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    公开号:WO1990005526A1
    申请号:PCT/JP1989/001158
    申请日:1989-11-15
    公开日:1990-05-31
    发明作者:Kentaro Kogi；Toichi Abiru；Toyofumi Yamaguchi
    申请人:Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha；Toa Eiyo Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 心臓または脳の虚血性疾患の治療 · 予防剤 技 術 分 野
    [0002] 本発明は、 2 - アルキニルアデノ シンを有効成分とす る心臓または脳の虚血性疾患の治療 · 予防剤に関するも のである。
    [0003] 背 景 技 術
    [0004] 生体内生理活性物質であるアデノ シンは多彩な生理作 用を有し、 組織細胞や神経機能ひいては生体の恒常性維 持に重要な役割を果たしていることが知られている。 し 力、しな力《ら、 体外から与えられたアデノ シンはアデノ シ ンデァ ミ ナ一ゼにより速やかに脱ァミ ノ化され直ちに失 活されてしまう。
    [0005] そう した中で、 薬理活性の改善、 アデノ シンデァ ミ ナ ーゼ抵抗性の付与、 副作用の軽減などを目的と してアデ ノ シン誘導体の合成検討が行われ、 医薬品と して開発す る試みが盛んに行われてきた。 2 - 置換アデノ シン誘導 '体についても種々の化合物が合成され、 たとえば 2 - メ 卜キシフエニルアデノ シン （Hirata.M. ,Kawazoe,K. , Tanabe.M.and Kikuchi . . : Japan. J . Pharmacol . > 2 _7、 68 9 ( 1 9 7 7 ) ) や 2 - フエニルア ミ ノアデノ シン (Marumoto. . , Yoshioka. Y. , Miyashi ta.0..Shima.S. , i mai . K . . Kawazoe . k . and Honjo . M .： Chem . Pharm . Bu i 1 . 、 2 3、 7 5 9 ( 1 9 7 5 ) ) などをはじめと してアデノ シンデァミ ナーゼ阻害作用、 冠状血管拡張作用、 血小板 凝集阻害作用および抗ウイルス作用などの生理活性を示 すものが得られている。
    [0006] アデノ シンは強力な血管拡張作用と血小板凝集阻害作 甩を有することから、 これまでに虚血性心疾患、 虛血性 脳疾患などの治療を目的とし、 上記の誘導体を含む数多 くのアデノ.シン誘導体の合成が試みられてきた。 しかし、 従来のアデノシン誘導体の作用はアデノ シンと同様に房 室伝導抑制作用ゃ腎班流量の減少などの副作用との分離 がなされず、 未だに優れた化合物は見出されていない。
    [0007] また一方、 ァデシノ ンの 2位に炭素 -炭素結合で置換 基を導入した 2 - アルギニルアデノ シンが日本国公開特 許公報 〔特開昭 6 2— 9 9 3 9 5号および特開昭 6 2— .9 9 3 3 0号公報〕 に開示されている。 しかし、 それら の明細書中には抗高血圧剤としての有用性が記載されて いるのみであり、 他の薬理作用特に、 血小板凝集抑制作 用、 冠血管血流増加作用、 脳血管血流増加作用、 脳保護 作用 （たとえば、 抗ハイボキシァ作用、 抗ァノキシァ作 用などの腦保護作用） などの虚血性疾患に対する改善作 用については何ら言及されていない。
    [0008] 一般的に狭心症、 心不全、 心筋梗塞などの虚血性心疾 患、 ならびに腦循璟障害などの虚血性脳疾患の治療およ び予防に用いる薬剤は、 血小板凝集阻害作用と障害部位 における血流増加作用または脳保護作用を併せ持つ化合 物が望まれる。 以上の状況下のもとで強力な血小板凝集 抑制作用、 冠血管血流増加作用、 脳血管血流増加作用ま たは脳保護作用を有し、 前記したような副作用のないァ デノ ンン誘導体を提供することは心臓または脳の虚血性 疾患に対する治療の場においてきわめて意義のあること である。
    [0009] 発明の開示
    [0010] 本発明者らは、 2 - アルキニルアデノ シンの各種血管 (冠状動脈、 椎骨動脈など） の血流増加作用、 血小板凝 集阻害作用および低 （無） 酸素状態における脳の保護作 用について検討した。 さらに副作用の立場から心臓にお ける房室プロ ッ クの出現の有無および腎血流の減少の程 度について鋭意研究を重ねた結果、 下記式 〔 I〕 で示さ れる化合物は強力な血小板凝集阻害作用と各種血管の血 流増加作用と脳保護作用とを併せ持ち、 しかも従来公知 のアデノ シンおよびアデノ シン誘導体の副作用に結びつ く房室ブロ ッ クの出現ゃ腎血流量の減少作用が弱く 各種 虚血性疾患 （虚血性心疾患、 虛血性脳疾患） の予肪ゃ治 療に優れた特性を示すこ とを見出し、 本発明を完成した。
    [0011] すなわち、 本発明は一般式 〔 I〕 NH .
    [0012] 〔I〕
    [0013] G H
    [0014] HO O H
    [0015] 〔式中、 nは 2〜 1 5の整数を示す〕 で表わされる 2 - アルキニルアデノ シンを有効成分と して含有することを 特徵とする心臓または脳の虚血性疾患の治療 ·予防剤を 提供するものである。
    [0016] また、 本発明は、 安全有効量の上記 2 - アルキニルァ デノシンおよび薬学的に許容される担体を含んでなるこ とを特徴とする心臓または脳の虚血性疾患の治療 · 予防 剤を提供するものである。
    [0017] さ らに、 本発明は、 心臓または脳の虚血性疾患の患者 に安全有効量の上記 2 - アルキニルアデノ シンを投与す ることを特徵とする哺乳動物における心臓または脳の虚 血性疾患の治療あるいは予防方法を提供するものである, 本'発明ば、 さらにまた、 心臓または脳の虚血性疾患の 治療あるいは予防用薬剤の製造のための上記 2 - アルキ ニルアデノ シンの使用に関する ものである。
    [0018] 発明を実施するための最良の形態 —般式 〔 I〕 で表わされる 2 - アルキニルアデノ シン は後述する生物活性などから考慮すれば、 好ま しく は n が 2〜 1 3の範囲のもの、 更に好ま しく は nが 3 〜 7の 範囲のものを有効成分と して用いるのが好適である。
    [0019] 本発明薬剤の有効成分である 2 - アルキニルアデノ シ ン （以下、 単に本発明化合物と称することもある） は、 —般式 〔Π〕
    [0020] 〔Π〕
    [0021]
    [0022] 〔式中、 Xはヨウ素または臭素を示す〕 で表わされる.2. - ノヽロゲノアデノ シンを溶媒中、 ビス （ ト リ フエニルホ スフィ ン） パラジウムジクロライ ドおよびヨウ化第一銅 の存在下で一般式 〔m〕
    [0023] C H≡ C ( C H 2 ) n C H 3 C ffi )
    [0024] 〔式中、 nは 2 〜 1 5の整数を示す〕 で表わされるアル キンと反応させる方法により合成することができる （特 開昭 6 2 - 9 9 3 3 0号公報および特開昭 6 2—
    [0025] 9 3 9 5号公報参照） 。 アルキンは目的とする本発明化合物の種類に応じて対 応する n数を有するものを選択する。
    [0026] 反応溶媒としては塩基性溶媒が用いられ、 たとえばト リエチルァ ミ ンと N， N - ジメ チルホルムア ミ ドの混合 溶媒を用いることができる。 ト リェチルァ ミ ンの代りに ト リ ブチルァ ミ ン、 ト リオクチルァ ミ ン、 N , N , Ν ' , Ν ' - テ トラメチル - 1 , 8 - ナフタレンジァ ミ ン、 ジ メ チルァニリ ン、 ジェチルァニリ ン、 ピリ ジンなどの三 級ァ ミ ンを、 また、 Ν， Ν - ジメチルホルムア ミ ドの代 り に Ν , Ν - ジメ ^ルァセ トア ミ ド、 ジメチルスルホキ シ ド、 ァセ トニト リルなどの非プロ トン性極性溶媒を用 いる ことができる。
    [0027] 反応は室温〜溶媒還流温度条件下数時間で完結する。 本発明化合物の単離は、 常法の分離精製法によつて行 えばよく、 たとえば吸着クロマ トグラフィ ー、 イオン交 換クロマ トグラフィ一、 抽出、 再結晶などの手法が適用 きれる。
    [0028] 本発明薬剤は狭心症、 心不全もしく は心筋梗塞などの 虚血性心疾患または脳梗塞後遺症もしぐは脳出血後遺症 に基づく脳循環障害、 脳の低 （無） 酸素状態による急性 脳虛血などの虚血性脳疾患の予防や治療を目的に用いら れる。
    [0029] 本発明化合物を医薬と して用いる場合、 本発明化合物 は遊離型またはその薬学的に許容し得る酸との酸付加塩 と して使甩する。 酸付加塩と しては、 例えば塩酸塩、 硫 酸塩、 臭化水素酸塩の如き無機酸塩、 あるいはシユウ酸 塩、 クェン酸塩、 リ ンゴ酸塩の如き有機酸塩などがあげ られる。
    [0030] また本発明化合物は治療あるいは予防のために通常薬 学的に許 §される担ザ本とともに経口的あるいは非経口的 に投与することができる。
    [0031] 経口投与剤と しては散剤、 顆粒剤、 カ プセル剤、 '錠剤 等の固形製剤あるいばシ口ップ剤、 エリキシル剤などの 液状製剤とすることができる。 また、 非経口投与剤と し ては注射剤、 直腸投与剤、 皮膚外用剤、 吸入剤とするこ とができる。 これらの製剤は本発明化合物に薬学的に許 容される製造補助剤を加え.ることにより常法に従つて製 造される。 さ らに公知の技術により持続性製剤とするこ とも可能である。
    [0032] 経,口投与用の固形製剤を製造するには本発明化合物と 乳糖、 デンプン、 結晶セルロース、 乳酸カルシウム、 リ ン酸水素カルシウム、 メ タケイ酸アル ミ ン酸マグネ シゥ ム、 無水ゲイ酸などの賦形剤とを混合して散剤とする力、、 さらに必要に応じて白糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス、 ポリ ビニルピロリ ドンなどの結合剤、 力ルボキシメ チルセノレロース、 カノレボキシメ チルセノレロースカノレシゥ ムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒 剤とする。 錠剤を製造するには、 これらの散剤および顆 泣剤をそのまま、 あるいはステアリ ン酸マグネシウム、 タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。 また、 こ れらの顆粒又は錠剤をヒ ドロキシプロピルメチルセル口 一スフタ レ一 ト、 メ タァク リル酸メチルコボリマーなど の腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、 あるいはェチルセ ルロース、 カルナゥバロウ、 ¾化油などで被覆して'持続 性製剤とするこどもできる。 さらに、 カプセル剤を製造 するには、 散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、 本発明化.合物をグリセリ ン、 ポリエチレングリ コール、 ゴマ油、 ォリーブ油などに溶解したのち、 ゼラチン膜で 被覆し、 軟カプセル剤とすることもできる。
    [0033] 経口投与'用の液状製剤を製造するには、 本発明化合物 と'白糖、 ソルビト一ル、 グリセリ ンなどの甘味剤とを水 に溶解して澄明なシロップ剤とするか、 さらに精油、 ェ タノールなどを加えてエリキシル剤とする力、、 ないしは アラ ビアゴム、 トラガン ト、 ポ リ ソルベー ト 8 ◦、 カル ボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムなどを加えて乳剤又 は懸濁剤としてもよい。 これらの液状製剤には所望によ り矯味剤、 着色剤、 保存剤などを加えてもよい。
    [0034] 注射剤を製造するには、 本発明化合物を必要に応じ塩 酸、 水酸化ナト リ ウム、 乳酸、 乳酸ナ トリ ウム、 リ ン酸 —水素ナ 卜リ ウム、 リ ン酸ニ水素ナ ト リ ウムなどの p H 調整剤、 塩化ナ ト リ ウム、 プドウ糖などの等張化剤とと もに注射用蒸留水に溶解し、 無菌濾過してァンプルに充 填するか、 さらにマンニ トール、 デキス ト リ ン、 シク ロ デキス 卜 リ ン、 ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥し、 用時溶解型の注射剤と してもよい。 また、 本発明化合物 にレシチン、 ポリ ソルベー 卜 8 0、 ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤 とすることもできる。
    [0035] 直腸投与剤を製造するには、 本発明化合物をカカオ脂 肪酸の ト リ、 ジも しく はモノ グリセリ ド、 ポリエチレン ダリ コールなどの坐剤用基剤とと もに加温して溶融し、 型に流しこんで冷却するか、 本発明化合物をポリエチレ ングリ コール、 大豆油などに i 解したのち、 ゼラチン膜 で被覆すればよい。
    [0036] 皮膚外用剤を製造するには、 本発明化合物を白色ヮセ リ ン、 ミ ツロウ、 流動パラフィ ン、 ポ リ エチレングリ コ ールなどに加え、 必要ならば加温して練合して軟膏剤と する力、、 ロジン、 アク リル酸アルキルエステル箄合体な どの粘着剤と練合したのち、 ポリエチレンなどの不織布 に展延してテープ剤とする。
    [0037] 吸入剤を製造するには、 本発明化合物をフロ ンガスな どの噴射剤に溶解又は分散して耐圧容器に充填してエア ゾール剤とする。
    [0038] 本発明化合物の投与量は患者の年齢、 体重および病態 によつて異なるが、 通常 1 日 1個体あたり約◦ , 1 mg〜 1 0 0 nigであり、 単回又は数回に分けて投与することが 望ま しい。
    [0039] 〔化合物の合成例〕
    [0040] 6 - クロ口 - 2 - ョー ド - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - - D - リ ボフラノ シル） プリ ン 6 . 0 をメ タノール Zアンモニア （ 0。Cで飽和） 6 0 mlに加 え、 封管中、，6. 0でで 1 7時 s反応させた。 反応液を冷 却後、 ガスを除去し、 減圧下濃縮し、 残渣を水から锆晶 化して 2 - ョー ドアデノ シン 3 . 9 4 g-を得た （収率 9 0 % ) 。
    [0041] . 融 点 1 4 1〜 1 4 4で
    [0042] 2 - ョー ドテデノ シ,ン 3 9 3 mg ( 1 mmo l e)をジメ チル ホルムア ミ ド （ 1 0 ml ) - 卜リ エチルァ ミ ン （ 3 ) に 溶解させ、 ビス （ ト リフエ二ルホスフィ ン） ノ、ラジウム ジクロライ ド 2 1 mg、 ヨウ化第一銅 1 2 mgを加え、 アル ゴン気流下、 各アルキン （ 1 . 1当量） を加え、 8 0。C で加温下，攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をメ タ ノールに溶解させ、 硫化水素を 1分間通じ、 析出した沈 殿を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮乾固し、 残渣をシリ - 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ 一により精製してメ タノ ールまたはメタノール -水から再結晶し、 2 - アルキニ ルアデノ シンを得た。 反応時間、 収率、 融点および赤外 線吸収スぺク トルは表 1のとおりである。
    [0043] 〔薬理試験の実施例〕
    [0044] 実施例 1. 血小板凝集阻害作用
    [0045] 体重 2. C！〜 2. 5kgの日本白色種雄性ゥサギを用い た。
    [0046] ペン トバルビタールナ ト リ ゥム麻酔下に頸動脈より採 血し、 抗凝固剤のクェン酸デキス トロース溶液 1 / 7容 と混和した。 次に 140 x'g "で 1 5分間遠心分離し、 上 清 （血小板多血漿 ： P RP) を採取した。 P R Pを 1 300 X gで 7分間遠心分離し、 得られた血小板ペレ ッ トを血小板洗浄用 H E P E S緩衝液 （ P H 6 , 5) で 洗浄し、 1 300 X gで 分間遠心.分離した。 同条件下 で 2回洗浄した血小板ペレツ トを淳遊液 （血小板洗浄用 緩衝液に 1 , 0 %ヒ ト · ブイ ブリ ノ一ゲン、 1. 8 mM塩 化カルシウム、 1. 2 πι¾塩化マグネシウムを添加） に浮 遊させ、 5〜8 X 1 ◦ 8個 Zmlになるように血小板浮遊 液を作製した。.
    [0047] 血小板凝集能の測定には凝集メ一ターを用い、 380 β H の血小板浮遊液に 1 0 の被験薬を加え、 3分後 に血小板凝集物質 （最終濃度と して 1 0 Mのアデノ シ ン _ 5' - ジりん酸） を 1 0 ^£ 加えて、 凝集を惹起し ナ:。
    [0048] 被験薬による血小板凝集阻害作用は I C Q値 （血小板 凝集を 5 抑制する被験薬の濃度） で表わし、 その結 果を表 2の （A) 欄に示す。 実施例 2 . 冠状動脈血流増加作用
    [0049] 体重 9 〜 1 5 kgの雑種成犬をペン トバルビタールナ 卜 リ ウムで麻酔し、 人工呼吸管理下に開胸した。 心膜切除 術後、 左冠状動脈前下行枝を周囲の組織から剥離し、 へ パリ ンナ ト リ ゥム処理下に血流測定用プローブを設置し、 電磁血流計を用いて冠状動脈血流量を測定した。
    [0050] なお、 被験薬は冠状動脈内に近接動注し、 冠状動脈血 流増加作用は E D 5 ()値 （冠状動脈の血流を 1 5秒間遮断 した後、 再開したときに生ずる反応性充血の血流増加量 を 1 ◦ 0 %と し、 被験薬投与により血流が 5 0 %増加す る量） で表わし、 その結果を表 2の （ B ) 欄に示す。
    [0051] 実施例 3 . 椎骨動脈血流増加作用
    [0052] 体重 8 〜 1 3 kg:の雌雄雑種成犬を用い、 ペン トバルビ タールナト リ ウムの静脈内投与により麻酔し、 人工呼吸 下に正中線に沿って開胸し、 左椎骨動脈を露出した。 へ パリ ンナ ト リ ゥム処理下に左椎骨動脈内にポリエチ レ ン 力ニ ュ ーレを揷入した後、 その他端には血流測定用プロ ーブを設置し、 これに左大腿動脈から誘導した血液灌流 用チューブを接铳し、 電磁血流計を用いて椎骨動脈血流 量を測定した。
    [0053] なお、 被験薬は椎骨動脈内に近接動注し、 椎骨動脈血 流増加作用は E D 5 ()値 （塩酸パパべリ ン 1 0 0 g / kg の椎骨動脈内投与による血流增加量 （ほぼ最大反応を示 す） を 1 0 0 %と し、 被験薬投与により血流が 5 0 %増 加する量） で表わし、 その結果を表 2の （C) 欄に示す,
    [0054] 2
    [0055] (A) 血小板凝集阻害作用
    [0056] 化合物番号 アルキニル基の種類 I C50 (M)
    [0057] O
    [0058] O
    [0059] w '
    [0060]
    [0061] 5 ： ― C 1. 2
    [0062] 6 一 C ≡ C C 2 ^ Y C H 3 <
    [0063] 12 一 C 3 < アデノシン 対 照 薬 0. 52 実施例 4. 低 （無） 酸素状態における脳保護作用 · 脳循環障害により脳が低酸素状態に陥ると、 その機能 は急速かつ不可逆的に失われる。 そこで、 気相成分の変 化あるいは薬物により誘発した低 （無） 酸素状態での被 験薬による動物の生存時間に対する延長作用を指標と し て薬効を判定した。
    [0064] 実験 1 常圧低酸素法 (Normobaric hypoxia methods) 常圧低酸素法による薬効の判定は、 ヤスダ （Yasuda) ら （Arch, int . Pharmacodyn . 2 3 3 , 1 3 6 — 1 44 ( 1 9 7 8 ) ) の方法に従い、 以下の方法で行った。 動物は 7週令の雄性 I C R系マウス （日本ク レア㈱） を 1群 8〜 1 1匹と しで用いた。
    [0065] マウスをガ、ラス製デシケ一夕一に入れ、 9 6 % N 2、 4 % 0 2の混合ガスを 5J Z分の流量で通気'させて低酸 素状態 （Hypoxia)を惹起した。 容器内にガスを通気させ てからマウスが呼吸停止に至るまでの時間を測定し、 生 存時間と した。
    [0066] 被験薬はガス通気開始 3 0分前に腹腔内投与した。 対 照群と被験薬を投与した群の平均生存時間を算出し、 そ の結果を表 3の （A) 欄に示す。
    [0067] 被験薬は 0. 5 % C M C (カルボキシメ チルセルロー ス） 含有生理食塩液に懸濁し、 投与容量は体重 1 0 g:当 り 0. 1 mlと した。 なお、 対照群のマウスには 0. 5 % C M C生理食塩液のみを同様に投与した。 統計処理は、 t検定 (student 's t-test) により行った。
    [0068] (結 果）
    [0069] 2 -へキシェルアデノ シン （化合物 2) は、 l mgZkg で、 また 2 -ォクチニルアデノ シン （化合物 4 ) は、 1 ragZkgおよび 3mg/l¾の投与により有意な生存時間の延 長が認められた。
    [0070] 実験 2 青酸カ リ ウム （K CN) 誘発ァノキシァ （無酸 素状態） 法
    [0071] K C N誘発ァノキシァ法による薬効の判定は、 力ラサ ヮ (Karasawa) ζ> ( J . Pharmcobio-Dyn. 5， 29 5— 300 (1 982) ) の方法に従って行った。 ■ 動物は 8週令の雄性 I C R系マウス （日本ク レア㈱） を 1群 1 3〜 1 5匹として用いた。
    [0072] 被験薬を体重 1 0 gあたり 0. 1ml腹腔内投与し、 30分後に K C N 2. 5mgZkgを尾静脈内へ急速に投与 して呼吸停止までの生存時間を測定した。 被験薬は実験 1と同様にして調製した。
    [0073] 対照群と被験薬を投与した群の平均生存時間を算出し、 その結果を表 3の （B) 欄に示す。 なお、 K C N投与後 より 180秒以上にわたり呼吸停止を示さないマウスは 生存例と し、 平均生存時間を算出する際は生存時間を 180秒として計算した。 (結 果）
    [0074] 2 - へキシニルアデノ シン （化合物 2 ) l ing/kgの投 与および 2 -へキサデシニルアデノ シン （化合物 1 2 ) 3 O mg/kgの投与により、 それぞれの対照群め生存時間 と比較して、 有意な延長効果を示した。
    [0075] (A) 常圧 低酸.素法
    [0076] 化合物 アルキニル "^ 里 例 数 平均生存時間 番号 (mg/kg) (匹） (秒）
    [0077] 2 - Cョ C(CH2)3CH3 〇. 1.. 9 171.9(±22.1) a)
    [0078] ' 0. 3 9 i69.2(±23.5)
    [0079] 1. 0 ' 9 217.3(±26.2)
    [0080] 4 -Cョ C(CH2)5CH3 〇， 3 9 128.7(±4.8)
    [0081] 1. 9 222.9(±25.9)**
    [0082] 3. 0 9 230.6 (±26.7)^ 対 照 1 1 126·8(±10.7)
    [0083] (B) 青酸カリウム誘発ァノキシァ （無酸素状態） 法 化合物 アルキニル 投 与 量 例 数 平均生存時間 番号 基の種類 (mg/kg) (匹） （秒）
    [0084] 2 -C≡C(CH2)3CH3 1 0 1 5 50.5 (±3.8)* 対照（1) —— 1 5 39.8 (±2.4)
    [0085] 1 2 -C≡C(CH2)i3CH3 30 1 5 76.7 (±11.7)* 対照（2) —— 13 41.8 (±1.9)
    [0086] a) 力ッコ内は標準誤差 （S.E.) ネ P < 0. 0
    [0087] *P < 0. 05 実施例 5. 腎血流量に.対する作用
    [0088] 体重 1 0〜1 5 kgの雌雄雑種成犬を用い、 ペン トバル ビタールナ ト リ ウム 30 mgZkgの静脈内投与により麻酔 した後、 背位に固定し、 人工呼吸下に左下腹部を切開し、 左腎動脈を露出した。 へパリ ンナト リ ゥム処理下に腎動 脈内にポリエチレンカニューレを揷入し、 その他端には 血流測定用プローブを設置した。 'これに左大腿動脈から 誘導した血液灌流用チューブを用いて自己灌流し、 電磁 血流計を用いて腎動脈血流量を測定した。
    [0089] なお、'被験薬は腎動脈内に近接動注し、 腎血流減少作 用は I D5Q値 （被験薬投与により血流が 50%減少する 量） で表わし、 その結果を表 4の （A) 欄に す。 . 実施例 6. 房室'伝導に対する作用
    [0090] 体重 360〜 600 g雄性モルモッ トを使用し、 ウレ タン 1. 4 g gの腹腔内投与により麻酔した後、 背位 に固定し、 気道を確保するため気管を切開してポリェチ レンチューブを揷入した。 血圧は、 左総頸動脈に挿入し た力ニューレを圧トラ ンスデューサ一に接続し、 キヤ リ ヤー ♦ アンプリ ファイヤーを介して測定した。 心電図は 第 Π誘導法でバィォエレク ト リ ッ ク ♦ アンプリ ファイャ 一を用いて記録し、 心電図から P Q間隔を計測した。
    [0091] なお、 被験薬は左大腿静脈から投与し、 房室プロ ッ ク の出現の有無ば被験薬投与により第 2度の房室プロ ッ ク が出現する率 （出現動物数 Z使用動物数） で表わし、 そ の結果を表 4の （ B ) 欄に示す ,
    [0092] 4
    [0093] (A) 腎血流減少作用 化合物番号 アルキニル基の種類
    [0094]
    [0095] 1 2 — C≡C ( し Hつ ) 13C Hつ . 3 < アデノシン 対 照 ， 薬 0. 2
    [0096] (B) 房室プロック出現率
    [0097] *出現動物数/ 化合物番号 アルキニル基の種類 使用動物数
    [0098] 2 ― レ ≡し 、し 'Hっ ノ っ レ Hつ 6Z6
    [0099] 5 一 C≡C (CHつ） 6 CH3 0/6
    [0100] 6 — C≡C ( C H ) 7 C Hつ 1/6
    [0101] 12 — レ し ( C H ) C xi 0Z6 アデノシン 対 照 薬 6/6
    [0102] 水 300 g Zkg静脈内投与時 実施例 7. 急性毒性
    [0103] S 1 c ： I C Rマウス （ 7〜8週令） を用いて化合物 4 ( n = 5 ) および化合物 1 2 ( n = 1 3 ) の急性毒性 試験を行った。 いずれの化合物も、 薬物調製および物理 的に投与可能な最大量 1 0 0 0 mgZkffの経口投与におい て死亡例が認められず、 L D 5Q値はそれぞれ 1 0 0 0 DigZkg以上と推定された。
    [0104] 〔製剤化の実施例〕
    [0105] 実施例 1. · '
    [0106] 化合物 （6 ) 2 5 rag ノくレイ シ ョデンプン 1 5 0 rag 軽質無水ゲイ酸 5 0 rag ステアリ ン酸マグネシウム 1 0 mg 乳 糖 7 6 5 mg
    [0107] 全量 1 0 0 0 mg 上記成分を均^に混合。し、 硬カプセルに 2 0 0 ずつ 充填した。
    [0108] 実施例 2.
    [0109] 化合物 （4 ) 2 5 mg バレイ ショデンプン 1 5 0 rag 結晶セルロース O 0 Dig 軽質無水ゲイ酸 つ 0 mg ヒ ドロキシプロ ピルセルロース Ό mg ステアリ ン酸マグネシウム 1 5 rag 乳 糖 6 7 0 ing
    [0110] 全量 1 0 ◦ 0 mg 化合物 （4 ) 、 乳糖、 バレイ シ ョデンプン、 結晶セル ロースおよび軽質無水ゲイ酸を混合し、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースの 1 ◦ %メ 夕ノール溶液を加えて練合造 粒し径 0. 8MIのスク リ ーンで押し出して顆粒を調製し、 乾燥したのちステアリ ン酸マグネシゥムを加えて圧縮成 型し 2 0 O mgの錠剤と した。
    [0111] 実施例 3.
    [0112] 化合物 （ 2 ) 2 5mg プロ ピレングリ コール 全量 1 〇 ml 化合物 （ 2) をプロ ピレ ンダルコールに溶解して無菌 濾過したのちアンプルに 0. 2 mlずつ充填した。
    [0113] 実施例 4.
    [0114] 化合物 （ 5 ) 2 5 mg ポ リ エチレ ングリ コール 1500 3 0 0 0 mg ポリエチレングリ コール 6000 1 9 7 5 mg
    [0115] 全: 5 0 0 0 mg 上記成分を 6 0 Cで加温溶融して均一に混合したのち プラスチッ クの型に流し込んで冷却し、 1 gの坐剤と し た。
    [0116] 以上のように、 本発明薬剤の有効成分である 2 - アル キニルアデノ シンは強力な血小板凝集阻害作用と各種血 管 （冠状動脈および椎骨動脈） の血流増加作用と脳保護 作甩を併せ持ち、 さらに従来公知のアデノ シンやアデノ シン誘導体のもつ心筋における房室プロックの出現ゃ腎 血流量の減少作用などの副作用が弱く、 従来の難点を克 服したものである。 さ らに詳しく説明すれば、 本発明薬 剤の有効成分である 2 - アルキニルアデノ シンは、 血小 板凝集阻害作用、 各種血管の血流増加作用、 脳保護作用 などの主作甩と房室ケロック岀現率や腎血流減少作用な どの副作用との比、 すなわち安全域が従来の化合物と比 較しで極めて広いものである。 たとえば、 主作用と して 冠状動脈血流増加作用および副作用として腎血流減少作 用を例に挙げ、 表 2および表 4の結果に基づいて算'出し た 2 - アルキニルアデノ シンの安全域 （係数） は下記表 5に示すとおりである。 表 5より、 2 - アルキニルアデ ノ シンはアデノ シンと比較して安全域の広い化合物であ ることが理解できる。
    [0117] 5
    [0118] また、 表 2および表 4より 2 - アルキニルアデノ シン は、 アデノ シンと比較して主作用がアデノ シンと同等以 上であるにもかかわらず、 副作用のひとつである房室ブ ロッ ク出現率は低く 抑制されている。 なお、 化合物番号 2の化合物の房室プロ ッ ク出現率が対照薬であるアデノ シンと同じであるが、 これは 3 0 0 g kg (静脈内投 与） という大量投与によってもたらされたものであり、 該化合物の主作用の強さから考慮すれば、 主作用の活性 発現に有効な量を投与した場合には房室プロ ッ ク出現は 低く抑制できる ものと考えられる。
    [0119] 産業上の利用可能性
    [0120] 本発明により狭心症、 心不全および心筋梗塞などの虚' 血性心疾患や脳梗塞後遺症および脳出血後遺症に基づく 脳循環障害などの虚血性脳疾患の予防および治療に極め て優れた意義ある薬剤をはじめて提供することが可能に つた n
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    —般式 ！： I〕
    〔I〕
    C Hつ （C Hつ）
    〔式中、 nは 2〜 1 5の整数を示す〕 で表わされる 2 - アルキニルアデノ シンを有効成分と して含有することを 特徵とする心臓または脳の虛血性疾患の治療 ，予防剤。
    2 . n力《2〜 1 3の範囲のものである、 請求項 1 に 記載の治療 · 予防剤。
    3 . nが 3〜 7の範囲のものでぁる、 請求項 1 また は 2に記載の治療 · 予防剤。
    4 . 安全有効量の、 請求項 1 に記載の一般式 〔 I〕 で表わされる 2 - アルキニルアデ シンおよび薬学的に 許容される担体を含んでなることを特徴とする心臓また は脳の虚血性疾患の治療，予防剤。
    5 . 心臓または脳の虚血性疾患の患者に安全有効量 の、 請求項 1に記載の一般式 〔 I〕 で表わされる 2 - ァ ルキニルアデノ シンを投与することを特徴とする哺乳動 物における心臓または脳の虛血性疾患の治療あるいは予 防方法。
    6 . 心臓または脳の虚血性疾患の治療あるいは予防 用薬剤の製造のための、 請求項 1 に記載の一般式 〔 I〕 で表わされる 2 - アルキニルアデノ シ ンの使用。
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    法律状态:
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