Preparation of enol silyl ether compounds

专利摘要:

公开号:WO1990008149A1
申请号:PCT/JP1990/000038
申请日:1990-01-12
公开日:1990-07-26
发明作者:Kazunori Kan；Hiroshi Murakami；Nobuo Nagashima；Noboru Ueyama；Takehisa Ohashi
申请人:Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha；
IPC主号:C07F7-00

专利说明:
[0001] 明 •fern エ ノ 一 ル シ リ ルエ ー テル化合物の製造方法 技術分野
[0002] 本発明 は、 第 4 世代の - ラ ク タ ム抗生物質 と し て知 ら れて い る 、 チ ェ ナ マ イ シ ン な どで代表 さ れ る カ ルバぺ ネ ム 系 yS - ラ ク タ ム 抗生物質の合成 に使用 さ れ .る 有用 な 中 間体で あ る エ ノ ー ル シ リ ルエ ー テ ル化合物 の製造方法 に関す る 。 背景技術
[0003] 一般 に 、 力 ルバべ ネ ム系 /3 - ラ ク タ ム 抗生物質合成中 間体 と し て、 一般式（V) :
[0004] (式中、 R⁷は カ ルボ。キ シ ル保護基、 R^s は水素原子 ま た は 水酸基の保護基を表す） で示 さ れ る ジ ァ ゾ体がよ く 知 ら れて い る 。 ま た 上記式（V)の化合物は、 下記の反応式で示 さ れ る 合成法 に よ り 簡便で し か も 収率 よ く 合成で き る こ と も 知 ら れて い る 。
[0005] (式中、 R^sお よ び R⁷は上記に同 じでお-り 、 は ト リ ア ル キル シ リ ル基、 L は脱離基を表す） 〔た と え ば、 テ ト ラ へ ド ロ ン · レ タ ー ズ、 23卷、 2293頁 (1982) ジ ャ ー ナ ル • ォ ブ ♦ ァ メ リ カ ン * ケ ミ カ ノレ · ソ サ イ ァ テ ィ 、 03 (23
[0006] 6785 ( 1981 )、 特開昭 59-170096 号公報参照〕 。
[0007] ま た、 本発明者 ら は上記の反応に使用 さ れ る 4-ァ セ ト キ シ - 3 - ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ァ ゼチ ジ _ン -2- オ ン誘導体の 簡便な製法を先に開発.し て い る （特関昭 61-18791号公報 特開昭 61-18758号公報参照） 。
[0008] し たがっ て、 本発明の 目 的化合物で あ る ジ ァ ゾァ セ ト 酢酸エ ス テ ノレ の エ ノ ー ル シ リ ルエ ー テ ル化合物は、 カ ル バぺネ ム系 3 - ラ ク タ ム抗生物質合成中 間体 と し て有用 であ る。
[0009] 従来、 ジ ァ ゾァ セ ト 酢酸エ ス テ ルの エ ノ ー ゾレ シ リ レェ 一テ ルは、 強塩基、 た と え ば リ チ ウム へキサ メ チ ル ジ シ ラ ザィ ドの存在下で 卜 リ オ.ルガ ノ シ リ ルハ ロ ゲ ン化物を シ リ ル化剤 と し て使用 し、 下記の反応に よ り 合成 さ れて い る （特開昭 58- 103358 号公報） 。
[0010] (式中、 R⁷は上記 と 同 じ であ り 、 R ⁸ 、 お よ び R IO は そ れぞれ同一ま た は相異な る Ci〜 C4の ア ルキ ル基を表 す） 。
[0011] 上記反応 に お い て は R⁷がパ ラ 二 ト ロ ベ ン ジ ル基の ばあ い 、 強塩基は適用 で き な い と い う 問題があ る 。 R⁷がパ ラ 二 ト ロ べ ン ジ ル基の ばあ い 、 ト リ オ ノレガ ノ シ リ ル ト リ フ レ イ 卜 の よ う な シ リ ノレ化剤を用 い、 ト リ ア ノレキ ノレア ミ ン の存在下で反応 さ せ る と 、 対応す る エ ノ ー ル シ リ ルエ ー テ ル が合成で き る と い う 報告が あ る （特開昭 5 9 - 1 7 0 0 9 6 号公報） 。
[0012] し 力、 し な 力 ら 、 ト リ オ ノレガ ノ シ リ ノレ ト リ フ レ イ 卜 の よ う な シ リ ル化剤は、 多量に使用す る ばあ い に あ っ て は、 取 り 扱い上の 問題の ほ か に 、 反応後水洗な ど に よ っ て発 生す る ト リ フ ルォ ロ メ 夕 ン ス ルホ ン酸の よ う な フ ッ 素化 合物を含有 し た水溶液を そ の ま ま 排水 と し て流す こ と が で き ず、 適当 な処理をす る 必要があ る が、 処理が容易で な い と い う 問題力《あ る 。
[0013] 本発明者 ら はかか る 実情 に鑑み、 上記問題を解決すベ く 鋭意研究を続け た結果、 ジ ァ ゾァ セ ト 酢酸エ ス テ ルを ト リ ア ノレキ ノレ シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド と 、 有機塩基お よ びハ ロ ゲ ン 化 ア ル 力 リ 金属 の存在下で反応 さ せ る こ と に よ り 、 ジ ァ ゾ ァ セ ト 酢酸エ ス テ ノレ の エ ノ 一ノレ シ リ ノレ エ 一 テ ル に 簡 便 に し か も 収率 く 変換で き る こ と を見 出 し 、 本発明 を完成 し た 発明の開示
[0014] すな わ ち 、 本発明 は、 一般式（I) ：
[0015]
[0016] (式中、 R¹ は Ci〜 の低級アルキ ル基 、 ノ エ ニ ノレ 、 |i 換フ エ 二ル基、 ァ ラ ルキ ル基ま た は ァ リ ル基を表す） で 示 さ れる ジァ ゾァ セ ト 酢酸エ ス テルを、 不活性溶媒中、 一般式（Ϊ) ：
[0017] Ci S i —— R³ (I)
[0018] 、
[0019] (式中、 R²、 R³お よ び R⁴は それぞれ同一ま た は相異な る Ci 〜 の低級ア ルキル基を表す） で示 さ れ る ト リ ァ ノレキ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ド と、 有機塩基お よ び一般式 d) ：
[0020] M X (I)
[0021] (式中、 Mはア ルカ リ 金属、 X は臭素原子ま た は ヨ ウ 素 原子を表す） で示 さ れ る ハ ロ ゲ ン化ァ ルカ リ 金属の存在 下 に反応 さ せ る こ と を特徴 と す る 、 一般式 QW ：
[0022]
[0023] (式中、 R¹、 R² s R³ お よ び R⁴は上記 と 同 じ ） で示 さ れ る ジ ァ ゾ ァ セ ト 酢酸エ ス テ ルの エ ノ 一 ノレ シ リ ル'エ ー テ ル化 合物の製造方法を提供す る も の で あ る 。
[0024] —般式（I)で示 さ れ る ジ ァ ゾァ セ ト 酢酸エ ス テ ル は 、 公 知 の方法でえ ら れ、 た と え ばェ チ ルァ セ ト ァ セ テ ー 卜 と 種 々 の ァ ノレ コ ー ル と の エ ス テ ル交換のの ち ジ ァ ゾ化す る こ と に よ り 、 種 々 の ジ ァ ゾァ セ ト 酢酸エ ス テ ルが え ら れ る 。
[0025] 一般式（I)に お け る R¹で示 さ れ る Ci 〜 C$ の低級 ア ルキ ル 基 と し て は メ チ ノレ 、 ェ チ ノレ 、 n -プ ロ ピ ル、 イ ソ -プ ロ ピ ル な ど が、 置換 フ エ 二 ノレ基 と し て は メ ト キ シ フ エ 二 ノレ 、 P - 二 ト ロ フ ユ ニ ル な ど 力 、 ァ ラ ノレキ ノレ基 と し て は P -二 ト 口 ベ ン ジ ル 、 ベ ン ジ ル な ど力《 あ げ ら れ る 。 R¹ で示 さ れ る 基 と し て は 、 後 に お い て 除去 し 易 い P -二 ト ロ ベ ン ジ ル、 ベ ン ジ ノレ な どが特 に 好 ま し く 、 な かん づ く p -二 ト 口 ベ ン ジ ル が好 ま し い 。
[0026] 一般式（I)で示 さ れ る ト リ ア ルキ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ド と し て は 、 た と え ば ト リ メ チ ル シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド 、 ジ メ チ ノレ - 1 e r t -ブ チ ノレ シ リ ノレ ク 口 ラ イ ド、 ト リ ェ チ ノレ シ リ ル ク 口 ラ イ ド 、 ト リ イ ソ プ ロ ピ ノレ シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド 、 ジ メ チ ル イ ソ プ チ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ド、 ジ メ チ ノレイ ソ プ ロ ビル シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド、 ジ メ チ ル - 1 , 2 - ジ メ チ ノレ ブ 口 ピ ソレ シ— リ ノレ ク ロ ラ イ ド、 ジ メ チ ルー 1 , i , 2 - ト リ メ チ ノレ プ ロ ピル シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド な どが あ げ ら れ る 。 と く に 、 ト リ メ チ ル シ リ ノレ ク ロ ラ イ ドお よ び t e r t - ブチ ル ジ メ チ ノレ シ リ ル ク ロ ラ イ ドが好 ま し い。
[0027] 有機塩基 と し て は 、 た と え ば ト リ メ チ ノレ ア ミ ン 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 、 ト リ ブ チ ル ァ ミ ン 、 ト リ プ ロ ピ ノレア ミ ン 、 ジ イ ソ プ ロ ビ ル ェ チ ノレ ア ミ ン な ど の 、 同一 ま た は 相異な る Ci 〜 の低級ア ルキルを有す る ト リ ア ルキ ルァ ミ-ンが あ げ ら れる 。 と く に ト リ ェチゾレア ミ ン力 好ま し い。
[0028] —般式（Dで示 さ れる ハ ロ ゲ ンィ匕ア ル力 リ 金属 と し て は た と えば ヨ ウ ィ匕ナ ト リ ウ ム、 臭化ナ ト リ ウ ム、： ヨ ウ化 リ チ ウ ム、 臭化 リ チ ウ ム、 ヨ ウ化カ リ ウ ム 、 臭化カ リ ウ ム な どがあ げ ら れる 。 と く に、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム お よ び臭 ィ匕 リ チ ウ ムが、 なかんづ く ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ムが好ま し い 不活性溶媒 と しては、 た と えばァ セ ト ニ ト リ ル、 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 四塩化炭素、 ト ノレ ェ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ メ チ ルホ ルム ァ ミ ドな どがあ げ ら れ る 。 と く に ァ セ ト ニ ト リ ルが好ま し い。
[0029] 上記 の ジ ァ ゾ ァ セ ト 鲊酸エ ス テ ル、 ト リ ア ノレ キ ル シ リ ル グ ロ ラ イ ド、 有機塩基、 ハ ロ ゲ ン化ア ルカ リ 金属お よ び不活性溶媒は いずれ も単独で用 いて も よ く 、 あ る い は .2 種以上を混合 し て用 いて も よ い。
[0030] 本発明で は、 シ リ ル化剤 と し て温和な 卜 リ ア ルキ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ド力、'、 反応系中でハ ロ ゲ ン化ァ-ル力 リ 金属 の作用 に よ り ト リ ア ルキル シ リ ゾレア ィ ォ ダイ ド ま た は ブ 口 マ イ ドの よ う な反応性に富む シ リ ル化剤 と な り 、 そ の 結果強塩基や ト リ オ ルガノ シ リ ル ト リ フ レー ト な どの特 殊な シ リ ル化剤を使用す る こ と な く エ ノ 一 ル シ リ ノレエ一 テ ルがえ ら れる 。
[0031] 本発明 に お い て は、 ジ ァ ゾァ セ ト 酢酸エス テ ルに対 し て、 ト リ ア ルキル シ リ ル ク ロ ラ イ ド お よ び有機塩基を そ れぞれ 1 当量以上、 好ま し く は 1 〜 2 当量、 ハ ロ ゲ ン化 ア ル力 リ 金属 を 1 当量以上、 好ま し く は 1 〜 2 当量使用 す る 。
[0032] 反応系の成分の添加順序 な どは、 ト リ ア ルキ ル シ リ ル ア イ オ ダ ィ ド な どが生成す る 条件な ら ば特に制限 は な く 個 々 の条件下で操作性の よ い方法を選ぶ こ と がで き る 。 た と え ば、 不活性溶媒中 に ジ ァ ゾァ セ ト 酢酸エス テ ル、 ト リ ア ルキ ル シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド、 有機塩基を加え た後、 同 じ く 不活性溶媒に溶解 し た ハ ロ ゲ ン化ア ル カ リ 金!属を 添加 し て も よ い。 あ る い は P -二 ト 口 べ ン ジ ルエ ス テ ルの よ う に 固体の ジ ァ ゾァ セ 卜 酢酸エ ス テル と ノ、 ロ ゲ ン化ァ ルカ リ 金属..と を不活性溶媒に懸濁 な い し溶解 し た後有機 塩基 と ト リ ア ルキ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ドを加え て：も よ い。 ま た ジ ァ ゾ ァ セ ト 酢酸エ ス テ ル、 卜 リ ア ノレキ ル シ リ ノレ ク 口 ラ イ ドお よ びハ ロ ゲ ン 化 ア ルカ リ 金属を不活性溶媒 に 懸濁 な い し 溶解 し た の ち 、 有機塩基を添加す る よ う に し て も よ い 。
[0033] 反応温度 は - l O 'C か ら 溶媒の 沸点ま での範囲で選択す る こ と が で き 、 反応の進行程度 は核磁気共鳴ス ぺ ク ト ロ ス コ ピ ィ ー （N M R ) で追跡で き る 。 水 に不安定な ェ ノ ー ル シ リ ルエ ー テ ルに関 し て は 、 反応終了後反応液を減圧下 で濃縮 し 、 つ い でへキ サ ン な どの溶剤を加え不溶物を濾 別 し た の ち 、 溶剤を減圧下で留去す る こ と に よ り 、 目 的 と す る エ ノ 一 ル シ リ ルエ ー テ ルがえ ら れ ら る 。 水 に安定 な ェ ノ ー ノレ シ リ ルエ ー テ ル に関 し て は、 反応終了後水 と 塩化メ チ レ ン 、 St酸ェ チ ルな どの有機溶剤に よ り 抽 出 し 有機層 を無水硫酸ナ ト リ ゥ ム な どの乾燥剤で乾燥後減圧 濃縮す る こ と に よ り 、 目 的 と す る エ ノ ー ル シ リ ルエ ー テ ノレ力 < え ら れ る 。 発明 を実施す る た め の最良の形態
[0034] つ ぎ に 実施例お び応用 例 を あ げて本発明 を説明す る _c 実施例 】
[0035] 〔 P-二 ト 口 ベ ン ジ ノレ 2- ジ ァ ゾ -3- ト リ メ チ ノレ シ リ ルォ キ シ ブテ ノ エ イ ト の合成〕
[0036] 乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル 1.5ml に P-二 ト ロ べン ジ ル 2- ジ ァ ゾァ セ ト ア セ テ ー ト i00mgr (0.380ミ リ モ ル） 、 ト リ ェ チ ノレア ミ ン 64.8 ϋ (0.465ミ リ モノレ） お よ び ト リ メ チ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ド 59 ίί (0.465ミ リ モ ル） を加 え 、 こ れ に乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル 0.5 ml に ヨ ウ 化ナ ト リ ゥ ム 70 (0.467ミ リ モ ル） を溶解 し た溶液を室温で滴下 し た。 1 時間撹拌後、 反応液を滅圧澳縮 し、 つ い でへキサ ン 5 ml を加え不溶物を瀘別 し 、 へキサ ンを減圧下留去す る こ と に よ り 、 目 的 と す る 化合物 115ing (収率 90.1 % ) が黄色 固体 と し てえ ら れた。
[0037] ^XH NMR(90MHz 、 CDCi ₃) δ (ppm) ：
[0038] 0。27(9H 、 S〉、 4.22 (1H 、 d)、 4.92 (1H 、 d)、
[0039] 5.31 (2H 、 S)、 7.47 (2H 、 d)、 8.22 (2H 、 d) 実施例 2
[0040] 〔 p-二 ト ロ ベ ン ジ ノレ 2- ジ ァ ゾ一3-tert-ブチ ル ジ メ チ ル シ リ ルォ キ シ ブテ ノ エ イ ト の合成〕
[0041] 乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル 1.5ml に P-二 ト ロ べ ン ジ ル 2— ジ ァ ゾァ セ ト ア セ テ ー ト 100 ng (0.380ミ リ 乇ル） 、 卜 リ エ チ ノレア ミ ン i30 /i ( 0.933ミ リ モ ル） お よ び tert—ブチ ル ジ メ チ ノレ シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド 140ng (0.929ミ リ モ ノレ） を 加え、 こ れ に乾燥ァ セ ト ニ ト リ ノレ 0.5ml に ヨ ウ ィ匕ナ ト リ ゥ ム 70 （0.467ミ リ モ ル） を溶解 し た溶液を室温で滴下 し た。 滂下終了後反応液を さ ら に 4 ITCで 3 時間撹拌 し た つ い で塩化 メ チ レ ン 30 mlを反応液に加 え た の ち 、 TR 10 ml で 2 回洗浄 し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後 0) 減圧下濃縮す る こ と に よ り 、 目 的 と す る 化合物 14 Q mg
[0042] (収率 97. 6 % ) が黄色固体 と し てえ ら れ た 。
[0043] !H NMR (90MHz 、 CDCi 3) δ (ppm)
[0044] 0.27 (6H 、 S)、 0.96 (9H 、 S) 4.25 (1Η d)、 4.97 (1H 、 d〉、 5.32 (2H 、 S) 7.48 (2H d)、 8.22 (2H 、 d)
[0045] 実施例 3
[0046] 〔 ベ ン ジ ノレ 2— ジ ァ ゾ - 3 - ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ オ キ シ ブ テ ノ エ イ ト の合成〕
[0047] 乾燥ァ セ ト ニ ト リ ノレ 1 .5 ml に ベ ン ジ ノレ 1- ジ ァ ゾ ァ セ ト ァ セ テ ー ト 83mg (0.380 ミ リ モ ノレ ） 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 64. 8 ΰ ( 0.485 ミ リ モ ノレ ) お よ び ト リ メ チ ゾレ シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド 59 i ( 0.465 ミ リ モ ル ） を加え 、 こ れ に 乾燥 ァ セ ト ニ ト リ ル 0.5 ml に ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 70ng (0. ミ リ モ ル ） を溶解 し た溶液を室温で滴下 し た。 1 時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮 し 、 つ いでへキ サ ン 5 ml を加え不溶物 を濾別 し 、 へ キ サ ン を '减圧下留去す る こ と に よ り 、 目 的 と す る 化合物 93 ng (収率 84.1% ) が黄色固体 と し て え ら れ た 。
[0048] ^JH NMR OOMHz 、 CDCi 3) δ ρρπ〉 ：
[0049] 0.28 (9H 、 S)、 4.21 (ίΗ 、 d)、 5.00 (1H 、 d)、 5.21 (2Η 、 S) 7.31 (5H 、 S)
[0050] 実施例 4
[0051] 〔 ベ ン ジ ノレ 2 - ジ ァ ゾ一 3 - tert -ブ チ ル ジ メ チ ル シ リ ル ォ キ シ ブ テ ノ エ イ 卜 の合成 D
[0052] 乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル i .5 ml に べ ン ジ ノレ 2- ジ ァ ゾ ァ セ ト ァ セ テ ー ト 83 mg (0.380 ミ リ 乇 ノレ ） 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 130〃 ( 0.933 ミ 4) モ ル ：) お よ び t e r t—ブ チ ル ジ メ チ ノレ (ιο) . シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド 140 ag ( 0.929ミ リ モ ル） を力 [] え 、. こ れ に乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル 0.5 ml に ヨ ウ 化ナ ト リ ゥ ム 70
[0053] (0.467ミ リ モ ル） を溶解 した溶液を室温で滴下 し た。 滴 下終了後反応液を さ ら に 40でで 4 時間撹拌 4» た。 つ いで 塩化メ チ レ ン 30mlを反応液に加えてか ら水 10mlで 2 回洗 浄 し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後、 減圧下 濃縮す る こ と に よ り 、 目 的 とす る化合物 118 mg (収率 93.7% ) が黄色固体 と してえ ら れた。
[0054] XH NMROOMHz 、 CDC") δ (ppm) ：
[0055] 0.28 (6H 、 S)、 0.97 (9H 、 S)、 4.24 (1H 、 d)、 5.03 (1H 、 d) x 5.21 (2H 、 S)、 7.31 (5H 、 S) 実施例 5
[0056] 〔 p-二 ト ロ べ ン ジ ノレ - ジ ァ ゾ -3- ト リ メ チ ル シ ノレォ キ シ ブテ ノ エー ト の合成〕
[0057] P-二 ト ロ ベ ン ジ ゾレ - ジ ァ ゾァ セ ト ア セ テー ト 263 mg ( 1 ミ リ モ ノレ） と ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム 210ng( l .4ミ リ モ ル） を乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル 5 ml に懸濁 さ せ、 ア ル ゴ ン棼囲気 下室温で攪拌 し なが ら ト リ エチルア ミ ン 220 £ ( 1.6ミ リ モ ル） 、 つ い で ト リ メ チ ノレ シ リ ル ク ロ ラ イ ド 190 # j ( 1.5ミ リ モ ル） を添加 した。 オ レ ン ジ色の懸蜀液を 1 時 間室温で攪拌 し た後減圧濃縮 し、 残査 に乾燥へキサ ン 20 ώを加え、 室温で 3Q分攪拌 し 、 つ いで不溶物を ^過に よ り 除去 し た。 こ の へキサ ン溶液を滅圧下港縮乾固す る こ と に よ り 、 目 的 と す る 化合物が黄色固体 と して 330 nig (収率 98% ) え ら れた。
[0058] こ の も の の物性値は実施例 1 でえ ら れた も の と 一致 し た o
[0059] 実旌例 6 (π)
[0060] 〔 p—ニ ト ロ'べ ン ジ ノレ 2 - ジ ァ ゾ— 3 - 1 e r t -ブ チ ノレ ジ メ チ ル シ リ ル ォ キ シ ブ テ ノ エ 一 卜 の合成〕
[0061] P-二 ト ロ べ ン ジ ノレ 2- ジ ァ ゾ ァ セ ト ア セ テ ー ト 263 mg ( 1 ミ リ モ ノレ ） 、 tert- ブ チ ル ジ メ チ ノレ シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド 226ng(1.5ミ リ モ ノレ） お よ び ヨ ウ 化ナ ト リ ゥ ム 210ing ( 1.4ミ リ モ ル ） を乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル 5 ml に懸濁 さ せ、 ア ル ゴ ン棼囲気下室温で ト リ ェチ ル ァ ミ ン 220 μ'] (1.6 ミ リ モ ル ） を加え た。 40で に加熱 し 、 同温度で終夜攪拌 し た後、 減圧濃縮 し 、 残.査 に酢酸ェ チ ル 20ml を加え 、 つ いで 10 ml の水で 2 回洗浄 し た。 有機層を乾燥後減圧下濃 縮乾固す る こ と に よ っ て 、 目 的 と す る 化合物が黄色固体 と し て 340mg . (収率 90% ) え ら れた 。 こ の も の の物性値 は実施例 2 でえ ら れた も の と 一致 し た。
[0062] 実施例 7
[0063] 〔 P-二 ト ロ べ ン ジ ノレ 2- ジ ァ ゾ -3- ィ ソ ブ チ ノレ ジ メ チ ル シ リ ル ォ キ シ ブ テ ノ エ 一 卜 の 合成〕
[0064] P-二 ト ロ べ ン ジ ノレ 2— ジ ァ ゾ ァ セ ト ア セ テ ー ト 263 mg ( 1 ミ リ モ ノレ ） 、 イ ソ ブ チ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド 205mg (1.5 ミ リ モ ノレ ） お よ び ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 210nig (1.4ミ リ モ ル ） を乾燥ァ セ ト ニ ト リ ノレ 5 ml に 懸濁 さ せ、 ア ル ゴ ン雰囲気下室温で ト リ ェチ ルァ ミ ン 220 ί (1.6 ミ リ モ ル ） を加え た。 4 (TC に加熱 し 、 同温度で 6 時間攪 拌 し た後、 減圧濃縮 し 、 残查に酢酸ェ チ ル 20ml を加え 、 つ いで 10ml の水で 2 回洗浄 し た。 有機雇を乾燥後減圧下 港縮乾固す る こ と に よ っ て 、 目 的 と す る 化合物が黄色固 体 と し て 325mg (収率 89% ) え ら れた。
[0065] JH NMR (90MHz 、 CDCi ₃) δ (ρριπ) ：
[0066] 0.2 (6Η 、 s)、 0.97 (6H+1H) . 4.28 (1H d 、 02) .
[0067] J - 2Hz)、 4.98 ( 1H、 d 、 J-2Hz) . 5.3 (2H .、 s)、 7.5(2H、 d 、 J-8.4Hz) x 8.26 (2H 、 d 、
[0068] j - 8.4Hz)
[0069] 実施例 8
[0070] 〔ァ リ ル 2- ジ ァ ゾ -3 -ト リ メ チ ル シ リ ノレオ キ シ ブ テ ノ エー 卜 の 合成〕
[0071] ァ リ ノレ - ジ ァ ゾァ セ ト ア セ テー ト 187ag ( 1 ミ リ 乇 ル） と ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 210ng(l .4ミ リ モ ノレ） を乾燥ァ セ 卜 二 卜 リ ル 5 ml に加え、 ア ル ゴ ン棼囲気下室温で攪拌 し な 力 ら ト リ ェ チ ルア ミ ン 220 μ ί ( 1.6ミ リ モ ノレ） 、 つ い で ト リ メ チ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ド 190 J ( i .5ミ リ モ ル） を添加 し た。 室温で 1 時間攪拌 し た後滅圧濃縮 し た 。 残 查に乾燥へキサ ン 10mlを加え、 室温で 30分掼拌 し た の ち 不溶物を 戸過 に よ り 除去 し た。 へキサ ン溶液を減圧下 '廬 縮乾固す る こ と に よ っ て 、 目 的 と す る 化合物が油状物 と し て 176mg (収率 78.8% ) え ら れた。
[0072] JH NMR(90MHz 、 CCi ₄) δ (ρρπ) ：
[0073] 0.2Ί (9Η、 s)、 4.15(1Η d 、 2Ηζ)、
[0074] 4.63 C 2H、 d 、 5Hz)、 4.94 C 1I d 、 J - 2Hz)、 5.0~ 6.3 ( 3H. a)
[0075] 実施例 9
[0076] 〔 p-二 ト ロ べ ン ジ ノレ 2- ジ ァ ゾ 一3-ト リ メ チ ノレ シ リ ノレォ キ シ ブテ ノ エ一 ト の合成〕
[0077] P-二 ト ロ べ ン ジ ル 2- ジ ァ ゾァ セ ト ア セ テ ー ト 283 mg
[0078] ( 1 ミ リ モ ル） と臭化 リ チ ウ ム 122 Eg ( 1.4ミ リ モ ル ） を 乾燥.ァ セ 卜 二 ト リ ル 5 ml に懸濁 さ せ、 ア ル ゴ ン雰囲下室 温で攪拌 し なが ら ト リ エ チ ル ア ミ ン 220 j ( 1.6ミ リ モ ル） 、 つ い で ト リ メ チ ノレ シ リ ル ク ロ ラ イ ド 190 i (1.5 - ） ミ リ モ ル ） を加え た。 40。C に加熱 し 、 同温度で終夜攪拌 し た後減圧濃縮 し 、 残渣 に乾燥へキ サ ン 20ml を加 え て室 温で 30分攪袢 し 、 不溶物を ^過 に よ り 除去 し た。 ^液を 減圧下濃縮乾固す る こ と に よ っ て、 目 的 と す る 化合物が 黄色固体 と し て 330ng (収率 87% ) え ら れた。 こ の も の の物性値は実施例 1 でえ られた も の と 一致 し た。
[0079] 応用例 1
[0080] C (3S,4R)-3-C(lR)-tert- プ チ ル ジ メ チ ル シ リ ル ォ キ シ ェ チ ノレ ]-4— [3-(p-二 ト ロ ペ ン ジ ノレ オ キ シ ） 力 ノレ：ボニ ル 一 2-ォ キ ソ -3-ジ ァ ゾプ ロ ピゾレ ] ァ ゼチ ジ ン -2-オ ン の合 成 〕
[0081] (3S,4R)-3-[(lR)-tert- ブ チ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ノレ ォ キ シ ェ チ ル ]-4-ァ セ ト キ シ ァ ゼチ ジ ン -2-オ ン 287rag ( l ミ リ モ ル） と 無水 ヨ ウ 化亜鉛 80ing (0 , 25 ミ リ モ ル ） の混合 物 に 、 前記の p -ニ ト ロ べ ン ジ ル 2 - ジ ァ ゾ - 3 -ト リ メ チ ル シ リ ル ォ キ シ ブ テ ノ エ ー ト 403 in g ( 1.2ミ リ モ ノレ ） を 乾 燥 ァ セ 卜 二 卜 リ ル 5 ml に溶解 し た溶液を ァ ノレ ゴ ン雰囲気 下室温で加え た。 そ の ま ま 終夜攒拌 し た後、 反応液を 20 ml の炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム飽和水溶液 に攪拌 し な が ら加え た。 酢酸ェ チ ル 20ndで 2 回抽出 し 、 有機層 を水洗、 乾燥 後、 減圧下濃縮乾固す る と黄色油状物がえ ら れた。 こ れ を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に付 し 、 へキサ ン -ア セ ト ン （ 4 ： 1 容量比） で溶出す る 分画を集め、 減圧下濃縮す る こ と に よ っ て、 目 的 と す る 化合物が油状 物 と し て 4500^ (収率 91 , 7% ) え ら れた。
[0082] JH NMROOHHz 、 CDCi 3) δ (ppm) ：
[0083] 0.06 ( (6H 、 s)、 0.83 (9H s)、 i .2 (3H、 d 、 J騰 6 · 3Ηζ) 2.8〜 3 · 5 ( 3H、 B)ヽ 3。 9〜 4.3 ( 2H、 m)、 5.33 ( 2H、 s)、 B, l 〔 1H、 br . s) s 7.53 ( 2H、 d 、 J - 8.8Hz) 、
[0084] 8.25 ( 2Hv d 、 J- 8.8Hz)
[0085] 応用例 2 ^
[0086] C (3S, 4R)-3-C(lR)-tert- ブチ ル ジ メ チル シ リ ルォ キ シ ェ チ ル ]-4-[3-(p-二 ト ロ べ ン ジ ノレオ キ シ ） カ ノレポニ ル 一 2-ォ キ ソ -3-ジ ァ ゾプ ロ ピル ] ァ ゼチ ジ ン -2-オ ン の合 成〕
[0087] ( 38,410-3-[(11 -161"1：-ブチ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ノレォ キ シ ェ チ ル ]-4—ァ セ ト キ シ ァ ゼチ ジ ン -2-ォ ン 287mg ( ミ リ モ ル） と 無水塩化亜鉛 40 m g ( 0.40 ミ リ モ ル） の混合物 に 前記 の p-二 ト ロ べ ン ジ ル 2- ジ ァ ゾ -3-tert- プ チ ル ジ メ チ ノレ シ リ ルォ キ シ ブテ ノ ェ一 ト 453 m g ( 1.2ミ リ モ ノレ） を乾燥ァ セ ト ニ ト リ ル 5 m【に溶解 し た溶液を ア ル ゴ ン雰 囲気下室温で加え た。 そ の ま ま 終夜搔拌 し た後、 反応液 を 20 πύ の炭酸水素ナ ト リ ゥ ム飽和水溶液 に攆拌 し な力 ら 加え た。 酢酸ェチ ル 20mlで 2 回抽 出 し有機層を水洗、 乾 燥後减圧下濃縮す る と黄色油状物がえ ら れた。 こ の粗生 成物を応用例 1 と 同様に処理 し て 4301^ (収率 87.7% ) の 目 的 と す る 化合物がえ ら れた。 こ の も の の物性値は応 用例 1 でえ ら れた化合物 と一致 した。
[0088] 応用例 3
[0089] 〔 （3 S, 410-3 -[(110 -ヒ ド 口 キ シェ チ ノレ ]一 4-[3-(p-二 卜 口 ベ ン ジ ルォ キ シ） カ ルボ二 ル -2-ォ キ ソ -3-ジ ァ ゾプ ロ ピ ル ] ァ ゼチ ジ ン -2-ォ ンの合成〕
[0090] P-二 ト ロ べ ン ジ ノレ 2— ジ ァ ゾァ セ ト ア セ テー ト 2.058 g (7.82ミ リ モ ル） と ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 1.64ig(10.95 ミ リ モ ル） を乾搔ァ セ ト ニ ト リ ル 41 ml に懸蜀 さ せ 、 ァ ル ゴ ン棼囲気下室温で攪持 し なが ら ト リ エ チ ル ァ ' ミ ン 1.74ml (12.5 ミ リ モ ノレ ） 、 つ い で ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド 1.49 ml ( 11.73ミ リ モ ル ） を加え、 1 時間攪拌 し p-ニ ト 口 べ ン ジ ル 2 -ジ ァ ゾ - 3 -ト リ メ チ ル シ リ ルォ キ シ ブテ ノ エ ー ト を含有す る 懸濁液を え た。 こ の懸濁液を、 （3S,4B) -3-C (lR)-tert- チ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ノレ 才 キ シ ェ チ ノレ ]ー4一 ァ セ ト キ シ ァ ゼ チ ジ ン -2-オ ン 1.73g(6.02 ミ リ モ ル ） と 無水 ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 770ng (2.4ミ リ モ ノレ ） の混合物 に加え て室温で終夜攪拌 し た。 反応液を 200ml の炭酸水 素ナ ト リ ゥ ム飽和水溶液に加え 、 15分攪拌を続 け た 。 水 層を塩化 メ チ レ ン 100ml で 2 回抽 出 し 、 有機層を乾燥後 減圧下港縮す る と 黄色油状物がえ ら れた。 こ れを メ タ ノ — ル 48ml に溶解 し 、 iN塩酸 8.5ml を加え て室温で終夜攢 拌 し た。 沈澱物を濾別 し 、 冷メ タ ノ ー ル -水 （ 9 ： 1 容 量比） 、 つ いでへキ サ ンで洗浄す る と 白色固体が え ら れ た 。 こ れ を ア セ ト ン よ り 再 結 晶 し て 1.84g ( ト ー タ ル収 率 81.2% ) の 目 的化合物がえ ら れた。
[0091] JH NMROOMHz 、 CDCi 3) δ (ppm) ：
[0092] 1.83 ( 3H、 d 、 J - 6.3Hz)、 2.6 ( 1H、 br.s) 、 2. "(1H、 dd_v J - 7.3Hz、 2.2Hz) 、 8.25 ( 2H、 m) 、 3· 9〜 4, 3 ( 2H、 m)、 5.36 ( 2H、 s)、
[0093] 5.96 ( 1H、 br. s) 、 7.53 ( 2H、 d 、 J-8.6Hz)、 8.26 ( 2H、 d 、 J - 8.6Hz)
[0094] 叙上の通 り 、 本発明 に よ れば、 力 ルバベネ ム系 -ラ ク タ ム抗生物質合成中間体 と し て有用 な ジ ァ ゾァ セ ト 酢 酸エ ス テ ル の エ ノ ー ル シ リ ル ェ 一 テ ル化合物を簡便 に且 つ高収率で う る こ と がで き る 。

权利要求:
Claims
/08149
(16) 請求の範囲
1. 一般式（I)
R R R
(式中、 R¹ は Ci〜 の 34 2低級ア ルキル基、 フ ニ ル基、 置換フ ユ ニ ル基、 ァ ラ ノレキル基ま た はァ リ ル基を表す） で示 さ れ る ジ ァ ゾァ セ ト 酢酸エステルを、 不活性溶媒 中、 一般式（I) ： s i (I)
(式中 、 R²、 R³お よ び R⁴ は そ れぞれ同一ま た は相異な る Ci〜 Cs の低級ア ルキ ル基を表す） で示 さ れ る ト リ ァ ルキ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ド と 、 有機塩基お よ び一般式 (!)
M X (I)
(式中、 M は ァ ノレカ リ 金属、 X は臭素原子ま た は ヨ ウ 素系原子を表す） で示 さ れ る ハ ロ ゲ ン化ア ルカ リ 金属 の存在下 に反応さ せ る こ と を特徴 とす る 、 一般式 (IV) ：
(式中、 R¹、 R²、 R³ お よ び R⁴は上記 と 同 じ） で示 さ れ る ジ ァ ゾ ァ セ ト 酢酸エ ス テ ル の エ ノ ー ル シ リ ル エ ー テ ル化合物の製造方法。
2. R1が P-二 ト 口 べ ン ジ ルであ る 請求項 1 記載の製造方 3. 有機塩基が ト リ ェチ ルァ ミ ン であ る 請求項 1 記載の 製造方法。 >
4. 不活性溶媒がァ セ ト ニ ト リ ルで あ る請求項 1 記載の 製造方法。
5. 一般式（H)で示 さ れ る 卜 リ ア ノレキ ノレ シ リ ル グ 口 ラ イ ド 力く 卜 リ メ チ ノレ シ リ ノレ ク ロ ラ イ ド ま た は t e r t - ブ チ ノレ ジ メ チ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ドで あ る 請求項 1 記載の製造方
5 & 0
6. ハ ロ ゲ ン 化 ァ ノレ カ リ 金属 力《 ヨ ウ 化 ナ ト リ ウ ム で あ る 請求項 1 記載の製造方法。

类似技术:

---

公开号 | 公开日 | 专利标题

---

JP5758900B2|2015-08-05|グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法

---

KR100374897B1|2003-06-11|실란폴리설파이드의제조방법

---

EP1915349B2|2018-09-12|Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium

---

US7067675B2|2006-06-27|Process for ezetimibe intermediate

---

CA1256444A|1989-06-27|Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives

---

KR100590342B1|2006-06-15|아제티딘온 중간체 화합물의 에난티오-선택적 합성법

---

CN100355740C|2007-12-19|3,6－二烷基－5,6－二氢－4－羟基－吡喃－2－酮的合成方法

---

JP3640888B2|2005-04-20|アゼチジノンの合成プロセス

---

DE2758937C2|1988-07-07|

---

US4876365A|1989-10-24|Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems

---

EP0524495A1|1993-01-27|Process for the preparation of pyranones and pyrandiones

---

Takeuchi et al.1999|N-fluoro-3-cyclohexyl-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo [1, 2-d] isothiazole 1, 1-dioxide: An efficient agent for electrophilic asymmetric fluorination of enolates

---

JP5173775B2|2013-04-03|３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オンの合成

---

FI75163C|1988-05-09|Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar.

---

EP0224086B1|1990-10-24|Substituierte Benzylether

---

HU228974B1|2013-07-29|Solid-phase nucleophilic fluorination

---

US5204461A|1993-04-20|Process for preparing |-3-|-azetidin-2-one and derivatives thereof

---

EP0810225B1|2001-08-29|Process for producing paroxetine

---

WO2006104088A1|2006-10-05|１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法

---

EP0273599B1|1992-04-01|Process for preparing 2beta-substituted-methyl-penicillin derivatives

---

CN102892763B|2016-03-09|泊沙康唑及泊沙康唑中间体的纯化

---

CN101910180A|2010-12-08|用于软海绵素b类似物合成的新颖中间体和用于该中间体的新颖脱磺酰化反应

---

WO1988004656A1|1988-06-30|Optically active azetidinones and process for production thereof

---

HU207288B|1993-03-29|Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives

---

CZ2007170A3|2008-10-22|Zpusob výroby |-1-|-3-[|-3-|-3-hydroxypropyl)]-4-|-2-azetidinonu

同族专利:

---

公开号 | 公开日

---

DE69018163T2|1995-08-03|

---

EP0414904B1|1995-03-29|

---

ES2073017T3|1995-08-01|

---

DE69018163D1|1995-05-04|

---

EP0414904A4|1991-07-03|

---

JP2675625B2|1997-11-12|

---

JPH02275888A|1990-11-09|

---

CA2025108C|1999-12-07|

---

EP0414904A1|1991-03-06|

---

CA2025108A1|1990-07-13|

---

US5071966A|1991-12-10|

引用文献:

---

公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

---

US4444685A|1981-04-27|1984-04-24|Merck & Co., Inc.|Stereospecific synthesis of thienamycin from penicillin|

---

JPS61275284A|1985-04-22|1986-12-05|Bristol Myers Co|Carbapenem intermediate|US5340927A|1989-07-18|1994-08-23|Merck & Co., Inc.|Process for the preparation of 2-diazo-3-trisubstituted silyloxy 3-butenoates|US4525582A|1982-06-22|1985-06-25|Merck & Co., Inc.|Silyl, benzyl, p-nitrobenyl, or methyl esters of diazoacetate, a synthon used in the conversion of penicillin to thienamycin|NZ234411A|1989-07-18|1991-05-28|Merck & Co Inc|Preparation of 2-diazo-3-silyloxy-3-butenoate esters|

---

AR002507A1|1995-06-28|1998-03-25|Merck & Co Inc|Proceso mejorado para sintetizar intermediarios de carbapenem|

---

AU6740101A|2000-05-10|2001-11-20|Ciba Specialty Chemicals Holding Inc.|Silylated compounds as precursors for self-tanning compositions|

---

EP1670806B9|2003-08-28|2010-06-02|Ranbaxy Laboratories Limited|Process for preparation of esters of 2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoic acid|

---

JP4924685B2|2009-09-23|2012-04-25|株式会社デンソー|半導体装置及びその製造方法|

---

CN102690220A|2012-04-10|2012-09-26|平顶山佳瑞高科实业有限公司|一种用于合成碳青霉烯类化合物中间体的制备方法|

法律状态:
1990-07-26| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA US |

---

1990-07-26| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE ES FR GB IT NL |

---

1990-09-11| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990901689 Country of ref document: EP |

---

1990-09-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2025108 Country of ref document: CA |

---

1991-03-06| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990901689 Country of ref document: EP |

---

1995-03-29| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1990901689 Country of ref document: EP |

优先权:

---

申请号 | 申请日 | 专利标题

---

JP1/5800||1989-01-12||

---

JP580089||1989-01-12||

---

JP1153099A|JP2675625B2|1989-01-12|1989-06-15|エノールシリルエーテル化合物の製造方法|

---

JP1/153099||1989-06-15||DE69018163T| DE69018163T2|1989-01-12|1990-01-12|Verfahren zur herstellung von enolsilyläther-verbindungen.|

---

CA002025108A| CA2025108C|1989-01-12|1990-01-12|Process for preparing an enol silyl ether compound|

---

EP90901689A| EP0414904B1|1989-01-12|1990-01-12|Preparation of enol silyl ether compounds|