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    公开号:WO1989012038A1
    申请号:PCT/EP1989/000524
    申请日:1989-05-13
    公开日:1989-12-14
    发明作者:Susanne Grabley；Joachim Wink；Peter Hammann；Carlo Giani；Klaus HÜTTER；Axel Zeeck
    申请人:Hoechst Aktiengesellschaft；
    IPC主号:C07C49-00
    专利说明:
    [0001] Beschreibung
    [0002] Neue Cyclite aus Streptomyceten, ihre Herstellung und ihre Verwendung
    [0003] Cyclite sind Pseudozucker, d.h. Derivate von Sacchariden, bei denen der Pyranoseringsauerstoff durch eine Methylengruppe ersetzt ist. Diese Stoffe sind potentielle Glycosidaseheramer [H. Paulsen, Liebig's Analen der Chemie, S. 125 (1987)] oder Glyoxylaseinhibitoren [T.Takeushi, J. Antibiot. 28, 737 (1975)]. Diese Stoffe werden in der Natur im wesentlichen von Streptomyceten synthetisiert.
    [0004] Umezawa et al. beschreiben in The Journal of Antibiotics
    [0005] [ 27, 579 (197-4)] ein Hydroxymethyltrihydroxycyclohexanon mit einem Drehwert [α]2 D 0 von -168°, das von Streptomyces filiplnensis in das Kulturfiltrat ausgeschieden wird. Eine Verbindung mit der gleichen Strukturformel, allerdings ohne Angabe eines Drehwertes, wird in der japanischen Patentanmeldung Sho-49(=1974)-54587 beschrieben. Dort wird ebenfalls erwähnt, daß diese Verbindung das Pflanzenwachstum beeinflußt.
    [0006] Keller-Schierlein et al. [Helvetica Chimica Acta 69 , 1829 (1986)7 haben aus Streptomyces albus ein Methyltrihydroxycyclohexanon mit einem Drehwert von [α]2 D 0 = -106° (in Methanol) isoliert, allerdings wurde diesem Produkt keine die physiologische Aktivität von Pflanzen beeinflussende Eigenschaften zugeordnet.
    [0007] Aus Streptomyceten konnten, wie im folgenden beschrieben, weitere Cyclite mit pharmakologischer und überraschend guter wachstumsregulatorischer Wirkung bei Pflanzen isoliert werden. ie Erfindung betrifft somit:
    [0008] 1. Die Verbindung der allgemeinen Formel I,
    [0009]
    in der unabhängig voneinander
    [0010] R1 eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe, R2 eine Methylgruppe oder eine Acetoxymethylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder gemeinsam eine Doppelbindung und R5 eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe sein können, ausgenommen die Verbindungen, in der
    [0011] R1 eine Oxogruppe, R2 eine Methylgruppe,
    [0012] R3 und R4 Wasserstoff und
    [0013] R5 eine Hydroxygruppe ist und die den Drehwert [α]2 D 0 = -106° (in Methanol, c=0,45) hat.
    [0014] 2. Ein Verfahren zur Herstellung der unter 1 charakterisierten Verbindung der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Stamm der Gattung Streptomyces in einer Nährlösung kultiviert wird bis sich die genannte Verbindung in der Nährlösung anhäuft.
    [0015] 3. Die Verwendung der unter 1 charakterisierten Verbindung der allgemeinen Formel I als wachstumsregulierender Stoff. Im folgenden wird die Erfindung detailliert beschrieben, insbesondere in ihren bevorzugten Ausführungsformen. Ferner wird die Erfindung in den Ansprüchen definiert.
    [0016] Die Verbindung der allgemeinen Formel I wird von unterschiedlichen St reptomyceten-Stämmen hergestellt, die jeweils bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen mit den Nummern DSM 4351, DSM 4354 und DSM 4353 unter den Bedingungen des Budapester Vertrages hinterlegt wurden.
    [0017] Streptomyces DSM 4351 synthetisiert die Verbindung der Formel
    [0018] I. in der R1 eine Oxogruppe, R2 eine Methylgruppe, R3 und
    [0019] R4 gemeinsam eine Doppelbindung sowie R5 eine Hydroxygruppe sind.
    [0020] Streptomyces DSM 4354 stellt die Verbindung der Formel I her, in der R1 eine Hydroxygruppe, R2 eine Methylgruppe oder eine Acetoxymethylgruppe, R3 und R4 gemeinsam eine Doppelbindung sowie R5 eine Oxogruppe sind.
    [0021] Streptomyces DSM 4353 produziert die Verbindung der Formel I, in der R1 eine Oxogruppe, R2 eine Methylgruppe, R3 und
    [0022] R4 Wasserstoff sowie R5 eine Hydroxygruppe sind.
    [0023] Die erfindungsgemäß verwendeten Streptomyceten-Stämme können wie folgt charakterisiert werden:
    [0024] DSM 4351 DSM 4354 DSM 4353
    [0025] Sporenfarbe: Grau Grau Grau Sporenkette: gerade bis gerade bis enge Spirale gewellt gewellt
    [0026] Sporenoberfläche: glatt glatt glatt Melanin: + + + Pigmentbildung :
    [0027] Substratmycel: Endo: - - -
    [0028] Exo: - - - Luftmycel: Endo - - -
    [0029] Exo: - - - Zucker- und Zuckeralkoholverwertung: Arabinose,
    [0030] Xylose,
    [0031] Rhamnose,
    [0032] Raffinose,
    [0033] Mannit,
    [0034] Inositol,
    [0035] Fructose,
    [0036] Saccharose
    [0037] Anstelle der genannten Stämme können auch jeweils deren Mutanten und Varianten eingesetzt werden, sofern sie die Verbindung der allgemeinen Formel I synthetisieren. Solche Mutanten können in an sich bekannter Weise durch physikalische Mittel, beispielsweise Bestrahlung, wie mit Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen oder chemische Mutagene, wie beispielsweise Ethylmethansulfonat (EMS), N-Methyl-N'- nitro-N-nitroso-guanidin (MNNG) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (MOB) erzeugt werden.
    [0038] Als bevorzugte Kohlenstoffquelle für die aerobe Fermentation eignen sich assimilierbare Kohlenhydrate und Zuckeralkohole, wie Glucose, Lactose oder Mannit, sowie kohlenhydrathaltige Naturprodukte, wie Malzextrakt. Als bevorzugte stickstoffhaltige Nährstoffe kommen in Betracht: Aminosäuren, Peptide und Proteine sowie deren Abbauprodukte, wie Peptone oder Tryptone, ferner Fleischextrakte, gemahlene Samen, beispielsweise von Mais, Weizen, Bohnen, Soja oder der Baumwollpflanze, Destillationsrückstände der
    [0039] Alkoholherstellung, Fleischmehle oder Hefeextrakte, aber auch Ammoniumsalze und Nitrate. Außerdem kann die Nährlösung beispielsweise Chloride, Carbonate, Sulfate oder Phosphate der Alkali- oder Erdalkalimetalle, Eisen, Zink und Mangan als zusätzliche anorganische Salze enthalten.
    [0040] Die Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I verläuft besondes gut in einer Nährlösung, die Haferflocken in Konzentrationen von 0,5 bis 6 % . bevorzugt 2 bis 4 % , Sojamehl in Konzentrationen von 0,1 bis 4 % , bevorzugt 0,5 bis 2 % . sowie Spurenelemente enthält, jeweils bezogen auf das Gewicht der gesamten Nährlösung.
    [0041] Die Fermentation erfolgt aerob, also beispielsweise submers unter Schütteln oder Rühren in Schüttelkolben oder Fermentern, gegebenenfalls unter Einführen von Luft oder Sauerstoff. Die Fermentation kann in einem Temperaturbereich von etwa 18 bis 40°C, vorzugsweise bei etwa 25 bis 30°C, insbesondere bei 28 bis 30°C erfolgen. Man kultiviert den Mikroorganismus unter den genannten Bedingungen bis die stationäre Phase erreicht ist, etwa 60 bis 120 Stunden, bevorzugt 70 bis 75 Stunden.
    [0042] Vorteilhaft kultiviert man in mehreren Stufen, d.h. man stellt zunächst eine oder mehrere Vorkulturen in einem flüssigen Nährmedium her, die dann in das eigentliche Produktionsmedium, die Hauptkultur, beispielsweise im Volumenverhältnis 1:10, überimpft werden. Die Vorkultur erhält man beispielsweise, indem man ein versportes Mycel in eine Nährlösung überimpft und etwa 48 bis 72 Stunden wachsen läßt. Das versporte Mycel kann erhalten werden, indem man den Stamm etwa 7 Tage auf einem festen oder flüssigen Nährboden, beispielsweise Hefe-Malz-Agar, wachsen läßt.
    [0043] Der Fermentationsverlauf kann anhand des pH-Wertes der Kultur oder des Mycelvolumens, durch Dünnschichtchromatographie oder Ausprüfen der biologischen Aktivität überwacht werden.
    [0044] Die Isolierung der Cyclite der allgemeinen Formel I aus dem Kulturmedium erfolgt nach bekannten Methoden unter Berücksichtigung der chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften der Produkte. Die Cyclite der allgemeinen Formel I liegen im Mycel bzw. in der Kulturbrühe vor. Sie können aus der unfiltrierten Kulturbrühe mit einem mit Wasser nicht oder nur wenig mischbaren organischen Lösemittel, wie Chloroform oder Ethylacetat, extrahiert werden. Da sie sich jedoch nur zu einem geringen Teil im Mycel befinden, ist es vorteilhaft, die Kulturbrühe vom Mycel zu trennen, beispielsweise durch Zentrifugieren oder Filtrieren, vorzugsweise unter Zugabe von
    [0045] Filterhilfsmitteln. Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann dann aus dem Überstand bzw. Filtrat isoliert werden, zweckmäßig im leicht sauren bis neutralen pH-Bereich, vorzugsweise bei pH 6 bis 7. Dazu kann man mit Wasser wenig oder nicht mischbare organische Lösemittel verwenden, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid oder Ester wie Ethylacetat oder Aceton. Die Extrakte werden, gegebenenfalls nach Eindampfen und Aufnehmen in einem polaren organischen Lösemittel, durch Fällen mit einem unpolaren Lösemittel, zweckmäßig einem Kohlenwasserstoff wie Petrolether, von stark lipophilen Bestandteilen befreit, die bis zu etwa 80 % des Gesamtextraktes ausmachen können. Aus dem Rückstand können die Cyclite durch Chromatographie isoliert werden.
    [0046] Anstelle einer Extraktion können die Cyclite auch durch Adsorption an handelsüblichen Adsorberharzen aus der Kulturbrühe isoliert werden. Es hat sich ebenfalls als günstig erwiesen, den genannten Fermenterinhalt zu trocknen, beispielsweise durch Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen.
    [0047] Zur Isolierung der reinen Cyclite können die üblichen Verfahrensschritte Verwendung finden, wie Chromatographie, Gelfiltration oder Fällung aus ihren Lösungen in geeigneten organischen Lösemitteln. Besonders bewährt hat sich eine Chromatographie an Kieselgel, wobei als Laufmittel eine Mischung aus Essigester und Hexan in einem Volumenverhältnis von beispielsweise 1:2 Verwendung findet.
    [0048] Die Cyclite der allgemeinen Formel I sind ölig und gut in Methanol, Aceton, DMSO, Dioxan und Chloroform löslich, jedoch wenig in Wasser und nicht in Alkanen. Die Substanzen sind im festen Zustand wie auch als Lösung im pH-Bereich von 3 bis 9, insbesondere von 5 bis 8, stabil. Die wachstumsregulierende Wirkung kann besonders gut an zweikeimblättrigen Pflanzen wie Kresse gezeigt werden.
    [0049] Beispiele:
    [0050] 1. Fermentation der Produzentenstämme DSM 4351, DSM 4354 und DSM 4353
    [0051] a) Herstellung einer Sporensuspension eines Produzentenstammes: 100 ml Nährlösung (4 g Hefeextrakt, 10 g Malzextrakt, 4 g Glucose, 1 1 Leitungswasser, pH-Wert vor dem Sterilisieren 7,3) in einem 500 ml Erlenmeyerkolben werden mit dem Stamm beimpft und 72 Stunden bei 27°C und 120 UpM auf der rotierenden Schüttelmaschine inkubiert. Anschließend werden 20 ml Kulturflüssigkeit in einem 500 ml Erlenmeyerkolben mit dem Nährboden der oben genannten Zusammensetzung, dem 20 g Agar/1 zur Verfestigung zugegeben wurde, gleichmäßig verteilt und dekantiert. Die Kulturen werden 10 bis 14 Tage bei 27°C inkubiert. Die nach dieser Zeit entstandenen Sporen eines Kolbens werden mit 500 ml entionisiertem Wasser, das einen Tropfen eines handelsüblichen nichtionischen Tensids enthält, abgeschwemmt, sofort weiterverwendet oder bei -22°C aufbewahrt.
    [0052] b) Herstellung einer Kultur bzw. Vorkultur eines Produzentenstammen im Erlenmeyerkolben:
    [0053] Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 100 ml einer Nährlösung der Zusammensetzung 2 % Fleischmehl, 10 % Malzextrakt, 1 % Calciumcarbonat und Wasser ad 100 % (pH 7.2 vor dem Autoklavieren) wird mit einer auf einem Schrägröhrchen gezogenen Kultur oder mit 0,2 ml Sporensuspension angeimpft und auf einer Schüttelmaschine bei 120 UpM und 27°C inkubiert. Die maximale Produktion des gewünschten Stoffes ist nach 72 Stunden erreicht. Zum Animpfen von 10 und 100 1 Fermentern genügt eine 48 Stunden alte Submerskultur (5 % ) aus der gleichen Nährlösung.
    [0054] c) Herstellung der Cyclite:
    [0055] Ein 10 1 Fermenter wird unter folgenden Bedingungen betrieben:
    [0056] Nährmedium: 2 % Haferflocken
    [0057] 0,5 % Sojamehl 0,25 % Spurenelemente
    [0058] Spurenelemente: 3 g/1 CaCl.2H2O
    [0059] 1 g/1 FeC6O7H
    [0060] 0,2 g/1 MnSO4
    [0061] 0,1 g/1 ZnCl2
    [0062] 0,025 g/1 CuSO4.5H2O
    [0063] 0,02 g/1 Na2B4O7.10H2O
    [0064] 0,004 g/1 CoCl2
    [0065] 0,01 g/1 Na2MoO4.2H2O
    [0066] pH 7,2 Inkubationszeit: 72 Stunden
    [0067] Inkubationstemperatur: 30°C
    [0068] Rührergeschwindigkeit : 250 UpM
    [0069] Belüftung: 4 1 Luft/Min.
    [0070] Durch wiederholte Zugabe weniger Tropfen ethanolischer Polyollösung kann die Schaumentwicklung unterdrückt werden, Das Produktionsmaximum wird nach ca. 70 Stunden (pH = 5,3) erreicht. Die Ausbeuten liegen bei ca. 20 mg/1.
    [0071] 2. Isolierung der Cyclite
    [0072] Nach der Fermentation der Produzentenstämme wird die Kulturbrühe unter Zusatz von 2 % Celite als Filterhilfsmittel filtriert. Das Mycel wird mit Aceton extrahiert, die organische Phase eingedampft und der wäßrige Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Das Kulturfiltrat wird getrocknet und in MeOH gelöst. Das Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Macherey-Nagel) mit Essigester/Hexan (1:2; v:v) chromatographiert.
    [0073] 3. Charakterisierung der Cyclite
    [0074] a) Charakterisierung der Verbindung:
    [0075]
    [0076] Dünnschichtchromatographie: Kieselgel 60, F254
    [0077] - Chloroform-Methanol (9:l;v:v): Rf 0,30
    [0078] - n-Butanol-Essigsäure-Wasser, obere Phase (4:1:5; v:v:v) Rf 0,47
    [0079] EI-MS (70 eV): m/e = 160 (M+2H); 140 (M-H2O) entsprechend C7H10O4 (158.16) IR (KBr): 3200-3600, 1715, 1680, 1640 cm-1
    [0080] UV (Methanol): λmax (log ε) = 242 (3,47) nm 1H-NMR (200 MHz, d6-DSMO): δ = 1,70 (t, 3H, J ≈ 1 Hz, 2-CH3); 3,71 (ddd, 1H, J = 8,0/4,5/~5 Hz, 4-H); 4,23 (dd, 1H, J = 8,0/5,0 Hz); 4,34 (breit, 1H); 4,91 (d, 1H, J ≈ 4 Hz, tauscht aus, OH); 5,04 (d, 1H, J ≈ 5 Hz, tauscht aus, 4-OH); 5,37 (d, 1H, J ≈ 5,0 Hz, tauscht aus, OH); 6,65 (d, breit, 1H, J = 4,5 Hz, 3-H) ppm.
    [0081] 13C-NMR (50,3 MHz, d6-DMSO): δ = 14,8 q (2-CH3); 67,6 d; 75,3 d; 76,4 d; 131,8 s (C-2); 145,3 d (C-3); 199,1 s (C-1) ppm.
    [0082] [ a] 2 D 0 (c=1, Methanol) -132°
    [0083] Charakterisierung der Verbindung
    [0084]
    Dünnschichtchromatographie: Kieselgel 60, F254
    [0085] - Chloroform-Methanol (9:1, v:v): Rf 0,30
    [0086] - n-Butanol-Essigsäure-Wasser, obere Phase (4:1:5; v:v:v): Rf 0,50
    [0087] EI-MS (70 eV): m/e = 160 (M+, 9 % ) ; 124 (11 %) ; 100 (6 % ) , 88 (36 % ) ; 87 (57 % ) ; 73 (100 % ) entsprechend C7H12O4 (160,17)
    [0088] IR (Film): 3200-3500, 1720 cm-1 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1,03 (d, 3H, J = 6,5 Hz, 2-CH3); 1,42 (dt, 1H, J = 13,8/13,7/2,2 Hz, 3-Ha); 2,12 (ddd, 1H, J = 13,8/5,7/3,7 Hz, 3-Hb); 2,93 (ddq, 1H, J = 13,7/6,5/5,7 Hz, 2-H); 3,48 (dd, 1H, J = 10/3 Hz, 5-H); 4,12 (ddd, 1H, J = 3/3/3 Hz, 4-H); 4,43 (d, 1H, J = 10 Hz, 6-H) ppm.
    [0089] 13C-NMR (50,3 MHz, CDC13): δ = 13,2 q (CH3); 36,4 t (C-3); 36,7 d (C-2); 68,3 d; 77,1 d; 78,2 d; 210,5 s (C-1) ppm.
    [0090] [α]2 D 0 (c=0.497, Methanol) + 93º
    [0091] Charakterisierung der Verbindung
    [0092]
    [0093] Dünnschichtchromatographie: Kieselgel 60, F254
    [0094] - Chloroform-Methanol (9:1, v:v): Rf 0,22
    [0095] - n-Butanol-Essigsäure-Wasser, obere Phase (4:1:5; v:v:v): Rf 0,64
    [0096] EI-MS (70 eV): m/e = 156 (C7H8O4, M+-C2H2O-H2O); 138 (22 %); 96 (66 %); 68 (36 %); 43 (100 %).
    [0097] IR (Film): 3360, 2920, 2850, 1735, 1680 cm-1
    [0098] 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 2,15 (s, 3H, 9-H3); 3,67 (dd, 1H, J = 8,4/11 Hz, 5-H); 4,08 (d, 1H, J = 11 Hz); 4,45 (d, breit, 1H, J = 8,4/1 Hz); 4,98 (m, 2H, 7-H2); 6,04 (dd, 1H, J = 1,8/1 Hz, 2-H) ppm.
    [0099] 13 C-NMR (50,3 MHz, CD3OD): δ = 20,6 q; 63,7 t; 73,4 d; 78,0 d; 79,3 d; 122,5 d; 161,5 s; 172,0 s; 199,2 s ppm. [α]20 (c=1, Methanol) -34º D
    [0100] Charakterisierung der Verbindung
    [0101]
    [0102] Dünnschichtchromatographie: Kieselgel 60 F254
    [0103] - Chloroform-Methanol (9:1, v:v): Rf 0,17
    [0104] - n-Butanol-Essigsäure-Wasser, obere Phase (4:1:5; v:v:v) Rf 0,54
    [0105] EI-MS (70 eV): m/e = 140 (C7H8O3, M-H2O); 98 (100 % ).
    [0106] IR (Film): 3460, 2930, 2850, 1670 cm-1
    [0107] 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 2,09 (s, breit, 3H, CH3); 3,58 (dd, 1H, J = 11,2/8,8 Hz, 5-H); 4,01 (d, 1H, J = 11,2 Hz); 4,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 5,96 (s, breit, 1H, 2-H) ppm
    [0108] 13C-NMR (50,3 MHz, CD3OD): δ = 20,1 q; 75,2 d; 78,1 d; 79,2 d; 125,7 d; 165,7 s; 199,4 s ppm.
    [0109] [α]2 D 0 (c=1, Methanol) -48°
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche :
    1 . Ve rbindung de r allgemeinen Formel I ,
    in der unabhängig voneinander
    R1 eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe, R2 eine Methylgruppe oder eine Acetoxymethylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder gemeinsam eine Doppelbindung und
    R5 eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe sind, ausgenommen die Verbindung, in der
    R1 eine Oxogruppe, R2 eine Methylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff und
    R5 eine Hydroxygruppe ist und die den Drehwert [α]20 -106° D
    (Methanol, c=0,45) hat.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Streptomycetenstämme
    DSM 4351, DSM 4354 und DSM 4353 kultiviert werden bis sich die genannte Verbindung in der Nährlösung anhäuft.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Nährlösung Haferflocken in Konzentrationen von 0,5 bis 6 % und Sojamehl in Konzentrationen von 0,1 bis 4 % , jeweils bezogen auf das Gewicht der gesamten Nährlösung, enthält.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Nährlösung 2 bis 4 % Haferflocken und 0,5 bis 2 % Sojamehl enthält.
    5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kultivierung in einem Temperaturbereich von 18 bis 40°C erfolgt.
    6. Die Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als wachstumsregulierender Stoff.
    7. Streptomyces DSM 4351, DSM 4354 und DSM 4353 sowie deren Mutanten und Varianten, sofern sie die Verbindung nach Anspruch 1 produzieren.
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    1993-01-13| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1989906108 Country of ref document: EP |
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