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    公开号:WO1990007509A1
    申请号:PCT/JP1989/001316
    申请日:1989-12-27
    公开日:1990-07-12
    发明作者:Etsuo Hasegawa；Akihiro Kawaguchi；Makoto Kajitani；Mitsugi Yasumoto；Nobuo Kasahara；Junji Yamamoto
    申请人:Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D471-00
    专利说明:
    [0001] 明 #1 ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン 誘導体
    [0002] (技術分野）
    [0003] 本発明は文献未記載の新規な化合物で あ る ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン 誘導体に関 す る 。 本発明の化合物は、 脳機能改善作用 、 脳代謝賦活作用及 び抗老 人性痴呆作 用 を有 す る 。
    [0004] (背景技術）
    [0005] 近年、 髙餘化に伴な い老年性痴呆患者の増加が者 し く な り 、 医学的の み な ら ず 社会的 に も 深 Mな 問題 と な り つ つ あ る 。 こ れ ら の状況下、 種 々 の抗痴呆薬が研究 開発さ れてい る が、 充分な効力 を有 す る 化合物は 見出 さ れ て い な い 。
    [0006] 本発明の 目 的は こ の よ う な 老年性痴呆に対 す る 治療 剤、 即ち脳機能改善剤及 ぴ脳代謝賦活 · 保叢剤 と し て 極め て有用 な新規な ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル ン 誘導体 を 提供す る こ と に あ る 。
    [0007] (発明の 開示）
    [0008] 本発明は一般式
    [0009]
    [0010] 2
    [0011] (式中、 R 1は置換基 と し て低級 ア ル コ キ シ基、 低級 ル キ ル基、 ハ ロ ゲ ン 原子を有 し て も よ い フ エ - ル基及 び チ ア ゾ リ ル基、 フ リ ル基を示 し、 R 2ほ酸素原子又 は硫黄原子を示す。 m は 3 又は 4 、 π は 1 又は 2 で あ る 。 ）で 表 わ さ れ る ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン 誘導体に 係 る
    [0012] 本発明 に おい て R 1で示さ れ る フ エ - ル基の置換基 と し ての低級ア ルコ キ シ基 と は、 炭素数 1 〜 6 の直鎖 状あ る いは分枝状の ア ル コ キ シ基 を意味 し 、 例 え ば メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 n— プ ロ ポ キ シ 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ 、 n— ブ ト キ シ 、 イ ソ ブ ト キ シ 、 s e c— ブ ト キ シ 、 tー ブ ト キ シ 、 n— ペ ン チ ル ォ キ シ 、 イ ソ ペ ン チ ル ォ キ シ 、 へ キ シ ル ォ キ シ基等を、 又低級ア ル キ ル基 と は炭素数 1 ~ 6 の直鎖状あ る いは分枝状の ア ル キ ル基を意眯 し 例えば メ チ ル、 ェ チ ル、 π— ブ ロ ピ ル 、 イ ソ ブ ロ ピ ル、 n— ブ チ ル 、 イ ソ ブ チ ル、 s e c— ブ チ ル 、 tー ブ チ ル、 n ζ ン チ ル 、 イ ソ ペ ン チ ル 、 へ キ シ ル基等を 、 ハ ロ ゲ ン 原子 と し てほ、 フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素等が例 示で き る 。 置換基を有 す る フ エ - ル基であ る場合、 該 置換基の数は 1 〜 3 個であ る のが好ま し い。
    [0013] 上記一般式（1 )の化合物の う ちで も 、 R 1が置換基 と し て低級ア ル コ キ シ基、 低級ア ル キ ル基、 ハ 口 デ ン 原 子か ら 選ばれる基を 1 〜 3 個有 し て も よ い 7 ェ ニ ル基 であ るィ匕合物が好 ま しい。 更に、 R 1が低級 ア ルコ キ シ基を 1 倕有 す る フ エ ニ ル基で あ り 、 η が 3 、 n が 2 であ る 一般式（1 )の化合物がよ り 好 ま し い。
    [0014] 更に本発明の一般式（1 )の化合物は優れた脳慊能改 善作用、 脳代謝陚活 ♦ 保護作用及び老人性抗痴呆作用 を有 す る こ と を 見出 し た。
    [0015] 従っ て、 本発明は、 上記一般式（1 )の化合物の有効 量 と 薬理的 に許容さ れる 担体 と を含有 す る 脳機能改善 剤及 び脳代謝陚活 · 保護剤 を提供す る も の で あ る 。
    [0016] 又、 本発明は、 上記一般式（1 )の化合物の有効量 を 患者 に投与す る こ と を特後 と す る 脳機能改善及 び脳代 謝賦活 · 保護方法 を提供す る も ので あ る 。
    [0017] 上記一般式（1 )の化合物は下記薬理作用 を有 す る 。
    [0018] ( 1 ) 低酸素状態下（ァ ノ キ シ ァ ）に お け る 脳障害 を 改善 す る 。
    [0019] ( 2 ) 受動的条件回避反お に お い て ス コ ボ ラ ミ ン に よ る 健忘 を 改善す る 。
    [0020] 以上の藥理学的性質は損傷 を受けた神経細胞の賦活 及 び記糠 ♦ 学習障害の改善上有益で あ る 。
    [0021] 従っ て、 本発明化合物は 医薬 と し て、 特に知能衰弱 ま たは神経衰弱、 記慷喪失、 老人症又は 知力疲労、 脳 血管性痴呆、 脳障害の後遣症及 び ア ル ツ ハ イ マ ー 型痴 呆症の治 療 に用 い る こ と がで き る ばか り で な く 、 そ の 他の脳機能改善薬や脳代謝陚活 · 保護薬 と し て有用 で あ る 。
    [0022] 本発 明 に お け る ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン 誘導体（1 ) は例 え ば次の反ぉェ程式 に従い合成 さ れ る 。
    [0023] a ) ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル * ノ ン
    [0024] (
    [0025]
    [0026] I (2)
    [0027] Η f 、
    [0028] (CH2)m—— ( CH-(CH2)n-NH-C~0- :
    [0029] o 34 厶
    [0030] し ) )
    [0031] NJ
    [0032] 霍
    [0033] H ノ
    [0034] o Π
    [0035] b) ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル * ン チ オ ン o
    [0036] (CH2)ffi—— CH-(CHs)n-NH: Δ
    [0037] し NJ + CS2
    [0038] ）
    [0039] H
    [0040]
    [0041] (式中 1、 16、 Πは前記に同 じ 、 R 3は メ チ ル又はェチ ル基）
    [0042] 即 ち、 一般式
    [0043] II
    [0044] R2
    [0045] (式中 R B、 11は 前記 に 同 じ ）で表わ さ れ る ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ノ ン 又は ジ ァ ザ ピ シ ク ロ ル カ ン チ オ ン と 、 一般式
    [0046] 0
    [0047] II (6)
    [0048] Cト C 一 R 1
    [0049] (式中 R 1は前記に 同 じ ）で表わ さ れ る 酸塩化物 を溶媒 中で反応 さ せ る こ と に よ り 、 好 ま し く は塩基の存在下 で反応 さ せ る こ と に よ り 製造さ れ る 。
    [0050] 一般武（5)で表わ さ れ る 化合物の う ち、 ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ノ ン 〔 一般式（3) 〕 は次の様 に し て合成 さ れ る 。 即ち、 一般式
    [0051] (CH2)BI—— CH-(CH2)n-NH2
    [0052] し NJ
    [0053] (2)
    [0054] H
    [0055] (式中 Β、 ηほ前記に同 じ ）で表わ さ れ る 2 — （ ε — ア ミ ノ ア ル キ ル ）ビ ぺ リ ジ ン 又は 2 — （ ε — ア ミ ノ ア ル キ ル ） ピ ロ リ ジ ン と 過剰の炭酸 ジ メ チ ル又は炭酸 ジ ェ チ ル を 無溶媒で加熱還流さ せた後、 滅圧下で過剰の炭酸 ジ メ チ ル又は炭酸 ジ ェ チ ル を留去 し て得 ら れ る 残渣 を 更に 加熱す る 。 冷却 し て得 ら れ る 固体に適当 な溶媒、 例 え ば ジ ェ チ ルエ ー テ ル を 加 え洗浄後、 再結晶 す る こ と に よ り 、 目 的 と す る ジ ァザビ シ ク ロ ア ル カ ノ ン が得 ら れ る 。
    [0056] 一般式（5)で表わ さ れる化合物の う ち、 ジ ァ ザビ シ ク ロ ア ル カ ン チ オ ン 〔 一般式（4) 〕 は例 え ば次の様に し て合成 さ れる 。 即ち、 J . H . -G osertyら の文献 ジ ヤ ー ナ ル ォ ブ メ デ ィ シ ナ ル ケ ミ ス ト リ ー [ J ournal of M edici nal C hemistry, 14 , 878 ( 1971 ) ]の方 法 を利用 し て、 一般式（2)で表わ さ れ る ァ ミ ン とニ硫 化炭素 と の反おで合成で き る 。
    [0057] 化合物（5)と化合物 (6)の割合は、 化合物（5) 1 モ ル に対 し化合物（6)を 0.5〜 2 モ ル 、 好 ま し く は 等モ ル使 用 す る 。 塩基 と し ては、 ト リ ェチ ル ァ ミ ン 、 ビ リ ジ ン 等が例示で き る 。 使用 す る塩基の量は化合物（6)に対 し、 0.5 ~ 2 倍モ ル量、 好ま し く は等モ ル量で あ る 。 用 い ら れる溶媒 と し ては、 反 に関与 し な い も ので あ れば特に制限はな く 、 一般にェチ ルエ ー テ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 等の エ ー テ ル類、 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 等のハ ロ ゲ ン化炭化水素類、 ペ ン ゼ ン 、 ト ル ェ ン 等の芳香族炭化水素類、 Ν , Ν — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 等の非ブ α ト ン性極性溶媒が使用で き る 。 反 ¾ 温度は 0 〜 150で、 好 ま し く は 30 ~ 70で で あ る 。 反お 時簡は 1 ~ 24時間で、 好ま し く は 2 ~ 10時間 であ る 。
    [0058] 本発明の化合物は公知の方法、 例 え ば抽出、 濃縮、 蒸留、 再結晶、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 等に よ り 精 製、 分雜す る こ と がで き る 。
    [0059] 本発明の化合物 を知能衰弱又は神経衰弱、 記使喪失 老人症又は知力疲労及ぴ ァ ルツ ハ イ マ ー型痴呆症の治 W 一 7 療の 目 的で投与 す る 際の薬学的形態 と し ては 、 例 え ば 経口剤、 注射剤、 坐剤等の い ず れで も 良 く 、 こ れ ら の 投与形態 は 、 夫 々 当業者 に公知悵用 の 製剤方法 に よ り 製造で き る 。
    [0060] 経口 用 固型製剤 を調製 す る 場合ほ、 本発明化合物 に 賦 形剤 、 必要に応 じ て 結合剤 、 崩壊剤、 滑沢剤 、 着色 剤 、 锘昧剤、 矯臭剤等 を 加 え た後、 常法 に よ り 錠剤、 顆 粒剤 、 散 剤 、 力 ブ セ ル剤等 を 製造す る こ と がで き る そ の よ う な添加剤 と し て は 、 こ の分野で一般的 に使用 さ れ る も の で良 く 、 例 え ば 、 賦形剤 と し ては乳糖、 白 糖、 塩化ナ ト リ ウ 厶 、 ブ ド ウ 糖 、 デ ン プ ン 、 炭酸 ^ ル シ ゥ 厶 、 カ オ リ ン 、 微桔晶 セ ル ロ ー ス 、 珪酸等 を 、 結 合剤 と し て は 、 水 、 ェ タ ノ ー ル 、 7* π ノ^ ノ ー ル、 単 シ 口 ッ ブ 、 ブ ド ウ 糖液、 デ ン ブ ン 液、 ゼ ラ チ ン 溶液、 力 ル ポ キ シ メ チ ル セ ル ロ 一 X 、 ハ イ ド ϋ キ シ ブ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 、 ハ イ ト' ロ y ブ ロ ピ ル ス タ 一 、 メ チ レ セ ル ロ ー ス 、 ェ チ ル セ ル 口 一 ス 、 シ エ ラ ッ ク 、 リ ン 酸 カ ル シ ゥ 厶 、 ポ リ ビ - ル ビ D リ ン 等 を 、 崩壊剤 と し て は、 乾燥デ ン プ ン 、 ァ ル ギ ン酸ナ ト リ ウ 厶 、 力 ン テ ン 末、 炭酸水 素 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 * ル シ ゥ ム 、 ラ ゥ リ ル 硫酸 ナ ト リ ウ 厶 、 ス テ ア リ ン 酸 モ ノ ダ リ セ リ ド 、 デ ン プ ン 、 乳糖等 を 、 滑沢剤 と し ては、 精製 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸塩 、 ホ ウ 砂、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル等 を 、 矯味剤 と し ては、 口 糖、 橙 皮 、 ク ェ ン 酸 、 酒石酸等 を 例示で き る 。
    [0061] 経口 用液体製剤 を謂製 す る 場合は、 本発明化合物 に 矯昧剤、 緩衝剤 、 安定化剤、 燔臭剤等 を 加 えて常法 に よ り 、 内服液剤、 シ ロ ッ プ剤、 エ リ キ シ ル剤等を製造 す る こ と がで き る 。 こ の場合の矯味剤 と し ては上記に 挙げ ら れた も ので良 く 、 椟衝剤 と し ては ク ェ ン 酸ナ ト リ ウ ム 等が、 安定化剤 と し ては ト ラ ガ ン ト 、 ア ラ ビ ア ゴ ム ゼ ラ チ ン 等が挙げ ら れる 。
    [0062] 注射剤 を謂製す る場合は、 本発明化合物に P H謂節 剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化蓟、 局所麻酔剤等を添 加 し、 常法に よ り 皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤 を製 造す る こ とがで き る 。 この場合の P H調節剤及び緩衝 剤 と しては ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム 、 酢酸ナ ト リ ウ ム 、 リ ン酸ナ ト リ ウ ム 等が挙げ ら れる 。 安定化剤 と し てほ ビ 口 亜硫酸ナ ト リ ウ ム 、 E D T A 、 チ ォ グ リ コ ー ル酸、 チ ォ乳酸等が挙げ ら れ る 。 局所麻酔剤 と し ては塩酸ブ 口 カ イ ン 、 塩酸 リ ド カ イ ン 等が挙げ ら れる 。
    [0063] 坐剤 を謂製す る場合ほ、 本発明化合物に 当業界にお い て公知の製剤用担体、 例 え ばポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル、 ラ ノ リ ン 、 カ カ オ 擗、 膪肪酸 ト リ グ リ セ ラ イ ド 等 を /更に必要に応 じ てツ イ ー ン （登録商標）の よ う な 界 面活性剤等を加えた後、 常法に よ り 製造す る こ とがで き る 。
    [0064] 上記の各投与単位形態中に配合さ れる べ き 本発明化 合物の量は、 こ れを通用 すべ き 患者の症状に よ り 或い は その剤型等に よ り 一定でな いが、 一般に投与単位形 態当 り 絰ロ剤では約 1 ~ 300 m g , 注射剤では約 1 ~ 50 B s、 坐剤では約 1 〜 200 » sと す る の が ^ま し い。 又、 上 記投与形態 を有す る 薬剤の 1 日 当 り の投与量は、 患者 の症状、 体重、 年齢、 性別等に よ っ て異な り 一概に決 定で き な いが、 通常成 人 1 日 当 り 約 0.5〜 1000mg、 好 ま し く は 1 ~ 500msと す れば良 く 、 こ れ を 1 〜 4 回程 度に分けて投与 す る のが好 ま し い。
    [0065] (発明 を実施す る ための最良の形態 ） 以下本発明 を 一般式（1)で示 さ れ る ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン 誘導体の合成例、 及 び化合物（1 )の抗健忘作 用 、 急性毒性試験 等 に よ っ て更 に具体的 に説明 す る 。 尚、 本実施例で合成 さ れた化合物 を 第 1 表 に ま と め て 示 す。 尚、 表の元素分析 に お い て上段が分析値、 下段 が理諭値 を示す。
    [0066] 実施例 1
    [0067] 2 — （ 2 — ァ ミ ノ エ チ ル ）ピ ロ リ ジ ン 〔 W . S e uett H . R apoport* j o u r n a ] of A meri can
    [0068] C hemical S oc iety, 84 , 2266 ( 1962 ) 〕 22 s ( 193 ミ リ モ ル ）に炭酸 ジ ェ チ ル 200i ^を 加 え、 135で の油浴上 で 24時問逸流 し た後、 滅圧下で過剰の炭酸 ジ ェ チ ル を 智去 し た-。 残渣 を 更に 1 時間加熱 し た後、 冷却 し た。 得 ら れた固体にエ ー テ ル 0.3 を 加 え 固体 を粉砕 し た後 充分携拌 し た。 不溶物 を 集後、 エ ー テ ルで洗浄 し た 固体 を エ ー テ ル 0.3£に再 び懸濁 し 、 加熱 S流 し た。 こ れに少量の塩化 メ チ レ ン を 加 え溶解 し た後、 氷冷下で 再結晶 し た。 沈殿 を泸集後、 少量の エ ー テ ル で洗浄 し た後、 減圧乾燥 し 、 へ キ サハ イ ド ロ ピ ロ 口 [1，2— c ] ピ リ ミ ジ ン 一 1 (12H )— オ ン 14.8s (収率 55% )を得た （融 点 123 ~ 124で ）。
    [0069] 上記で得 ら れたへ キ サハ イ ト * 口 ピ ロ 口 [1 ,2— c〗ビ リ ミ ジ ン ー 1 (12H )— 才 ン 1.6g(11.4 ミ リ モ ル ）と p— メ ト キ シベ ン ゾ イ ル ク 口 リ ド 1.95g ( 11.4ミ リ モ ル ）を乾 燥塩化 メ チ レ ン 30B ^に溶解 し た。 こ れを冷却下撹抨 し な が ら 、 こ れ に乾燥 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 1.39 s ( 13.7ミ リ モ ル ）を乾燥塩化 メ チ レ ン 5 « ^に溶解 し た溶液を ゆつ く り 滴下 した。 室温で 30分間撹拌上た後、 3 時間加熱 還流 した。 冷却後、 水 10m を加え 5 分間撹拌 し た後、 醉酸ェ チ ル 0.25《を 加 えた。 有攒層 を水、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水の暱で洗浄 し た後、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で脱水 した。 溶媒を滅圧下で留去 し 、 残渣を シ リ カ デ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （溶出溶媒：齚酸ェ チ ル ）で精製 し、 目 的物 を集めた。 溶媒を滅圧下で智去 し た残渣 を エ タ / 一ル Zへ キ サ ン よ り 再結晶 し、 目 的 物のへ キ サハ イ ト♦ 口 ピ ロ 口 [1,2— c]ピ リ ミ ジ ン 一 2 ( 4 - / ト キ シベ ン ゾ ィ ル ）一 1 (12H )— オ ン 2.10g (収率 67.2% )を得た。 融点、 元素分析値 を 第 1 表に示す。 実施例 2 ~ 6
    [0070] 実施例 1 と 同様に し て化合物 2 〜 6 を得た。 分析桔 果 を 第 1 表に示す。
    [0071] 実施例 7
    [0072] 原料 と し て一般式（3)の ifl= 3 、 n- 1 の化合物 を 用 い、 実施例 1 と 同様に し て化合物 7 を得た。 分析結果 を 第 1 表に示す。
    [0073] 実施例 8
    [0074] 原料 と し て一般式（3)の《>= 4 、 n= l の化合物 を用 い、 実施例 1 と 同様に し て化合物 8 を得た。 分析桔果 を 第 1 表に示す。
    [0075] 実施例 9 原料 と し て一般式（3)の m= 4 、 n = 2 の化合物 を 用 い、 実施例 1 と 同様に し て化合物 9 を得た。 分析結果 を 第 1 表に示 す。
    [0076] 実施例 10
    [0077] 2 — （ 2 —ァ 'ミ ノ ェ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン 3.0sを 乾燥 ピ リ ジ ン 20tdjUこ溶解 し、 室温下で携拌 し た。 こ れに二硫化 炭素 3.2Sを ゆつ く り 滴下 し た後、 室温で 5 時間撹拌 し た。 溶媒 を滅圧下で留去 し た後、 残渣に エ ー テ ル 1 £ を 加 え還流 し た。 熱時に沪遏 し た沪液 に、 へ キ サ ン 2 を 加 え た後、 氷冷再結晶 し 、 へ キ サハ イ ド ロ ビ ロ ロ
    [0078] [1,2— <； ] ビ リ ミ ジ ン 一 1 ( 12H )— チ オ ン 1.74g(収率 43 % )を得た（融点 129〜 131で ）。
    [0079] 上記で得 ら れたへ キ サ ハ イ ド 口 ピ 口 口 [1，2— c〗ビ リ ミ ジ ン 一 1 ー チ オ ン 1.78g(11.5ミ リ モ ル ）と p— メ ト キ シ ベ ン ゾ イ ル ク π リ ド 1 · 96 s ( 11 · 5ミ リ モ ル ）を 乾燥塩 化 メ チ レ ン 50m 中、 ト リ エ チ ル ア ミ ン 1.918(13.8ミ リ モ ル ）存在下で 23時間還流 し た。 実施例 1 と 同様に処 理 し て 目 的物のへ キ サハ イ ド ロ ビ ロ ロ [1 ,2— c]ピ リ ミ ジ ン 一 2 — （ 4 ー メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ）一 1 (12H )— チ オ ン 2.12g (収率 63% )を得た。 融点、 元素分析値 を 第 1 表に 示 す。
    [0080] 実施例 11
    [0081] 化合物 1 200«s
    [0082] 乳 糖 500mg
    [0083] ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 280 eg
    [0084] ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル ロ ー ス 20»g
    [0085] 上記配合割合で通常の方法 に よ り 1 包 当 り 1000ms の顆粒剤 を調製 した。
    [0086] 実施例 12
    [0087] 化合物 1 100 M g 锒粽晶セ ル π — ス 50eg ハ イ ド ロ キ シ ブ 口 ビ ル ス タ ー チ 30«g タ ル ク 4mg ス テ ア ン酸マ グ ネ シ ウ ム 1 mg
    [0088] 上記配合割合で通常の方法に よ り 錠当 り 270msの 錠剤を調製 した。
    [0089] 実施例 13
    [0090] 化合物 10 lOOng
    [0091] •rL 50»g パ レ ィ シ ョ デ ン プ ン 50ng
    [0092] 锒桔晶セ ル ロ ー ス 109mg ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム lag
    [0093] 上記配合割合で通常の方法に よ り カ プ セ ル当 り 310asの ブセ ル剤 を詞製 し た。
    [0094] 実施例 14
    [0095] 化合物 7 250«g 賸肪酸 ト リ グ リ セ ラ イ ド
    [0096] 上記配合割合で通常の方法に よ り 個当 り lOOOtog の坐剤 を蘭製 し た。
    [0097] 実施例 15
    [0098] 化合物 2 5 » g
    [0099] 塩化ナ ト リ ウ ム 18 n g
    [0100] 注射用蒸留水 m 量 上記配合割合で通常の方法 に よ り 注射剤 を 謂製 し た 試験例 1
    [0101] 抗健忘作用試験
    [0102] 1 . 実験動物
    [0103] 実験 に は ラ ッ ト （W is tar 体重 170〜 240sの雄）を 1 群 6 ~ 16匹の範囲で用 い た。
    [0104] 2 . 使用薬物及 び投与方法
    [0105] ス コ ボ ラ ミ ン ほ生理食塩水に溶解、 被検化合物は 0.5% 5» ル ポ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ 厶 液 中 に 溶解又は懸濁 し た。
    [0106] 尚、 ス コ ポ ラ ミ ン は獲得試行 30分前に 0.5B«SZ kg皮 下投与 と し、 被検化合物は獲得試行直後に経口投与 と し た。
    [0107] 3 . 実験方法
    [0108] サ イ コ フ ァ ー マ コ ロ ジ ー ( P sychopharmacolosy) 78
    [0109] 104- 111 ( 1982 ) 及 び ジ ャパ ン ジ ャ ー ナ ル ォ ブ フ ァ ー マ コ ロ ジ ー J apan J ournal ο ι
    [0110] P harnacoiogy 37， 300 - 302 ( 1985 ) を参考に し 、 ス テ ッ ブ一 ス ル 一 （step— throush)型の受動的回避学 習装置 を 用 い た。 装置は床がグ リ ッ ド に なつ てい る 暗 室（25X l2X 30cw)と 上方か ら 20ヮ ッ ト の昼光色で照明 さ れた明室（25X 12X 12CI«)か ら な り 、 2 室は ギ ロ チ ン ド ア で仕切 ら れてい る 。 ラ ッ ト は獲得試行の約 1 時 間 前に馴化試行 を施 し た。 驪化試行では 明 る い コ ン パ一 ト メ ン ト に ラ ッ ト を 入れ、 5 秒後に ド ア を 開 け、 ラ ッ ト の 四肢が完全に暗い コ ン パ ー ト メ ン ト に 入 っ た と こ ろ で ド ア を 閉め、 10秒間暗い コ ン バ ー ト メ ン ト に放置 し た後に取 り 出 した。 獲得試行ほ馴化試行の 1 時間後 に行い、 馴化試行 と 同様の操作で行ったが、 ラ ッ ト が 暗い コ ン パ ー ト メ ン ト へ移動 し て ド ア を 閉め る と 同時 に床の グ リ ッ ド か ら 4.5ミ リ ァ ン ペア （wA )の ¾避不能 な フ ッ ト シ ョ ッ ク を 1 秒間与 え た。
    [0111] 保持テ ス ト は獲得試行 24時間後に行い、 明 る い コ ン バ ー ト メ ン ト へ入 れ た ラ ッ ト が暗い コ ン バ ー ト メ ン ト へ移動す る ま での潜時、 つ ま り 受動的回避反応 を示 し た時間 を最大 300秒 ま で測定 し た。 尚、 最大測定時間 (300秒）以上回避反応 を示 したラ ッ ト につい ては 300秒 を記録 し た。
    [0112] 結果は J , M ed, C hem. vol . 27 684〜 691 ( 1984 ) に記載の下式で示さ れる amnesia reversal (¾ ) ( ¾ 回復率）と し て表わ し た。 amnesia reversal (% ) = drug group 一 base— line control grou 入 100
    [0113] ceiling control group 一 base— line control group drug group ： スコポラ ミ ンと薬物投与群の潜時 (秒） base— I ine control group ： スコボラミン投与群の潜時 (秒)
    [0114] ceiling control group ： 無投与群の潜時（秒） （最大潜時； 300秒）
    [0115] 第 2 表に化合物 1 及ぴ 10を用いた場合の結果 を示す 対照化合物 と し て現在臨床の分野で検討が行わ れ、 効 力が認め ら れてい る ァ ニ ラ セ タ ム を用 いた。 第 2 表よ り 本発明化合物は ァ - ラ セ タ ム と比較 し て、 ι ζιο~ 1 / 30の 用量で優れた抗健忘作用 を 示 す こ が明 ら か と なっ た。
    [0116] 第 2 表
    [0117] 試験例 2
    [0118] 急性毒性試験
    [0119] マ ウ ス （ddY 5 週齡、 雄）を 1 群 4 〜 5 匹 と し て用 い た 。 被検化合物 を 0.5 % ル ポ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム液中に溶解又は想濁 し て経口投与 し た後 3 日 間の観察に よ り 死亡例 を測定 した。 その結果、 本 発明の化合物 1 は L D s。 = 3000mg/ kg, 化合物 10は L D 50 > 3000msZ kgで あった。
    [0120] (産業上の利用可能性）
    [0121] 老人性痴呆症の治療を 目 的 と した薬剤の条件 と し て は、 記傢 * 学習障害 を改善す る 脳機能改善作用及ぴ脳 神経細胞の代謝賦活或い は傷害 ♦ 侵襲か ら 守 る 脳保護 な どの作用 を有 す る こ と が必要であ り 、 更に対家患者 が高餘の老人であ る こ と か ら 副作用の少な い安全性の 高い薬剤が望 ま れてい る 。 従っ てこ の条件を満たす薬 剤は老人性痴呆の治療のため に有用性を示す と 言 え る 第 2 表に示さ れる よ う に、 本化合物は抗健忘作用 を 示 し、 脳機能改善作用及び脑代謝賦活 * 保護作用の 2 つの作用 を有す る こ と が明 ら かになった。
    [0122] 以上、 本化合物は脇機能改善作用及び脳代謝 活 ♦ 保護作用 の 両薬理作用 を 有 し 、 し か も 低毒性 で あ る こ と か ら そ の有 用 性 は 明 ら か で あ り 、 老 人性痴 呆の 治療 に有効で あ る 。
    权利要求:
    Claims(請求の範囲 ）
    (1) 一般式
    (式中、 R 1は置換基 と し て低級ア ル コ キ シ基、 低轶ァ ルキ ル基、 ハ ロ ゲ ン 原子を有 し て も よ い フ エ - ル基及 びチ ア ゾ リ ル基、 フ リ ル基を示 し、 R 2は酸素原子又 ほ硫黄原子を 示す。 m は 3 又は 4 、 n は 1 又は 2 で あ る 。 ）で表わ さ れる ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体。
    (2) R 】が置換基 と し て低轵ア ル コ キ シ基、 低級ア ル キ ル基、 ハ ロ ゲ ン 原子か ら 選ばれる基を 1 ~ 3 個有 し て も よ い フ エニ ル基で あ る請求の範囲 第 1 項記載の ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体。
    (3) R 2が酸素原子で あ る 請求の範囲 第 2 項記載の ジ ァザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体。
    (4) R 2が硫黄原子で あ る 請求の ft囲 第 2 項記載の ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル ン誘導体。
    (5) R 1が低 ¾¾ア ル コ キ シ基を 1 個有 す る 7 ェ ニ ル基 で あ り 、 n が 3 、 n が 2 であ る 請求の範囲第 2 項記載 の ジ ァ ザ ビ シ ク π ア ル カ ン誘導体。
    (6) へキ サ ハ イ ド ロ ピ ロ 口 [1,2— c〗ピ リ ミ ジ ン一 2 — ( 4 ー メ ト キ シベ ン ゾ ィ ル ）一 1 一 （12H )— オ ン 又はへ キ サハ イ ド ロ ビ ロ ロ 「1,2— cjピ リ ミ ジ ン一 2 —（ 4 一 / ト キ 'シベ ン ゾ ィ ル ）一 1 ー （ 12 H )—チ オ ン であ る 請 求の 範囲 第 1 項記載の化合物
    ( 7 ) 一般式
    (
    (式 中、 R 1は 置換基 と し て低級 ア ル コ キ シ 基、 低級 ァ ル キ ル基、 ハ ロ ゲ ン 原子 を有 し て も よ い フ エ - ル基及 ぴ チ ア ゾ リ ル基、 フ リ ル基 を 示 し 、 R 2ほ酸素 原子又 は硫黄原子 を 示 す。 ω は 3 又は 4 、 η は 1 又は 2 で あ る 。 ）で表わ さ れ る ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ア ル カ ン 誘導体の 有効量 と 薬理的に許容 さ れ る 担体 と を 含有 す る 脳機能 改善及 ぴ脳代謝賦活 · 保護剤。
    ( 8 ) 請求の範囲 第 7 項記載の ジ ァ ザ ビ シ ク π ア ル カ ン 誘導体の有 効量 を 患者 に投与 す る こ と を 特徴 と す る 脳 機能改善及 び脳代謝賦活 ♦ 保護方法。
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0406439A4|1991-12-11|
    AU626972B2|1992-08-13|
    ES2071814T3|1995-07-01|
    KR920008823B1|1992-10-09|
    KR910700252A|1991-03-14|
    AT119161T|1995-03-15|
    DE68921470T2|1995-08-03|
    EP0406439B1|1995-03-01|
    AU4830890A|1990-08-01|
    DE68921470D1|1995-04-06|
    US5068235A|1991-11-26|
    JPH02178282A|1990-07-11|
    EP0406439A1|1991-01-09|
    JP2585086B2|1997-02-26|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1990-07-12| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU KR US |
    1990-07-12| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE ES FR GB IT LU NL SE |
    1990-08-27| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990901005 Country of ref document: EP |
    1991-01-09| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990901005 Country of ref document: EP |
    1995-03-01| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1990901005 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP63335159A|JP2585086B2|1988-12-28|1988-12-28|ジアザビシクロアルカン誘導体|
    JP63/335159||1988-12-28||KR9071912A| KR920008823B1|1988-12-28|1989-12-27|디아자비시클로알칸 유도체|
    DE68921470T| DE68921470T2|1988-12-28|1989-12-27|Diazabicycloalkan-derivate.|
    EP90901005A| EP0406439B1|1988-12-28|1989-12-27|Diazabicycloalkane derivatives|
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