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    公开号:WO1990001483A1
    申请号:PCT/JP1989/000823
    申请日:1989-08-11
    公开日:1990-02-22
    发明作者:Showa Ueki；Hiromu Kawakubo；Katuya Okazaki；Tadasi Nagatani
    申请人:Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07D495-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] テ トラヒ ドロ ピリ ジン誘導体
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は、 哺乳動物の中枢神経に影響し、 精神陚活効果、 抗 不安効果、 学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記 ( I ) 式で示されるテ トラヒ ドロピリ ジン誘導体およびその酸 付加塩に関するものである。
    [0005] 0
    [0006] 、
    [0007] (式中、 R ,は無置換又は置換された飽和環式アルキル基であ り、 R 2および R 3はハロゲン、 無置換又は置換されたアルキル基、 ァ リール基、 アルケニル基、 ァシル基、 ァリールカルボニル基 であり、 mおよび nは 0 〜 4の整数であり、 mおよび nが 2以 上の場合、 R 2および R 3はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
    [0008] 背景技術
    [0009] 下記の一般式で示される ^—カルボリ ン一 3 —力ルボン酸誘 導体は、 抗攻撃作用を有する精神病医薬として有用であること が知られている ( USP - 4371536)
    [0010] 下記の一般式で示される 1 , 2 ， 3 , 4 —テ トラヒ ドロべンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン誘導体が中枢神経系抑制剤. 精神安定剤として有用であることも知られている （USP-3651068),
    [0011] さらに、 下記の一般式で示されるビリジン誘導体が向精神作 用を有することも知られている （特開昭 61- 236779)。
    [0012] また、 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラヒ ドロベンゾ 〔 b〕 チェノ 〔 2 , 3 - c ) ピリ ジンまたはその誘導体の合成研究および脳 に対する生化学的研究は、 ゲルハル ト ゥオルフ， フユリ ック スチモールコブスキー， アーチブ. ベア. ファーマジィ （Gerha rdWolf and Felix Zymalkowski , Arch. Pharm. ) 279, 309(1976). およびブラッ ドレイ ブイ ク リネシュ ミ ッ ト， デュアーネ アール レイ ス， ドウ グラス ジエ ー ペチボーン， ジャネ ッ ト ェノレ ロビンソ ン， ジャーナル ォブ ファ マコ ロ ジ一 ア ン ド ェクスペリ メ ンタル ゼラベウテイ クス （Brand ley V CI ineschmidt, Duane R Reiss, Douglas J Pet ti bone and Janet し Robinson, J. Pharmacol Exp. Ther. ) 696-708, 235 (3) (1985)などにも記載されている。 更に、 WO-88/02751 は、 下記一般式を有する化合物が抗不 安作用および学習改善作用を有することを開示している。
    [0013] 0
    [0014] そして、 上記一般式の Rとして、 無置換または置換されたアミ ノ基も一般的な記載で開示されている。
    [0015] しかし、 前記 （ I ) 式で、 特定されるテ トラヒ ドロビリ ジン 誘導体およびその酸付加塩については、 具体的に知られておら ず、 その薬効についても知られていない。
    [0016] 発明の開示
    [0017] 本発明者らは、 前記 （ I ) 式で示されるテ トラヒ ドロピリ ジ ン誘導体およびその酸付加塩の製法およびその有用性を鋭意研 究し、 精神賦活作用、 抗不安作用および学習改善作用を有する 医薬として有用な新規なテ ト ラヒ ドロピリ ジン誘導体を提供す ることを目的としている。
    [0018] 本発明は、 下記 （ I ) 式で示される
    [0019] テ トラ ヒ ドロピリ ジン誘導体およびその酸付加塩を提供するも のである。 上記一般式 （ I ) において、 R ,は飽和環式アルキル基であり， 3〜 7員環が好ましい。 飽和環式アルキル基の炭素原子に結合 した水素は他の置換基で置換されていてもよい。 か る置換基 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 カルボニル基、 アミノ基、 ァ リ ール基および炭素数が 1〜 6個のアルキル基、 アルケニル 基およびアルコキシ基等がある。 これらの置換基の炭素原子お よび窒素原子に結合する水素が更に他の置換基、 例えば、 アミ ノ基、 カルボキシル基、 エステル基等で置換されていてもよい { 具体的な ^として、 l iの一例を挙げれば、 シクロプロビル基, シク σブチル基、 シク ロペンチゾレ基、 シク ロへキ シル基、 シク 口へプチル基等である。 これらの内でもシクロへキシル基が好 ましい。
    [0020] Β 2および R3はハロゲン原子、 アルキル基、 ァリール基、 アル ケニル基、 ァシル基、 ァリールカルボニル基である。 これらの 基の炭素数としては 1〜20個程度であり、 炭素原子に結合して いる水素は、 他の基で置換されていてもよい。 置換基としては ハロゲン原子、 エステル基、 炭素数が 1 〜 6個のアルコキ シ基, アルキル基およびフエニル基である。 R2および R3の一例を示す と、 塩素原子、 2 —ク ロ 口ベンゾィ ル基、 ァセチル基、 4 ーメ トキシベンゾィ ル基、 4 一ア ミ ノ ブチロ イ ル基、 4 —メ トキシ ベンジル基、 メ チル基、 ァリル基、 ベンジル基、 4 一二 トロべ ンジル基等である。 mおよび nは 0〜 4の整数である。 mおよ び nが 2以上の場合、 R2および R 3はそれぞれ同一でもよいし、 異なってもよい。
    [0021] 薬理上許容される酸付加塩としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸等の無機酸、 または酢酸、 P- トルェンスルホン酸、 マレ ィ ン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
    [0022] 本発明の前記一般式 （ I ) で示される化合物は、 例えば下記 の合成法により得ることができる。
    [0023] 但し、 下記式中、 . R,は前記と同じ意味であり、 R'は 6個まで の炭素原子を有する低級アルキル基もしく は水素原子を表わす < また、 HX,の Xい Boc-Xzの X2, HX3の X3は、 ハロゲン原子、 メ タ ンスルホン基等の水素原子と結合して酸になるものか、 4, 6 — ジメチルビリ ミジニルメルカプト基等のような脱離基として優 れたものを表わす。
    [0024] 方法
    [0025] C00C2H5
    [0026] Na
    [0027] ： ― CH2Ci + CHaCONHCH
    [0028] 0 s I
    [0029] C00C2H:
    [0030] (Π )
    [0031] COOCzHs
    [0032] NaOH H +
    [0033] 一 CHzCNHCOCHa
    [0034] I
    [0035] C00C2H5
    [0036] (I)
    [0037] C00H
    [0038] HzO NaOH H + prj一 CHzC-NHCOCHs
    [0039] I hea t
    [0040] C00H
    [0041] (IV) 00H SOU' OH HX,
    [0042] HCHO - H+
    [0043] (W)
    [0044]
    [0045] (K)
    [0046]
    [0047] (XI)
    [0048]
    [0049] HX3 化合物 （ π ) から化合物 （m) を得る方法は、 ゲルハルト ゥオルフ， フエリ ックス チモールコブスキー， アーチブ. ベア · ファーマジィ (Gerhard Wolf and Felix Zymalkowski , Arch. Pharm.) 279, 309 (1976) と同様にして合成した。
    [0050] 化合物 （ Π ) から化合物 （ ΠΙ ) を合成する方法において用い られる溶媒は、 ジェチルエーテル、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル類である。 この反応は 10〜： L2CTCで行われ、 一般には 1〜 30時間程度で終了する。 ァセ トァミノマロン酸ジ ェチルエステルは 1 〜 3 当量用い、 また、 金属ナ ト リ ウムの代 わりにリチウム、 カリ ウム等のアルカ リ金属を用いてもよい。 化合物 （1Π ) から化合物 （IV) および （V) を得る方法は、 エッチ . アール . シナイダー， クルチユース ダブリ ュウ ス ミス， ジャーナル ォブ アメ リ カ ン ケ ミス ト リ一 ソサイ ァティ (H. R. Snyder and Curtis W. Smith J. Am. Chem. Soc. 66. 350 ( 1944) を参考にした。
    [0051] 化合物 （ BI ) から化合物 （IV) を得るエステル加水分解反応 において用いられる溶媒は、 水またはメ タノール、 エタノール、 プロバノール等の低級アルコールと水の混合溶媒である。 また、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等が用い られる。 この反応は 10〜： 100てで行われ、 一般には 1 〜10時間 程度で終了する。 アルカ リを中和する酸としては、 クェン酸、 酢酸が用いられる。
    [0052] 化合物 （IV) から化合物 （V) を得る脱炭酸反応およびア ミ ド加水分解反応において用いられる溶媒は水である。 脱炭酸反 応は 60〜： 100'Cで行われ、 一般には 1 〜30時間程度で終了する。 ァミ ド加水分解反応は水酸化ナ ト リ ゥムの代わりに水酸化力リ ゥムを用いてもよい。 この反応は 10〜： 100てで行われ、 一般に は 1〜30時間程度で終了する。
    [0053] 化合物 （V) から化合物 （VI) を得る方法は、 泉屋信夫、 加 藤哲夫、 大野素徳、 青柳東彦、 合成化学シリーズ ペプチ ド合 成 （丸善） 66, 実験例 3 · 2を参考にした。 この方法において 用いられるアルコールとしては、 メ チルアルコール、 ェチルァ ルコール、 プロピルアルコール、 へキシルアルコール等の低級 アルコールであり、 このアルコールは溶媒としても作用してい る。 また、 酸触媒として塩化チォニル、 硫酸、 塩酸ガス、 p— トルェンスルホン酸等が用いられる。 この反応温度は 10〜： 100 •Cで行われ、 好ましくは 20〜30'Cで行われるのがよい。' 一般に は 1〜48時間で終了する。
    [0054] 化合物 （VI) から化合物 （W) を得る方法において用いられ る溶媒は、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 ブロピルァ ルコール、 へキシルアルコール等の低級アルコ一ル類または酢 酸ェチルである。 また、 HX,として硫酸、 塩酸、 p — トルエン スルホン酸等を用いて酸付加塩とする。 この反応温度は一 10〜 30てで行われ、 好ましくは 0〜10てで行われるのがよい。 一般 には 1 日以内に終了する。
    [0055] 化合物 （VI) から化合物 （W) を合成する方法は、 ディー · ゾーェレンズら、 ジャーナル ォブ オーガニック ケ ミス ト y― (D. Soerens et. al. J. Org. ChemJ, 44 (4), 535-545 (1979)を参考にした。 化合物 （W) に対してホルマリ ンは、 通 常 1〜10当量、 好ましく は 1.5 〜 2当量用いる。 この方法にお いて用いられる溶媒は、 水およびメタノール、 エタノール、 プ 口ビルアルコール、 へキシルアルコール等の低級アルコール類 溶媒の混合溶媒がよい。 この反応温度は 10〜： 100'Cで行われ、 好ましく は 50〜70'Cである。 反応時間は一般には 1〜30時間で あり、 好ましく は 20〜25時間である。 また、 反応触媒として 10
    [0056] 〜 100当量の塩酸、 硫酸、 p— トルエンスルホン酸等の酸を用 いる。
    [0057] 化合物 （VIII) から化合物 （K) を得る方法は、 ティー · ナカ ガワ， ケ一 ' クロイ ワ， ケー ' ナリ タ， ワイ ' イ ソヮ， ブルテ ン ォブ ザ ケ ミカル ソサァティ ォブ ジャパン （T.
    [0058] Nakagawa, K . Kuroiwa, K . Nar i ta , Y. Isowa, Bull. Chem . Soc. Japan), 1269, 46 (1973) を参考にした。
    [0059] 化合物 （ 1) から化合物 （K) を合成する方法において用い られる溶媒は、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テ トラヒ ドロフ ラン、 ジメチルホルムアミ ド等の有機溶媒である。 この反応は 0〜： 100'Cで行われ、 一般には 1〜48時間で終了する。 化合物 の HX,を中和するために、 ト リェチルァミ ン、 N—メ チ ルモルホリ ン等の三級ァミ ンが用いられ、 三級ァ ミ ンは 2〜 3 当量使用される。 また、 ターシャリーブトキシカルボニル基 (Boc基） を導入する方法として、 Boc—アジ ド等の Boc—化剤を 用いてもよい。 あるいは Boc基の代わりにベンジルォキシカル ボニル等の他のァミノ基の保護基を用いてもよい。
    [0060] 化合物 （K) から化合物 （ X ) を得る方法は、 ィー · ブラン ド， ビー · エフ ' エルラ ンガ一， エ ッチ . サックス， ジエー · ボラス ック， ジヱ一 ' ジャーナル ォブ アメ リ カ ン ケ ミ ス ト リー ソサイァティ （Ε· Brand, B. F. Erlanger, H. Sacks, J. Polathick, J. Am. Chem. Soc.) 5 73, 3510 (1951)を参考 にした。
    [0061] 化合物 （K) から化合物 （X ) を合成する方法は、 水酸化ナ ト リ ウムで加水分解した後、 酸で中和する。 この反応において 溶媒として、 メタノール、 エタノール等のアルコールか水が用 いられる。 この反応ばひ〜 80'Cで行われ、 一般には 1〜48時間 で終了する。 水酸化ナ ト リ ウムは 1〜 3当量用いられる。 また- 水酸化ナ トリ ゥムの代わりに水酸化力リゥム等を用いてもよい < アルカ リを中和する酸としては、 クェン酸、 酢酸が用いられる < 化合物 （X ) から化合物 （Χί) を得る方法において用いられ る溶媒は、 ジメチルホルムア ミ卞、 ジメチルスルホキサイ ド等 の非プロ トン性極性溶媒である。 この反応は 10〜： LOO'Cで行わ れ、 好ましく ぱ 20〜30てで行われるのがよい。 一般には、 1〜 10時間で終了する。 ·
    [0062] 化合物（XI)からテ トラヒ ドロピリジン誘導体の酸付加塩を得 る方法において用いられる溶媒は、 酢酸ェチル等の有機溶媒で ある。 また、 HX3としては硫酸、 塩酸、 p — トルエンスルホン 酸等が用いられる。 この反応は 10〜： LOO'Cで行われ、 好ましく は 40〜60てで行われるのがよい。 一般には 1〜10時間で終了す る。 テ トラヒ ドロビリ ジン誘導体は水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化 カリ ウム、 トリヱチルァミ ン等の塩基で中和することで得るこ とができる。
    [0063] 発明を実施するための最良の形態 以下、 実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明は、 これに限定されるものではない。
    [0064] 実施例 1
    [0065] まず、 2 —ア ミノ ー （ベンゾ 〔 b〕 チオフヱ ン一 3 —ィル） —プロビオン酸ェチルエステル ' 塩酸塩の合成を示す。 エッチ. アール ♦ シナイダー， クルチユース ダブリ ュウ ス ミス， ジ ヤーナル ォブ アメ リ カ ン ケ ミス ト リー ソサイァティ （H. R. Snyder and Curtis W. Smith J. Am. Chem. S oc.) , 66. 350 (1944)を参考にして、 下記の反応を行った。
    [0066] なお、 原料の 3 —ク ロルメ チルベンゾ 〔 b 〕 チォフェ ンは、 アーチブ デァ ファーマジィ (1976), 279〜288 に記 載された方法で合成した。
    [0067] 金属ナ ト リ ゥム 5.30gを小さ く切って、 乾燥ジォキサン 700 f に加え、 室温でァセ トァ ミノ マロン酸ジヱチルエステル 50g をさらに加える。 1 日リ フラ ックス攪拌し、 3 —クロルメチル ベンゾ 〔 b 〕 チォフエ ン 32.3gを加え、 1.5 日 リ フラ ックス攪 拌した。 反応液は濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 濃縮物はシリ 力ゲルカラムで分離精製し、 30.5gを得た。 この生成物の N M R, I Rデーターは、 以下に示すとおりであり、 この生成物は、 ェチルー or—ァセ トァミノ ー or—カルべ ト ロキシー ^— ( 3 — ベンゾ 〔 b〕 チォフェ ン） 一プロピオネー トであることを確認 した （収率 47%) 。
    [0068] I R ( V na x, cm-リ： 3275, 1740, 1640, 1510
    [0069] N M R ( δ , CDC13)： 1.30(t, J =6 Hz, 6H) , 1.95(s, 3H) , .67(s, 2H), 4.17(q, J = 6 Hz, 4H), 6. 50〜8.00(m, 5H) ェチルー a—ァセ トァ ミノ 一 一カルべ ト ロキシー ^ー （ 3 一べンゾ 〔 b〕 チォフェン） 一プロビオネート 30.5gをメタノ ール 250fflHこ加え、 水酸化ナ ト リ ゥム 13.45gを水 500 に溶解 した液をメタノール溶液に加えた。 2時間リ フラ ックス攪拌し た。 メ タノールを減圧留去した。 水層をク ロ口ホルム 300 ^で 2回抽出した。 クロ口ホルム層は硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去し、 16.75gの生成物を得た。 この生成物の NMR, I Rデーターは、 以下に示すとおりであるり、 この生成物は、 α —ァセ トァミノ 一 α—カルボキシ一 - ( 3 —べンゾ 〔 b ) チ オフヱン） プロビオン酸であることを確認した （収率 65%) 。
    [0070] I R ( Rax, o つ： 1730, 1635, 1540
    [0071] NMR ( δ , CDCls)： 1.87 (s, 3H) , 3.45(s. 2Η) , 7.Π〜
    [0072] 8.00(ι, 5Η), 9.33(s, 2Η)
    [0073] α—ァセ トアミノ ー or—カルボキシ一 ( 3 -ベンゾ 〔 b〕 チオフヱン） 一プロビオン酸 30gを水 200fflfiに加え、 3時間リ フラ ックス攪拌した。 反応温度を室温に戻し、 水酸化ナ ト リ ゥ ム 15.6g を少しずつ加えた。 2.5 日間リ フラ ックス攪拌した。 反応終了後、 室温に戻し、 クロ口ホルム ΙΟΟίΐώで洗浄した。 水 層を濃塩酸で PH4.0にした。 1晩冷蔵庫で放置後、 濾過し、 16.0 の生成物を得た。 この生成物の N M R, I Rデーターは、 以下 に示すとおりであり、 この生成物は、 2 —アミノーベンゾ 〔 b〕 チォフェ ン一 3 —ィル） 一プロビオン酸であることを確認した (収率 74%) o
    [0074] I R ( V nax> cm"1)： 1590, 1420, 1020
    [0075] NM R ( 6 , ϋεθ, (CH3)3Si (CH2)3S03Na 〕 ： 3.00〜 00 (m, 3H) , 7.20 〜8.00(m, 5H) 泉屋信夫、 加藤哲夫、 大野素徳、 青柳東彦、 合成化学シリー ズ ペプチド合成 （丸善） 66, 実験例 3 ♦ 2を参考にして、 下 記の反応を行った。
    [0076] 乾燥エタノール 920 を 0 'Cに冷却し、 塩化チォニル 20.8 を徐々に加える。 30分間、 0てで攪拌し、 2—ァミノ一 （ベン ゾ 〔 b〕 チオフヱンー 3 —ィル） 一プロピオン酸 16.0gを 0 て で加え、 30分環攪拌した。 室温で 2 日間攪拌し、 エタノールを 減圧留去した。
    [0077] 残渣に塩化メチレン 300 、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水 150 ^を加え抽出した。 塩化メ チレン層は硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧留去し、 16.9gの生成物を得た。 この生成物の N M R , I Rデーターは、 以下に示すとおりであり、 この生成物は 2 — ア ミノ ー （ベンゾ 〔 b 〕 チオフヱ ン一 ーィノレ） 一プロビオン 酸工チルエステルであることを確認した （収率 94%) o
    [0078] I R ( V max, cm"1)： 3060, 2950, 1760, 1590
    [0079] N M R ( 8 , CDC13) ： 1.44(t, J = 5 Hz, 3H) , 3.0〜3.36 (m, 3H), 4.45(q, J = 5 Hz, 2H), 7.18 〜8.01(m, 5H)
    [0080] 2 —アミノ ーベンゾ 〔 b 〕 チォフェン一 3 —ィル） 一プロピ ォン酸ェチルエステル 16.9gを酢酸ェチル こ溶解し、 5 Ν 一塩酸ノ酢酸ェチル 13.6» £をこの溶液に加え、 室温で 12時間放 置した。 折出した結晶を濾取し、 18.8gを得た。 この生成物の N M R , I Rデーターは、 以下に示すとおりであり、 この生成 物は 2 —ア ミノ ー （ベンゾ 〔 b 〕 チオフヱ ンー 3 —ィル） ープ ロ ビオン酸ェチルエステル · 塩酸塩であることを確認した （収 率 97%) 。 1 R ( v raax> cm"1) : 3070, 2950, 2810, 1760, 1595
    [0081] NM R ( 6 , D20, (CD3) 2S 0)〕 ： 1.45(t, J =5 Hz, 3H) , 3.01〜3.40(m, 3H) , 4.47(q, J = 5 Hz, 2H) , 7.11 〜8.00(m, 5H)
    [0082] N—シクロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラヒ ドロ一ベン ゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カルボア ミ ド · 塩酸塩は次の方法で得られた。
    [0083] 2 —アミノ ー （ベンゾ 〔 b 〕 チォフェ ン一 3 —ィノレ） 一プロ ビオン酸ェチルエステル ·塩酸塩 23.24g とホルマリ ン
    [0084] をェタノール 200 ^と水 200 の混合溶液に溶解し、 攪拌しな がら 3時間還流した。 反応液を約半分に濃縮し、 炭酸水素ナ ト リ ゥムで pHを 9 〜 10に調整した後、 クロ口ホルム 300s £で 3画 抽出した。 ク口口ホルム層は飽和食塩水 で 2回洗浄した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 クロ口ホルムを減圧留去した。 残渣をクロロホルム /エーテル （ 1 ： 1 ) 100 ^よ.り再結晶し、 14.84gの生成物を得た。 この生成物の N M R , I Rデーターは、 以下に示すとおりであり、 この生成物は、 1 > 2 , 3 , 4 —テ トラヒ ドロ一ベンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カルボン酸ェチルエステルであることを確認した （収率 69%) I R ( V nax, cm"1) :2970, 2900, 1720, 1430, 1195, 760,
    [0085] 740
    [0086] N M R ( 5 CDC13) ： l，35(t, J = 6 Hz, 3H) , 2.25(s, 2H) : 3.10(dd, 2H) 3.70〜4.00(m, 1H) , 4.30(q, 2H) , 7.30〜8.00 (m, 4H)
    [0087] 1 , 2 , 3 4 ーテ ト ラヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ビリ ジン一カルボン酸ェチルエステル 6 g と 2 — (タ ーシャ リ ーブ トキシカルボ二ルチオ） 一 4 , 6 —ジメ チルビリ ミ ジン 6.63gを乾燥クロ口ホルム 20 に溶解し、 30分間還流し た。 クロ口ホルムを減圧留去した後、 残渣を酢酸ェチル 300 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 50 で 3回、 5 %ク ェン酸水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄した後、 硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 酢酸ヱチルを減圧留去し、 残渣をクロロホ ルム一石油エーテル （ 1 : 1 ) 100 で再結晶し、 6.18gの生成 物を得た。 この生成物の NM R， I Rデーターは、 以下に示す とおりであり、 この生成物は、 2 — tert—ブ トキシカルボニル
    [0088] — 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 > 3 — c 〕 ビリ ジン一力ルボン酸ェチルエステルであることを確 認した。 （ 収率 76%) 。
    [0089] 1 R ( V nax, cm-1): 2970, 1720, 1695, 1400, 760, 740 N M R ( δ , CDC13) ： 1.10(t， J = 6 Hz, 3H) , 1.50(s, 9H) ,
    [0090] 3.40(m, 2H), 4.05(q, J = 6 Hz, 2H) , 4.70(d, J = 9 Hz, 2H), 5.10〜5.50(m, 1H), 7.10 〜7.70 (m, 4H)
    [0091] 2 — tert—ブ トキシカルボ二ルー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 — c 〕 ビリ ジン一カルボン 酸ェチルエステル 6 gをメ タノール 30 とク ロロホルム 20 の 混合溶液に溶解し、 5規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 4 を入れ、 5時間還流した。 溶媒を減圧留去し、 5 %クェン酸 300 とク 口 Όホルム 300 を入れ、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 クロ口ホルム層を減圧留去し、 残渣をクロ口ホルム—へキサンで再結晶し、 4.15gの生成物を 得た。 この生成物の NMR, I Rデーターは、 以下に示すとお りであり、 この生成物は、 2— tert—ブ トキシカルボニル一 1 ,
    [0092] 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドローべンゾ 〔 b〕 チェノ 〔 2 , 3— c〕 ピリジン一力ルボン酸であることを確認した （収率 75%) 。
    [0093] I R ( V nax, cm"1): 2970, 2860, 1700, 1695, 1400, 760,
    [0094] 740
    [0095] NM R ( 6 , CDC13) ： 1.50(s, 9H) , 3.40(s, 2Η) , 4.60(d, J =9 Hz, 2H), 5.10 〜5.50(m， 1H) , 7.10〜？.70(m， 4H)
    [0096] 2— tert -ブトキシカルボ二ルー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドローべンゾ 〔 b〕 チェノ 〔 2 , 3— c〕 ピリ ジン一カルボン 酸 12.3gを乾燥ジメチルホルムアミ ド 50fflHこ溶解し、 シクロへ キシルァミ ン 4.02gをさらに加え、 30分間攬拌した。 ジフヱ二 ルホスホリルァジ ド 12.17§ 乾燥ジメチルホルムァ ミ ド 10 溶 液、 トリヱチルァ ミ ン 6.7m£をさらに加え、 1日室温で攪拌し た。 ジメ チルホルムアミ ドを減圧留去した後、 残渣を酢酸ェチ ル 300ffi£に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 50fflfiで 3回、 5 %クェン酸水溶液で 2画、 飽和食塩水で 2面洗浄した後、 硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 酢酸ェチルを減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒ク ロ口ホルム） で分離精製し、 9.17g の生成物を得た。 この生成物の NMR, I Rデーターは、 以下に示すとおりであり、 この生成物は、 N —シク 口へキシル一 2— tert—ブ トキシカルボニル一 1 , 2 ,
    [0097] 3 , 4—テ トラヒ ドロ一ベンゾ 〔 b〕 チエノ 〔 2 , 3—じ 〕 ビ リ ジン一 3—カルボアミ ドであることを確認した （収率 60%) 。
    [0098] I R ( V nax, cm - 1 )： 2970, 1720, 1620, 1400, 760, 740 NM R ( δ , CC14) ： 1.47(m, 19H), 1.47 〜3.10(m, 1H) , 3.16〜3.80(m, 2H), 4.63(d, J = 16Hz, 2H) , 4.87 〜5.20(m, 1H), 6.16(d, J= 8 Hz, 1 H) , 7· 00〜7.83 (m, 4H)
    [0099] N—シク ロへキシルー 2 — ter t—ブ トキシカルボニル一 1 , 2 3 , 4 —テ トラヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピ リ ジン一カルボア ミ ド 9.17gを酢酸ェチル 30ranこ加え、 これ に 5 N塩酸 酢酸ヱチル を加え、 50'Cで 2時間攪拌する と、 N—シクロへキシル一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラヒ ドロ一ベ ンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一カルボア ミ ド塩酸 塩が折出し、 濾取後、 エーテル 30 で洗浄し、 6.37gの生成物 を得た。 この生成物の N M R , I Rデーターは、 以下に示すと おりであり、 この生成物は、 N—シク ロへキシル一 1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チェ.ノ 〔 2 , 3 — c 〕 ビリ ジ ン一カルボアミ ド塩酸塩であることを確認した （収率 82%) 。
    [0100] I R ( V naX) cm"1)： 2935, 1720, 1660, 1430, 750, 730
    [0101] N M R ( δ , d4-DMS0) ： 0.81 2.25(m, 10H) , 2.98〜4.35 (m, 5Η), 4.54(S) 2Η) , 7.20〜8.72(m， 4Η)
    [0102] Mass(m/e)： 314, 188, 172, 161
    [0103] 実施例 2
    [0104] N—シク ロプロビル一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラヒ ドロ一ベン ゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —力ルボア ミ ド塩 酸塩、 N—シク ロプチルー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドローべ ンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カルボア ミ ド塩酸塩、 N—シク ロペンチルー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド ローべンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カル ボア ミ ド塩酸塩、 N—シク ロへプチルー 1 , 2 , 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロ一ベンゾ 〔 b〕 チエノ 〔 2 , 3 — じ 〕 ビリ ン一 3—力 ルボアミ ド塩酸塩は実施例 1 のシクロへキシルァミ ン 4.02g の 代り にシク ロプロ ピルア ミ ン 2.31g 、 シク ロブチルァ ミ ン 2.88 g 、 シク ロペンチルァ ミ ン 3.45g 、 シク ロへプチルァ ミ ン 4.5
    [0105] 9g を用いる以外は実施例 1 と全く同様にして合成できた。 結 果を表 1 一 1、 分折結果を表 1 一 2に示した。
    [0106] 8doId、 S3
    [0107] 表 1—1
    [0108] 2o
    [0109] 産業上の利用可能性
    [0110] (1) 精神賦活作用
    [0111] U S P— 4371536の代表化合物である ^—カルボリ ン一 3 — カルボン酸ェチルエステル （ /3— C C Eと略す） 、 U S P— 3651068の代表化合物である 6 —クロ口 — 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 — （ 〕 ビリ ジン （ C ― 1 と略す） 、 特開昭 61- 236779の代表化合物であるべンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カルボン酸ェチル エステル （A— 1 と略す） 、 および W O— 88/02751の代表化 合物である 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラヒ ドロ一ベンゾ 〔 b 〕 チェ ノ 〔 2 , 3 — c 〕 ビリ ジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル （ A— 2 と赂す） 、 へキサヒ ドロー 1 一 （ベンゾ 〔、b 〕 チエノ （：
    [0112] 2 , 3 — c 〕 ビリ ジン一 3 —カルボニル） 一 1 H— 1 , 4 —ジ ァゼビン （ A— 3 と略す） 、 1 一 （ベンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2， 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カルボニル） ーピペリ ジン （ A— 4 と 略す） 、 4 一 （ベンゾ 〔 b〕 チエノ 〔 2 , 3 — （： 〕 ピリ ジン一 3 —カルボニル） 一モルホ リ ン （ A— 5 と略す） 、 N— （ 2 — ア ミノ エチル） 一べンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン 一 3 —カルボア ミ ド （A— 6 と略す） 、 N—ェチル— 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラヒ ドローベンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピ リ ジン一 3 —カルボアミ ド （ A— 7 と略す） 及び N—へキシル 一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 ,
    [0113] 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カルボア ミ ド （ A— 8 と略す） 等と、 本発明の化合物である N—シク ロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4 - テ トラ ヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カルボアミ ド塩酸塩 （ A— 9 と略す） の精神賦活作用の比 較試験を行なった。
    [0114] 試験方法はエス. ノムラらョ一口ビアン. ジャーナル. ファ 一マコロジィ (S* Nomura e t. al. Eur. J. Pharmacol . ) , 1982, 83. 171-175 の文献にしたがって実施した。 以下、 試験 方法を記述する。
    [0115] 各薬物のマウス強制水泳時に認められる無動に対する作用を、 水車回転法によって検計した。 この試験方法の意味することを 以下記述する。 マウスを強制的に水中遊泳させた時に認められ る無動は、 狭い環境 （装置） の中から脱出不可能なことを学習 した後に脱出することを諦めた情動低下状態を示すものと考え られ、 この無動は、 抗うつ薬や MA 0阻害薬等の精神賦活作用 を持つ薬物によって短縮されることが知られている。 すなわち- 試験方法は各薬物を経口投与して 40分後、 マウスを 25'C水温の 水車付水層に入れ、 6分間の観察期間中に認めら たマウスに よる水車の回転数を測定する （ただし、 /9— C C Eは皮下投与 後 15分で実施） 。
    [0116] その結果、 表 2から明らかなように、 本発明の化合物である N—シクロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ド口 一ベンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン一 3—カルボア ミ ド塩酸 塩 （A— 9 ) は、 他の薬物と比較して有意な水車回転数の増加 が認められた。 この結果より、 本発明の化合物である N—シク 口へキシルー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チ エノ 〔 2 , 3 — c 〕 ビリ ジン一 3—力ルボア ミ ド塩酸塩 （ A― 9 ) には、 抗うつ薬や MA O阻害薬同様の精神賦活作用がある ことが示唆された。 表 2の精神賦活作用の試験結果より、 本発 明の化合物である N—シク ロへキシル一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 — c 〕 ビリ ジ ン一 3 一カルボアミ ド塩酸塩 （ A— 9 ) は、 従来技術と比較して有意 に差があり、 有用性は充分にあると思われる。
    [0117] 表 2 精神賦活作用
    [0118]
    [0119] ** P (0.05 ( t検定）
    [0120] 次に、 本発明による化合物の抗不安作用および学習改善作 用を示す。
    [0121] ウ ィ スター雄性ラ ッ ト （ 6週令） を用い、 フ ォーゲル. ジ ―. アーノレ、 ベア. ビ一， クロ一ディー. ディー. ィー， サイ コ フ ァ ノレマコ 口 、ジァ （Vogel . J. R. , Beer Β. , and Clody D.E. Psychopharmacologia) 1-7, 21 (1971) を参考にしたウ ォータ 一 リ ッ ク コ ンフ リ ク ト テス ト （Water lick conflict test) によって、 本化合物の抗不安作用、 学習改善作用を調べた。
    [0122] 本テス トは絶水したラッ トを用い、 ラ ッ トが水を飲む毎に電 気ショ ックがかかるようにして、 ラッ トを葛藤 （不安） 状態に して、 それに対する薬物の作用を調べるものである。
    [0123] (2) 抗不安作用
    [0124] テス ト前 24時間絶水させたラ ッ トに飲水させる。 4〜 5時間 後に薬物を投与し、 処置時間をおいて試験を開始した。 被ショ ック数とは、 ラッ トが水を飲み始めて 5分間に受けた電気ショ ックの数であり、 飲水すると電気ショ ックを被るという葛藤 (不安） を抑えるか否かを示すものである。 すなわち、 被ショ ック数が増加するということは、 抗不安作用が増強されたこと を意味する。 表 3に薬物無投与ラ ッ トを 100とした時の値を示 した。 （n = 5)
    [0125] また、 従来技術との比較のために、 U S P— 4371536の代表 化合物である β —力ルポリ ン— 3 —力ルボン酸ェチルエステル ( /5— C C Eと略す） 、 U S P— 3651068の代表化合物である 6—ク ロ口一 1 , 2 , 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 b 〕 チェ ノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジン （ C— 1 と略す） 、 特開昭 61- 236779 の代表化合物であるべンゾ 〔 b〕 チエノ 〔 2 , 3 — c 〕 ピリ ジ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル （ A— 1 と略す） および W 088ノ 02751 の代表化合物である N—ェチル— 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ一ベンゾ 〔 b 〕 チエノ 〔 2 , 3 _ c 〕 ピリ ジン — 3—カルボア ミ ド （ A— 7 と略す） 及び N—へキシル— 1 , 2 , 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドローべンゾ 〔 b 〕 チェノ 〔 2 > 3 - c ) ピリ ジ ン一 3 —カルボア ミ ド （ A— 8 と略す） の結果も付記す る。
    [0126] 本発明の化合物は、 従来の化合物に比較し、 被ショ ッ ク数が 非常に大きい。 このことは、 本発明の化合物が優れた抗不安薬 になり得ることを示唆する。
    [0127] 表 3 抗不安作用
    [0128]
    [0129] 〈0. 05 ( t検定）
    [0130] (3) 学習改善作用
    [0131] この試験系は、 （2)の抗不安作用の測定と同時に行ったもので 絶水したラ ッ トが最初に水を飲み始めるまでの潜時時間を測定 するものである。
    [0132] 潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判断される, 表 4に薬物無投与ラ ッ トの平均値を 1 0 0 とした時の値を示し た。 （ n = 5 ) 表 4 学習改善作用
    [0133] 用量 投与 潜 時 rag/kg 経路 時 間
    [0134] Control 100±16. 9
    [0135] N-シクロへキシル -1,2, 3, 4 30 P.O. 350±32* * - テ トラヒ ドロ- ベンゾ [b]
    [0136] チエノ [2,3 -c] ビリ ジン- 3
    [0137] 力ルボァ ミ ト
    [0138] -CCE 40 P.O. 312±38.
    [0139] C-1 40 P.O. 128±19. 6
    [0140] A-1 40 P.O. 132±29. 9
    [0141] Α-7 40 P.O. 232±34. 7*
    [0142] Α-8 40 P.O. 249 ±36. 6*
    [0143] * P 〈0.1 ( t検定）
    [0144] ** P 〈0.05 ( t検定）
    [0145] 本化合物は、 有意に潜時時間を延長し、 学習改善作用を有す ることが示された。 このことは、 本化合物が優れた.抗痴呆薬に なり得ることを示唆した。
    [0146] (4) 毒性
    [0147] N - ( 2—ア ミノ エチル） 一ベンゾ 〔 b〕 チエノ 〔 2， 3 — c 〕 ピリ ジン一 3 —カルボアミ ド （ A— 6 ) と N—シク ロへキ シルー 1 , 2 , 3 ' 4—テ ト ラヒ ド口一ベンゾ 〔 b〕 チエノ 〔 2 , 3 — c〕 ビリ ジン一 3 —カルボア ミ ド （ A— 9 ) の Wi s tar 系ラ ッ トを使用した 35日間経口投与亜急性毒性試験結果を行な つた。 試験方法は以下の通りである。
    [0148] Wistar系 S P-Fラ ッ トを使用し、 投与は 1日 1回、 35日間連 続して、 午前 9時から 11時 30分の間に 2 fflfiまたは 5 のデイス ポーザブルシリ ンジおよびラ ッ ト用胃ゾンデを用い、 強制経口 投与した。 シリ ンジは用量毎および被験物質毎の交換し、 投与 期間は投与初日を投与 0 日として換算した。 得られた結果を表 5に示す。
    [0149] 表 5 毒 性
    [0150] A - 6 A - 9 無作用量（mg/kg) 50 50
    [0151] 安全量（mg/kg) 50 200
    [0152] 中毒量 (致死量) (mg/kg) 200 800
    [0153] 上記結果より、 明らかに、 本発明化合物の A— 9 は W O 88/02751の代表化合物の A— 6より毒性が低い。
    [0154] 上述の如く、 本発明の化合物は、 精神賦活作用、 抗不安作用 および学習改善作用を兼ね備え且つ毒性が低く、 優れた向精神 薬となり得る。
    权利要求:
    Claims

    請求の範囲 下
    一n一
    ( I )
    (式中、 は無置換又は置換された飽和環式アルキルであり、 Bzおよび R 3はハロゲン、 無置換又は置換されたアルキル基、 ァ リ ール基、 アルケニル基、 ァシル基、 ァ リ ールカルボニル基で あり、 mおよび nは 0〜 4の整数であり、 mおよび nが 2以上 の場合、 R2および R3はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。 ） で示されるテ トラヒ ドロピリ ジン誘導体およびその酸付加塩。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DK60890A|1990-05-01|
    EP0386258A1|1990-09-12|
    EP0386258A4|1992-05-13|
    DK60890D0|1990-03-08|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1990-02-22| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK |
    1990-02-22| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1990-03-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989909244 Country of ref document: EP |
    1990-09-12| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989909244 Country of ref document: EP |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP19902088||1988-08-11||
    JP63/199020||1988-08-11||DK60890A| DK60890A|1988-08-11|1990-03-08|Tetrahydropyridinderivat|
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