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    公开号:WO1989010969A1
    申请号:PCT/DE1989/000232
    申请日:1989-04-13
    公开日:1989-11-16
    发明作者:Uwe Klages；Alfred Weber
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:C12P13-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Herstellung von L- Aminosäuren und Arninosaure-arniden
    [0002] Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von L-Aminosäuren und Aminosaure-amiden.
    [0003] Verfahren zur fermentativen Herstellung von L-Aminosauren aus D ,L-α-Aminonitnlen sind vorbekannt. (Europaische Patentanmeldung 23214). Bei diesen vorbekannten Verfahren wird die L-Form des α-Aminonitrils zur L-Aminosaure hydrolysiert, wahrend die D-Form des α-Aminomtrils nicht hydrolysiert oder nur zum D-Aminosaure-amid hydrolysiert wird. Dies bedingt, daß mittels der vorbekannten Verfahren theoretisch nur Ausbeuten von 50 7. erzielt werden können.
    [0004] Es wurde nun gefunden, daß gewisse Mikroorganismen nicht nur L-AminosaureamidAmidasen besitzen, sondern darüber hinaus auch Aminosauramid-Racemasen haben, die die D-Aminosaure-amide zu D,L-Aminosaureamiden razemisieren. Diese Mikroorganismen haben somit die Fähigkeit auch die D-Form der D,L-Aminosaure-amide in L-Aminosauren umzuwandeln. Die Auffindung derartiger Mikroorganismen bereitet dem Fachmann keine Schwierigkeiten. Mittels der üblichen Screening Methoden werden unterschiedliche Mikroorganismen getestet, ob diese die Fähigkeit besitzen D-Aminosaureamide in L-Aminosauren umzuwandeln. Vorbekannte Mikroorganismen, die diese Fähigkeit in hervorragendem Maße besitzen sind nach eigenen Untersuchungen Arthrobacter sp. ATCC 31 652 und Corynebacterium sp. ATCC 31 662.
    [0005] Es wurde ferner gefunden, daß es Mikroorganismen gibt, die die Fähigkeit besitzen, α-Aminonitrile in Aminosaure-amide zu überführen, ohne diese weiter zu hydrolysieren. Aus Bodenproben wurde ein Mikroorganismus isoliert, der, die Fähigkeit besitzt, D,L-α-Amino-ß-phenylpropionitril zu Phenylalanin zu spalten.
    [0006] Dieser Mikroorganismus hat folgende taxonomische Eigenschaften: Koloniemorphologie rund, glattrandig durchscheinend, schleimig
    [0007] Zellmorphologie unbewegliche Kurzstäbchen 1,5-2,5 μm lang , 1μm breit
    [0008] Gram-Färbung gram-negativ
    [0009] Endosporen negativ
    [0010] Katalase positiv
    [0011] Cytochrom-C-Oxidasen negativ
    [0012] Ci trat-Verwertung positiv
    [0013] Nitrit aus Nitrat negativ
    [0014] Voges-Proskauer negativ
    [0015] Methylrot negativ
    [0016] Indol-Bildung negativ
    [0017] Urease positiv
    [0018] H2S-Bildung negativ
    [0019] Zucker-Verwertung Säure aus Glukose, keine Säure aus
    [0020] Saccharose, Fructose, Lactose. Maltose,
    [0021] Mannit, Glycerin, keine Gasbildung
    [0022] Aufgrund seiner morphologischen und physiologischen Eigenschaften wurde der Mikroorganismus nach den Kriterien von "Bergey 's Manual of Determinative Bacteriology" als Acinetobacter calcoaceticus bestimmt.
    [0023] Dieser Mikroorganismus wurde mittels N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG) mutiert und eine amidasefreie Mutante isoliert, die die Fähigkeit besitzt, D,L-α-Aminonitrile nur noch bis zur Stufe der D, L-Aminosäureamiden zu hydrolysieren. Diese Mutante wurde bei der "Deutschen Sammlung von Mikroorganismen" unter der Nummer DSM 3875 deponiert. Mit Hilfe des neuen Mikroorganismus Acinetobacter calcoaceticus DSM 3875 sowie der vorbekannten Mikroorganismen Arthrobacter sp. ATCC 31652 oder Corynebacterium sp. ATCC 31 662 ist es nun möglich, D, L-α-Aminonitrile zu L-Aminosäuren zu hydrolysieren, ohne daß als Nebenprodukte D-Aminosaureamide zurückbleiben.
    [0024] Aminosäuren die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens synthetisiert werden können sind beispielsweise die in Hoppe-Seyler's Z.Physiol. Chem. 346. 1967, 256-261 aufgeführten Aminosäuren sowie deren Derivate, bei denen gegebenenfalls im Rest A gemäß Formel I vorhandene Hydroxygruppen, Thiolgruppen, Aminogruppen und Carboxylgruppen durch geeignete Schutzgruppen blockiert sind.
    [0025] In Hinblick auf ihre gewerbliche Verwertbarkeit sind solche Aminosäuren bevorzugte Verfahrensprodukte der erfindungsgemaßen Synthese, deren Reste A die in Patentanspruch 4 genannte Bedeutung besitzen.
    [0026] Als geeignete Alkylreste A seien beispielsweise die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die Propylgruppe, die 1 -Methylethylgruppe, die Butylgruppe, die 1 -Methylpropylgruppe, die 2-Methylpropylgruppe, die 1,1-Dιmethylethylgruppe, die Pentylgruppe, die 1 -Methylbutylgruppe, die 3-Methylbutylgruppe oder die Hexylgruppe tragen. Besonders bevorzugte Alkylgruppen A sind solche mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methylgruppe des Verfahrensprodukts Alanin, die 1 -Methylethylgruppe des Valins, die 2-Methylpropylgruppe des Leucins, die 1-Methylpropylgruppe des Isoleucins oder die Ethylgruppe der α-Aminobuttersäure.
    [0027] Die Alkylgruppen A können gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, Aminogruppen oder Carbonylgruppen substituiert sein, wobei einfach substituierte Alkylgruppen bevorzugt sind, oder durch Sauerstoffatome (vorzugsweise eins), Stickstoffatome (vorzugsweise eins oder zwei) oder Schwefelatome (vorzugsweise eins) unterbrochen sein. Als Alkylgruppen, die durch Hydroxygruppen oder Mercaptogruppen substituiert sind, seien besonders hervorgehoben die Hydroxymethylgruppe des Senns, die 1-Hydroxy ethylgruppe des Thereonins, die Mercaptomethylgruppe des Cysteins, die 2-Mercaρtoethylgruppe des Homocysteins und die 1-Mercaρto-1-methyl-ethylgruppe des ß-Thiovalins. Als eine durch ein Schwefelatjm unterbrochene Alkylgruppe A sei die 2-Methylthioethylgruppe des Methionins hervorgehoben. Alkylgruppen A, die als Substituenten eine Aminogruppe tragen sind beispielsweise die 2-Aminoethylgruppe der α, γ-Diaminobuttersäure, die 3-Aminoρropylgruppe des Ornithins und die 4-Aminobutylgruppe des Lysins. Durch Carboxylgruppen substituierte Alkylgruppen A ist beispielsweise die 2-Carboxyethylgruppe der Glutaminsäure.
    [0028] Als durch Hydroxygruppen substituierte Phenylreste, Benzylreste oder 3-Indolylmethylreste A seien beispielsweise genannt, der 4-Hydroxyphenylrest, der 4-Hydroκyphenylmethylrest und der 5-Hydroxy-3-indolylmethylrest.
    [0029] Die Erfindung betrifft sowohl das in dem Patentanspruch 1 gekennzeichnete Verfahrene zur Herstellung von L-Aminosäuren der allgemeinen Formel I aus den α-Amino-nitrilen der allgemeinen Formel II, als auch das in dem Patentanspruch 2 gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von Aminosäureamiden der allgemeinen Formel III und das in dem Patentanspruch 3 gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von L-Aminosäuren aus diesen Amiden.
    [0030] Zur Durchführung dieser Verfahren wird der verwendete Mikroorganismus unter den üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man der Kultur das Substrat (vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
    [0031] Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Glykolmonomethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und der Art der verwendeten Fermentationsbedingungen abhangig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Fermentationen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden. Während der Fermentation wird der pH-Wert der Fermentationsbrùhe vorzugsweise auf einen pH-Wert von 7,5-10 eingestellt.
    [0032] Andererseits ist es aber auch möglich und wegen der starken Polarität der Verfahrensprodukte oft vorteilhaft, den angezuchteten Mirkoorganismus beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugieren vom Kulturmedium abzutrennen und die Fermentation der Substrate mit der isolierten Zellmasse im resting cell Verfahren durchzuführen.
    [0033] Ferner ist zu erwarten, daß das erfindungsgemaße Verfahren auch sehr gut mittels immobilisierter Mikroorganismen durchgeführt werden kann.
    [0034] Die Immobilisierung der Mikroorganismen durch Einbetten in ein die Mikroorganismen nicht denaturierendes Polymeres erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.(l. Chibata Immobilized Enzymes; Reserch and Development; 1978; S.P. Colowick und N.O. Kaplan, Methods in Enzymology, Academic Press, New York, et al. Vol 44. 1976 und Bo Matthiasson Immobilised Cells and Organells, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida Vol. 1 und 2.)
    [0035] Geeignete Immobilisate sind wahrscheinlich:
    [0036] Mikrooganismen- Immobilisate auf Alginat-Basis.
    [0037] Diese lassen sich herstellen, indem man die Mikkroorganismen in euer wassπgen Vorpolymeren-Lösung enthaltend 0,5 bis 5 Gewicht s prozent Na triumalgina t su spendiert und diese Suspension bei einer Temperatur von 5 bis 40° C unter Rühren in eine 0,01 bis 0,4 molare wässπge Losung eines Aluminium oder vorzugsweise Calziumsalzes (beispielsweise Calziumchlond) einträgt. Mikroorganismen-Immobilisate auf Carragenan-Basis.
    [0038] Diese lassen sich beispielsweise herstellen, indem man die Mikroorganismen in einer auf 25 bis 50° C erwärmte 0,1 bis 1,0 gewichtsprozentige wässrige Carragenan-Lösung suspendiert, die Lösung erkalten läßt bis sie gelartig wird, das Gel mechanisch zerkleinert und dann in einer 0,2 bis 2,0 gewichtsprozentige wässrigen Lösung eines Kaliumsalzes (beispielsweise Kaliumchlorid) härtet.
    [0039] Mikroorganismen-Immobilisate auf Chitosan-Basis.
    [0040] Diese können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Mikroorganismen in einer auf 20° C bis 40° C erwärmten 0,5 bis 13 Xigen protonierten (eingestellt auf pH 4,5 bis 5,5) Chitosan-Lösung suspendiert und in diese eine Gegenionenlösung von beispielsweise Kaliumhexacyanoferat (II) (mit einer Konzentration von 0,01 bis 1 mol/Liter) eintropft.
    [0041] Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 1 kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Mikroorganismen nacheinander oder gleichzeitig auf die α-Amino-nitrile der Formel II einwirken läßt. Läßt man die unterschiedlichen Mikroorganismen gleichzeitig auf die Substrate einwirken, so ist es zweckmäßig die Zellen von Acinetobacter calcoanticus und Arthrobacter sp. bzw. Corynebacterium sp. in einem Verhältnis von 1:2 bis 1:20 miteinander zu mischen.
    [0042] B ei s pi el 1
    [0043] a) Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 100 ml sterilem Nahrmedium, enthaltend
    [0044] 0,05 g Trinatriumcitrat 0,35 g Dikaliumhydrogenphosphat 0,01 g Magnesiumsulfat-Heptahydrat 0,1 g Popionsaureamid
    [0045] wird mit einer Kultur von Acinetobacter calcoaceticus DSM 3875 beimpft und 20 Stunden lang bei 30° C mit 180 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
    [0046] Dann zentrifugiert man die Zellen ab und resuspendiert sie in 20 ml eines 0,1 molaren Kaliumphosphat-Puffer von pH 7,0.
    [0047] b) Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 100 ml steriler Nährlosung enthaltend
    [0048] 0,05 g Trinatriumcitrat
    [0049] 0.35 g Dikaliumhydrogenphosphat
    [0050] 0,15 g Kaliumdihydrogenphosphat
    [0051] 0,01 g Magnesiumsulfat-Heptahydrat
    [0052] 0,1 g Ammoniumsulfat
    [0053] wird mit Arthrobacter spec. ATCC 31652 beimpft und 20 Stunden lang bei 30° C mit 180 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Dann werden die Zellen abzentrifugiert und in 20 ml 0,1 molarem Kaliumphosphat-Puffer von pH 7 resuspendiert.
    [0054] c) 0,5 ml Zellsuspension von Acinetobacter calcoaceticus DSM 3875 - hergestellt nach Beispiel a) - werden mit 1,5 ml Zellsuspension von Arthrobacter spec. ATCC 31652 - hergestellt nach Beispiel b) - gemischt und mit 2 mg D, L-α-Amino-ß-phenylpropionitril versetzt und 4 Stunden lang bei 30° C gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird dunnschichtchromatographisch und durch Umsetzung mit L-und D-Aminosäureoxydase auf ihren Gehalt an Aminosäuren bestimmt. Sie enthält 1 , 2 mg L-Phenylalanin aber kein D-Phenylalanin.
    [0055] Beispiel 2
    [0056] Unter den Bedingungen des Beispiels 1 , aber unter Verwendung von Corynebacterium sp. ATCC 31662 anstelle von Arthrobacter sp. ATCC 31652 werden
    [0057] 2 mg D, L-α-Amino-ß-phenylpropionitril umgesetzt und es sind analytisch 1,3 mg L-Phenyalanin aber kein D-Phenylalanin in der Reaktionsmischung nachweisbar.
    [0058] Beispiel 3
    [0059] a) Unter den Bedingungen des Beispiels 1b werden 100 ml einer
    [0060] Kultur von Arthrobacter sp. ATCC 31652 angezüchtet. Die erhaltenen
    [0061] Zellen werden abzentrifugiert und in 100 ml 0,1 molaren Kaliumphosphat-Puffer resuspendiert.
    [0062] b) 5 ml der Bakterien-Suspension werden mit 5 mg D-Phenylalaninamid versetzt und 4 Stunden lang bei 30° C gerührt. In der Reaktionsmischung sind analytisch 2,1 mg L-Phenylalanin aber kein D-Phenylalanin nachweisbar.
    [0063] Beispiel 4
    [0064] a) Unter den Bedingungen des Beispiels 1b werden 100 ml einer Kultur von Corynebacterium sp. ATCC 31662 angezüchtet. Die erhaltenen Zellen werden abzentrifugiert und in 100 ml 0,1 molaren Kaliumphosphat-Puffer resuspendiert.
    [0065] b) 5 ml der Bakterien-Suspension werden mit 5 mg D-Phenylalaninamid versetzt und 4 Stunden lang bei 30° C gerührt. In der Reaktionsmischung sind 1,8 mg L-Phenylalanin aber kein D-Phenylalanin nachweisbar. B ei s piel 5
    [0066] Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 5 mg DL-Tryptophanamid umgesetzt und es bilden sich 1,5 mg L-Tryptophan aber kein D-Tryptophan.
    [0067] Beispiel 6
    [0068] Unter den Bedingungen des Beispiels 4 werden 5 mg D , L-Tryptophanamid umgesetzt und es bildet sich 1,3 mg L-Tryptophan aber kein D-Tryptophan.
    [0069] Beispiel 7
    [0070] Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 5 mg D , L-Leucinamid umgesetzt und es bilden sich 2,2 mg L-Leucin aber kein D-Leucin.
    [0071] Beispiel 8
    [0072] Unter den Bedingungen des Beispiels 4 werden 5 mg D , L-Leucinamid umgesetzt und es bilden sich 2,4 mg L-Leucin aber kein D-Leucin.
    [0073] Beispiel 9
    [0074] Unter den Bedingungen des Beispiels 3 wird D, L-Alanmamid umgesetzt und es bildet sich L-Alanin aber kein D-Alanin.
    [0075] Beispiel 10
    [0076] Unter den Bedingungen des Beispiels 4 wird D, L-Alaninamid umgesetzt und es bildet sich L-Alamn aber kein D-Alanin. Beispiel 1 1
    [0077] Unter den Bedingungen des Beispiels 3 wird D, L-Valinamid umgesetzt und es bildet sich L-Valin aber kein D-Valin.
    [0078] Beispiel 12
    [0079] Unter den Bedingungen des Beispiels 4 wird D, L-Valinamid umgesetzt und es bildet sich L-Valin aber kein D-Valin.
    [0080] Beispiel 13
    [0081] Unter den Bedingungen des Beispiels 3 wird D, L-Methioninamid umgesetzt und es bildet sich L-Methionin aber kein D-Methionin.
    [0082] Unter den Bedingungen des Beispiels 4 wird D, L-Methioninamid umgesetzt und es bildet sich L-Methionin aber kein D-Methionin.
    [0083] Beispiel 15
    [0084] 5 mg D, L-α-Amino-ß-phenyl-propionitril werden mit 5 ml Zellsuspension von Acinetobacter calcoaceticus DSM 3875 - hergestellt nach Beispiel 1a - umgesetzt und es bilden sich nach dünnschichtchromatographischer Analyse - 4 mg D, L-Phenylalaninamid.
    [0085] Beispiel 16
    [0086] Unter den Bedingungen des Beispiels 15 wird das D, L-Aminophenylacetonitril umgesetzt und es bildet sich das D, L-Phenylglycinamid, B ei s pi el 1 7
    [0087] Unter den Bedingungen des Beispiels 15 wird das D, L-α-Aminopropiomtril umgesetzt und es bildet sich das D, L-Alanmamid.
    [0088] Beispiel 18
    [0089] Unter den Bedingungen des Beispiels 15 wird das D, L-α-Aminovaleriansaurenitril umgesetzt und es bildet sich das D,L-Valιnamid.
    [0090] Beispiel 19
    [0091] Unter den Bedingungen des Beispiels 15 wird das D, L-α-Amino-ßmethyl-valeriansäurenitril umgesetzt und man erhält das D,L-Isoleucinamid.
    [0092] Beispiel 20
    [0093] Unter den Bedingungen des Beispiels 15 wird das Aminoacetonitril umgesezt und man erhält das Glycinamid.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von L-Aminosäuren der allgemeinen Formel I
    worin
    A den Rest eines Aminosäuremoleküls darstellt, aus D,L-α-Amino- nitrilen der allgemeinen Formel II
    worin
    A die oben genannte Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man die α-Amino-nitrile mit einer Kultur von Acinetobacter calcoaceticus DSM 3875 fermentiert und die erhaltenen D,L-Aminosäure-amide der allgemeinen Formel III
    worin
    A die oben genannte Bedeutung besitzt mit einer Kultur eines Mikroorganismus der Aminosäure-amid-Racemasen und L-Aminosäureamid-Amidasen besitzt, umsetzt.
    2. Verfahren zur Herstellung von Aminosäure-amiden der allgemeinen Formel III
    worin
    Ers A die oben genannte Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein α-Amino-nit il der allgemeinen Formel II
    worin
    A die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einer Kultur von Acinetobacter calcoaceticus DSM 3875 fermentiert.
    Verfahren zur Herstellung von L-Aminosauren der allgemeinen Formel I
    worin
    A die oben genannte Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein D,L-Ammosaureamid oder ein D-Aminosäure-amid der allgemeinen Formel III
    worin
    A die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einer Kultur eines Mikroorganismus, der Aminosäure-amid-Racemasen und L-Aminosäure-amid- Amidasen besitzt, umsetzt.
    Verfahren zur Herstellung von L-Aminosauren oder D, L-Aminosaure- - amiden gemäß Patentanspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest des Aminosauremolekels A einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Merkaptogruppen,
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    DE60313866T2|2002-06-14|2008-04-17|Dsm Ip Assets B.V.|Polypeptide mit alpha-h alpha amino acid amide racemase aktivitität und nukleinsäuren kodierend dafür|
    WO2004005517A2|2002-07-09|2004-01-15|Degussa Ag|L-amidase from rhizobium huautlense|
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3816063.3||1988-05-06||
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