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    公开号:WO1989011276A1
    申请号:PCT/CH1989/000097
    申请日:1989-05-25
    公开日:1989-11-30
    发明作者:Laura Scandurra；Laure Aurelian
    申请人:Bernardini, Attilio；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] Acyl-carnitin zur Behandlung und zur Verhütung von Virusinfektionen.
    [0002] Viren verschiedenster Art sind eine grosse gesundheitliche Gefährdung für Menschen, Tiere und Pflanzen und können zu harmlosen bis höchst gefähr¬ lichen Infektionen führen. Im Gegensatz zu Bakterien benötigen Viren zum Leben, zur Entfaltung ihrer Akti¬ vität und zur Vermehrung eine lebende Wirtszelle.
    [0003] In neuerer Zeit trat, mit den Aenderungen der Sexualgebräuche, eine beunruhigende Zunahme von sexuell übermittelten Virusinfektionen, wie mit Herpes simplex Virus (HSV) -Typus 1 und 2, Cytomegalo-Virus (CMV) , humanem Im unodefizienz-Virus (HIV), humanem Papilloma-Virus (HPV) , usw. auf.
    [0004] Gegenwärtig stehen keine weitreichend befrie- digenden antiviralen Arzneimittel zur Verfügung, mit Ausnahme von Acyloguanosin ("Acylovir") , welches bei der Behandlung von Herpes verwendet wird, und Aziotimi- din (AZT) , welches bei der Behandlung von Aids einge¬ setzt wird. Keines dieser Arzneimittel ist problemlos. Hauptsächlich aber sind präventive Modalitäten nicht erhältlich.
    [0005] Die Prävention wäre insbesondere wünschens¬ wert in Fällen, wie HSV, CMV, HIV und VCV, bei welchen der Virus während der Lebenszeit des Wirtes fortbe¬ steht und oft eine Erkrankung viele Jahre später und von verschiedener Pathologie hervorruft.
    [0006] Alle bisher vorgeschlagenen Mittel bezweck¬ ten eine direkte Bekämpfung des Virus nach Eintritt in die Zelle, um ihn dort zu inaktivieren oder abzu¬ töten.
    [0007] Ueberraschenderweise wurde nun ein Mittel entwickelt, welches nicht nur auf die Virusreplika- tion direkt einwirkt, sondern den Virus durch eine noch unaufgeklärte Veränderung der Wirtszelle voll¬ ständig inaktiviert und ihm das Fortleben verunmög- licht.
    [0008] Das erfindungsge ässe Mittel ist in Patent¬ anspruch 1 definiert, während besondere Ausführungs- for en den abhängigen Ansprüchen zu entnehmen sind.
    [0009] Die bevorzugte Verbindung, welche als wirk¬ sam in dieser Beziehung befunden wurde, ist L-Acetyl- carnitin ( Y -Trimethyl- ß-acetyl-butyrobetain) der Formel : (CH3)3-N -CH2-CH2-CH2-COOHCl"
    [0010] OCOCH3
    [0011] Carnitin ist eine natürlich im Körper vor¬ kommende Verbindung. Auch das ortho-L-Acetylderivat ist ein bekanntes, sowohl in verschiedenen Organen vor¬ kommendes, wie auch synthetisches, im Handel erhält¬ liches Derivat, das z.B. für orale Verwendung in Form von Pillen oder Tropfen zur Behandlung alters¬ bedingter neurologischer, metabolischer Störungen empfohlen wird. Solche Störungen sind z.B. Gedächnis- verlust, befremdliches Verhalten und erratische Erschei¬ nungen, wie sie üblicherweise bekannt sind als Demantia senilis. Die empfohlene Dosierung beträgt 30 mg/kg/Tag.
    [0012] Es wurde nun völlig unerwarteterweise fest¬ gestellt, dass L-Acetyl-carnitin eine potente anti- virale Aktivität ausübt und einerseits zur Behandlung viraler Infektionen, insbesondere aber auch zur Ver¬ hütung solcher Infektionen mit erstaunlichem Erfolg eingesetzt werden kann.
    [0013] Die Untersuchungen, welche durchgeführt wur¬ den, um die antivirale Aktivität von L-Acetyl-carnitin nachzuweisen, können wie folgt zusammengefasst werden: 1] Wirkungen von L-Acetyl-carnitin auf das Viruswachstum in Gewebekulturen
    [0014] Zwei Versuchsserien wurden durchgeführt. In der ersten Serie wurden verschiedene Zeil-Linien von tierischem und menschlichem Ursprung (afrikanischer Grünaffe - African green monkey; menschliche cervi- kale Krebszellen) -mit verschiedenen Viren, einschliess- lich HSV Typus 1 und 2, CMV, Adeno-Virus, Varicella- Zoster-Virus (VZV) , Respiratory syncytial Virus (RSV) , Polio-Virus, Coxsackie-Virus, Entero-Virus und Vaccinia-Virus infisziert.
    [0015] Je fünf Kulturen, welche mit den obigen Viren infisziert waren, wurden mit je 100 mg/ml L-Ace-" tyl-carnitin.HCl oder Kontrollmedium (kein Wirkstoff) behandelt.
    [0016] Die Virustiter wurden in täglichen Inter¬ vallen während 12 Tagen bestimmt.
    [0017] Alle Kontrollen reagierten positiv auf das Viruswachstum mit Titern im Bereich zwischen 10 bis o
    [0018] 10 koloniebildenden Einheiten (plaque for ing units pfu) /ml je nach dem spezifischen Virus.
    [0019] Alle mit L-Acetyl-carnitin.HCl behandelten Proben*waren hingegen negativ (0 pfu/ml), d.h. es trat keine Vermehrung der Viren ein. In der zweiten Versuchsreihe wurde die Wir¬ kung der L-Acetyl-carnitin-Dosierung auf die
    Aktivität bestimmt.
    [0020] Je fünf Kulturen wurden infisziert und behan¬ delt mit 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 400 mg/ml an L-Acetyl-carnitin.HC1 oder an Kontroll¬ medium und die Virustiter wurden wie oben bestimmt.
    [0021] Die antivirale Aktivität wurde bei allen Dosierungen von mehr als 10 bis 20 mg/ml festgestellt. Die antivirale Aktivität trat entweder vollständig oder gar nicht auf und zeigte kein dosisabhängiges Muster.
    [0022] 2] Wirkungen der Einwirkungszeit auf die antivirale Aktivität
    [0023] Diese Versuche bezweckten, die. Zeit zu be¬ stimmen, während welcher eine Infektion mit HSV1 oder HSV2 durch L-Acetyl-carnitin.HC1 verhindert wird.
    [0024] Je fünf Kulturen von infiszierten Zellen wurden behandelt (40 mg/ml) zu den folgenden Zeiten : -24 Stunden, -12 Stunden, -2 Stunden, -1 Stunde, -30 Minuten, -20 Minuten, -10 Minuten, 0, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 8 Stunden, 12 Stunden und 16 Stunden nach der Infektion.
    [0025] Sie wurden jeweils 24 Stunden nach der Infek¬ tion auf das Viruswachstum untersucht. Die Virusreplikation war in allen Kulturen, welche zwischen 24 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Infektion behandelt worden waren, vollständig unter¬ bunden.
    [0026] Die Viren vermehrten sich normal in Kulturen, welche später als 4 Stunden nach der Infektion mit L-Acetyl-carnitin behandelt worden waren.
    [0027] Bei diesen Untersuchungen war die Verhinde¬ rung des Viruswachstums absolut (0 pfu/ml) , während sich die Viren in Kontrollen, welche nicht mit L-Acetyl- carnitin behandelt worden waren oder diese Behandlung später als 4 Stunden nach der Infektion erhielten, normal vermehrten.
    [0028] 3] Minimale Einwirkungszeit, welche für die antivirale Aktivität erforder¬ lich ist
    [0029] Je fünf Kulturen wurden der Einwirkung von L-Acetyl-carnitin.HC1 (40 mg/ml) während 10 Minuten bzw. 20 Minuten, 30 Minuten und 60 Minuten ausgesetzt. Das L-Acetyl-carnitin.HC1 wurde sodann entfernt und die Zellen mit HSV1 oder HSV2 entweder in diesem Zeitpunkt oder 24 bzw. 48 oder 72 Stunden später in¬ fisziert.
    [0030] Das Viruswachstum wurde vollständig unter¬ bunden, wenn die Einwirkung von L-Acetyl-carnitin-HCl während mindestens 20 Minuten erfolgte, selbst wenn die Infektion erst 3 Tage später erfolgte.
    [0031] 4] Wirkung von L-Acetyl-carnitin auf die Virusabsorption
    [0032] Die Beobachtung, dass L-Acetyl-carnitin 4 Stunden nach der Infektion mit HSV noch voll wirk¬ sam ist, legt es nahe, dass es auch wirksam ist nach der ersten Interaktion des Virus mit der Zelle.
    [0033] Da bereits die Vorbehandlung der Zellen mit L-Acetyl-carnitin das Viruswachstum so erfolgreich inhibiert, wurde untersucht, ob L-Acetyl-carnitin auch die Adsorprion inhibiert.
    [0034] Zellen wurden mit L-Acetyl-carnitin (40 mg/ml) 1 Stunde vor oder gleichzeitig mit der Infektion be¬ handelt.
    [0035] Die Infektion erfolgte mit Viren, welche mit¬ tels tritiiertem Timidin radioaktiv markiert worden waren, und das Auftreten der Markierung wurde im Cyto- plasma und der Membranfraktion der Zellen als eine Funktion der Abnahme aus dem infektiösen Ueberstehen- den verfolgt.
    [0036] Die Markierung wurde in der Membran und in der Cytoplasmafraktion der infiszierten Zellen in einem kinetischen Muster, welches mit bekannten Daten über¬ einstimmte, wiedergefunden, was auf die erfolgte Virus- Adsorption und -Penetration hinweist.
    [0037] 5] Stabilität der Wirksamkeit von L-Acetyl-carnitin gegen Tempera¬ turveränderungen L-Acetyl-carnitin.HC1 (40 mg/ml) wurde den folgenden Behandlungen unterzogen:
    [0038] (1) Keine Behandlung
    [0039] (2) 1 Woche Stehenlassen bei Zimmertemperatur
    [0040] (3) 30 Minuten bei 56°C (4) - 2 Stunden bei 37°C
    [0041] (5) sieben Gefrier-Auftau-Zyklen.
    [0042] Nach diesen Vorbehandlungen wurde jede der Lösungen auf Zellkülturen, weiche mit HSV infisziert worden waren, zur Einwirkung gebracht und zwar während 1 Stunde bei 37°C. 24 Stunden nach Beginn dieser Ein¬ wirkung wurde' der Virustiter in jeder Probe bestimmt. Alle fünf Präparate inhibierten das Viruswachstum voll¬ ständig (0 pfu/ml) während entsprechende Kontrollen
    [0043] (ohne L-Acetyl-carnitin) ein ungehindertes Wachstum
    [0044] 7 der Viren (10 pfu/ml) ergaben.
    [0045] Daraus kann geschlossen werden, dass die anti¬ virale Aktivität von L-Acetyl-carnitin unter den oben angeführten Temperaturbedingungen völlig stabil ist. 6] Direkte Wirkung von L-Acetyl-carnitin auf Viren Um festzustellen, wie gross die Wirksamkeit von L-Acetyl-carnitin auf den Virus selbst ist, d.h. ob der Virus selbst von der Substanz angegriffen wird und nicht infolge Veränderung der Wirtszelle am Fortleben gehindert wird, wurden tritiierte HSV-Viren in einem Reagensglas ohne Zellen der Einwirkung von L-Acetyl-carnitin.HC1 (40 mg/ml) bzw. einer Kontrolle ohne Wirkstoff während 1 Stunde bei 37°C unterworfen. Die Viren wurden sodann über ein Milliporfilter (0,22 ,u Porendurchmesser) vakuumfiltriert. Die auf dem Filter verbleibende Radioaktivität wurde gemessen, da nur die intakten Viren auf dem Filter zurückgehalten werden, während angegriffene, solubilisierte Viren, die in ihre molekularen Bestandteile zerfallen sind, durch den Filter abgezogen werden.
    [0046] Nach Behandlung der Viren mit dem Kontroll¬ präparat wurde die volle ursprüngliche Radioaktivität auf dem Filter vorgefunden. Nach Behandlung mit L-Ace¬ tyl-carnitin betrug die gemessene Radioaktivität nur noch 50 der ursprünglich gemessenen. Daraus lässt sich schliessen, dass die direkte, strukturschädigende Wirkung von L-Acetyl-carnitin auf den Virus selbst nicht unbedeutend ist. 7] Wirkung von L-Acetyl-carnitin auf herpetische Hautläsionen
    [0047] Diese Untersuchungen dienen der Bestimmung der Wirkung der L-Acetyl-carnitin-Behandlung auf die Entwicklung von klassischen herpetischen Erkrankungen an der Maus.
    [0048] Verdünnungen von L-Acetyl-carnitin.HC1 in einem Polyäthylenglykol-Träger (PEG) vrarden zube¬ reitet. Dies ergab ein wirksames Gel für örtliche An¬ wendung. Die L-Acetyl-carnitin-Dosen im Gel betrugen 0,5 bzw. 1, 2 und 4 g/ml.
    [0049] Mäuse wurden mit L-Acetyl-carnitin enthalten¬ den Gelen durch örtliche Anwendung auf das Ohr bei -2, 0 und +2 Stunden nach der Infektion mit HSVl oder HSV2 durch subkutane Injektion in das behandelte Ohr be¬ handelt.
    [0050] Kontrollen bestanden aus mit PEG ohne L-Ace¬ tyl-carnitin behandelten und auf ähnliche Weise in¬ fiszierten Mäusen.
    [0051] Eine zusätzliche Behandlung erfolgte 24 Stun¬ den später durch ähnliche örtliche Anwendung des ent¬ sprechenden Gels.
    [0052] Alle unbehandelten Mäuse sowie jene, welche mit 500 mg/ml behandelt worden waren, entwickelten 3 Tage später HSV-Läsionen (10/10 - 100 ) , keine der mit der 4 g/ml -Salbe behandelten Mäuse entwickelte eine Erkrankung im Laufe von 8 Tagen nach der Infektion (0/10 - 0 %) . '
    [0053] Ein Drittel (33 % ) der mit der 1 g/ml- und ein Fünftel (20 ) der mit der 2 g/ml-L-Acetyl-carni- tin-Salbe behandelten Tiere zeigten minimale Erkran¬ kungssymptome 6 Tage nach der Infektion.
    [0054] Die anderen blieben frei von Erkrankungen während der ganzen 8 Tage.
    [0055] Die Ohren wurden entfernt und die Virustiter am Ende der Untersuchung (8 Tag) bestimmt.
    [0056] Die Virustiter in den Ohren der Kontrollgruppe lagen im Bereich zwischen 1 und 4 x 10 pfu/ml.
    [0057] Die zwei Tiere, welche mit 1 bzw. 2 g/ml- L-Acetyl-carnitin-Salbe behandelt worden waren, und welche minimale Erkrankungserscheinugen aufwiesen,
    [0058] 3 hatten Titer von 1 bzw. 5 x 10 pfu/ml.
    [0059] Die anderen sechs Tiere ohne Erkrankungs¬ symptome, welche mit 1 bzw. 2 g/ml-L-acetyl-carnitin- Salben behandelt worden waren, wiesen Titer von 1 bis 3 x 10 pfu/ml auf.
    [0060] Es war kein Virus (0 pfu/ml) in Tieren, welche mit 4 g/ml Salbe behandelt worden waren. 8] Toxizität
    [0061] L-Acetyl-carnitin.HC1 weist für Mäuse eine akute Toxizität DLςo von über 3000 mg/kg bei intra¬ muskulärer Verabreichung, von über 3600 mg/kg bei interperitonealer Verabreichung, von über 1600 mg/kg bei Intravenöser Verabreichung und von über 18' 000 mg/kg bei oraler "Verabreichung auf. Für Ratten betra¬ gen diese Werte über 3000 mg/kg i.m. bzw. 2748 mg/kg i.p., 1000 mg/kg i.V. und über 10*000 mg/kg p.o.
    [0062] Langzeitversuche mit Meerschweinchen und Kaninchen, denen während 26 Wochen L-Acetyl-carnitin in Dosen von 250 bis 500 mg/kg/Tag per os und in Dosen von 50 mg/kg/Tag I.m. verabreicht wurde, zeigten keine wesentlichen Veränderungen des Gewichtes, der Blutzu¬ sammensetzung, der Leberfunktion, der biochemischen Werte des Blutes und des Urins. Auch die macro-micros- kopischen Untersuchungen der wichtigsten Organe ergaben keine pathologische Veränderung.
    [0063] Auch die Untersuchung an Hunden ergaben nach i.m. -Verabreichung von 75, 150 und 300 mg/kg/Tag keinerlei Anzeichen toxikologischer Natur.
    [0064] Zusätzlich wurde beobachtet, dass die ört¬ liche Anwendung Vasodilatation erzeugt. Topische Anwen¬ dung auf die Haut der Hand von 12 menschlichen Frei¬ willigen in einer Konzentration von 4 mg/ml ergab, dass die Verbindung nicht brennt, sticht oder schmerzt. Es erzeugte jedoch einen minimalen, angenehmen Wärme¬ effekt, voraussichtlich infolge Vasodilatation.
    [0065] In Gewebezellkulturen ist L-Acetyl-carnitin minimal toxisch, insbesondere inhibiert es die Prote¬ insynthese der Zellen oberhalb einer Konzentration von 40 mg/ml.
    [0066] In der örtlich behandelten Maus war jedoch keine sichtbare Toxizität mit Ausnahme der auftreten¬ den lokalen etwas rötlichen Färbung, welche bei einer Dosis von 4 g/ml beobachtet wurde und voraussichtlich ebenfalls auf Vasodilatation zurückzuführen ist.
    [0067] Zusammenfassend zeigen die Daten, dass so¬ wohl in Gewebekulturen wie in Tieren L-Acetyl-carnitin das Wachstum aller untersuchten Viren verhindert. Spezifisch macht die Behandlung die Zelle offensicht¬ lich refraktorisch gegen Infektion und scheint dadurch allen Viren die Lebens- und Vermehrungsfähigkeit zu rauben. Die Wirkung, welche sie auf die Infektionen mit HIV ausübt, konnte noch nicht direkt studiert wer¬ den, weil dieser Virus sehr schwer in Zelltypen zu züchten ist. Der Versuch muss daher direkt am Menschen durchgeführt werden.
    [0068] Gestützt auf die Erfahrung mit allen anderen sehr verschiedenartigen Virus-Typen wird jedoch erwartet, dass das Mittel auch den Eintritt von HIV in die Körper¬ zellen verhindern wird, sofern die Uebertragung von HIV durch direkten Kontakt, z.B. während des Sexualverkehrs, erfolgt. Vor allem wird vorgeschlagen, den Wirkstoff für topische Anwendungen In einem Creme-Träger zu ver¬ wenden, dessen Formulierung allgemein bekannt ist.
    [0069] In den obigen Untersuchungen wurde der-Wirk¬ stoff in Lösung in einem, im Handel erhältlichen und den Fachleuten gut bekannten Zeilwachstumsmedium, näm¬ lich "Eagel's MEM" (MEM = Minimum Essential Medium), gegebenenfalls unter Zusatz von 1 % Kalbsfoetus-Serum, verwendet.
    [0070] Das L-Acetyl-carnitin.HC1 ist in Wasser und den in Kosmetika üblichen Lösungsmitteln löslich. Die wässerige Lösung weist mit steigender Konzentration eine zunehmende Viskosität auf. So ist bereits eine Lösung von 4 g L-Acetyl-carnitin in 1 ml Wasser sehr stark viskos.
    [0071] Zwei Typen von Cremen können bevorzugt in Betracht gezogen werden, die sich auf übliche Art her¬ stellen lassen : .
    [0072] Beispiel 1
    [0073] Creme für äussere Anwendung zur Behandlung von z.B. herpetischen Läsionen, welche nach Einwirkung von Sonne, UV-Licht, Fieber auftreten können. Der Träger enthält : Aethylalkohol 15 % , Carboxypolymethylen 2 % , EDTA 0,1 %, Lavendel¬ essenz 0,0075 % . Diesem Träger werden 10 mg bis 4 g/ml L-Acetyl-carnitin.HC1 zugesetzt.
    [0074] Der Geruch des Präparates kann mit jedem zur Verfügung stehenden Parfüm, wie Vanille, Jasmin, Erd¬ beer, Moschus, usw. nach Wunsch geändert werden.
    [0075] Diese Salbe ergibt bei Anwendung auf die er¬ krankte Stelle eine völlige Abheilung bereits nach 2 Tagen, während übliche Mittel cirka 10 Tage benötigen, Die Salbe dient ebenso dem zuverlässigen Schutz aller damit bestrichenen Hautpartien vor Ansteckung.
    [0076] Die Anwendung der Präparate in flüssiger oder halbflüssiger Form erfolgt ähnlich wie bei einem Sonnenschutzmittel. Die zu behandelnde Partie wird mit einer dünnen Schicht des Präparates vollständig und gleichmässig bedeckt.
    [0077] Beispiel 2
    [0078] Der zweite Salbentypus, welcher zur Verwen¬ dung vorgeschlagen wird, wird mit oder ohne Zusatz eines Spermicides in einem inerten Trägergel bekannter Art zur intravaginalen Verwendung als gegebenenfalls contraceptives antivirales Präparat hergestellt.
    [0079] Am zweck ässigsten erfolgt die Anwendung sol¬ cher Präparate unmittelbar vor dem Geschlechtsverkehr und einmal danach.
    [0080] Die Salben können auch auf anderen Körper¬ partien verwendet werden, wie z.B. dem Anus während analem Geschlechtsverkehr.
    [0081] Beispiel 3 Vaginalcreme
    [0082] Sorbitol onostearat
    [0083] Polysorbitol 60 1,5 %
    [0084] ■ Spermoid 2 bis 3 %
    [0085] Cetylstearylalkohol 10 %
    [0086] 2,8-Octyl-dodecanol 13,5 %
    [0087] Benzylalkohol 1 %
    [0088] L-Acetyl-carnitin.HC1 1 bis 20 %
    [0089] Rest Wasser
    [0090] Anstelle von Salben kann der Wirkstoff auch in anderer vorzugsweise topisch wirksamer Form ange- wandet werden, z.B. als Lotion, Suppositorien, Spray,
    [0091] Vaginalkapseln oder -Zäpfchen, usw.
    [0092] Beispiel 4 Analcreme
    [0093] Methyl-p-hydrobenzoat 7 %
    [0094] Propyl-p-hydrobenzoat 3 %
    [0095] L-Acetyl-carnitin.HC1 1 bis 20 %
    [0096] Gemische von Polyäthylen- glykol 400 und Polyäthylen- glykol 4000 im Verhältnis
    [0097] 2 : 1 Rest Beispiel 5 VaginalZäpfchen
    [0098] Benzoesäure 0,5 g
    [0099] Glyeryl-monorhicinoleat 0,2 g halbsynthetische Glyceride 2,35 g L-Acetyl-carnitin.HC1 10 mg bis 4 g Anwendungen in anderen pharmazeutischen Dosie¬ rungsformen, z.B. per os, intraperitoneal, intramusku¬ lär oder intravenös werden gegenwärtig überprüft. Ebenso sind Versuchsreihen zur Bekämpfung von Virusin¬ fektionen an Tieren und Pflanzen im Gange.
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p r ü c h e
    1. Mittel zur Behandlung und zur Verhütung von Virusinfektionen bei Menschen, Tieren und Pflanzen, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff L-Acyl- carnitin enthält.
    2. Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff L-Acetyl-carnitin enthält.
    3. Mittel nach Patentanspruch 1 oder 2 zur Anwendung bei Menschen und Tieren in Form eines topi¬ schen Präparates, z.B. einer Salbe, einer Lotion, eines Sprays, eines Vaginalzäpfchens, einer Vaginalkapsel oder eines Suppositoriums.
    4. Mittel nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Konzen¬ tration von 10 mg bis 4 g/ml bzw. pro Gramm enthält.
    5. Verfahren zur Behandlung oder zur Verhütung von Virusinfkeitonen bei Menschen und Tieren, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass man ein Mittel nach einem der Patentan¬ sprüche 1-4 in wirksamer Dosierung zur Anwendung bringt.
    6. Verfahren zur Behandlung oder zur Verhütung von Virusinfektionen bei Pflanzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mittel nach einem der Patentansprüche 1-4 in wirksamer Dosierung zur Anwendung bringt.
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