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    公开号:WO1989010918A1
    申请号:PCT/JP1989/000461
    申请日:1989-05-01
    公开日:1989-11-16
    发明作者:Kuniyoshi Ogura；Tomoji Aotsuka；Motoki Torizuka；Mitsuo Soeda；Yoshiaki TANALA；Hisayoshi Kato；Naoyoshi Miura；Naoki Nakata；Hikaru Morita；Akihiro Okubo
    申请人:Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D295-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] フ エ 二 ル ア ル カ ノ ィ ル ァ ン誘導体、 製法 な ら びに用途
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明 は フ ヱ ニ ル ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ン誘導体を有効 成分とす る脳循環 · 脳代謝 · 記憶改善剤、 新規な フ ニ 二 ル ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ン誘導体およ びそ の製造法に関 する。
    [0005] 背景技術
    [0006] 高齢化社会の到来に伴い種々 の成人病、 特に脳血管 障害、 脳循環障害、 脳代謝障害 、 記憶障害等の脳の機 能障害に基づ く 疾病が増加 してい る。 そ して、 こ れに 対 し数多 く の！^血管拡張剤、 脳代謝改善剤な どが臨床 上広 く 使用 さ れてい る。
    [0007] しか しなが ら こ れ ら従来の脳循環改善、 脳代謝改善 剤は、 脳血管障害後遺症な どの疾病の治療に対 して は 未だ十分満足すべ き も のではな
    [0008] と こ ろで、 ほ乳類の脳組織はそ の機能を保持する た めのエ ネ ルギ一源を主ど して好気的解糖系 に依存 して い る。 そのため に 多量の酸素 と グルコ ー ス が常 に供給 さ れな ければな ら な い。 臨床上 、 循遣障害な どに よ つ て脳組織への酸素供給量が減少す る と 脳細胞の機能は 極度に低下 し、 供給の停止が （数分間以上） 持続す る と その生理機能を失い、 不可逆的な器質的障害の生 じ る こ とが知 られている [ Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 9 , 2-19 (1989) 3 Q かかる観点 から、 実験的に古 く から低酸素負荷法によ る薬理試験 が行なわれている。 近年脳虚血の間題が注目 されるよ う にな り 、 酸素不足による脳機能の変化や組織障害の 発生機序について生化学 · 血行力学 · 電気生理学的な 観点から も こ の低酸素試験法の有用性が証明されてい る Arch. Int. Pharraacody π. , 286, 299-307 (1987) 〕 そ して、 こ の低酸素 ft荷から脇を保護する薬物は、 従 来の脳循環改善剤等に比べ優れた脳循環 · 脳代謝 ， 記 憶改善作用を示すものと し！;最近注目 されている。
    [0009] かかる実情に鑑み、 本発明者らは更に優れた脳循環 * 脳代謝 · 記憶改善剤を開発すべ く 銳意検討 してきた と こ ろ、 下記一般式 （ I ) で表わされる フ ニ ル ア ル 力 ノ ィ ル ァ ミ ン誘導体が優れた抗低酸素作用及び記憶 改善作用を有し、 医薬と して有用である こ とを見い出 し、 本発明を完成した。
    [0010] 発明の開示
    [0011] 本発明は次の一般式 （ I )
    [0012] R
    [0013] R
    [0014] (式中、 A は 1, 3 -チ アズ リ ジ ン 一 3 -ィ ル基、 1， 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 モ ル ホ リ ノ 基、 チ オ モ ルホ リ ン 一 4 ー ィ ル基又 は 3 — ピ σ リ ン 一 1 一 ィ ル基を示 し、 R 1 、 R 2 は同一又は異な つ て水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級ア ルキ ル基、 低級 ァ ル コ キ シ基、 ニ ト ロ 基、 ア ミ ノ 基、 グァ ニ ジ ノ 基又は
    [0015] IT
    [0016] ノ
    [0017] - N ( こ こ で R 3およ び R 4はそれぞれ低級ア ルキ ル基
    [0018] 、R4
    [0019] ¾*不す力 、 又は窒素原子 と 一緒に な っ て 5 員 も し く は
    [0020] 6 員の複素環式基を形成す る ） を示 し、 n は 2 〜 6 の 整数を示す。 ） で表わ さ れる フ ヱ ニ ル ア ルカ ノ ィ ル ァ ミ ン誘導体ま たはその塩を有効成分 と して含有する 脳 循環 · 脳代謝 · 記憶改善剤を提供する も の る。
    [0021] ま た上記一般式 （ I ) の化合物の う ち、 下記一般式 ( I ' ) で表わ さ れる化合物は新規化合物であ る。 従 つ て本発明 は次の一般式 （ I ' )
    [0022] R
    [0023]
    [0024] (式中、 A ' は 1 , 3 — チ ア ゾ リ ジ ン 一 3 — ィ ル基、 1 , 2 , 3 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 モ ル ホ リ ノ 基、 チ オ モ ル ホ リ ン 一 4 一 ィ ル基又 は 3 — ピ ロ リ ン 一 1 一 ィ ル基を示 し、 ίえ 1 ' 、 R 2 ' は同一又は異 つ て水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級 ア ルキ.ル基 、 低 級 了 シ基、 ニ ト ロ 基、 ア ミ ノ 基、 グァ ニ ジ ノ 基 又は ( こ こ で R 3およ び R 4はそれぞれ低級ア ル キ ル すか、 又 は窒素原子 と 一緒に な っ て 5 員 も し く は 6 莨の複素環式基を形成する ） を示 し、 n は 2 〜 6 の整数を示す。 ただ し、 A ' がモ ルホ リ ノ 基であ り 、 R 1 ' 、 R 2 / が同時に水素原子であ る 場合、 及び A ' がチ オモルホ リ ン 一 4 — ィ ル基であ り 、 R 1 ' が フ ッ 素原子、 R 2 ' が氷素原子であ る場合を除 く 。 ） で 表わさ れる フ ヱ ニ ルア ルカ ノ ィ ルア ミ ン誘導体ま た は その塩、 およ びその製造法を も提供する も のであ る。 発明を実施する ための最良の形態
    [0025] —般式 （ I ) 及び （ Iノ ) 中、 R 1 、 R 2 、 R ! / 、 R 2 ' で示さ れる基の う ちハ ロ ゲ ン原子と しては例え «ば、 塩素原子、 フ ッ 素原子、 臭素！:子な どが挙げ ら れ るが、 特に塩素原子ま たはフ ッ 素原子が好ま しい。 低 級ア ルキ ル基 して は炭素数 1 〜 6 の直鎖も し く ほ分 岐鎖のア ルキ ル基、 例えばメ チ ル基、 ェ チ ル基、 n — プ ロ ピル基、 T1 — ブチ ル基、 II —ペ ン チ ル基、 n — へ キ シル基、 イ ソ プ ロ ピ ル基、 イ ソ ブチ ル基、 t — ブチ ル基などが挙げ られる。 低級アルコ キ シ基 と して は、 炭素数 1 〜 6 のア ルコ キ シ基、 例えばメ ト キ シ基、 ェ ト キ シ基、 プ ロ ピルォ キ シ基、 イ ソ プロ ピルォ キ シ基、 ペ ン チ ルォキ シ基な どが挙げ られる。 基 - N( によ
    [0026] 、 P4
    [0027] り 形成さ れる複素環式基と しては、 ピペ リ ジ ノ 基、 モ ル ホ リ ノ 基、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基な どが挙げ ら れ .る。 n は 2 〜 6 の整数であ る が、 3 〜 5 が特に好ま し い a 本発明化合物 （ I ) の代表的な も の と して は次の化 合物が例示 さ れ る ο
    [0028] • N — （ 4 _ フ エ ニ リレ ブ タ ノ イ リレ ） チ ア ゾ リ ジ ン
    [0029] • N — ( 4 — フ エ ニ リレ ブ タ ノ ィ ル） 一 1 , 2， 3， 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0030] • N — ί 4 - ( 4 — フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） ブ タ ノ ィ ル 〕 - 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0031] . Ν — 〔 4 — ( 4 ー メ ト キ シ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル 〕 - 1, 2, 3, 6 ー テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0032] • Ν — C 4 - ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニ ル ） ブ タ ノ ィ ル 〕 一 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0033] • Ν — （ 5 — フ ヱ ニ リレ ペ ン タ ノ ィ ル） 一 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0034] • Ν — ( 6 — フ ヱ ニ ル へ キ サ ノ ィ ル ） チ 了 ゾ リ ジ ン
    [0035] • Ν — （ 7 — フ エ ニ リレヘ プ タ ノ ィ ル） チ ア ゾ リ ジ ン
    [0036] • Ν — 〔 4 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0037] • Ν — [ 4 - ( 4 — フ ル ォ ロ X 二 リレ ） ブ タ ノ ィ ル 〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0038] • Ν - C 4 - ( 4 ー メ ト キ シ フ ェ ル） ブ タ ノ ィ ル〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0039] • Ν — ( 5 — フ ヱ ニ リレ ペ ン タ ノ ィ Jレ） チ ア ゾ リ ジ ン
    [0040] • Ν — ( 3 — フ エ ニ ル プ ロ ノ、0 ノ イ リレ ） チ ア ゾ リ ジ ン
    [0041] • Ν — （ 6 — フ ヱ 二 リレ へ キ サ ノ ィ ル ） 一 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン .
    [0042] • N— 〔 6 — ( 4 — フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル） へ キ サ ノ ィ ル〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0043] • N― 〔 5 — （ 4 — フ ルオ ロ フ ェ ニ ル ） ペ ン タ ノ ィ ル〕 一 1， 2， 3， & ーテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0044] • N— 〔 7 — ( 4 — フ ルオ ロ フ ヱ ニ ル） ヘ プ タ ノ ィ ル〕 - 1, 2, 3, 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0045] • N— 〔 3 — （ 4 — ク ロ ロ フ ヱ 二 リレ） プ ロ ノ、。 ノ ィ ル〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0046] - N― 〔 5 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニ ル） ペ ン タ ノ ィ ル〕 チ 了 ゾ リ ジ ン
    [0047] - N - 〔 3 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱ ニ ル） プ ロ ノヽ。 ノ ィ ル〕 - 1, 2, 3, 6 — ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0048] • N― 〔 6 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱ ニ ル） へキ サ ノ ィ ル〕 — 1， 2, 3， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0049] • N — 〔 4 — ( 4 — ト リ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0050] - N - 〔 5 — ( 4 — ト リ ル） ペ ン タ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0051] • N - 〔 7 — （ 4 一 ト リ ル） ヘプタ ノ ィ ル〕 チ 了 ゾ リ ジ ン
    [0052] • N — C 3 - ( 4 — 'ト リ ル） プ ロ ノ、。 ノ ィ ル〕 一 1, 2, 3, 6 ーテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0053] . N — 〔 4 — ( 4 — ト リ ル） ブタ ノ ィ ル 〕 一 1， 2， 3 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0054] - N - 〔 3 — ( 4 — メ ト キ シ フ ヱ ニ ル） プ ロ ノ、。 ノ ィ ル 〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0055] • N — 〔 7 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） ヘ プ タ ノ ィ ル 〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0056] • N - 〔 3 — ( 4 — メ ト キ シ フ ヱ ニ ル ） プ ロ ノ、。 ノ イ リレ 〕 - 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0057] • N — 〔 7 — ( 4 — メ ト ヰ シ フ ヱ ニ リレ ） ヘ プ タ ノ イ リレ 〕 - 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0058] • N — ( 7 — フ ヱ ニ リレ ヘ プ タ ノ ィ ル ） モ ル ホ リ ン
    [0059] - N - ( 5 — フ ヱ ニ ルペ ン タ ノ ィ ル） チ ォ モ リレ ホ リ ン - N - ( 5 — フ エ ニ リレ ペ ン タ ノ ィ ゾレ ） 一 3 — ピ ロ リ ン - N - C 4 - ( 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル 〕 モ Jレ ホ リ ン
    [0060] • N — C 4 - ( 4 — フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル 〕 — 3 — ピ ロ リ ン
    [0061] - N - 〔 3 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱ ニ ル） プ ロ ノ、。 ノ ィ ル 〕 モ リレ ホ リ ン
    [0062] • N — 〔 4 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱ ニ ル ） ブ タ ノ イ リレ 〕 モ ル ホ リ ン
    [0063] • N — 〔 3 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱ ニ ル ） プ ロ ノ、。 ノ ィ ル 〕 チ ォ モ Jレ ホ リ ン
    [0064] ♦ N — 〔 4 — ( 4 ー ク ロ ロ フ ヱ 二 リレ ） ブ タ ノ ィ ル 〕 チ オ モ ル ホ リ ン * N — 〔 7 — ( 4 — ク ロ 口 フ ヱ ニ リレ） ヘ プ タ ノ ィ ル〕 — 3 — ピ ロ リ ン
    [0065] ♦ N — 〔 6 — ( 4 — ブ ロ モ フ ヱ ニ ル） へ キ サ ノ イ リレ〕 チ ォ モ jレ ホ リ ン
    [0066] • N — C 5 - ( 4 — ト リ リレ） ペ ン タ ノ ィ ル〕 モ ル ホ リ ン
    [0067] • N - 〔 4 — ( 4 一 ト リ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ オ モ ル ホ リ ン
    [0068] - N - C 4 - ( 4 — ト リ ル） ブ タ ノ ィ ル〕 一 3 — ピ ロ リ ン
    [0069] • N — 〔 4 一 ( 2, 4 ー ジ ク ロ ロ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ イ リレ〕 モ リレ ホ リ ン
    [0070] • N — C 5 - .( 2, 4 ー ジ ク ロ 口 フ エ 二 リレ） ペ ン タ ノ ィ ル〕 チ オ モ ル ホ リ ン
    [0071] - N - 〔 6 — （ 4 — ニ ト ロ フ ヱ ニ ル） へ キ サ ノ ィ ル〕 モ Jレ ホ リ ン
    [0072] ' N — 〔 3 — ( 4 — 二 ト ロ フ ヱ ニ ル） プ ロ ノ、。 ノ ィ ル〕 一 3 — ピ σ リ ン -
    [0073] • Ν — 〔 4 一 （ 4 — ア ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル〕 モ ル ホ リ ン
    [0074] • Ν - 〔 4 — ( 4 — ア ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル〕 チ オ モ ル ホ リ ン
    [0075] • Ν — 〔 3 — ( 4 — 了 ミ ノ フ ヱ ニ ル ） プ ロ パ ノ ィ ル〕 チ オ モ ル ホ リ ン - N - C 4 - ( 4 — ア ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル〕 一 3 — ピ ロ リ ン
    [0076] - N - C 4 - ( 4 — メ ト キ シ フ ヱ ニ ル ） ブ タ ノ ィ ル〕 チ ォ モ リレ ホ リ ン
    [0077] - N - 〔 5 — （ 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） ペ ン タ ノ ィ ル 〕 — 3 — ピ ロ リ ン
    [0078] • N — 〔 5 — （ 2, 4 — ジ ク ロ ロ フ ヱ ニ ル ） ペ ン タ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0079] • N — 〔 5 — （ 4 — ァ ミ ノ フ エ ニ ル） ペ ン タ ノ ィ ル 〕 - 1, 2, 3, 6 ー テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0080] • N — C 3 - ( 4 — ァ ミ ノ フ エ 二 ゾレ ） プ ロ パ ノ ィ ル 〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0081] • N — 〔 5 — （ 4 — メ ト キ シ フ ヱ ニ ル ） ペ ン タ ノ ィ ル 〕 一 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0082] • N — 〔 4 一 （ 4 — ブ ロ モ フ ヱ ニ ル ） ブ タ ノ ィ ル 〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0083] • N — （ 4 一 フ エ ニ ル ブ タ ノ ィ ル） チ オ モ ル ホ リ ン
    [0084] • N - ( 4 ー フ ヱ ニ ル ブ タ ノ イ リレ） 一 3 — ピ ロ リ ン • N — C 4 - ( 2， 4ー ジ ク ロ ロ フ ヱ ニ ル ） ブ タ ノ ィ ル 〕 — 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0085] - - C 4 - ( 4 一 二 ト ロ フ ヱ ニ ル ） ブ タ ノ ィ ル 〕 一 1， 2， 3， 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0086] - - C 4 - ( 4 — ニ ト ロ フ ヱ ニ リレ ） ブ タ ノ ィ ル 〕 一 チ ァ ゾ リ ジ ン • Ν— 〔 4 一 （ 4 一 了 ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ ル〕 一 1， 2， 3， & ーテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0087] - Ν - 〔 4 一 （ 4 — ア ミ ノ フ ヱ ニル） ブタ ノ ィ ル〕 一 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0088] • Ν— 〔 4 一 （ 4 —ァ ミ ノ フ エ ニル） ブタ ノ ィ ル〕 一 チ アゾ リ ジ ン塩酸塩
    [0089] ♦ Ν - 〔 4 一 （ 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ 口 フ エ-二 ル） ブ タ ノ ィ ル〕 一 3 — ピ ロ リ ン
    [0090] - Ν - C 4 - ( 2 — 了 ミ ノ ー 4 — ブ ロ モ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル〕 モルホ リ ン
    [0091] • Ν— 〔 4 一 （ 4 — ブ ロ モ ー 2 — ク ロ ロ フ ニル） ブ タ ノ ィ ル〕 一 3 — ピ α リ ン
    [0092] • Ν — 〔 4 一 （ 2 — ク ロ 口 一 4 一二 ト ロ フ ヱ ニル） ブ タ ノ ィ ル〕 チ オ モ ルホ リ ン
    [0093] • Ν - 〔 4 一 （ 2 — 了 ミ ノ ー 4 — メ ト キ シ フ ヱ ニル） ブタ ノ イ リレ〕 モ リレホ リ ン
    [0094] • Ν— C 4 - ( 4 — メ ト キ シ 一 2 —ニ ト ロ フ ヱ ニル） ブタ ノ ィ ル〕 チ ォ モルホ リ ン
    [0095] ♦ Ν - 〔 4 一 （ 2 — メ ト キ シ 一 4 一 二 ト ロ フ ヱ ニル） ブタ ノ ィ ル〕 一 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0096] - Ν - 〔 5 — （ 4 一 ア ミ ノ ー 2 — ク ロ ロ フ ヱ ニ ル〉 ぺ ンタ ノ イ リレ〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0097] - Ν - 〔 3 — ( 2 — ク ロ ロ ー 4 — メ ト キ シ フ ヱ ニ ル） プロ パ ノ ィ ル〕 一 1， 2 , 3 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン ♦ N — 〔 6 — （ 2 —ア ミ ノ ー 4 ー メ ト キ シ フ エ ニ ル） へキ サ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0098] • N — 〔 4 一 （ 4 一 グァ ニ ジ ノ フ ヱ ニル） ブタ ノ イ リレ〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0099] • N — 〔 4 一 （ 4 一 グ了 ニ ジ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ ァ ゾ リ ジ ン塩酸塩
    [0100] - N - 〔 4 一 （ 4 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ フ ヱ ニ リレ） ブタ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0101] • N — 〔 4 一 （ 4 ー ジ メ チ ルア ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン塩酸塩
    [0102] • N — 〔 5 — （ 4 一グァ ニ ジ ノ フ ヱ ニル） ペ ン タ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0103] • N — 〔 6 — （ 4 ー ジ メ チ ルア ミ ノ フ ヱ ニ ル） へ キ サ ノ イ リレ 〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0104] - N - 〔 4 — ( 4 一グァ ニ ジ ノ フ ヱ ニル） ブタ ノ ィ ル〕 一 1, 2, 3， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0105] ♦ N — 〔 4 — ( 4 ー ジメ チ ル ァ ミ ノ フ エ ニル） ブタ ノ イ リレ〕 一 1, 2, 3， 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0106] • N — 〔 5 — （ 4 ー グ ァ ニ ジ ノ フ エ ニ ル） ペ ン タ ノ ィ ル〕 モ ルホ リ ン
    [0107] • N — 〔 3 — （ 4 ー ジ メ チ リレ ア ミ ノ フ ヱ ニ ル） プ ロ ノ、。 ノ イ リレ〕 モ リレホ リ ン
    [0108] • N — 〔 3 — （ 4 一グ ァ ニ ジ ノ フ ヱ ニ ル） プ ロ ノ、。 ノ ィ ル〕 チ オ モ ルホ リ ン • N - C 6 - ( 4 — ジ メ チ ル ア ミ ノ フ ヱ ニ ル） へキ サ ノ ィ Jレ〕 チ ォ モ リレ ホ リ ン
    [0109] • N— 〔 6 — ( 4 — グ ァ ニ ジ ノ フ ヱ ニ ル） へ キ サ ノ ィ ル〕 一 3 — ピ ロ リ ン
    [0110] - N - 〔 4 — ( 4 — ジ メ チ ルア ミ ノ フ ヱ ニル） ブタ ノ ィ ル〕 一 3 — ピ ロ リ ン
    [0111] • N— C 4 - ( 4 — グ ァ ニ ジ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ 了ゾ リ ジ ン硫酸塩
    [0112] • N - C 4 - ( 4 ー ジ ェ チ ル ア ミ ノ フ ヱ ニル） ブタ.ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0113] • N— 〔 4 — ( 4 — ピ ペ リ ジ ノ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル〕 チ ァ ゾ リ ジ ン
    [0114] • N— 〔 4 — .( 4 — モ ルホ リ ノ フ ヱ ニ ル ） ブタ ノ ィ ル〕 チ 了 ゾ リ ジ ン
    [0115] • N - C 4 - ( 4 — グ了 ニ ジ ノ フ ヱ 二 リレ） ブタ ノ ィ ル〕 チ ァ ゾ リ ジ ン炭酸塩
    [0116] ま た、 本発明の化合物 （ I ) は 1 、 R 2 の種類に よ り 酸付加塩を形成す る場合があ る。 酸付加塩 と して は、 薬学的に許容 し得る酸、 例えば塩酸、 硫酸、 炭酸 な どの無機酸と の塩 ； ギ酸、 ク ェ ン酸な どの有機カ ル ボ ン酸と の塩 ； メ タ ン ス ル ホ ン酸、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸な どのス ル ホ ン酸類と の塩が挙げ られる 。
    [0117] 本発明化合物 （ I ) は例えば、 次の一般式 （ II )
    [0118] (式中、 Y はハ ロ ゲ ン原子、 活性ヱ ス テ ル残基、 又 は ヒ ド ロ キ シ基を示 し、 R 1 、 R 2 及び n は前記 と 同 我 あ る。 ) さ れる フ エ ニ ル 了 ル カ ン酸ま た は その反応性誘導体に 1， 3—チ ア ゾ リ ジ ン 、 1 , 2 , 3 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 、 モ ルホ リ ン 、 チ ォ モ リレホ リ ン ま たは 3 — ピ ロ リ ンを反応 さ せ る と に つ て製造 さ れる。
    [0119] 原料であ る フ ユ 二ルア ルカ ン酸の反応性誘導体 （ Π ) と しては、 酸 ク ロ リ ド、 酸ブロ ミ ド等の酸ハ ラ イ ド、 N — ヒ ド ロ キ シ コ ノヽ ク 酸ィ ミ ド な ど と の活性 エ ス テ ル が好ま し い。
    [0120] フ エ 二 ル ア ルカ ン酸の反応性誘導体を用 いた場合の 反応は、 不活性溶媒中、 塩基性化合物の存在下又は非 存在下、 一 4 0 〜 2 0 0 t 、 特に 一 4 〜 5 0 で の温度 で行な う のが好ま し い。 こ の際使用 さ れ る 不活性溶媒 と しては、 反応に悪影響を及ぼ さ な い も のであればい ずれで も よ いが、 好ま し く は水 も し く は ジ ェ チ リレ エ一 テ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン等の エ ー テ ル 系溶媒、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 、 ク □ ϋ ホ ルム、 四塩化炭素等のノヽ ロ ケ" ン系溶媒、 ベ ン ゼ' ン ヽ ト ルェ ン等の炭化水素系溶媒等が挙げ ら れ る 。 使用 さ れ る塩基性化合物と しては、 ア ルカ リ 金属の氷酸化物、 ァ ルカ リ 金属の炭酸塩、 ト リ アルキ ルァ ミ ン、 ま たは芳 香族ァ ミ ン等が挙げ られる。
    [0121] ま た原料と してフ ニ ニルア ルカ ン酸 （ E ) を直接用 い る場合の反応は、 不活性溶媒中、 縮合剤を用いて実 施する のが好ま しい。 こ こで使用 さ れる不活性溶媒と しては、 非プロ ト ン性溶媒な ら いずれで もよ く 、 好ま し く は、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン、 ク ロ ロ ホ ルム、 四塩化炭素等のハ ロ ゲン系溶媒、 ジ ェチルエ ー テ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォ キ サ ン等の エ ー テ ル 系溶媒等が挙げ られる。 縮合剤と しては、 一般に用 い られる も のでよ く 、 好ま し く は N — ェ チ ルー N ' - ( 3 ー ジメ チリレア ミ ノ プ ロ ピル） カ ルポ ジ ィ ミ ド及びそ の 塩酸塩、 N， N ' — ジ シ ク ロ へキ シ ルカ ルボ ジィ ミ ド 等のカ ルボ ジィ ミ ド類が挙げ られる。 反応温度は、
    [0122] - 2 0 〜 1 0 0 が好ま し い。
    [0123] また、 本発明化合物 （ I ) の う ち、 R 1又は R 2がア ミ ノ 基であ る化合物は、 前記式 （ Π ) の化合物を利用 し た方法で も製造でき るが、 R 1又は R 2がニ ト ロ 基であ る 化合物を還元する こ と によ つ て も製造する こ と がで き る。 こ の還元反応と しては接触還元又は金属還元が利 用でき る が、 特に金属還元が好ま しい。 金属還元は、 ス ズ、 亜鉛な どの金属の存在下に酸性条件で行 う のが 好ま しい。 R 1又は がグ了 ニ ジ ノ 基であ る.化合物 は、 一般式 ( I ) の R 1又は R 2がァ ミ ノ 基であ る 化合物 に、 シ ア ナ ミ ド、 〇 一 ア ルキ ル尿素、 S — ア ルヰ ルチ オ 尿素な ど を反応 さ せる こ と によ つ て も 製造す る こ と ができ る。
    [0124] さ ら に R 1又は R 2が ジ ア ルキ ルァ ミ ノ 基であ る化合物 は、 一般式 （ I ) の R 1又は R 2がァ ミ ノ 基であ る 化合物 に ア ルキ ル化剤を反応さ せ る こ と に よ つ て も 製造す る こ と がで き る。 用 い ら れる ア ルキ ル化剤 と して は、 リ ン 酸 ト リ メ チ ル、 リ ン酸 ト リ エ チ ルな どの リ ン 酸 ト リ ァ リレキ ル ； ジ メ チ ル硫酸、 ジ ェ チ ル硫酸な どの ジ 了 ル キ ル硫酸な どが挙げ られる。
    [0125] か く して得 られた一般式 （ I ) の本発明化合物 は優 れた抗低酸素作用及び記憶改善作用を有 し、 かつ安全 性 も 高いので脳循環 · 脳代謝 · 記憶改善剤 と して有用 であ る。 かかる本発明の脳循環 · 脳代謝 · 記憶改善剤 に は本発明化合物 （ I ) を単独 も し く は他の医薬活性 成分 と 組み合せて配合 して も よ い。 ま た、 製薬上許容 さ れる 補助剤を配合 して、 経口投与あ る い は非経口投 与製剤 とす る こ と ができ る 。 ·
    [0126] 経口投与用 の製剤 と して は、 上記化合物を適当 な添 加剤、 例えば乳糖、 マ ン ニ ッ ト 、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 、 結晶セ ル ロ ー ス 等の賦形剤、 セ ル ロ ー ス 誘導体、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ゼ ラ チ ン等の結合剤、 カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス カ ル シ ウ ム等の崩壊剤、 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ゥ 厶等の滑沢剤を用いて顆粒剤、 力 プ セ ル剤 とする こ とができ る。 また、 こ れ ら の固形製剤 を ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ リレ メ チ リレ セ レ ロ ー ス フ タ レ ー ト 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピリレメ チ ルセ ル ロ ー ス ァ セ テ一 ト サ ク シナ ー ト 、 セ ル ロ ー ス ア セ テ ー ト フ タ レ ー ト 、 メ タ 了 ク リ レ ー ト コ ー ポ リ マ ー などの被覆用基剤を用 いて腸 用性製剤 とす る こ と ができ る。 さ ら に、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ ラ イ ド、 サ フ ラ ヮ 一油、 大豆油あ る い はポ リ エ チ レ ン ダ リ コ ー ル 4 0 0 等に溶解 し、 軟カ プセ ル剤 と する こ と もでき る 。 非経口投与用 の製剤 と しては、 例えば水、 エ タ ノ ー ル、 グ リ セ リ ン、 慣用な界面话性 剤等を組み合わせ る こ と によ り 注射用液剤、 ま た、 坐 剤用基剤を用 いて坐剤とする こ とができ る。
    [0127] 投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 投与期間によ り異な る が、 通常、 経口投与の場合に は 1 〜 2 0 0 0 m g Z 日 、 好ま し く は 1 ϋ 〜 2 (3 0 m g Z 日 の投与範囲で 1 日 1 〜 3 回の範囲で投与す る のが好適 であ る。
    [0128] 実施例
    [0129] 以下、 実施例によ り 本発明をさ ら に具体的に説明す るが、 本発明 は こ れ ら実施例によ り 限定さ れ る も ので はない
    [0130] 実施例 1
    [0131] N - ( 4 ー フ ヱ ニ ル ブタ ノ ィ ル） 一 1 , 2 , 3 , 6 — テ ト ヒ ド ロ ピ リ ジ ン
    [0132] 4 — フ ヱ ニ ル酪酸 5 mmo 、 1, 2, 3， 6— テ ト ラ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン 5 mmo ·β 及び 1 — ェ チ ル ー 3 — ( 3 — ジ メ チ リレ ア ミ ノ プ ロ ピ ル） カ ル ボ ジイ ミ ド塩酸塩 6 mmo i を塩化メ チ レ ン 2 ϋ m ^ に混合 し、 室温で二時間撹拌 した。 反応液を 5 %塩酸、 2 %水酸化ナ ト リ ゥ ム及び 飽和食塩水の順に洗浄 し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し、 減圧下、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で精製 し、 無色結晶の
    [0133] N - ( 4 ニ フ ヱ ニ ル ブ タ ノ ィ ル ） 一 1, 2, 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 9 5 0 mg ( 8 3 % ) を得た。
    [0134] m p 3 0 t 以下
    [0135] I R ( neat) cm " 1 : 2850 ~ 3100, 1645, 1435, 1240 745, 700
    [0136] N M R (CDC i 3) S : 1. 4 3 〜 2. 5 0 ( 6 H , m ) , 2. 6 4 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 3. 2 1 〜 4. 1 8 ( 4 H , m ) , 5. 2 1 〜 6. 1 6 ( 2 H， m ) , 7. 1 1 〜マ. 3 2 ( 5 H , m )
    [0137] 実施例 2 〜 1 4
    [0138] 実施例 1 と 同様に して表 一 1 及び表 一 2 に示す化合 物を得た。
    [0139] 表一 1の続き
    [0140]
    [0141] 表一 2
    [0142] 実施例 化 合 物 融 NM R (CDC^ 3)
    [0143] IR(cm-1)
    [0144] No. 1 δ
    [0145] (KBr) 1.73 〜 2.50 (4H, m)
    [0146] 2880 〜 2940 2.66 (2H, t, J=7Hz)
    [0147] 51.5〜52.5 1645, 1490 2.80 〜 3.24 (2H, m)
    [0148] 1415, 835 3.44 〜 4.02 (2H, m)
    [0149] 4.20 〜 4.73 (2H, m) 6.96 〜 7.43 (4H, m)
    [0150] (neat) 1.47 3.27 (8H,m) 2875 2940 3.33 4.00 (2H, m)
    [0151] 10 4-F 油状物 1640, 1510 4.20 4.87 (2H, m)
    [0152] 1415, 1215 6.67 7.33 (4H,m)
    [0153] 表一 2の続き
    [0154] 実施例 化 合 物 融 点 NMR (CDC 3)
    [0155] IR(cm-1)
    [0156] No. R1 n δ
    [0157] (KBr) 1.83 〜 3.20 (8H， m) 2960, 1635 3.47 〜 4.00 (2H, m)
    [0158] 11 4-OCH3 67-68 1605, 1510 3.77 (3H, s)
    [0159] 1410， 1240 4.33 〜 4.67 (2H, m) 1035 6.80 (2H, d)
    [0160] 7.10 (2H, d)
    [0161] ^neat) 1.53 〜 1.87 (4H, m)
    [0162] 2970, 1650 2.13 〜 3.20 (6H, m)
    [0163] 12 油状物 1500, 1420 3.50 〜 .00 (2H, m)
    [0164] 1265, 1190 4.33 〜 4.67 (2H, m)
    [0165] 7.17 (5H, s)
    [0166] neat) 2.40 〜 3.27 (6H, m)
    [0167] 13 油状物 2940, 1650 3.43 〜 .00 (2H, m)
    [0168] 1495, 1420 4.27 〜 4.67 (2H,m)
    [0169] 1260, 1185 7.20 (5H, s)
    [0170] (KBr) 1.57 〜 3.33 (8H, m) 2950, 1630 3.43 〜 3.90 (2H, m)
    [0171] 14 4一 NO: 69 1600, 1510 4.53 (2H, d， J=7Hz)
    [0172] 1425, 1340 7.17 〜 8.37 (4H,m) 850
    [0173] 実施例 1 5
    [0174] N— （ 4 — フ ヱ ニルブタ ノ ィ ル） チ ア ゾ リ ジ ン (CH2) 3CQ- N、
    [0175] チ了ゾ リ ジ ン 5. 5 mmo ·δ 及び ト リ ェ チ ルァ ミ ン 5. 5 mmo ^ を塩化メ チ レ ン 1 0 m ^ に溶解 し、 撹拌、 氷冷 下に 4 ー フ ヱ ニルブタ ノ イ リレク ロ リ ド 5 mm 0 ^ を滴下 した後、 室温に苠 し、 更に加熱還流 した。 2 時間後、 反応液を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 鉋和食塩水の順に洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥 した , 溶媒留去後、 残渣を シ リ 力ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一に付 し、 無色結晶の N— （ 4 — フ ヱ ニルブタ ノ ィ ル） チ アゾ リ ジ ン 1. 1 4 g ( 8 8 %) を得た。
    [0176] m p 3 0 :以下
    [0177] I R ( neat) cm - 1 ： 2880- 3100, 1645, 1415, 750, 700 N R ( CDCi 3) 5 ： 1.64〜 2.49 (4H， m) , 2, 66 (2H, t,
    [0178] J = THz), 2.80 〜 3.14(2H， m) , 3.38 - 3.97 (2 H, m), 4.21
    [0179] 〜 4.67 (2H， m) , 7.1&(5H， s)
    [0180] 実施例 1 &〜 1 8
    [0181] 実施例 1 5 と 同様に して表一 3 に示す化合物を得た
    [0182] (以下余白） - (CH2)3CO-A
    [0183] 表一 3
    [0184] 実施例 化 合 物 融 点 NMR (CDC 3)
    [0185] IRicm-1)
    [0186] No. A δ
    [0187] ^neat)
    [0188] 16 2860, 1650 1.77 〜 2.87 (6H,m)
    [0189] 油状物 1450, 1430 3.17 〜 3.90 (8H，m)
    [0190] 1270, 1115 7.20 (5H, s)
    [0191] ^neat)
    [0192] 17 2920, 1650 1.90 〜 2.87 (10H, m)
    [0193] 油状物 1450, 1420 3.47 〜 .00 — (4H,m)
    [0194] 1290, 1190 7.15 (5H, s)
    [0195] (KBr) 1.63 〜 2.93 (6H,m)
    [0196] 18 2850 〜 2940 3.90 〜 4.40 (4H,m)
    [0197] 37 〜 38 1635, 1615 5.57 〜 6.00 (2H,m)
    [0198] 1440, 995 7.17 (5H, s)
    [0199] 実施例 1 9
    [0200] N— 〔 4 — ( 4 — 了 ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ
    [0201] ァ ゾ リ ジ ン
    [0202] H2N一く >— (CH2) 3C0- N、 酢酸 9 πΐ·β と永 6 m_g と亜鉛末 L O
    [0203] 一 〔 4 — ( 4 —ニ ト ロ フ エ ニル） ブタ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ
    [0204] U ジ ン 2 mmo £ を室温撹拌下、 少量づっ加え、 さ ら に
    [0205] 同温で 2 時間撹拌 した。 反応終了後、 亜鉛末を濾去 し、 濾液を 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ムで弱ア ル力 リ 性と し、
    [0206] 酢酸ェチ ルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 した後 減圧下で溶媒を留去 し、 得 ら れた残渣
    [0207] を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一で精製 して無
    [0208] 色結晶の N— C 4 - ( 4 — 了 ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ
    [0209] ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン 3 3 5 rag ( 6 7 % ) を得た。
    [0210] m 8 0 〜 8 2 で
    [0211] -1
    [0212] 実施例 2 0
    [0213] N - 〔 4 一 （ 4 了 ノ フ ヱ ニ ル ） ブ タ ノ ィ ル〕 チ ァ ゾ リ ジ ン塩酸塩
    [0214] N — C 4 - ( 4 — ア ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブ タ ノ ィ ル 〕 チ 了 ゾ リ ジ ン 1 mm 0 ^ を飽和ア ル コ ー ル性塩酸 5 m ^ に 加え加温 して溶解 し、 さ ら に室温で 2 時間撹拌 した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去 し、 残渣に無水エー テ ルを加え、 生 じた沈澱を濾取 し、 無色結晶の N — 〔 4 一 （ 4 一 ア ミ ノ フ ヱ 二 リレ） ブ タ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン塩酸塩 0. .2 8 g ( 9 8 % ) を得た。
    [0215] m p 1 6 6 〜 1 6 9 t
    [0216] I R ( KBr) cm - ' ： 2850, 2590, 1665, 1610, 1515, 1450, 810
    [0217] N M R ( DMSO) d ： 1.60〜 1.91 ( 2 H， m) , 2.14 〜 2.7ϋ (4H, m) , 2.96 (1H, t, J = 6Hz) , 3.06 (1H, t, J = 6Hz) , 3.49 〜 3.75 (2H, m) , 4.44 (1H, s) , 4.51 (1H, s) , 5.60 〜 6.40 (3H, br), 7.13- 7.48 (4H， m)
    [0218] 実施例 2 1
    [0219] N - 〔 4 — ( 4 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ フ エ 二 リレ ） ブ タ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン
    [0220] 実施例 1 9 で得た N— 〔 4 一 （ 4 一 ア ミ ノ フ ヱ ニル） ブタ ノ イ リレ〕 チ 了 ゾ リ ジ ン 2 mmol及び リ ン酸 ト リ メ チ ル 2 mmolをア ルゴ ン雰囲気下で徐々 に加熱 し、 1 8 0 でで 2 時間攪拌した。 放冷後、 反応液に 1 5 % NaOH 2 m£を加え、 室温で 2 時間攪拌 した。 反応液を塩化メ チ レ ンで抽出 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥 した後、 減圧下、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク 口 マ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 無色結晶の N— 〔 4 一
    [0221] ( 4 ー ジメ チ ルァ ミ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン 9 3 mg ( 1 7 % ) を得た。
    [0222] m ρ 5 4 〜■ 5 5 で
    [0223] I R (KBr) cm"1 ： 2920, 1635, 1520, 1425, 1335
    [0224] N M R (CDC 3) δ ： 1.91〜 2.20 (2H， m), 2.27 〜 2.34 (2H, m), 2.59 (2H, t， J = 8Hz), 2.91 (6H, s), 2.90 〜 3.06 (2H,m), 3.61 〜3.86 (2H, m)， 4.38 (1H， s)， 4.58 (1H, s)， 6.70 (2H, d， J=8Hz)， 7.06 (2H, d, J=8Hz)
    [0225] 実施例 2 2
    [0226] N - 〔 4 一 （ 4 一グァ ニ ジ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ アゾ リ ジ ン塩酸 NH
    [0227] C-NH >- (CH2) 3CQ- Ν,· HC
    [0228] NH
    [0229] 実施例 2 0 で得た N— 〔 4 一 （ 4 一ア ミ ノ フ ヱ ニル） ブタ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン塩酸塩 1 mm 01及び シ アナ ミ ド 1 mm 01を無水エ タ ノ ー ル 5 に溶解 し、 7 0 で で 4 時間加熱攙拌 した。 反応液を減圧下濃縮 し、 得 られた 結晶性残渣をエ タ ノ ー ル Zエ ー テ ル よ り 再結晶 し、 無 色結晶の N — 〔 4 一 （ 4 一グァニ ジ ノ フ ヱ ニ ル） ブタ ノ ィ ル〕 チ ア ゾ リ ジ ン塩酸塩 2 1 0 mg ( 6 4 % ) を得 o
    [0230] m p 1 4 6 1 4 8 t (分解）
    [0231] I R (KBr) cm -1 ： 2830, 2520, 1605, 1510, 1450
    [0232] N M R (D S0-d6) 3 ： 1.75 1.83 (2H, m) , 2.30
    [0233] 2.38 (2H m), 2.61 (2H, t, J = 7Hz) , 2.94 3.09 (2H m)
    [0234] 3.61 3.68 (2H, m), 4.43 (1H s)， 4.50 (1H, s)， 7.27
    [0235] (4H, s)， 8.45 8.72 (5H, br)
    [0236] ぐ 抗低酸素作用 >
    [0237] 4 5 週齢の I C R系雄性マ ウ ス （ チ ヤ ー リレ ス · リ バー社） 1 群 1 0 匹を、 2 4 時間絶食後に用 いた。 中 の空気を置換でき る よ う に上下に 2 つの コ ッ ク を有す る
    [0238] 透明な合成樹脂製円筒容器 （直径 1 9 cm、 高 さ 3 0 cm ) にマ ウ ス をいれ、 上部コ ッ ク よ り 4 % Q2+ 9 6 % N 2混合ガスを 1 0 ·2 Z分の速度にて流入 さ せた。 '混合 ガス の流入開始よ り 、 それぞれのマ ウ ス が呼吸停止に いたる ま での時間を測定し、 生存時間 と した。
    [0239] 被検化合物は 5 % ア ラ ビ ア ゴム液に懸濁 し、 混合ガ ス の流入開始の 3 0 分前に腹腔内投与 した。 ま た 5 % ア ラ ビア ゴム液のみを腹腔内投与 したマ ウ ス を コ ン ト ロ ー ルと した。
    [0240] なお上記条件で検体の懸濁性が悪い場合は T w e e n 8 0 を 1 %及びゴマ油 3 %を加えた後、 5 % ア ラ ビ ア ゴム液に懸濁 した。
    [0241] 実験結果は、 下式よ り 算出 し、 表一 4 に示 した。 抗低酸素作用 （％ )
    [0242] 被検化合物投与群の生存時間
    [0243] X 1 0 0 コ ン ト α — ル群の生存時間
    [0244] 以下余白
    [0245] 表一 4
    [0246]
    [0247] < 抗健忘作用 〉
    [0248] 本発明の化合物について、電気痙攣 シ ョ ッ ク （ E C S ) によ る 長期記憶固定阻害を防止す る 効果を検討 した。 1 6 0 〜 1 8 0 g の C D系雌性 ラ ッ ト （ チ ヤ 一 ルス · リ バ一社） に本発明化合物あ る い は溶媒を経口投与 した 1 時間後に、 受動的回避学習の獲得試行を行 っ た。 ラ ッ 卜 が暗室に入 っ た際に フ ッ ト シ ョ ッ ク が与え ら れた。 フ ッ ト シ ョ ッ ク を与えた直後に、 E C S によ る健忘処 置、 又は偽健忘処置-を行った。 獲得試行の 2 4 時間後 に保持試行を行い、 暗室入室潜時を測定した。
    [0249] 実験結果を表一 5 に示した。
    [0250] 表一 5
    [0251]
    [0252] <毒性試験 >
    [0253] 腹腔内投与
    [0254] 4 〜 5 週齢の I C R系マ ウ スを 1 群 1 0 匹と して用 いた。 実施例 1 〜 2 0 の化合物を 5 % 了 ラ ビ ア ゴ ム液 に懸濁した後、 それぞれ 3 0 0 Z kgの用量を腹腔内 投与し、 7 日間にわた り 観察を行った。 その結果いず れにおいても死亡例は認め られなかっ た。
    [0255] 経口投与 6 週齢の雄性フ ィ ッ シ ャ ー 3 4 4 ラ ッ ト を 1 群 5 匹 と して用 いた。 実施例 1 およ び実施例 1.5 の化合物を 1 0 % ア ラ ビ ア ゴ ム に懸濁 した後、 それぞれ 2 0 0 , 4 0 0 , 8 0 0 mg Z kgの用量にて 1 4 日 間連続経口投 与 した。 その結果、 本発明化合物の毒性に起因 した死 亡例は認め られなか っ た。
    [0256] 製剤例 1
    [0257] 実施例 1 の化合物 2 0 g 乳 糖 3 1 5 g ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 1 2 5 g 結晶セ ル口 ー ス 2 5 g 上記成分を均一に混合 し 7· 5 % ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル π — ス水溶液 2 0 0 m ^ を加え、 押出 し造粒機 によ り 、 直径 0. 5 miD ス ク リ - ンを用いて顆粒 と し、 直 ち にマ ル メ ラ イ ザ一 に よ り 丸めた後、 乾燥 した。 こ の 乾燥顆粒に下記組成の フ イ リレ ム コ — テ ィ ン グ液 1. 9 kg を流動造粒機を用 いて、 コ ー テ ィ ン グ し 、 腸溶性顆粒 剤 と した。
    [0258] コ ー テ ィ ン グ液組成 ： ' . ヒ ド ロ ヰ シ プ ロ ピ ル メ チ ル
    [0259] セ Jレ α — ス フ タ レ 一 ト 5. 0 ( W/W) % ス テ ア リ ン 酸 0. 2 5 ( W/W) % 塩化メ チ レ ン 5 0. 0 ( W/W) % エ タ ノ ー ル 4 4. 7 5 ( W/W) % 製剤例 2 実施例 1 5 の化合物 2 0 g 乳 糖 1 0 0 g ト ゥ モ ロ コ シデ ン プ ン 3 6 g 結晶セ jレ ロ ー ス 3 0 g 力 ルボキ シ メ チ リレ セ レ ロ ー ス
    [0260] 力 Jレ シ ゥ ム 1 0 g ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ゥ ム 4 g 上記組成の成分を均一に混合 し、 単発打錠機にて直 怪 7. 5 誦 の杵で 1 錠 2 0 0 mgの錠剤 と した。 次いで、 こ の錠剤に下記組成の コ ー テ ィ ング液をス プ レ ー コ ー テ ィ ン グ し、 1 錠当 り 1 0 mgの被覆を施 し、 腸溶性 フ ィ jレ ム コ ーテ イ ン グ錠剤と した。 *
    [0261] コ ーテ ィ ン グ液組成 ：
    [0262] ヒ ト ' σ キ シ プ ロ ピリレメ チ ル
    [0263] セ ル 口 ー ス フ タ レ ー ト 8. 0 ( W/W) % マ ィ バセ ッ ト 0. 4 ( % 塩化メ チ レ ン 5 0. 0 ( % サ ラ シ ミ ツ ロ ウ 0. 1 ( W/W) % ィ ソ プ π ノ° ノ ー jレ 4 1. 5 ( W/W) % 製剤例 3
    [0264] 実施例 5 の化合物 2 0 Q g ボ リ ソ ル ベ ー ト 8 0 2 0 g パナセ ー ト 8 1 0 1 7 8 0 g 上記組成の成分を混合 し、 完全に溶解 さ せた後、 ゼ ラ チ ン 1 0 0 部、 濃グ リ セ リ ン 3 ϋ 部、 ェ チ リレ パ ラ ベ ン 0. 4 部及びプ ロ ピ ルパ ラ ベ ン 0. 2 部よ り な る 軟カ プ セ ル用皮膜液を用 いて ロ ー タ リ 一 法 に て 1 カ プセ ル 2 0 0 mgの薬液を含有する軟カ プセ ル剤を製 した。
    [0265] 製剤例 4
    [0266] 実施例 1 9 の化合物 1 G 0 mg 酢酸ナ ト リ ウ ム 2 mg 酢酸 （ P H 5. 8 に調整用） 適 量 蒸留水 適 量
    [0267] 計 1 0 m ^ バイ ア ル 上記処方で常法に よ り 注射剤 と した。
    [0268] 産業上の利用可能性
    [0269] 上記の ごと く 、 本発明の化合物は、 強い抗低酸素作 用及び記憶改善作用を示 し、 安全性 も 高い こ と か ら 、 優れた脳循環 · 脳代謝 · 記憶改善剤 と して有用であ る 。 したがっ て、 化合物 （ I ) を有効成分 と す る脳循環 · 脳代謝 ， 記憶改善剤は脳出血後遺症、 脳梗塞後遺症、 脳動脈硬化症、 ク モ膜下出血後遺症、 頭部外傷後遺症、 脳手術後遺症、 脳血管性痴呆症、 パー キ ン ソ ン病、 ァ ル ツハイ マ ー病、 ピ ッ ク 病、 低酸素中毒後遺症、 ア ル コ ー ル脳症等の治療薬 と して有用であ る 。
    权利要求:
    Claims
    請求の範囲
    /
    R2'
    (式中 、 A ' は 1, 3 —チ アゾ リ ジ ン一 3 —ィ ル基、 1， 2, 3， 6 ーテ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 モルホ U ノ 基、 チ オ モルホ リ ン一 4 一ィ ル基又は 3 — ピ ロ リ ン一 1 一ィ ル基を示 し、 R 1' ， R 2' は同一又は異 な って水素原子、 ハ 口 ゲ ン原子、 低級ア ルキ ル基、 低 級アルコ キ *シ基、 ニ ト ロ 基、 ア ミ ノ 基、 グァニ ジ ノ 基
    ノ
    又は - N ( こ こ で および R4はそれぞれ低級了 ル ヰル基を示す.か、 又は窒素原子と一緖にな って 5 員も し く は 6 員の複素環式基を形成する） を示し、 n は 2 〜 6 の整数を示す。 ただし、 A ' がモルホ リ ノ 基であ り 、 R1 ' , 2' が同時に水素原子である場合、 及び A ' がチオ モルホ リ ン 一 4 ー ィ ル基であ り 、 R 1 ' が フ ッ 素原子、 R 2' が水素原子であ る場合を除 く 。 ) で 表わされる フ ヱ 二ルアルカ ノ ィ ルア ミ ン誘導体または その塩 O
    2 . ―般式 （ n )
    R2, (式中、 R ， R 2' は同一又は異な つ て水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級ァ ルキ ル基、 低級ァルコ キ シ基 ニ ト ロ 基、 ア ミ ノ 基、 グ ァ ニ ジノ 基又は 一 N
    ( こ こ で R3およ び R4はそれぞれ低級ァルキ ル基を示す か、 又は窒素原子と一緒 な つ て 5 員 も し く は 6 員の 複素環式基を形成す る ) を示 し、 Υはハ ロ ゲ ン原子、 活性エ ス テ ル残基又は ヒ ド ロ キ シ基を示 し、 n は 2 〜 6 の整数を示す。 ） で表わ さ れ ο ノ エ一ルア ルカ ン酸 ま たはその反応性誘導体に 1， 3 一チ ア ゾ リ ジ ン 、 1, 2, 3, 6 —テ ト ラ ヒ ド σ ピ リ ジ ン、 モ リレホ リ ン、 チ オ モ ル ホ リ ン又は 3 — ピ ロ リ ン を反応さ せる こ と を特徵 と す る、 請求項 1 記載の一般式 （ I ' ) で表わ さ れる フ エ ニ ル ァ リレカ ノ ィ ル ア ミ ン誘導体ま た はその塩の製造法

    (CH2) nCO-A ( I )
    (式中、 A は 1， 3 —チ ア ゾ リ ジ ン一 3 — ィ ル基、 1, 2， 3, 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン一 1 ー ィ ル基、 、 モ ル ホ リ ノ 基、 チ ォ ル ホ リ ン一 4 — ィ ル基又は 3 — ピ ロ リ ン ー 1 一ィ ル基を示 し、 R '. R 2 は同一又は異な っ て 水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級了 ルキ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 ニ ト ロ 基、 ア ミ ノ 基、 、 グァ ニ ジ ノ 基又は ,
    - χ ( こ こで R 3およ び はそれぞれ低級アルキ ル ヽ R4
    基を示すか、 又は窒素原子と一緒になつて 5 員も し く は 6 員の複素環式基を形成する） を示し、 n は 2 〜 & の整数を示す。 ） で表わされる フ X 二ルアルカ ノ ィ ル ア ミ ン誘導体またはその塩を有劲成分と して含有する 脳循環 · 脳代謝 · 記憶改善剤。
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-11-16| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK KR US |
    1989-11-16| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1990-11-09| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989905187 Country of ref document: EP |
    1991-05-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989905187 Country of ref document: EP |
    1996-12-14| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1989905187 Country of ref document: EP |
    1997-03-11| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1989905187 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP11206788||1988-05-09||
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