てで攙はんしながら過マンガン酸 カ リ ウム 5.20 g (33mmol) を水 100 ^に溶かした溶液を滴下 した。 滴下後、 室温で 2時間攙はんした。 濾液を半量まで濃 縮し、 炭酸水素ナ ト リ ゥム溶液を加えてアル力リ性にした。 クロ口ホルムで振ることにより不純物を除去後、 濃塩酸で pH
    [0219] = 2にした。 生じた白色沈穀を濾取後、 へキサン一酢酸ェチ ル混液より再結晶して 2.24 gの無色針状結晶を得た。 （収率 40.9%)
    [0220] ra.p. ； 87.0〜88.0'C
    [0221] IRCKBr) ； 2575, 1680, 1590, 1435cm"1
    [0222] 1H-NMR(400MHz) ； δ 0.87(t, 3H) 、 61.36(m, 6Η) 、 61.72 (D SO-dt) (m, 2H) 、 δ 4.31(t, 2H) 、 67.01(d, 1H,
    [0223] J=8.30) 、 δ 7.63(d, 1H, J=7.32) 、 δ 7.84 (t, in, J=7.81, 7.33)
    [0224] 1 - 8 - 6 ： 6 —へキシルォキシビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0225] 6 —へキシルォキシビコ リ ン酸 1.37 g (6.1«MO1)をエタノー ル 20«£に溶解し、 水 2 «2に溶かした齚酸亜鉛 ' 2水和物 0.68 g (3.1mmol) を加えて 90分間攙はんした。 結晶が得られなか つたので減圧濃縮した。 得られた白色沈殺を水一エタノール 混液より再結晶して 1.42 gの結晶を得た。 （収率 84.0%) ra.p. ； 77.0〜79.0'C
    [0226] IR( Br) ; 3400, 1645, 1635, 1580, 1375cm—1
    [0227] 元素分折 ； C2<H32N206Zn · 2H20として
    [0228] 計算値 C 52.80 H 6.65 N 5.13
    [0229] 分折値 C 53.54 H 6.52 N 5.15
    [0230] ΰ ： アルキルビコ リ ン酸亜 18の合成
    [0231] Π - 1 ： 3—メ チルビコ リ ン (化合物番号 B )_ の
    [0232]
    [0233] Π - 1 - 1 ； 2 —シァノ 一 3 —メ チルビリ ジンの合成
    [0234] 3 —メ チルビリ ジン N—ォキシ ド 10.9 g ( 0. 1 mol)とジメ チル硫酸 12.6 g ( 0. 1 mol)の混液を 70〜75'Cで 2時間加熱攪 はんした後、 この溶液に 10ΐ以下でシア ン化カリ ゥム 13.0 g ( 0. 2 mol)を水 40«fiに溶かした溶液を攙はん下に滴下した。 同温度で 1時間、 更に室温で 1時間攆はんした後、 水 150)«£ を加えジク ロルメ タ ンで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 濃縮してシリ カゲルカラムクロマ ト （ 1回目は酢酸ェ チル ： へキサン - 2 ： 8〜 3 ： 7、 2回目は 2 ： 8 ) で分離 し、 へキサンより再結晶して 2·20 gの無色固体を得た。 （収 率 18.6%) m. p. 82.5〜83.5'C
    [0235] IR(KBr) 2210, 1560cm"1
    [0236] 5)、 (CDC £ 3-di) ί 7.7 (dd, 1H, J=8, 5)、 δ 8.5 (dds 1H,
    [0237] J=5, 1)
    [0238] II一 1 — 2 ： 3—メ チルビコ リ ン酸の合成
    [0239] 2 —シァノ 一 3 —メチルビリ ジン 2· 00 g (19»iBol ) を 90%硗 酸に溶かし、 120てで 2時間加熱攙はん後 20'Cに冷却した。
    [0240] 20〜25てで亜硫酸ナ ト リ ウム 4.00 gの水 8 溶液を滴下し、 同温度で 1.5時間、 更に 75〜85'Cで 1.5時間加熱した。 冷却 後、 炭酸ナ トリゥムを加えて PHを約 3に調製し、 ク口口ホル ムでよ く抽出した。 無水硗酸ナ トリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮 すると 1.38 gの固体が得られた。 酔酸ェチルーへキサン混液 より再結晶した。 （収率 54.0%)
    [0241] m. p. 115·5〜 116.5'C
    [0242] IR(KBr) 3350, 1650, 1590οι-1
    [0243] ,H-NMR(400MHz) 62.46(s, 3H) 、 δ 7.47(dd, 1H, J=4.4, (DMSO-dt) 7.8)、 <57.77(ds 1H, J=7.8)、 <J 8.46(d,
    [0244] 1H, J=4.9)
    [0245] Π— 1 一 3 3 —メチルビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0246] 3 —メチルビコ リ ン酸 0.90 g ( 7 nnol) を水 10a£に溶かし攙 はん下に、 酢酸亜鉛 · 2水和物 0.80g ( 3.5 iimol) を水 2· 5 ¾eに溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 室温で 1時間攙はん した。 冷蔵庫で一晩静置して得られた固体を濾取し、 水より 再結晶して 0.68gの結晶を得た。 （収率 52.2%) m . . 320'C以上不明
    [0247] IR(KBr) 3000, 1640, 1570cm-1
    [0248] 元素分析 Ct 4Hi 2Nz04Zn · H20として
    [0249] 計算値 C 47.28 H 3.97 N 7.88 分析値 C 46.97 H 3.95 N 7.72
    [0250] II - 2 ： 3 —ゥンデシルビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 M ) の
    [0251] CN
    [0252] 2-5
    [0253]
    [0254] Π — 2 — 1 ： 3 —ゥ ンデカノ ィ ルビリ ジンの合成
    [0255] 無水エーテルに Grignard反応用マグネシゥム 3.60 gを加え、 攪はん下に 1 一ブロモデカン 36.5 gを滴下した。 マグネシゥ ムが完全に溶解後、 3 —シァノ ビリ ジン 15.6 g ( 0.15mol)の ジェチルエーテル溶液を滴下し 4時間還流した。 冷却後、 塩 化アンモニゥム飽和溶液を加えジェチルエーテル層を分離し、 水層を更にジェチルエーテルで抽出した。 エーテル層を合わ せ水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 缄圧濃縮後、 シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 4 ) で分離精製して 12.2 gの目的物を得た。 （収率 32· 9%) IR(KBr) ； 1675, 1580cm-1 Π— 2 — 2 ； 3— η—ゥ ンデシルビリ ジンの合成
    [0256] 3 — η—ゥ ンデカノ ィルビリ ジン 12.2 g (49»«ol) 、 ヒ ドラ ジン . 1水和物 7.60 g ( 0.15«iol)、 水酸化力 リ ウム 5.60 g ( 0.10mol)と ト リエチレンダリ コール 50« の混合物を 110 〜 125てで 1時間加熱し、 更に 180 〜 185'Cで 6時間加熱した。 冷却後、 水 200«ώを加えてジェチルエーテルで抽出し、 水洗 後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 滅圧濃縮後、 減圧蒸留 により精製して 11.0 gの目的物を得た。 （収率 95.6%) fap2 ； 135〜 136'C
    [0257] IR(f ilm) ； 1570cm—1
    [0258] Π— 2 — 3 ： 3— η—ゥ ンデシルビリ ジン Ν—ォキシ ドの
    [0259] 3 — η—ゥ ンデシルビリ ジン 11.0 g (47»»ol) と 35%遏酸化 水素水 8 ffigを氷酢酸 30« こ溶かし、 70〜80'Cで 3時間加熱し た後、 更に過酸化水素 3 κ を追加し同 '温度で 9時間加熱した, 冷却後、 約半量まで減圧濃縮し、 水 50 を加え同様に半量ま で濃縮した （ 2面繰り返す） 。 ジェチルエーテルで抽出し、 炭酸水素ナ ト リ ウム溶液で洗った。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 滅圧濃縮した。 シリ カゲルカラムクロマ ト （酢酸ェチ ル→メタノール ： 酔酸ェチル =15： 85) で分離精製して 10.2 の目的物を得た。 （収率 86.8%)
    [0260] IR(f ilm) ； 1270cm"1
    [0261] Π - 2 - 4 ： 2 -シァノ 一 3 — η—ゥ ンデシルビリ ジンの合
    [0262] 盧
    [0263] 3 — η—ゥ ンデシルビリ ジン Ν—ォキシ ド 10.0 g (40MRO1) と ト リ ヱチルァ ミ ン 8.10 g (80mraol)をァセ トニ ト リ ル 40«£に 溶かし、 室温で攪はんしながら ト リ メ チルシリルァ リ 二 ド 15.8 gを滴下した。 滴下後、 66時間還流し滅圧濃縮後、 シリ 力ゲルカ ラムク ロマ ト （酔酸ェチル ： へキサン =15 ： 85) に より 2種類 A ( 4.40 g ) 、 B ( 4.10 g ) の固体を得た。 N M Rのデータから Aは 2 —シァノ 一 5 — n—ゥ ンデシルビリ ジ ン、 Bは目的の 2 —シァノ 一 3 — n—ゥ ンデシルビリ ジンと 決定した。 （収率 38.8%)
    [0264] Rl♦ p♦ 59.0〜60.0て
    [0265] IR(KBr) 2220, 1560cm"1
    [0266] ，H-NMR(60MHz) δ 0.87(t, 3H) 1. 1 〜 2. 0 (m, 18H)、 (CDC ί a-dj) δ 2.85(t, 2Η) δ 7.38(dd, 1H, J-4, 8)
    [0267] 67.65(dd, 1H, J=2, 8)、 δ 8.48(dd, 1H, J=2, 4)
    [0268] Π - 2 - 5 3 — n—ゥ ンデシルビコ リ ン の合成
    [0269] 2 -シァノ 一 3 - n —ゥ ンデシルビリ ジン 3.80 g (15mniol)を 90%硫酸に溶かし、 115 〜 125'Cで 4時間攙はんした。 水
    [0270] 500 を加え炭酸ナ ト リ ウムで PHを約 3 に調製し、 沈殺物を 濾過し乾燥した。 活性炭処理後、 へキサンより再結晶して 3.20 gの結晶を得た。 （収率 78.4%) ia. p. 50.0〜51.0'C
    [0271] IR(KBr) 1655, 1595cm-1
    [0272] ,H-NMR(400MHz) δ 0.85(t, 3H) 、 61.26(B5 16H)、 δ 1.54 (DMSO-dt) (m, 2H) 、 δ 2.79(t, 2H) 、 δ 7.46(dds
    [0273] 1H, J=4.4, 7,8) 、 δ 7.77(dd, 1H, J=1.5; 7.8)、 68.45(dd5 1H, J=1.5, 4.4)
    [0274] H - 2 - 6 ： 3 - n—ゥ ンデシルピコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0275] 3 — n—ゥ ンデシルビコ リ ン酸 2.50 g ( 9. 0 mnol ) を 40〜50 •Cでエタノール 40 に溶かし、 酔酸亜鉛 · 2水和物 0.99 g ( 4. 5 ramol) を水 4 に溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 同温度で 2時間攙はんした。 水 40«£を加え冷蔵庫で放置する と固化した。 この固体を濾取し、 水一エタノール混液で再結 晶して 2.74 gの結晶を得た。 （収率 95.5%)
    [0276] m.p. ； 184〜 186て （分解）
    [0277] IR(KBr) ； 1650, 1575cm—1
    [0278] 元素分折 ； Cwi zNzO^Zn · 1H20として
    [0279] 計算値 C 64.19 H 8.56 N 4.40 分圻値 C 64.28 H 8.70 N 4.43
    [0280] Π - 3 ； 4 ーメ チルビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 C ) の合 ¾
    [0281] 0
    [0282] CHS
    [0283] 3-3
    [0284] Zn
    [0285] COO Π - 3 - 1 ： 2 — シァノ ー 4 ーメ チルビリ ジ ンの合成
    [0286] 4 ーメ チルビリ ジン Ν—ォキシ ド 10.9 g ( 0. 1 IBOI)とジメ チル硫酸 12.6 g ( 0. 1 mol)の混液を 70〜75てで 2時間加熱攪 はんした後、 この溶液に 10て以下でシァン化カ リゥム 12.6 g
    [0287] ( 0. 2 mol)を水 40«£に溶かした溶液を攪はん下に滴下した。 同温度で 1時間、 更に室温で 1時間攙はんした後、 水 150«£ を加えジク ロルメ タ ンで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 濃縮してシリ カゲルカ ラムク ロマ ト （ 1 回目は酢酸ェ チル ： へキサ ン = 2 ： 8〜 3 ： 7、 2回目は 2 ： 8 ) で分離 し、 へキサンより再結晶して 0.80 gの無色固体を得た。 （収 率 6.78%)
    [0288] m . p . 84.5〜85.5'C
    [0289]
    [0290] -画（60MHz) δ 2.43(s, 3H) 67.33(d, 1H, J = 5)、 (CDC SL 3-d,) 67.50 (s, 1H) δ 8.53(d, 1H, J=5)
    [0291] Π - 3 - 2 :—4 一メ チルビコ—リ ン の合成
    [0292] 2 — シァノ 一 4 ーメ チルビリ ジ ン 0.80 g ( 6. 8 «mol ) を 90% 硫酸 10,0 gに溶かし、 120 'Cで 2時間加熱攙はん後 20てに冷 却した。 20〜25てで亜硫酸ナ ト リ ウム 4.00 gの水 8 溶液を 滴下し、 同温度で 1. 5時間、 更に 75〜85てで 1. 5時間加熱し た。 冷却後、 炭酸ナ ト リ ゥムを加えて PHを約 3に調製し、 ク ロロホルムでよ く抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮して酔酸ェチルー へキサン混液より再結晶して 0.50 gの結晶を得た。 （収率 53.8%) ι». p. 127〜 128'C
    [0293] IR(KBr) 3400, 3150, 2600, 2150, 1590, 1515cm-1
    [0294] 1H-NMR(400MHz) δ 2.40(s, 3H) 、 δ 7.45(ds 1H, J=4.9)
    [0295] (DMS0-d6) δ 7.88(s5 1H) 、 δ 8.46(d5 1H, J=4.9) Π - 3 - 3 ： 4 メチルビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0296] 4 ーメチルビコ リ ン酸 0.49 g ( 3. 6 nnol ) を水 2· 5 «2に溶か し攙はん下に、 酢酸亜鉛 · 2水和物 0.40 g ( 1. 8 m«ol) を水 1. 5 に溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 室温で 1時間攪 はんした。 固体が折出しないため減圧乾固し、 アセ ト ンで加 熱洗浄して目的の亜鉛塩 0.50 g得た。 水及びエタノールとも 再結晶できなかった。 （収率 79.1%)
    [0297] m . . 290'C以上不明
    [0298] IR( Br) 3400, 1650, 1585, 1555CM— 1
    [0299] 元素分折 C14H12N204Zn · 1/2H20として
    [0300] 計算値 C 48.51 H 3.78 N 8.08 分折値 C 49.18 H 3.65 N 8.12
    [0301] Π - 4 ： 4 — t 一プチルビコ リ ン邋亜鉛 (化合物番号 I _) の:^
    [0302]
    [0303] 0
    [0304] t一 C4H9 t-C4H9
    [0305] ！ 4-4
    [0306] N-へ C00H N COO Π — 4 一 1 ： 4 — t ーブチルビリ ジン N—ォキシ ドの合成 4 一 t 一プチルビリ ジン 15.1 g ( 0. llraol)をジェチルエーテ ル 200 に溶かし、 氷冷下に m—クロ口過安息香酸 16.9 g ( 0.12mol)を少量ずつ添加した。 冷蔵庫中 8 日間、 室温 2 日 間放置し、 水で抽出した。 水溶液を炭酸ナ ト リ ウムでアル力 リ性にし、 ク ロ口ホルムでよ く抽出した後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮後ィ ソプロ ビルエーテルより再結 晶して 9.00 gの結晶を得た。 （収率 53.3%)
    [0307] I P* 103〜 104'C
    [0308] IR(KBr) 1485, 1240, 11850B-1
    [0309] 'Η-画（400MHz) δ 1.33(s, 9H) 、 67.23(d, 2H， J=7)、 (CDC £ 3-d, ) 68.10(d, 2H, J=7)
    [0310] Π - 4 - 2 ： 2 —シァノ 一 4 一 t —プチルビリ ジンの合成 4 一 t —プチルビリ ジン N—ォキシ ド 8.00 g ( 53mniol ) と ジメ チル硫酸 6. 7 g (53n»mol ) を混合し 70〜80'Cで 3時間攙 はんした。 冷却後、 エタノール一水混液 60 に溶解した。 10 •C以下で攙はんしながら、 シア ン化カ リ ウム 6. 9 g (0.11mol) の水 20 溶液を滴下し、 更に同温度で 1時間、 室温で 1. 5時 間攬はんした。 水 200fflfiを加えクロ口ホルムでよ く抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 滅圧濃縮した。 シリ カゲ ルカ ラムク ロマ ト （ 1 回目は酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 4、 2回目は 1 ： 9 ) で分離して 2.00 g の油状物を得た。 （収率 23.6%) IR(f ilm) ； 2240, 1590, 1540cm—1
    [0311] 1H-NMR(400HHz) ； δ 7.48(dds 1H, J=2，6) 、 δ 7.66(ds 1H,
    [0312] (CDC£ s-di) J=2)、 68.58(d, 1H, J=6)
    [0313] Π - 4 - 3 : 4 — t 一ブチルビコリ ン酸の合成
    [0314] 2 —シァノ ー 4 一 t 一プチルビリ ジン 1.70 g ( 11鬭黼 ol ) を 90 %硫酸 15 gに溶かし 115 〜 125'Cで 2時間攙はんした。 その 後 20〜25てで亜硝酸ナ ト リ ゥム 3.00 gの水 6 « 溶液を滴下し、 同温度で 1. 5時間、 更に 70〜80ΐで 1.5時間加熱攪はんした。 冷却後、 氷水 50 gを加え、 炭酸ナ トリウムで PHを約 2 に調製 した。 ジクロロメ タ ンでよ く抽出し無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 へキサンを加えて固化させ、 濾取した。 へキサンーィ ソプロビルエーテル混液より再結晶して 1.30 g の無色結晶を得た。 （収率 68.4%)
    [0315] m . . 134〜 135Ϊ
    [0316] IR(KBr) 1720, 1600cm-1
    [0317] -隱（60MHz) 67.56(dd, 1H, J=2, 6)、 δ 8.30(d, 1H,
    [0318] (DMS0-d6) J=2)、 δ 8.69(d, 1H, J=6)
    [0319] Π 一 4 一 4 ： 4 t 一プチルビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 N )_
    [0320] の合成
    [0321] 4 — t 一ブチルビコ リ ン酸 1.00 g ( 5. 6 rnnol ) を水 15κ£に溶 かし室温下で攙はんしながら、 酢酸亜鉛 · 2水和物 0.61 g
    [0322] ( 2. 8 mmol) を水 2 s に溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 50〜60てで 30分間攙はんした。 冷却後得られた固体を濾取し 水ーェタノール混液より再結晶して 1.13 gの結晶を得た。
    [0323] (収率 88.8%) m. p. 263 ΐ
    [0324] IR( Br) 3200, 1635, 1600, 1545αη-1
    [0325] 元素分析 CzoH24N204Zn · 2Η20として
    [0326] 計算値 C 52.47 Η 6.16 Ν 6.12 分圻値 C 52.47 Η 6.16 Ν 6.07
    [0327] Π 5 ： 4 ーゥ ンデシルビコ リ ン酸亜鉛 (化合 ¾^ -NJ の
    [0328]
    [0329] Π — 5 — 1 ： 4 一ゥ ンデカノ イ ノレビリ ジンの合成
    [0330] 無水エーテル 50ffl£に Grignard反応用マグネシウム 1.22 gを加 え、 攬はん下に 1 一ブロモデカ ン 11.0 gを滴下した。 マグネ シゥムが完全に溶解後、 3 —シァノ ピリ ジン 5.20 g (50mmol) のジェチルヱーテル溶液を滴下し 4時間還流した。 冷却後、 塩化ア ンモニゥム飽和溶液を加えジェチルエーテル層を分離 し、 水層を更にジェチルエーテルで抽出した。 エーテル層を 合わせ水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 シリ カゲルカラムク ロマ ト （齚酸ェチル ： へキサン = 1 : 4 ) で分離精製して 7.20 gの目的物を得た。 （収率 58.3%) m.p. ； 51.0〜52.0'C
    [0331] IR(KBr) ； 1680, 1545cm -1
    [0332] Π - 5 - 2 ： 4 — η—ゥンデシルビリ ジンの合成
    [0333] 4一 η—ゥ ンデカノ ィルビリ ジン 8· 50 g ( 34nnol) 、 ヒ ドラ ジン . 1水和物 5.55 g ( 0.11mol)、 水酸化力 リ ウム 4.14 g (74mmol ) と トリエチレングリ コール 30βώの混合物を 110 〜 125てで 1時間加熱し、 更に 180 〜 185てで 4時間加熱した。 冷却後、 水 50 を加えてジェチルエーテルで抽出し、 水洗後、 無水炭酸カ リ ウムで乾燥した。 滅圧濃綰後、 減圧蒸留により 精製して 6.40 gの目的物を得た。 （収率 79.8%)
    [0334] bP2 ； 140 'C
    [0335] IR(f ilm) ； 1595cm" 1
    [0336] H— 5 — 3 ； 4 — n -ゥ ンデシルビリ ジン N—ォキシ ドの
    [0337] 合成
    [0338] 4 — n—ゥ ンデシルビリ ジン 6.00 g (26m»ol ) と 35%過酸化 水素水 2. 4 を氷酢酸 15κ に溶かし、 70〜80'Cで 2時間加熱 した後、 更に過酸化水素水 2 *£を追加し同滠度で 9時間加熱 した。 冷却後、 約半量まで滅圧濃縮し、 水 50« を加え同様に 半量まで濃縮した （ 2回繰り返す） 。 ジェチルエーテルで抽 出し、 炭酸水素ナ トリ ゥム溶液で洗った。 無水硫酸ナ ト リゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた固体をベンゼン一へキ サン混液より再結晶して 6.00 gの固体を得た。 （収率 93.6%) m.p. ； 50.0〜51.0'C
    [0339] I (KBr) ； 1230cm-1 Π - 5 - 4 ： 2 —シァノ 一 4 一 η —ゥ ンデシルビリ ジンの合
    [0340] 4 一 η —ゥ ンデシルビリ ジン Ν—ォキシ ド 5.00 g (20ηιιηο1) と ト リ エチルァ ミ ン 4.04 g (40mfflol)をァセ トニ ト リ ル 20 に 溶かし、 室温で攙はんしながら ト リ メ チルシリ ルァ リ ニ ド 7.92 gを滴下した。 滴下後、 22時間還流し減圧濃縮後、 ジェ チルエーテルに溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム溶液で洗浄 した。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し減圧濃縮後、 シリ 力ゲル カ ラムク ロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 9 ) で分離し て 3.95 gの目的物を得た （固化） 。 （収率 76.2%)
    [0341] IR(KBr) ； 2220, 1595 η-'
    [0342] Π — 5 — 5 ： 4 一 η—ゥ ンデシルビコ リ ン酸の合成
    [0343] 2 —シァノ ー 4 — η—ゥ ンデシルビリ ジン 3.50 g (14mmol)を
    [0344] 90%硫酸 40« に溶かし、 115 〜 125'Cで 2時間攙はんした。 水 400 を加え炭酸ナ ト リ ウムで pHを約 3 に調製し、 沈殺物 を濾過し乾燥した。 活性炭処理後、 エタノールより再結晶し て 2.90 gの結晶を得た。 （収率 77.2%)
    [0345] m.p. ； 94.0〜94.5て
    [0346] IR(KBr) ； 2400, 1900, 1700， ΙΘΟΟ η"1
    [0347] •H-NMR(400MHz) ； 60.85(t, 3H) 、 61.25(m, 16Η)、 δ 1.60 (DMSO-de) (m, 2H) 、 δ 2.68(t, 2H) 、 δ 7.46(d, 1H,
    [0348] J=4.9). δ 7.88(s, 1H) 、 58.56(d, 1H, J=4.9)
    [0349] I [ 一 5 — 6 ； 4 — n —ゥ ンデシルビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0350] 4 一 n—ゥ ンデシルビコ リ ン酸 2.50 g ( 9. 0 mmol ) を 40〜50 •Cでエタノール 40«£に溶かし、 酢酸亜鉛 · 2水和物 0.99 g ( . 5 Bimol) を水 4 に溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 同温度で 2時間攙はんした。 水 40a£を加え冷蔵庫で放置する と面化した。 この固体を濾取し、 水一エタノール混液で再結 晶して 2«69 gの結晶を得た。 （収率 95.1%)
    [0351] m.p. ； 129〜 132て （分解）
    [0352] IR(KBr) ； 3300, 1650, 1600cm"1
    [0353] 元素分折 ； CwH^Nzi Zn · 1/2HZ0として
    [0354] 計算値 C 65.11 H 8.52 N 4.47 分折値 C 64.86 H 8.58 N 4.60
    [0355] 1 - 6 : 5 —プチルビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 F 1の合成
    [0356] 5 — n—ブチルビコ リ ン酸 1.70 g ( 9. 5 ,mol ) をエタノ ール 5 に溶解し、 4550'Cで攙はんしながら醉酸亜鉛 · 2水和物 1.04 g ( 4. 7 Mmol) を水 5 «2に溶かした溶液を滴下した。 滴 下後、 同温度で 30分間攙はんした。 結晶が得られないので滅 圧濃縮し、 水を 15«£加えて 70てで加熱すると固化した。 この 固体を濾取し、 水一エタノール混液で再結晶して 2«03 gの結 晶を得た。 （収率 93.6%)
    [0357] M. P. ； 142.C
    [0358] IR( Br) ； 3500, 1620, 1600, 1570CB- 1
    [0359] 元素分折 ； C2OH2*N204Zn · 2H20として
    [0360] 計算値 C 52.47 H 6.16 N 6.12 分折値 C 52.41 H 5.94 N 6.07 Π — 7 ： 6 —ゥ ンデシルビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 0 ) の
    [0361] C, ,Η Ζ 3
    [0362]
    [0363] 7-5
    [0364] H 23 C J T^H^ CN H 23 C 1 i^ ^ COOH
    [0365] 7-6
    [0366] Zn
    [0367] H Z 3 l f^N COO
    [0368] Π - 7 - 1 ： 2—ゥ ンデカノ ィルビリ ジンの合成
    [0369] 無水ヱ一テル 100^に Grignard反応用マグネシゥム 3.60 gを 加え、 攬はん下に 1—ブ αモデカ ン 36.5 gを滴下した。 マグ ネシゥムが完全に溶解後、 2—シァノ ビリ ジン 15.6 g (0.15 mol)のジェチルエーテル溶液を滴下し Ί時間還流した。 冷却 後、 塩化アンモニゥム飽和溶液を加えジェチルエーテル層を 分離し、 水層を更にジェチルエーテルで抽出した。 エーテル 層を合わせ水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧濃 縮後、 シリ カゲルカ ラムク ロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 1 : 9 ) で分離精製して 21.6 g の目的物を得た。 （収率 58.3 % )
    [0370] IR(f ilm) ； 1695, 1580cm"1 g - 7 - 2 ： 2 — n—ゥ ンデシルビリ ジンの合成
    [0371] 2 — n—ゥ ンデカノ ィルビリ ジン 21.5 g (87MBIO1) 、 ヒ ドラ ジン · 1水和物 13.7 g (0.27«ol)、 水酸化力 リ ウム 10.1 g (0.18mol)と ト リエチレングリ コール 50«£の混合物を 110〜 125 で 1時間加熱し、 更に 180〜 185てで 7時間加熱した。 冷却後、 水 400βώを加えてジェチルエーテルで抽出し、 水洗 後、 無水炭酸カ リ ウムで乾燥した。 滅圧濃縮後、 シリ カゲル カラムク ロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 9 ) で分離し、 更に減圧蒸留により精製して 11.9 gの目的物を得た。 （収率 58.7%)
    [0372] bp2 ； 128
    [0373] IR(f ilm) ； 1590cm -1
    [0374] 1 - 7 - 3 ： 2— n—ゥ ンデシルビリ ジン N—ォキシ ドの
    [0375] 2 — n—ゥ ンデシルビリ ジン 11.0 g (47»«ol ) と 35%過酸化 水素水 8 を氷酢酸 30«£に溶かし、 70〜80てで 3時間加熱し た後、 更に過酸化水素水 3 ^を追加し同温度で 9時間加熱し た。 冷却後、 約半量まで減圧濃縮し、 水 50a を加え同様に半 量まで濃縮した （ 2回繰り返す） 。 ジェチルエーテルで抽出 し、 炭酸水素ナ ト リ ウム溶液で洗った。 無水硫酸ナ トリ ウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 シリ力ゲル力ラムクロマ ト （酢酸 ェチル→メタノール ： 酢酸ェチル =15： 85) で分離精製して 10.7 gの目的物を得た。 （収率 91.0%)
    [0376] m. P. ； 45.0〜46.0て
    [0377] IR(KBr) ； 1250cm-1 Π - 7 - 4 ； 2 —シァノ ー 6 — η—ゥ ンデシルビリ ジンの佥 戚
    [0378] 2 — η—ゥ ンデシルビリ ジン Ν—ォキシ ド 10.0 g (40ramol ) と ト リ エチルァ ミ ン 8.10 g (80mmol ) をァセ トニ ト リ ル 40«fi に溶かし、 室温で攙はんしながら ト リ メチルシリルァリニ ド 15.8 gを滴下した。 滴下後、 67時間還流し滅圧濃縮後、 シリ 力ゲルカ ラムクロマ ト （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 9 ) で 分離して 5.40 gの油状物を得た。 （収率 52.1%)
    [0379] IR(f ilra) ； 2220 , 1590cm -'
    [0380] 'H-NMR(60MHz) ； 5 0. 9 (t, 3H) 、 <J 1· 1〜 2. 0 (m , 18H)、 (CDC ί 3-d.) < 2. 8 (t, 2H) 、 5 7. 3 (dd, 1H, J=l, 8) 、
    [0381] (J 7. 6 (dd, 1H, J=l,5) 、 δ 7. 7 (t- like, 1H)
    [0382] Π — 7 — 5 ： 6 — n—ゥ ンデシルビコ リ ン酸の合成
    [0383] 2 一シァノ 一 6 — n —ゥ ンデシルビリ ジン 4.00 g (Ιδιηπιοΐ ) を 90%硫酸 50 gに溶かし、 115〜 125てで 4時間攬はんした。 水 500 を加え炭酸ナ ト リ ウムで pHを約 3 に調製し、 沈殺物 を濾過し乾燥した。 活性炭処理後、 へキサンより再結晶して 3.10 gの結晶を得た。 （収率 72.2%)
    [0384] m. . 71.5〜72·5ΐ
    [0385] IR(KBr) 1940 , 1680 , 1580cm-1
    [0386] ,H-NM (400MHz) δ 0.85(t, 3Η) 、 61.24(ra , 16H). 61.67 (DMSO-dt) (m , 2Η) 、 δ 2.78(t, 2Η ) 、 δ 7.47(dd, 1Η;
    [0387] J=2,6.4)、 δ 7.85(ro , 2Η) g - 7 - 6 ： 6 — n —ゥ ンデシルビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0388] 6 — n—ゥ ンデシルビコ リ ン酸 2.50g (9.0 1«01)を40〜50て でエタノ ール 40«£に溶かし、 醉酸亜鉛 · 2水和物 0.99g ( 4.5 mmol) を水 4 «£に溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 同温度で 2時間攙はんした。 水 40¾ を加え冷蔵庫で放置する と固化した。 この固体を濾取し、 水一エタノール混液で再結 晶して 1.89 gの結晶を得た。 （収率 67.8%)
    [0389] m.p. ； 198〜 200'C (分解）
    [0390] IR( Br) ； 3400 , 1655 , 1575cm—1
    [0391] 元素分折 ； C34H52N20«Zn · 0HZ0として
    [0392] 計算値 C 66.06 H 8.48 N 4.53
    [0393] 分圻値 C 66.19 H 8.67 N 4.65
    [0394] ffl その他のビコ リ ン酸誘導体亜鉛の合成
    [0395] 羾一 1 : ビコ リ ン酸 N—ォキシ ド亜鉛 （化合物番号 P ) の合
    [0396] Zn
    [0397] ヾ N C00H 、、N C00ノ z
    [0398] 0 0
    [0399] ビコ リ ン酸 N—ォキシ ド 4.50 g (32maol) を水 120MUこ加熱 溶解し、 醉酸亜鉛 · 2水和物 15. O g (68«mol) を水 50 に溶 かした溶液を滴下した。 滴下後、 50〜60てで 2時間攙はんし た。 冷蔵庫で 3 日静置して得られた固体を濾取し、 水より再 結晶して 4.30 gの結晶を得た。 （収率 70.4%) m. . 223〜 225'C
    [0400] I ( Br) 3260 , 1615 , 1590CB" 1
    [0401] 元素分析 CzHsNzOeZn · 2H20として
    [0402] 計算値 C 38.17 H 3.20 N 7.42 分折値 C 38.12 H 3.15 N 7.13
    [0403] 1 - 2 ： 4 一二 トロピコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 Q ) の合成
    [0404] C00H
    [0405] M - 2 - 1 ： 2 —シァノ ー 4 —ニ ト ロ ビリ ジンの合成
    [0406] 4 —二 ト ロ ピリ ジン N—ォキシ ド 20.0 g (O.Hmol)とジメ チ ル硫酸 18.0 g (0.14mol)を混合し、 65〜70てで 2時間攬はん した後、 冷蔵庫で一晩静置すると固化した。 水 50fflfiに溶かし. 一 7〜一 8てで窒素雰囲気下で激しく攬はんしながらシアン 化ナ ト リ ウム 14.6 g ( 0. 3 mol)の水 ΙΟΟίΐβ溶液を滴下し、 更 に同温度で Ί時間攙はんした。 室温で一晩放置後沈殺物を濾 取し水洗乾燥後、 イ ソプロビルエーテルより再結晶して 4.90 8の黄色結晶を得た。 （収率 23.0% )
    [0407] m . p . 70.0〜71.0'C
    [0408] IR(KBr) 2240 , 1600 ， 1575cm -1
    [0409] 'H-NMR^OMHz) δ 8.23(dd, 1H, J = 2,6) 68.38(d, 1H, J = 2) (CDC £ 3-d,) 69.03(d,lH, J=6) ffl - 2 - 2 ： 4 一二 ト ロビコ リ ン酸の合成
    [0410] 2 —シァノ ー 4 一二 トロビリ ジン 5.00 g (34»MO1) を 90%硫 酸 50 gに溶かし 120てで 2時間攙はんした。 その後 20〜25'C で亜硝酸ナ ト リ ウム 5.60 gの水 10 ^溶液を滴下し、 同溢度で 1時間、 更に 80'Cで 1時間加熱攙はんした。 冷却後、 氷水 100 gを加え、 炭酸ナ ト リ ゥムで PHを約 2に調製した。 冷蔵 庫に放置すると固体が析出した。 この固体を濾取し、 水ーァ セ ト ン混液より再結晶して 3.50 g淡黄色結晶を得た。 （収率 62.1% )
    [0411] m. p. 157〜 158て （分解）
    [0412] IR(KBr) 1710 , 1600 , 1585 , 1535c!-1
    [0413] δ 8.33(dd, lH, J=2,5) 、 58.50 (d, 1H, J-2)、 (DMSO-de) δ 9.07(d, 1H, J=5)
    [0414] M - 2 - 3 ： 4 _ニ トロビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0415] 4 —ニ ト ロビコ リ ン酸 2.00 g (12a闞 ol ) を 70'Cでエタノール 150«^に溶解し、 酢酸亜鉛 · 2水和物 1.30 g ( 5. 9 BMOD を 水 5 ^に溶かした溶液を滴下した。 滴下後、 同虽度で 1時間 攪はんした。 冷蔵庫で 3日静置して得られた固体を濾取し、 水より再結晶して 2.05 gの淡黄色結晶を得た。 （収率 79.2% ) ffl. p. 258〜 269て
    [0416] IR(KBr) 3250 , 1665 , 1580 , 1525 , 1350cm-1
    [0417] 元素分折 C12H6N408Zn · 2H20として
    [0418] 計算値 C 33.09 H 2.31 N 12.86 分折値 C 33.11 H 2.27 12.65 1- 3 : 4 ク α口ビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 R ) の合成
    [0419] ffl - 3 - 1 ； 4 —ク ロロビリ ジン N—ォキシ ドの合成
    [0420] 4 一 二 ト ロビリ ジン N—ォキシ ド 5.00 g (36minol ) とァセチ ルクロライ ド 25.0 g (0.32mol ) を 25てで攙はんし、 徐々に温 度を上げて還流下に 1時間 20分（N0Zの発生がやむまで） 加熱 した。 冷却後、 200 gの氷にいれて炭酸ナ ト リ ウムを加えて アルカ リ性にし、 ク ロ口ホルムで抽出後無水炭酸カ リ ウムで 乾燥した。 滅圧濃縮後、 得られた固体をァセ ト ンより再結晶 して 4.20 の固体を得た。
    [0421] IP. ； 169t (分解）
    [0422] IR(KBr) ； 1470 , 1240cm-1
    [0423] •H-NMR(60MHz) ； «Π· 23 (d, 1H, J=7)、 68.10 (d, 2H, J=7)
    [0424] ffl— 3 — 2 t 2 —シァノ ー 4 一クロロビリ ジンの会成
    [0425] 4 一ク ロロ ビリ ジン N—ォキシ ド 10.0 g ( 77mmol ) とジメ チ ル硫酸 9.80 g (78ramol) を無水ベンゼン 25 に溶かし、 50〜 60てで 1時間反応を行った。 室温で一晩放置後、 エタノール 一水混液 100 に溶かし、 13〜： 18'Cで、 シア ン化カ リ ウム 9.80 g (0.14mol)の水 20afi溶液を滴下した。 滴下後同温度で 30分間攙はんした後、 ク ロ口ホルムで抽出し、 無水硗酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 シリ カゲルカ ラムク ロマ ト ( 1回目は酔酸ェチル ： ク ロロホルム = 1 : 9、 2回目は酔 酸ェチル： へキサン =15 ： 85) で分離し、 へキサンから再結 晶して 4.20 gの固体を得た。 （収率 39.3%)
    [0426] m. p. 82.0〜83.0'C
    [0427] IR(KBr) 2240 , 1565 , 1545cm—1
    [0428] ^-NMRCSOMHz) 67.50(dd, 1H, J=2,6) δ 7.66(d,lH, J=2) (CDC ί 3-di) 68.59(d,lHs J=6)
    [0429] M - 3 - 3 ； 4 一ク ロ口ビコ リ ン酸の合成
    [0430] 2 —シァノ ー 4 一ク ロ口ビリ ジン 4.00 を 90%硫酸 40 に溶 かし、 120'Cで 2時間加熱攙はん後 20 に冷却した。 20〜25 •Cで亜硫酸ナ ト リ ウム 5.60 gの水 10«£溶液を滴下し、 同温度 で 1時間、 更に 80てで 1時間加熱攙はんした。 冷却後、 氷水
    [0431] 100 gを加え、 炭酸ナ トリ ゥムで pHを約 2に調製した。 得ら れた固体を濾取し、 水より再結晶して結晶 2.50 gを得た。
    [0432] (収率 54.9%)
    [0433] m . ρ . 184〜 185'C (分解）
    [0434] I (KBr) 1740 , 1595 , 1575C1"1
    [0435] 'H-隱（60MHz) δ 7.66(dd,lH, J=2,5) δ 8.03(d,lH, J=2) (DHSO-dt) δ 8.66(d,lH, J=5)
    [0436] M - 3 - 4 ： 4 一ク ロ口ビコ リ ン酸亜鉛の合成
    [0437] 4 —ク ロ口ビコ リ ン酸 1.00 g ( 6 raaol ) を 75'Cで水 110«£に 溶解し、 酢酸亜鉛 ， 2水和物 0.70 g ( 3 »BIOI) を水 3 ¾2に溶 かした溶液を滴下した。 滴下後、 同温度で 30分間攙はんした, 冷蔵庫でー晚静置して得られた固体を濾取し、 水より再結晶 して 1.14 gの結晶を得た。 （収率 86.4%)
    [0438] m. p. 238〜 249'C
    [0439] IR(KBr) 3300 , 1655 , 1580 , Ιδδθ π"1
    [0440] 元素分析 C, zH6Nz04C £ 2Zn · 2H20として
    [0441] 計算値 C 34.77 H 2.43 N 6.76
    [0442] 分折値 C 34.81 H 2.25 N 6.87
    [0443] 1 - 4 ： 4 —カルボキシビコ リ ン酸亜鉛 （化合物番号 S ) の
    [0444]
    [0445] 4 —カルボキシビコ リ ン酸 3.34 g (0.02mol)を加熱化で 150 のェタ ノールに溶かし、 70てで攙はんしながら酢酸亜鉛 · 2水和物 2.20 g (O.Olmol)を水 lOfflgに溶かした溶液を滴下し た。 滴下後、 同温度で 15分間攪はんした。 冷蔵庫で 2 日静置 して得られた固体を濾取し、 水より再結晶して 4.30 の結晶 を得た。 （収率 99.3%)
    [0446] R1. Ρ . 300'C以上不明
    [0447] IR(KBr) 3340 , 1690 , 1640 , 1610 , 1560αη-'
    [0448] 元素分折 Ci 4Η8Ν208Ζη · 2Η20として
    [0449] 計算値 C 38.78 Η 2.79 Ν 6.46
    [0450] 分折値 C 38.64 Η 2.49 Ν 6.31
    [0451] I 毒性試験
    [0452] まず、 本発明にかかる錤痒剤の毒性について検討した。 健康な 5〜 6週齢のラ ッ ト（Sprague Dawley 系） のォスと メスを用いて急性毒性試験を行なった。 経口投与はビコ リ ン 酸亜鉛を 20 %カルボキシメ チルセル πι—スに懸濁して行ない 皮下投与はビコ リ ン酸亜鉛を 10 %カルボキシメ チルセルロー スに懸濁して行なった。
    [0453] 結果を次の表一 1 に示す。
    [0454] 表一 1
    [0455] 上記表一 1 より明らかなように、 経口、 皮下ともに無機亜 鉛化合物と比較すると LD 5 0値は高く、 安全性も高いことが理 解される。
    [0456] Π 皮厣局所刺激性試験
    [0457] 次に本発明にかかる鎮痒剤の皮蔴に対する安全性について 検討した。
    [0458] ( 1 ) 皮虜一次刺激性試験
    [0459] F D A法 （米国食品医薬局法） に準じた試験方法を行なつ た。 その試験方法及び評価方法は次の通りである。
    [0460] 体重 2. 3〜 3 kgの日本白色種ゥサギを使用し、 電気バリ力 ンにて背部の毛を刈った 8匹のゥサギを 4匹ずつ 2群に分け 1群はそのまま （無傷皮膚 Fu ta t s k i n ) 、 他の 1群は試験部 位に擦傷を造り （有傷皮膚 Adraded s k i n ) 、 固定器に固定す る。 被験物質を 0. 3威、 直径 25mmのリ ン ト布のついた動物テ ス ト用絆創膏を用いて皮膚に塗布する。 24時間後に絆創膏を 取除き、 皮麻の反応を判定基準に従って紅斑と浮腫の度合い を記入する。 更に 72時間後に再び判定を行なう。
    [0461] ①紅斑及び痂皮の形成
    [0462] 紅斑の全く認められないもの 0 僅かな紅斑が認められるもの 1 明らかな紅斑が認められるもの 2 強い紅斑が認められるもの 3 強い紅斑に僅かな痂皮の認められるもの 4
    [0463] ②浮腫の形成
    [0464] 浮腫の認められないもの 0 非常に僅かな浮腫の認められるもの 1 僅かな浮腫の認められるもの 2 1 mm程度の浮腫の認められるもの 3 1 鲰以上の浮腫の認められるもの 4 無傷皮膚、 有傷皮膚 4匹についての 24 , 72時間後の紅斑及 び浮腫の形成の判定の平均値を加え、 これを動物検体数 4で 割った平均値で、 皮腐一次刺激性の評点を示す。
    [0465] 皮 Jf安全性の評点 （平均値） の基準は次の通りである。 評点 2未満 僅かな刺激性又は殆ど刺激性なし
    [0466] 評点 2 〜 5 中程度の刺激性有り 評点 5以上 強い刺激性有り
    [0467] 結果を次の表— 2に示す。
    [0468] 表一 2
    [0469] 上記表一 2より本発明にかかる鎮痒剤は皮廣刺激性が極め て低いことが理解される。
    [0470] M 抗プラスミ ン活性
    [0471] まず、 本発明にかかる痒み止効果を有する鎮痒性組成物の 抗プラスミ ン活性効果について説明する。
    [0472] 抗プラスミ ン活性作用はフイ ブリ ンプレー ト法を用いてブ ラス ミ ンによるフイブリ ン溶解能の抑制率より、 50 %抑制に 必要な試料量 （IC 5。 ； Bg / « ) として求めた。
    [0473] フ イ ブリ ンプレー トはウォ レンら （へモスターシス第 4卷 110ページ 1975年） の方法に準じ、 ァガロース lOOigを 0. 15 M食塩加 0. 01 Mリ ン酸緩衝液 5 に加熱、 溶解後、 50 に冷 却した。 これにブラスミノーゲン除丟フイブリノ一ゲン （第 一化学薬品） lOagを溶解させた。 この溶液に ト ロ ンビン溶液 (100単位ノ^、 持田製薬） 0. 1 « を滴下した後、 直ちにシャ ーレ （径 9 cm、 テルモ） に注ぎ、 放冷固化させた。 中心に直 径 6腿の穴をあけてプラスミノーゲン除去フイブリ ンブレー トを調整した。
    [0474] 活性抑制の測定はアムプルスら （ビディア トリ ックス第 32 巻 10ページ 1963年） の方法に準じ、 前記で調整したプラスミ ン溶液 （ 0. 2単位ノ《2、 シグマ） 0. 1 に各種濃度の試料溶 液 0. 1 ^を加え、 37てで 30分間プレイ ンキュベーショ ン後、 前記で調整したフィプリ ンプレー トの穴に ずつ入れ、 37 •Cで 18分間放置後、 フ ィ プリ ンプレー 卜の溶解面積を、 試料 を加えなかったフイブリ ンプレー ト の溶解面積と比較し、 プ ラス ミ ン活性の 50 %抑制に必要な試料量 （I C 5。 ； mg ) を 求めた。
    [0475] 結果を次の表一 3に示す。
    [0476] 表一 3
    [0477]
    [0478] 前記表一 3から明らかなように、 ビコ リ ン酸亜鉛の抗ブラ ス ミ ン活性は トラネキサム酸に比較して極めて高く、 抗ヒス タ ミ ン剤である塩酸ジフェンヒ ドラ ミ ンには作用が認められ なかった。
    [0479] このように、 本実験からビコ リ ン酸亜鉛が優れた抗ブラス ミ ン活性を有することが理解される。
    [0480] IV 鎮痒効果試験 （治療実験）
    [0481] 次に本発明にかかる鎮痒性組成物の鎮痒効果について説明 する。
    [0482] 痒みの原因はヒスタ ミ ンが主に関係していると考えられて いるが、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えることのできない痒みも多く . 大きな問題となっている。
    [0483] そこでブラジキニンをモルモ ッ ト皮内投与することにより、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えることのできない発痒動物モデルを作 成し、 本発明にかかる鎮痒剤の鎮痒効果を確認することとし た。
    [0484] 健康なハー ト レー系モルモッ トのォスを用い、 倒腹部に発 痒物質のブラジキニンを皮内投与し、 発痒動物を得た。
    [0485] そして、 痒み行動を下記の判定基準に徒って採点し、 痒み 活性として表わした。
    [0486] ①痒みによるィ ライ ラ行動 1
    [0487] 正常時には見られない以下の行動をしたとき
    [0488] • 顔面、 耳等を前足で搔く。
    [0489] • 身ぶるいをする。
    [0490] • 床や手を噴む。
    [0491] • 後肢を踏ん張る。
    [0492] ②側腹部の発痒部位を口又は後肢で搔く。 2
    [0493] ③前記②の行動を 3面以上耱続して行なう。 3
    [0494] —群 4匹又は 6匹について、 上記の行動視察を同時に 3名 以上で 20分間行ない、 痒み活性 （スコ ア） を評点の平均値土 標準偏差として求め、 S tuden t' s T tes tによる溶媒対照群と の有意差検定により錤痒効果の判定を行なう。
    [0495] (1 - 1) 抗ヒスタ ミ ン製剂との鎮痒効果の ih 、
    [0496] 前曰に電気バリ 力ンにより右腹倒部の毛を刈った健康なォ スのモルモ ッ ト （体重 450〜 600 g ) の 4匹ずつ 4群分けし、 1群は外用塗布溶媒のみ （溶媒対照、 Vehicle control). 他 群は各濃度のビコ リ ン酸亜鉛製剤及び 1 %ジフヱンヒ ドラ ミ ン （抗ヒスタ ミ ン製剤） の各々 0. 1 を右腹側部に外用塗布 する。 その直後に同塗布部位にブラジキニン 10 ノ 0. 1 «£を 皮内投与し、 痒み行動による痒み活性のスコ ア （平均値土標 準偏差） を比較検討した。
    [0497] その結果を次の表一 4 に示す。
    [0498] 表 _ 4
    [0499]
    [0500] # Pく 0.01 (VS対照群）
    [0501] (1-2) 坑ヒスタ ン製剂との 真痒効果 (^m ) の
    [0502] 前日に電気バリ カ ンにより右腹側部の毛を刈った健康なォ スのモルモ ッ ト （体重 450〜 600 g ) を 6匹ずつ 3群分けす る。 右腹側部にブラジキニ ン 50wZ0.05« を皮内投与し、 5 分後に 1群は外用塗布溶媒のみ （溶媒対照、 Vehicle control) 他群は各 1 %濃度のビコ リ ン酸亜鉛製剤及びジフユンヒ ドラ ミ ン （抗ヒスタ ミ ン製剤） の各々 0. 1 »ι£をブラジキニン皮内 投与部位に外用塗布し、 痒み行動による痒み活性のスコ ア
    [0503] (平均値土標準偏差） を比較検討した。
    [0504] その結果を次の表一 5に示す。 表一 5
    [0505]
    [0506] * P <0.01 (VS対照群） ( 2 ) ジ ンクピリチオ ンとの鎮痒効果の比較
    [0507] 前記 （ 1 ) 同様、 前日に電気バリカ ンにより右腹側部の毛 を刈った健康なォスのモルモッ ト （体重 450〜 600 g ) を 4 匹ずつ 4群分けし、 1群は外用塗布溶媒のみ （溶媒対照、
    [0508] Vehicle control)、 他群は各々、 3重量％のビコ リ ン酸亜鉛 のビコ リ ン酸量と亜鉛量に相当する 1.24重量％ピコ リ ン酸と 2.88重量％硫酸亜鉛の混合物群、 亜鉛量に相当する 2.88重量 %硫酸亜鉛単体群および亜鉛量に相当する 3.17重量％ジンク ピリチォン群の各製剤の各々 0. 1 JB£を右腹側部に外用塗布す る。 その直後に同塗布部位にブラジキニン 10 ノ 0.1 β を皮 内投与し、 痒み行動による痒み活性のスコアを比較検討した。 結果を次の表一 6に示す。
    [0509] 表一 6
    [0510]
    [0511] P < 0. 01 ( VS対照群）
    [0512] * 2 1 . 24重量％ビコ リ ン酸 + 2. 88重量％硫酸亜鉛の混合 物群は、 ビコ リ ン酸亜鉛 3重量％に舍まれる ビコ リ ン酸量と亜鉛量に相当する。
    [0513] * 3 2. 88重量％硫酸亜鉛群は、 ビコ リ ン酸亜鉛 3重量％ に舍まれる亜鉛量に相当する。
    [0514] * .' 3. 17重量％ジンク ビリ チォン群は、 ピコ リ ン酸亜鉛 3重量％に舍まれる亜鉛量に相当する。
    [0515] 以上の結果より、 ビコ リ ン酸亜鉛は従来の鎮痒剤である抗 ヒ スタ ミ ン剤や、 フケ、 痒みを止めるジンク ビリ チオンでは 抑える ことのできないブラジキニンの痒みも有意に抑えるこ とが明らかとなった。 従って、 抗ヒスタ ミ ン剤やジンク ビリ チオン等により抑えることのできない痒みに有効な新規な鎮 痒剤になり得ることが確認された。
    [0516] ( 3 ) ク ロタ ミ ト ン製剂との鑌痒効果 （治療試験） の比較 前述と同様の試験方法により、 溶媒対照群に対する各 1 % 濃度のビコ リ ン酸亜鉛製剤及びクロタ ミ ト ン製剤を比較検討 した。
    [0517] その結果を次の表一 Ίに示す。
    [0518] 表— 7
    [0519]
    [0520] -* p < 0. 001 (VS 対照群） ( 4 ) カリ ク レイ ン発痒動物の鎮痒効果試餘
    [0521] 痒みの原因はヒスタ ミ ンが主に関係していると考えられて いるが、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えることのできない痒みも多く、 大きな問題となっている。
    [0522] すでに、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えることのできないブラジキ ニン以外の発痒生体物質、 カリ ク レイ ンが知られていた （ィ ンターナショナル ジャーナル ォブ ダーマ トロジー第 14卷 465〜 484ページ 1975年） 。 そこで、 カリ ク レイ ンをモルモ ッ ト皮内投与することにより、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えること のできない発痒動物モデルを作成し、 本発明にかかる鎮痒剤 の鎮痒効果を確認することとした。
    [0523] 健康なハー ト レー系モルモ ッ 卜のォスを用い、 側腹部に発 痒物質のブラジキニンを皮内投与し、 発痒動物を得た。
    [0524] そして、 痒み行動を下記の判定基準に従って採点し、 痒み 活性として表わした。 評 点
    [0525] ①痒みによるィ ライ ラ行動 1
    [0526] 正常時には見られない以下の行動をしたとき
    [0527] • 顔面、 耳等を前足で搔く。
    [0528] • 身ぶるいをする。
    [0529] - 床や手を嚙む。
    [0530] • 後肢を踏ん張る。
    [0531] ②側腹部の発痒部位を口又は後肢で搔く。 2
    [0532] ③前記②の行動を 3回以上継続して行う。 3
    [0533] 一群 6匹について、 上記の行動視察を同時に 3名以上で 20 分間行い、 痒み活性 （スコア） を評点の平均値土標準偏差と して求め、 Student's T testによる溶媒対照群との有意差検 定により鎮痒効果の判定を行う。
    [0534] ( - 1 ) 鎮痒効果 （治療試験）
    [0535] 前日に電気バリ力 ンにより右腹側部の毛を刈った健康なォ スのモルモ ッ ト （体重 450〜 600 g ) を 6匹ずつ 3群分けす る。 右腹側部にカ リ ク レイ ン （ベーリ ンガーマ ンハイ ム） 25 単位ノ 0.05 を皮内投与し、 5分後に 1群は外用塗布溶媒の み （溶媒対照、 Vehicle control). 他群は各々 0.01及び 10重 量％のビコ リ ン酸亜鉛製剤の各々 0. 1 をカ リ ク レイ ン皮内 投与部位に外用塗布し、 痒み行動による痒み活性のスコ ア (平均値土標準偏差） を比較検討した。
    [0536] その結果を表一 8 に示す。 表— 8
    [0537] S
    [0538] * P < 0.01 (VS対照群）
    [0539] **Ρ < Ο.00Κ » )
    [0540] ( 2 )直ヒスタ ミ ン製剤及びク ロタ ミ ト ン製剤との錤痒
    [0541] 効果 （治療試験） の比較
    [0542] 4 一 1 と同様の試験方法で 6匹ずつ 4群分けする。 1群は
    [0543] 外用塗布溶媒のみ （溶媒対照、 Vehicle control). 他群は各
    [0544] 3重量％のジフェ ンヒ ドラ ミ ン （抗ヒスタ ミ ン剤） 、 ク ロタ
    [0545] ミ ト ン （市販されている鎮痒剤） 及びビコ リ ン酸亜鉛で、 そ
    [0546] の各々 0. 1 をカリ ク レイ ン皮内投与部位に外用塗布し、 痒
    [0547] み行動による痒み活性のスコア （平均値士標準偏差） を比較
    [0548] 検討した。
    [0549] その結果を表一 9 に示す。
    [0550] 表一 9 試 料 濃 度 痒み活性ノ 20分 判定
    [0551] (重量％)
    [0552] 溶媒対照群 18.68±2·06
    [0553] ビコ リ ン酸亜鉛 3 12.95±0.95** +
    [0554] ジフ ェ ンヒ ドラ ミ ン 3 17.00±1.26
    [0555] ク ロタ ミ ト ン 3 15.15±1.92 ( 5 ) ヒスタ ミ ン発痒動物の鎮痒効果試験
    [0556] 痒みの原因は、 従来はヒスタ ミ ンが主に閩係していると考 えられている。 そこで最後に、 一般的なヒスタ ミ ン発痒に対 する本発明にかゝる鎮痒剤の鎮痒効果を確認することとした, 健康なハー ト レー系モルモ ッ トのォスを用い、 側腹部に発 痒物質のブラジキニンを皮内投与し、 発痒動物を得た。
    [0557] そして、 痒み行動を下記の判定基準に従って採点し、 痒み 活性として表わした。
    [0558] 評価方法 .
    [0559] ①痒みによるィ ライ ラ行動 1
    [0560] 正常時には見られない以下の行動をしたとき
    [0561] • 顔面、 耳等を前足で搔く。
    [0562] . 身ぶるいをする。
    [0563] • 床や手を嚙む。
    [0564] • 後肢を踏ん張る。
    [0565] ②側腹部の発痒部位を口又は後肢で搔く。 2
    [0566] ③前記②の行動を 3回以上継続して行う。 3
    [0567] —群 6匹について、 上記の行動視察を同時に 3名以上で 20 分間行い、 痒み活性 （スコ ア ） を評点の平均値士標準偏差と して求め、 Student's T testによる溶媒対照群との有意差検 定により鎮痒効果の判定を行う。
    [0568] ( 5 - 1 ) 抗ヒスタ ミ ン製剤及びク口タ ミ ト ン製剤との鑌痒
    [0569] (^ ^m) の
    [0570] 前日に電気バリ 力 ンにより右腹側部の毛を刈った健康なォ スのモルモ ッ ト （体重 450〜 700 g ) を 6匹ずつ 4群分けす る。 右腹側部にヒスタ ミ ン （和光純薬） 50/¾rZ0.05«fiを皮内 投与し、 5分後に 1群は外用塗布溶媒のみ （溶媒対照、 Vehicle control)、 他群は各々 3重量％のビコ リ ン酸亜鉛製剤、 ジフ ヱ ンヒ ドラ ミ ン （抗ヒスタ ミ ン剤） 及びク ロタ ミ ト ン （市販 の鎮痒剤） をヒスタ ミ ン皮内投与部位に外用塗布し、 痒み行 動による痒み活性のスコ ア （平均値土標準偏差） を比較検討 した。
    [0571] その結果を表一 10に示す。
    [0572] 表一 10
    [0573]
    [0574] * P < 0.05 (VS対照群） ** P < 0.00K " ) 以上の結果より、 ビコ リ ン酸亜鉛は、 市販の抗ヒスタ ミ ン 剤で抑えられる一般的な痒みに加えて、 従来の鎮痒剤である ク ロタ ミ ト ンゃ抗ヒスタ ミ ン剤では抑えることのできないブ ラジキニンやカリ ク レイ ンの痒みも有意に抑えることが明ら かとなつた。 従って、 ビコ リ ン酸亜鉛は従来のクロタ ミ トン や抗ヒスタ ミ ン剤等により抑えられる痒みに加えて、 市販の クロタ ミ ト ンや抗ヒスタ ミ ン剤等により抑えることのできな い痒みに即効性で有効な新規の鎮痒剤になり得ることが確認 された。
    [0575] V 発痒動物の銪痒効果試験
    [0576] まず、 本発明にかかる内服剤及び注射剤の鎮痒効果につい て説明する。
    [0577] 痒みの原因はヒスタ ミ ンが主に関係していると考えられて いるが、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えることのできない痒みが多く 大きな問題になっている。
    [0578] そこで、 幼若なモルモ ッ トを亜鉛欠乏飼料で長期間飼育す ることにより、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えられない痒み行動を多 発する発痒動物モデルを作成し、 本発明にかかる鎮痒剤の鎮 痒効果を確認することとした。
    [0579] 健康なハー ト レー系の幼若モルモ ッ トのォスを亜鉛欠乏飼 料 （オリエンタル酵母） により 2 3週間飼育することによ り発痒動物を得た。
    [0580] そして、 痒み行動を下記の判定基準に従って採点し、 痒み 活性として表わした。
    [0581] 評価方法 H_ 占
    [0582] ① 痒みによるイ ライ ラ行動 （ 5秒未満） … 1
    [0583] ( 1 ) 顔面、 耳等を前足で搔く。
    [0584] ( 2 ) 後肢で腹側部、 耳の後方部等を搔く。
    [0585] ( 3 ) 身ぶるいをする。
    [0586] ( 4 ) 床や手を嚙む。
    [0587] ( 5 ) 後肢を踏ん張る、 下腹部を口で搔く。
    [0588] ② 5秒以上継続する上記 （ 1 ) , ( 2 ) の
    [0589] イ ライ ラ行動 … 2 一群 5匹について、 上記の行動観察を同時に 3名以上で 20 分間行い、 痒み活性 （スコア） を評点の平均値士標準偏差と して求め、 S tuden t ' s T tes Uこよる溶媒対照群との有意差検 定により鎮痒効果の判定を行う。
    [0590] 薬剤の投与は、 内服の場合には溶液状態で胃ゾンデを用い て強制投与した。 注射の場合にはあらかじめ大腿静脈にカテ 一テルを慢性的に植え込み、 皮下ト ンネルにて首の背部まで 誘導した抗凝固剤へパリ ンナ ト リゥム液で充満した力テーテ ル注入口より投与した。 投与は 6 日間連続して 1 日 1回行い 最終投与後 1時間で試験した。
    [0591] その結果を次の表一 11に示す。
    [0592] ¾一 11
    [0593]
    [0594] ** Pく 0. 01 ( VS対照群) 以上の結果より、 亜鉛欠乏飼料による飼育で発痒動物が得 られ、 この動物に対しては抗ヒスタ ミ ン剤である塩酸ジフユ ンヒ ドラ ミ ンでは鎮痒効果がなく、 一方ビコ リ ン酸亜鉛は優 れた錤痒効果を発揮することが理解される。
    [0595] VI ビコ リ ン酸亜鉛以外のキレー ト化亜鉛化合物の鎮痒効果 mm. 次にビコ リ ン酸亜鉛以外のキレー ト化亜鉛を舍む本発明に 係る鎮痒性組成物の鎮痒効果について前述のようにして試験 した。
    [0596] 一群 6匹について、 行動視察を同時に 3名以上で 20分間行 い、 痒み活性 （スコア） を評点して、 その平均値を求めた。 前日に電気バリ 力ンにより右腹側部の毛を刈った健康なォ スのモルモ ッ ト （体重 450 〜 600 g ) を 6匹ずつ 3群分けす る。 右腹側部にブラジキニン 50 Z0.05ffl£を皮内投与し、 5 分後に 1群は外用塗布溶媒のみ （溶媒対照、 Vehicle control) 他群は各 1 (重量） ％濃度の試料の各々 0. 1 ¾βをブラジキニ ン皮内投与部位に外用塗布し、 痒み行動による痒み活性のス コアの平均値を溶媒対照群と比較検討した。
    [0597] 錤痒効果の判定は、 スコアの平均値が 85%以下のものを有 効とした。 その結果を表一 12に示した。
    [0598] 表一 12 化合物番号' 痒み活性スコア 化合物番号 : 痒み活性スコ ア
    [0599] (%) (%)
    [0600] A 58.0 K 74.8 B 65.9 L 60.3 C 74.1 M 70.1 D 41.2 N 64.4 E 81.5 0 65.0 F 74.6 P 85.0 G 66.2 Q 58.3 H 71.8 R 18.5 I 63.3 S 66.3 J 75.7
    [0601] * 前記合成例参照
    [0602] 次により具体的な配合例を挙げて説明する。
    [0603] 例 1 ： 皮廣外用剤
    [0604] ( 1 ) ビコ リ ン酸亜鉛 0.5% ( 2 ) グリ セ リ ン 20.0% ( 3 ) プロ ピレングリ コール 10.0% ( 4 ) エチルアルコール 5.0% ( 5 ) ヒ ドロキ シプロ ビルセルロース 1.0% ( 6 ) メ チルバラベン 0.05% ( 7 ) 精製水 残 余 成分 （ 1 ), ( 6 ) を成分 （ 2), ( 4 ) に添加し 40〜50てに 加温して攙拌溶解する。 他方、 成分 （ 5 ) を成分 （ 3 ) に予 め湿潤させ成分 （ 7 ) を加えて攪拌溶解した後に、 先に溶解 した組成物に徐々に加えて攬拌し製剤とする。 この鎮痒剤は. 一 5〜40てに長期保存しても安定である。 しかも鎮痒効果も 前記鎮痒性試験に示した通り極めて高い。
    [0605] 例 2 ： 皮蔴外用剤
    [0606] ( 1 ) ビコ リ ン酸亜鉛 1.0% ( 2 ) イ ソプロ ビルアルコール 25.0% ( 3 ) ボ リ エチレ ングリ コ一ル 300 20.0% ( ) グリ セ リ ン 20.0% ( 5 ) リ ン酸緩衝液 適 量
    [0607] ( 6 ) 精製水 残 余 成分 （ 1 ) を成分 （ 2 )， ( 4 ) に添加し 40〜50てに加温し て攪拌溶解した後、 成分 （ 3 ) を加えて攆拌混合する。
    [0608] 成分 （ 5 ) を成分 （ 6 ) に攪拌溶解したものを、 前に調整 した液に加えて攙拌し、 PH= 5. 6の安定な製剤を得る。
    [0609] 例 3 ： 皮膚外用剤
    [0610] ( 1 ) ビコ リ ン酸亜鉛 3.0% ( 2 ) グリ セ リ ン 40.0% ( 3 ) エチルアルコール 25.0% ( 4 ) 1 , 3ブチ レングリ コール 10.0% ( 5 ) イ ソプロ ピルアジペー ト 1.0% ( 6 ) ヒ ドロキ シメ チルセルロース 0.3% ( 7 ) 精製水 残 余 成分 （ 1 ) を成分 （ 2 ) , ( 3 ) に添加し、 40〜50てに加温 して攪拌溶解した後に成分 （ 4 ) , ( 5 ) を順次加えて攬拌混 合する。 他方、 成分 （ 6 ) を成分 ( Ί ) に溶解させた後、 先 に調整した組成分を徐々に加えて攙拌を十分に行ない PH 5^50 の安定な製剤を得た。
    [0611] 例 4 ： 皮) g外用剤
    [0612] ( 1 ) ビコ リ ン酸亜鉛 5.0% ( 2 ) グリ セ リ ン 45.0%
    [0613] ( 3 ) エチルアルコール 30.0% ( 4 ) ジプロ ピレ ングリ コール 10.0% ( 5 ) ジェチルアジペー ト 1.0% ( 6 ) 精製水 残 余 成分 （ 1 ) を成分 （ 2 ) , ( 3 ) に添加し 40〜50てに加溢し て攪拌溶解した後に、 成分 （ 4 ) , ( 5 ) , ( 6 ) を順次加えて 攙拌し、 PH5. 2の安定な製剤を得た。
    [0614] 例 5 ： 皮膚外用剤
    [0615] ( 1 ) 化合物番号 Dの化合物 0.5% ( 2 ) グリ セ リ ン 20.0% ( 3 ) プロ ピレングリ コール 10.0%
    [0616] ( 4 ) エチルアルコール 5.0% ( 5 ) ヒ ドロキ シプロ ビルセルロース 1.0% ( 6 ) メ チルバラベン 0.05% ( 7 ) 精製水 残 余 成分 （ 1 ) , ( 6 ) を成分 （ 2 ) , ( 4 ) に添加し 40〜50てに 加温して攪拌溶解する。 他方、 成分 （ 5 ) を成分 （ 3 ) に予 め湿潤させ成分 （ 7 ) を加えて攪拌溶解した後に、 先に溶解 した組成物に徐々に加えて攪拌し製剤とする。 この鎮痒剤は. — 5〜40'Cに長期保存しても安定である。 しかも鎮痒効果も 前記鎮痒性試験に示した通り極めて高い。
    [0617] 例 6 ： 皮 外用剤
    [0618] ( 1 ) 化合物番号 Lの化合物 1.0%
    [0619] ( 2 ) イ ソプロ ビルアルコール 25.0% ( 3 ) ボ リ エチ レ ングリ コール 300 20.0% ( ) グリ セ リ ン 20.0% ( 5 ) リ ン酸緩衝液 適 量 ( 6 ) 精製水 残 余 成分 （ 1 ) を成分 （ 2 )， ( 4 ) に添加し 40〜50てに加温し て攪拌溶解した後、 成分 （ 3 ) を加えて攪拌混合する。
    [0620] 成分 （ 5 ) を成分 （ 6 ) に攬拌溶解したものを、 前に調整 した液に加えて攪拌し、 PH 5. 6の安定な製剤を得る。
    [0621] 例 Ί ： 皮廣外用剤
    [0622] ( 1 ) 化合物番号 I の化合物 3.0% ( 2 ) グリ セ リ ン 40.0%
    [0623] ( 3 ) エチルアルコール 25.0% ( 4 ) 1 , 3ブチ レ ングリ コール 10.0% ( 5 ) イ ソプロ ビルア ジペー ト 1.0% ( 6 ) ヒ ドロキ シメ チルセルロース 0.3% ( 7 ) 精製水 残 余 成分 （ 1 ) を成分 （ 2 ), ( 3 ) に添加し、 40〜50'Cに加温 して攪拌溶解した後に成分 （ 4 ), ( 5 ) を順次加えて攬拌混 合する。 他方、 成分 （ 6 ) を成分 （ 7 ) に溶解させた後、 先 に調整した組成分を徐々に加えて攙拌を十分に行ない pH 5.50 の安定な製剤を得た。
    [0624] 例 8 ： 皮盧外用剤
    [0625] ( 1 ) 化合物番号 0の化合物 5.0% ( 2 ) グリ セ リ ン 45.0% ( 3 ) ェチルア レコール 30.0% ( 4 ) ジプロ ピレ ングリ コール 10.0% ( 5 ) ジェチルアジペー ト 1.0% ( 6 ) 精製水 残 余 成分 （ 1 ) を成分 （ 2), ( 3 ) に添加し 40〜50てに加温し て攪拌溶解した後に、 成分 （ 4)， （ 5 ), ( 6 ) を順次加えて 攬拌し、 PH5. 2 の安定な製剤を得た。
    [0626] M 9 ： 日 け止めクリーム
    [0627] ( I ) ステア リ ン酸 2.0% ( 2 ) セタノ ール 5.0
    [0628] ( 3 ) 硬化油 5.0
    [0629] ( ) シ リ コ ン KF96A-6 5.0
    [0630] ( 5 ) スク ヮ ラ ン 10.0
    [0631] ( 6 ) (P0E) 40 ステア リ ルエステル 2.0
    [0632] ( 7 ) グリ セ リ ルモノ ステア レー ト 3.0
    [0633] ( 8 ) グリ セ リ ン 10.0
    [0634] ( 9 ) ビコ リ ン酸亜鉛 0.5
    [0635] (10) 酸化防止剤及び防腐剤、 香料
    [0636] (II) 精製水 残 余 ぐ製造法 >
    [0637] ( 1 ) 〜 （ 7 ) 及び （10) を 70てで加熱溶解し、 油相を調 整する。
    [0638] 一方 （ 9 ) を （ 8 )， (11) に添加し、 加熱攬拌溶解した後 に油相を徐々に添加し、 ホモ ミキサ一で処理した後に冷却を 行う。
    [0639] 例 10 ： 乳液
    [0640] ( I ) セタノ ール 0.5% ( 2 ) 硬化油 1.0
    [0641] ( 3 ) ステア リ ン酸 1.0 ( 4 ) スク ヮ ラ ン 3.0 ( 5 ) ポ リ オキ シエチ レ ン （ 20モル）
    [0642] ソルビタ ンモノ ラ ウ レー ト 1.0 ( 6 ) グリ セ リ ルモノ ステア レー ト 1.0 ( 7 ) ェチルバラベン 0.15 ( 8 ) 香料 0.2 ( 9 ) グリ セリ ン 10.0
    [0643] (10) ジブロ ビレ ングリ コール 5.0
    [0644] (II) ビコ リ ン酸亜鉛 1.0 ( 12 ) カルボキ シビュルポ リ マー 一 105 0.3
    [0645] (13) ト リ エタノールァ ミ ン 1.0
    [0646] (14) 精製水 残 余 ぐ製造法 >
    [0647] ( 1 ) 〜 （ 8 ) を 70'C加熱攬拌溶解し油相を調整する。
    [0648] (11) を （ 9 ), (10) 及び （14) の一部に溶解し、 ビコ リ ン 酸亜鉛相を調整する。 一方、 （13) を （14) の大部に添加溶 解し、 70てに加熱し水相を調整し、 これに油相を徐々に添加 し乳化を行い （12) を （14) の一部に溶解したものを添加し た後、 ビコ リ ン酸亜鉛相を添加しホモミキサー処理を行って、 攙拌冷却して乳液を得た。
    [0649] 例 11 ： 化粧水
    [0650] ( 1 ) グリ セ リ ン 5.0% ( 2 ) 変成エチルアルコール 15.0 ( 3 ) ポ リ オキ シエチレ ン （ 60モル） 1.0
    [0651] 硬化ヒマシ油 deriv.
    [0652] ( 4 ) ビコ リ ン酸亜鉛 0.3 ( 5 ) 香料 適 量 ( 6 ) メ チルバラペン 0.2 ( 7 ) アラ ン ト イ ン 0·1 ( 8 ) 精製水 残 余 ぐ製造法 >
    [0653] 室温にて （ 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) ( 6 ) を攙拌溶 解し、 アルコール相を調整する。 ( 8 ) に （ 7 ) を溶解した 後に、 攙拌しながらアルコール相を徐々に添加して均一な溶 液とし、 整肌効果を有する化粧水を得た。
    [0654] 例 12： 日焼け止め軟膏
    [0655] ( 1 ) ビコ リ ン酸亜鉛 2.5% ( 2 ) グリ セ リ ン 35.0 ( 3 ) ポ リ エチレングリ コール （PEG-400) 25.0 ( ) ポ リ エチレングリ コール （PEG-6000) 5.0 ( 5 ) 硬化油 12.0 ( 6 ) ステア リ ン酸 2.0 ( 7 ) イ ソプロ ビルパルミ テー ト 2.0 ( 8 ) グリ セ リ ルモノ ステア リ レー ト 3.0 ( 9 ) メ チルバラベン 0.2
    [0656] (10) 水酸化力 リ ウム 0.1
    [0657] (11) 精製水 13.2 ぐ製造法 >
    [0658] ( 1 ) 〜 （ 4 ) 及び （11) の一部を添加して 70てにて攬拌 溶解し、 ビコ リ ン酸亜鉛相を調整する。 一方 （ 5 ) 〜 （ 9 ) を 70てに加熱して油相を調整し、 （10) を （11) に添加して 加熱溶解した中に徐々に加え、 さらに前に調整したビコ リ ン 酸亜鉛相を添加し、 ホモ ミキサーで均一にしてから攪拌冷却 して日焼け止め軟膏を得た。
    [0659] 例 13： 乳化軟膏
    [0660] ( 1 ) ジグリ セ リ ンイ ソステア レー ト 2.0% ( 2 ) 水膨潤性粘土鉱物 （ヘク ト ラ イ ト ） 1.5 ( 3 ) ベンジルジメ チルステア リ ル 0.5 ア ンモニゥムク ロ リ ド
    [0661] ( 4 ) ジメ チルポ リ シロキサ ン 5.0 ( 5 ) 流動バラ フ ィ ン 18.8 ( 6 ) マイ ク ロ ク リ スタ リ ンワ ッ ク ス 2.0 ( 7 ) ェチルパラベン 0.2 ( 8 ) ィ ォ ン交換水 10.0 ( 9 ) グリ セ リ ン 48.0 (10) プロ ピレングリ コール 10.0
    [0662] (11) ビコ リ ン酸亜鉛 2.0 <製造法 >
    [0663] 水膨潤性粘土鉱物 （ 2 ) をィォン交換水 （ 8 ) 中で充分に 膨潤させた後、 あらかじめ成分 （ 9 ), (10), (11) を加熱溶 解させた中へ分散させて水相とした。
    [0664] 一方、 油溶性の成分 （ 1 ) と （ 3 ) 〜 （ 7 ) を約 70てで混 合溶解して油相とした。
    [0665] そして、 デイスバーで油相を攙拌しながら、 先の水相を徐 々に添加すると乳化分散系が得られ、 これを室温にまで冷却 して目的の乳化軟裔を得た。
    [0666] なお、 本例に用いられる水膨澗性粘土鉱物 （ * 1 ) は三層 構造を有するコロイ ド性舍水ケィ酸アルミ ニウムの一種で、 一般に下記一般式
    [0667] (X , Y) 2- 3 (Si , Al) 40io(0H) 2Z,/3 · nH20
    [0668] 但し、 X =Α1 , FelK , MnH ， Cr Iff
    [0669] Y =Mg , Fe E , Ni , Zn , Li
    [0670] Z = K , Na , Ca
    [0671] で表わされ、 具体的にはモ ンモ リ ロナイ ト、 サボナイ ト及び へク トライ ト等の天然又は合成 （この場合、 式中の （ O H ) 基がフ ッ素で置換されたもの） のモンモリ ロナイ ト群からな る。
    [0672] 例 14： 乳化軟奢
    [0673] ( 1 ) ポ リ オキ シアルキ レン変性 2.0% オルガノ ポリ シロキサン *2 ( 2 ) 水膨潤性粘土鉱物 （スメ クタイ ト） 1.5 ( 3 ) ジステアリ ルジメ チル 0.5
    [0674] アンモニゥムク ロ リ ド
    [0675] ( ) ジメ チルポリ シロキサン （ 6CS) 10.0 ( 5 ) 流動バラフィ ン 15.8 ( 6 ) ェチルノヽ'ラベン 0.2 ( 7 ) ィ ォン交換水 12.0 ( 8 ) グリ セリ ン 55.0 ( 9 ) ビコ リ ン酸亜鉛 2.5 <製造法 >
    [0676] 例 13に準じる。
    [0677] なお、 水膨潤性粘土鉱物 （ * 1 ) は前記例 13と同様であり ポリ オキシアルキ レン変性オルガノ ポリ シロキサン （ * 2 ) は次頁に構造式 [ A ] 〜 [ D ] のいずれかからなる。
    [0678] R R R
    [0679] R-SiO SiO- SiO 〔A〕
    [0680] R R (CH2)P0(C3H60)y(C 0)XR'
    [0681] R' (OC ） x(0C3H6)y0(CH2) ― (CHZ) pO (C3H60) y (C2M) SR' CB)
    [0682] R R
    [0683] R' (OCzHiJxWCgHtJyOCCHz), SiO- Si— (CHZ) pO (C3H60) y (CzH40) XR' 〔C〕
    [0684] R R
    [0685] R R R R
    [0686] R
    [0687] R-SiO SiO- SiO Si-(CHZ) pO (C3H60) y (CzH40) XR' 〔D〕
    [0688] R R (CH2)P0(C3H60)y(C2H40)xR' R
    [0689] (式中、 Rは炭素数 1乃至 3のアルキル 又はフエニル R' は水素、
    [0690] 職数 1乃至 12のアルキス Pは 1乃至 5の纖、 mは 5乃至 100の
    [0691] X nおよび Xは 1乃至 50の |g¾、 tおよび yは 0乃至 50の鐘である。 )
    [0692] 15 : 乳化軟 ¾
    [0693] ( 1 ) ポリオキシアルキレン変性 2.0%
    [0694] ォルガノ ポリ シロキサン *2
    [0695] ( 2 ) 水膨潤性粘土鉱物 1.5
    [0696] ( 3 ) ジステアリルジメ チル 0.5
    [0697] アンモニゥムク ロ リ ド
    [0698] ( 4 ) ォクタデシルテ ト ラ シク ロ シロキサン 10.0
    [0699] ( 5 ) ジメ チルポリ シロキサン （ 6CS) 15.8
    [0700] ( 6 ) ェチルバラベン 0.2
    [0701] ( 7 ) グリ セ リ ン 67.5
    [0702] ( 8 ) ビコ リ ン酸亜鉛 3.0 ぐ製造法 >
    [0703] 例 13に準じる。
    [0704] なお、 水膨潤性粘土鉱物 （ * 1 ) 、 ポリ オキシアルキ レン 変性オルガノ シロキサン （ * 2 ) は前記例 13〜： に準じる。 i 16： ヘア トニ ' ク
    [0705] ( 1 ) 変性エチルアルコール 65.0%
    [0706] ( 2 ) プロ ピレングリ コール 5.0
    [0707] ( 3 ) グリ セ リ ン 5.0
    [0708] ( 4 ) ピコ リ ン酸亜鉛 0.5
    [0709] ( 5 ) 香料 m 量
    [0710] ( 6 ) ポリオキシエチレン （ 60モル）
    [0711] 硬化ヒマシ油誘導体 1.0 ( 7 ) ヒノ キチオール 0.01 ( 8 ) ビタ ミ ン Eアセテー ト 0.1 ( 9 ) 精製水 残 余 ぐ製造法 >
    [0712] 成分 （ 4 ) を成分 （ 1 ), ( 2 )， ( 3 ) に加熱溶解した後に 成分 （ 5 ), ( 6 ), ( 7 ), ( 8 ) を加えて携拌溶解し、 さらに 成分 （ 9 ) を攪拌しながら徐々に加えてヘア トニックを得た
    [0713] 17： 日琼け Jtめクリーム
    [0714] ( 1 ) ステア ン酸 2. 0%
    [0715] ( 2 ) セタノ ール 5. 0
    [0716] ( 3 ) 硬化油 5. 0
    [0717] ( 4 ) シ ひ コ ン KF96A-6 5. 0
    [0718] ( 5 ) スク ヮ ラ ン 10. 0
    [0719] ( 6 ) (P0E) 40 ステア リ ルエステル 2. 0
    [0720] ( 7 ) グリ セ リ ルモノ ステア レー ト 3. 0
    [0721] ( 8 ) グリ セ リ ン 10. 0
    [0722] ( 9 ) 化合物番号 Qの化合物 0. 5
    [0723] (10) 酸化防止剤及び防腐剤、 香料 適
    [0724] (11) 精製水 余 ぐ製造法 >
    [0725] ( 1 ) 〜 （ 7 ) 及び （10) を 70'Cで加熱溶解し、 油相を調 整する。
    [0726] 一方 （ 9 ) を （ 8 ), (11) に添加し、 加熱攪拌溶解した後 に油相を徐々に添加し、 ホモミキサ一で処理した後に冷却を 行う。
    [0727] 例 18： B焼け止め軟奢
    [0728] ( 1 ) 化合物番号 Rの化合物 2.5% ( 2 ) グリ セ リ ン 35.0 ( 3 ) ポ リ エチ レ ングリ コール （PEG-400) 25.0 ( ) ポ リ エチ レングリ コ一ル （PEG-6000) 5.0 ( 5 ) 硬化油 12.0 ( 6 ) ステア リ ン酸 2.0 ( 7 ) イ ソプロ ビルパルミ テー ト 2.0 ( 8 ) グリ セ リ ルモノ ステア リ レー ト 3.0 ( 9 ) メ チルパラベン 0.2
    [0729] (10) 水酸化力 リ ウム 0.1
    [0730] (11) 精製水 13.2 ぐ製造法 >
    [0731] ( 1 ) 〜 （ 4 ) 及び （11) の一部を添加して 70'Cにて攪拌 溶解し、 ビコ リ ン酸亜鉛相を調整する。 一方 （ 5 ) 〜 （ 9 ) を 70てに加熱して油相を調整し、 （10) を （11) に添加して 加熱溶解した中に徐々に加え、 さらに前に調整したピコ リ ン 酸亜鉛相を添加し、 ホモ ミキサーで均一にしてから攙拌冷却 して日焼け止め軟膏を得た。
    [0732] 例 19： 錠剤
    [0733] ビコ リ ン酸亜鉛 lOOn に乳糖 100mg、 コーンスターチ 30ag. タルク 80mg、 ステアリ ン酸マグネシウム 2 m を加え混合し、 打錠した。
    [0734] 腸溶剤の場合には、 前記錠剤にヒ ドロキ シプロビルメ チル セルロースフタ レー ト の腸溶性被膜を施し、 腸溶錠を製造し た。 例 20： 力ブセル剤
    [0735] ビコ リ ン酸亜鉛 50 にコーンスターチ 100ng、 乳糖 150eg、 軽質無水ケィ酸 1 m を加え混合し、 2号ゼラチン硬カブセル に充塡した。 腸溶性カプセル剤の場合には、 前記カプセルに ヒ ドロキシルプロピルメ チルセルロースフタ レー トの腸溶性 被膜を施し、 腸溶性カプセル剤を製造した。
    [0736] 例 21 ： 注射剤
    [0737] ビコ リ ン酸亜鉛 l Oio を日本薬局方生理食塩水 10 ^の割合で 溶解し、 メ ンブラ ンフィルターを無菌的に濾過した。 濾液を 滅菌済のアンプル瓶に分注後、 溶閉した。
    [0738] 産業上の利用可能性
    [0739] 以上説明したように、 本発明にかかる鎮痒性組成物によれ ば、 キレー ト化亜鉛を鎮痒成分として使用することにより、 従来の鎮痒剤、 例えば内服薬、 注射薬、 外用剤などでは十分 な鎮痒効果を得ることのできなかった痒みについて優れた鎮 痒性を発揮することができる。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 面
    1. 鎮痒剤としての有効量のキレー ト化亜鉛及び担体を舍 んで成る鎮痒性組成物。
    2. キレー ト化亜鉛が 式 ) Zn ( I )
    C00 ノ2
    (式中、 Xは、 H , O H , d 〜 C 12の直鎖又は分技鎮アル キル基、 C , 〜 C ,。の直鎖又は分技鎖アルコ キ シ基、 4 一二 ト ロ基、 4 ーァ ミ ノ基、 4 一ハロゲン原子、 4 一カルボキ シ ル基、 4 —シァノ基、 4 一力ルボン酸アミ ド基を示す） 並び に下式で表されるビコ リ ン酸 N—オキサイ ド亜鉛
    の群から選ばれた少なく とも一種の化合物である請求の範囲 第 1項記載の組成物。
    3. キレー ト化亜鉛がビコ リ ン酸亜鉛である請求の範囲第 1項記載の組成物。
    4. キレー ト化亜鉛の配合量が 3〜； LOmgZkg生体である請 求の範囲第 1項記載の内服用鎮痒性組成物。
    5. キレー ト化亜鉛の配合量が 1 〜 3 mgZkg生体である請 求の範囲第 1項記載の注射用鎮痒性組成物。
    6. キレー ト化亜鉛の配合量が組成物中 0.01〜： 10重量％で ある請求の範囲第 1項記載の外用鎮痒性組成物。 Ί. pHが 4. 0〜 8. 0である請求の範囲第 1項記載の組成物, 8. キレー ト化亜鉛 0. 5〜10.0重量％、 グリ セ リ ン 5. 0〜 80重量％、 エチルアルコール 3. 0〜50重量％、 グリ コール 0. 5〜30重量％、 水 5. 0〜50重量％を舍み、 pHが 4. 0〜 8.0 である請求の範囲第 1項記載の組成物。
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    AT112962T|1994-11-15|
    DE69013477D1|1994-11-24|
    ES2062533T3|1994-12-16|
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    EP0433457B1|1994-10-19|
    KR0148224B1|1998-08-17|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    DE2202646A1|1971-01-25|1972-08-10|Marcel Contier|Dermopharmazeutische Komposition zur Behandlung seborrhoischer Affektionen|
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    DE2559717A1|1974-10-28|1977-08-11|Morelle|Metallverbindungen und ihre verwendung zum behandeln von metallmangelerscheinungen|
    US4399130A|1982-02-01|1983-08-16|Olin Corporation|Use of metallic salts of pyridine-2-thione-N-oxide to treat or prevent swine exudative epidermitis|
    RO85674A2|1983-06-29|1984-10-31|Intreprinderea De Produse Cosmetice "Miraj",Ro|Biocomplex fiziologic activ|
    JPS60222416A|1984-04-17|1985-11-07|Sogo Yatsukou Kk|Dermal drug|
    WO1987001281A1|1985-08-27|1987-03-12|Glyzinc Pharmaceuticals Limited|Zinc glycerolate complex and additions for pharmaceutical applications|
    SU1382477A1|1986-04-11|1988-03-23|Московское Производственное Объединение Косметической Промышленности "Свобода"|Крем дл ухода за жирной кожей лица|
    JPS62294616A|1986-04-18|1987-12-22|Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar|Fungicidal drug, manufacture and therapy|
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    法律状态:
    1990-12-27| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA KR US |
    1990-12-27| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT NL SE |
    1991-02-04| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2033335 Country of ref document: CA |
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    1994-10-19| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1990908630 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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