专利摘要:

公开号:WO1989008641A1
申请号:PCT/JP1989/000274
申请日:1989-03-14
公开日:1989-09-21
发明作者:Yuji Tahara
申请人:Hoxan Corporation;
IPC主号:C07C401-00
专利说明:
[0001] 明 細 書
[0002] ビ タ ミ ン D? お よび ビ タ ミ ン D 3 または活性型 ビ タ ミ ン D? お よ び活性型 ビ タ ミ ン D 3 あ る い は そ れ ら の , 導体の製造 法
[0003] 技 術 分 野
[0004] こ の発明は 、 ビ タ ミ ン D 2 お よ び ビ タ ミ ン D 3 ま た は 活性型 ビ タ ミ ン D? および活性型 ビ タ ミ ン D 3 あ る いは そ れ ら の誘導体を 、 7, 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D ま たは 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 3 あ る し、はそ れ ら の 誘導休か ら製造するための力法 に す る。
[0005] 背 景 技 術
[0006] ビ タ ミ ン D に す る研究は 、 1958年、 ビ タ ミ ン D 3 の 活性代謝産物 と し て 25— ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 が見 い 出 された後、 1971年, 現; ίΕ知 られてい る代謝産物中 で最 も強い活性を有する 1 cc , 25 -ジ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 3 が発見 され、 それ以来、 急速 な発展 を遂げてい る (下記 文献 1 〜 2 参照) 。
[0007] 文! ¾ 1 : H . F . DeLucaほ力 、 Ann , R e? . B i o c h e m .
[0008] 45巻 - P 631 , 1976 年
[0009] 文献 2 : H.F. De Luca ,Nu t r . Re v .37 卷 ー Pm ,
[0010] 1378年
[0011] 活性型 ビ タ ミ ン D 3 であ る 1 cx , 25— ジ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 3 お よびそ の同族体で あ る 1 α _ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 3 も 、 生化学、 有機化学、 医学な ど、 こ れ ら名 分野の協力的研究の成果に よ り 、 腎疾患、 骨疾患あ る い は副甲状腺機能障害の治療薬と して発展 して き た (下記 文献 3 〜 4参照). 。
[0012] 文献 3 : D . E . M . Lawson, " vitamin D " .Academic
[0013] Press , In , New York , 1978 年
[0014] 文献 4ぺ A . W . Norman, " vi tamin D , The Calcium
[0015] Homeostatic Steroid Hormone .Academic Press , Inc. , New York, 1979 年。
[0016] 従来、 1 ex , 25— ジ ヒ ド D ギ シ ビ タ ミ ン D 3 が作用す る標的器官 と して小腸と骨は よ く 知 られていたが、 数年 前から、 腎贜、 m.. 下 ϋ体、 胸腺、 副甲状腺、 皮膚、 乳腺 リ ン パ球等のほか、 多 く の組織 · 器宫に も その レ セ プタ の存在する こ とが報告 され (下記文献 5 参照) 、 さ ら に種 々 の I ίΐ細胞、 た と え f 、 mal ignant melano a cel l (下記文献 6 参照) 、 breast cancer cel l (下記文 献 7 参照) 、 o'steogenic sarcoma cel l 〔下記文献 8 参 照) 、 mye lo id leukemia cel l (下記文献 9 参照) な ど に も 、 レ セ プ タ の存在する こ と が確認されて い る 。
[0017] 文 5 : H.F.De Luca Iま力 、 Proc.Natl .Acad.Sci. ,
[0018] USA , 77巻 - PI 149 , 1980年
[0019] 文 : K.Colston 力、、 Endocrino logy ,
[0020] 108 卷一 P 1083, 1981年
[0021] 文献 7 : H . F . Freakelま力 、 B i ochem . B i ophy s . Res .
[0022] Cornmun. , 101卷ー P1131 ,1381年
[0023] 文献 8 : S.C.Kano lagas tま力 , J . B ί o 1. C h e m . ,
[0024] 255 巻一 P4414, 1S80年 文 1^ 9 : T.Sudalま力 , B i ochem. J . , 20 卷 ー P713 , 1982年
[0025] 特に、 1 ct , 25— ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 が骨 ϋ性 白血病細胞の増 ¾を抑制 し 、 分化を促進す る こ と (下記 文献 10参照) 、 あ る いは、 活性型 ビ タ ミ ン D と 免疫作用 と の閱迚 も見い出す こ と (下記文献 11参照) な ど、 ビ タ ミ ン D の新たな展望が期待 されてい る 。
[0026] 文献 10 : T .Sudatま力、 、 P roc . Na 11 , Acad . Sc i . ,USA ,
[0027] 78巻一 P 4990 , 1S81年
[0028] 文献 11 : Ε . A b e , ビ タ ミ ン 、 59卷 ー P 418 , 1985 年 上述 した各嵇の活性型 ビ タ ミ ン D 、 なかで も 、 嵇 々 の ビ タ ミ ン D誘導体が種 々 の生理作用 を発現する ための最 も基本的かつ必須の構造 と し て 、 1 a — ヒ ド ロ キ シ休力; 考え られる ため、 111界 Ψの研究機関が こ れの合成に真剣 に取 り 組み、 多 く の成果が報告 されてい る 。
[0029] そ の代表的な合成例のい く つかを挙げ る と 、 下記の通 り で あ る 。
[0030] 1 ) 1 - ヒ ド ロ キ シィ匕ス テ ロ イ ドの合成には じ ま り 、 これ力 ら、 ¾応する 1 ct ー ヒ ド ロ ギ シ ー 5 , 7 — ジ ェ ン ス チ ロ ー ル IS導体に変換 した後、 周知の光化学的手段 を介 し て、 目 的の ビ タ ミ ン D 誘導体を得 る方法。
[0031] 文献 12 : C. Kaneko , 有機合成化学、 33巻 — P75 ,
[0032] 33卷一 P 75 , 1975年
[0033] 2) ビ タ ミ ン D 誘導体を 3 , 5 - シ ク ロ ビ タ ミ ン D |¾導休 と した後、 C 1 位 (分子の炭素 1 ) を ァ リ ル酸化 して 、 これを再びビタ ミ ン D誘導体に変换する方法。
[0034] 文献 13 : H .F - DeLucalま力 、 J . o rg. chem. ,
[0035] 45巻 - Ρ3253 , o年
[0036] 3) ビタ ミ ン D体を一旦 ト ラ ン ス ビタ ミ ン D体と して、 C 1 位をァ リ ル酸化し、 これを再び光化学的手段によ リ ビタ ミ ン D体に変換する方法。
[0037] 文 f¾ 14 : R.H.Hesse ほか、 J . o rg . c hem . ,
[0038] 51巻一 P1835 ,P4813 ,1886年
[0039] 4) 全合成的見地から C 1 位水酸素基を持つ A環部相当 の フ ラ グメ ン ト を合成し、 これ と C 、 D環部相当のフ ラ グメ ン ト を結合させて、 目的物を得る—方法。
[0040] 文献 15 : W . H . Okamu ra Iまカ 、 Tetrahedron
[0041] Letters ,28^ - P2095 , 1987^ 文献 16 : E.G.Baggi ol in i-ほカ . o rg. chem. ,
[0042] 51巻— P 3098 , 1988年
[0043] ¾ 17 : L .Cas tedo Iま力 、 Tetrahedron
[0044] Letters, 28卷— P2093 , 1987年 これらの方法の う ち、 よ り 実用的な合成法と して、 前 記 1) の方法が汎用されているが、 この方法は、 1 α位 に水酸基を導入する のに多段階の工程を要するほか、 そ の立体および位置選択性が必ず しも よ く な く 、 最終目的 の ビタ ミ ン D誘導体まで変換するのに、 さ らに多 く のェ 程を要する。
[0045] したがっ て、 前記 1) の方法は、 非効率的なブ J i; と い える。 前記 2 ) の方法は、 ビ タ ミ ン D 体力 ら 3 , 5— シ ク ロ ビ タ ミ ン D 体への変換方法が公知 (下記文献 18参照) であ る有利 さ に加え、 そ の収率 も よ い .
[0046] 文献 18 : Y . Hazu r ίϊ力 、 J , A m . c h e m . S o c . ,
[0047] 97卷 ー P6249 , 1975年
[0048] しか し、 前記 2 ) の方法の場合、 そ のァ リ ル酸化反応 について、 立休選択性は よ い も のの、 C 1 位オ ギ ソ 休 を かな り 副生す る な ど、 収率があ ま り よ く な く 、 1 α — ヒ ド ロ ギ シ体の ソ ルボ リ シ ス反応では、 目 的 と す る 1 α — ヒ ド ロ キ シ ビタ ミ ン D 体 と と も に、 分離困難な ト ラ ン ス ビ タ ミ ン D 体 もかな り 副生する 。
[0049] 前記 3 ) の方法は、 ビ タ ミ ン D 体力、 ら ト ラ ン ス ビ タ ミ ン D 休への変換収率は よ いが、 酸化の過程での収率が必 ず し も よ く な く 、 しか も 、 酸化物を ビ タ ミ ン D 休 に変換 す る際、 光化学的手段に依存 し なければな ら ないな ど、 問 m点が多い。
[0050] そ の他、 前記 4) の ¾法の場合、 全体的に多段階のェ 程 を要す る の で 、 実用的見地か ら 、 必ず し も満足で き な レヽ
[0051] 上述 した通 り 、 現在代表 される *物質の合成方法は、 いずれ も 、 実 ffl的見地か ら見て不 ^足であ り 、 活性型 ビ タ ミ ン D な どを合成す る ための よ り 効率的な方法の開発 が希求 されてい る 。
[0052] こ の発明は、 上述 した技術的! ¾ IBに鑑み、 所要 の化学 反応、 特に、 C 1 位ァ リ ル酸化に適 JT]可能な ビ タ ミ ン D 体の重要合成中間体の合成を効率よ く 行ない、 目 的物で あ る ビタ ミ ン D z および D 3 または活性型 ビタ ミ ン D 2 お よび D 3 あ るいはそれらの誘導体を合理的に製造する する こ と のでき る方法を提供 し ょ う. とする も のであ る。
[0053] 発 明 の 開 示
[0054] この発明 に係る方法は、 所期の 目 的を達成するため、 下記 I 式で表される 7 , 8— ジ ヒ ドロ ギシ ビタ ミ ン D 2 ま たは D 3 あ る いはそれ らの誘導体を、 7 , 8 — ジ ヒ ド D ギ シの環状オル ト エ ステルあ る いはその同族体またはそ の チォカ ーボネ ー ト 休を経る還元的脱離反応 も し く は 7 , 8. ー ジ ヒ ド ロ ギシ体の還元型チタ ン等の金属に よ る脱離反 応に よ り 反応させて、 下記 Π式で表される ビタ ミ ン D 2 お よび D 3 または活性型ビタ ミ ン D 2 および D 3 あ る い はそれ らの誘導体を製造する こ と を特徴 と する。
[0055]
[0056] ( I 式中、 Rは氷 -素原子であ り 、 側鎖における点線は 任意の追加の C — C結合を 、 あ る いは、 R は メ チルであ り 、 側鎖における 点線は追加の C一 C結合を示 し、 R し R 1 および R 3 は同一も し く は異なる水素原子または ヒ ド ロ ギ シ保護基を示 し 、 Xお よ び Y は水素、 ヒ ド ロ ギ シ 基 も し く は そ の訝導体を示す。 )
[0057] 〔 Π )
[0058] ( II 式中、 R は水素原子でであ り 、 側鎖に おけ る点線は 任意の追加の C - C結合を 、 ま る いは、 R は メ チルで 、 側鎖に おけ る点線は追加の C — C結合 を示 し 、 R 1 は水 素原子または ヒ ト" 口 ギ シ保諶基を示 し 、 Xお よ び Y は水 素、 ヒ ド ロ ギ シ あ る いは そ の誘導体を示す o )
[0059] こ の発明 に係る力法は、 I 式の化合物か ら前記脱離反 応を経て II 式の化合物を得 る力ゝ ら、 観念的に も実施面 で も 既成の手段 と 異な り 、 ェ業的に き わめて効率 よ く 、 こ の稲の化合物を製造する こ と 力 Sで き る。
[0060] 発明 を実施する た め の最良 の形態 こ の発明 に係る方法で用い られる前記 I 式の化合物 と し て 、 つ ぎ の よ う も のが公知で あ る 。
[0061] そ の一つ (下記文献 1S参 m ) は、 7 , 8 - ジ ヒ ド □ ギ シ — 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 3 ( R 1 , R 2 , R 3 , X , Y = Η : 側鎖点線な し) お よび 3 3 - 0 - ( t 一 ブ チル' ジ メ チル シ リ ル) -7 , 8- ジ ヒ ド ロ ギ シ -7, 8- ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ y D 3 (R i , R 2 , R 3 ,X , Y - H : R 3 = Si+ B u M e : 側鎖点線な し) であ る。
[0062] 文献 19 W.H.Okamura ほ力 J.org. chem. ,
[0063] 48卷ー PU 14 , 1983年であ る。
[0064] 他の一つ (下記文献 20参照) は、 7 , 8 - ジ ヒ ドロ ギシ ビ タ ミ ン D 2 (R i , R 2 , R 3 ,:X , Y = H : R = M e : 側鎖 点線あ り ) であ る。
[0065] 文 {¾ 20 : Y. Wang ίま力 、 Acta. chen.s in . ,
[0066] 24卷— P 126 , 1958年
[0067] さ ら に、 他の つ (下記文献 21参照) は、 7 , 8 , 25 -ト リ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 3 誘導体 ( R , X = H : R 1 , ' R 2 , R 3 = H ま たは ヒ ド ロ ギ シ保護甚 : Y = 0 R 4 で R 4 = H または ヒ ド ロ ギ シ保護—基 : 側鎖の点線はな し) であ る。
[0068] 文 ¾^ 21 H .F.De Luca ほか、 特願昭 53-93130号の明細 書公報
[0069] こ の発明のブ J法において、 反応混合物か らの 目 的物の 単離は、 下記に例示する よ う に、 き わめて簡便に行なえ る。
[0070] は じめ、 7, 8— ジ ヒ ド ロ キシ ビタ ミ ン D 2 または D 3 あ る いはその活性型同族体を、 過剰畺のオル ト ェチルホ ル メ ー ト と と も に、 触媒量のカ ン フ ァ ー スルホ ン酸の冇- 在下かつ ト ルエ ン窑娛 (室瘟) 中で撹袢 し て 、 環状オル ト エ ステル休 とする。
[0071] つぎに、 これを単離せずに、 Dean— Sta rk 装置に よ る 加熱還流を行ない、 反応混合物か ら窑媒を留去する 。
[0072] かかる瑢媒留去後に得 られる残渣を 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 等の手段に て精製する と 、 目 的 と す る ビ タ ミ ン
[0073] D 2 または D 3 あ る いは それ らの活性型同族体が髙収率 で得 られる。
[0074] 以下、 こ の発明 に関する よ り の具体的な実施例 につい て説明する。
[0075] なお、 これカ ら述ベる文中 おレ、て 「 ビ タ ミ ン D 」 と あ る の は 、 「 ビ タ ミ ン D ? J ま た は 「 ビ タ ミ ン D 3 」 を意 味 し 、 ス ペ ク ト ル値は、 「 ビ タ ミ ン D 3 J に ^す る も の と す る。
[0076] 《実施例 1 》
[0077] t - ブ チ ル ジ メ チ ル シ リ ル ビ タ ミ ン D の 製造 に つ い て 。
[0078] 3 /8 - 0 - ( t — プ チル ジ メ チル シ リ ル) 一 7, 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 100 m g お よ び ト リ ェ チ ル オル ト ホル メ ー ト 1 OOmg を 、 乾燥 ト ルエ ン 20m lに溶解 し 、 こ れ に 、 撹拌下、 室温にて 、 触媒量 の 力 ン フ ア ー ス ルホ ン酸を力 Πえ る 。
[0079] 上記反応液は、 こ れを室温で 30分問撹 ^ し た後、 D ea II - Sta rk 装置 に よ り 4 時間加熱還流 し、 反応終了後に お い て溶媒を留去する。
[0080] 瑢 ¾を留去 した後の残渣を 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ( シ リ カ ゲル 、 溶媒 : n — へギ サ ン) にイ し 、 t 一 プ チル ジ メ チ ル シ リ ル ビ タ ミ ン D 67 n g を 得 る。
[0081] かかる反応に よ り 得られた実施例 1 の化合物は、 I Rお よび NKR スペ ク ト ルの比較におい て 、 ビタ ミ ン D の t — ブチルジメ チルシ リ ル化によ リ 得 られた標品 と構造が完 全に一致 した。
[0082] 実施例 1 の反応式は下記の通 り であ る。
[0083]
[0084] 《実施例 2 》
[0085] 1 β 一ァ セ ト ギ シ ー t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル ビ タ ミ ン D の製造について。
[0086] 1 S — ァ セ ト ギ シ ー 3 /3 — 0 — ( t ー ブチルジ メ チル シ リ ル) 一 7 ,8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D lOOngお よ び ト リ ェ チ ル オル ト ホル メ ー ト lOOmg を、 触媒量の カ ン フ ァ ー ス ルホ ン酸の存在下、 乾燥 ト ル ェ ン 20m 1に瑢解 した後、 その反応液を Dean— Stark 装置 に よ り 2 H ['J1加熱還流 し、 反応終了後において溶奴を留 去する。
[0087] 瑢 ½を留去 した後の残渣を、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル lg、 溶媒 : n — へ ギ サ ン) に付 し 、 1 β ー ァ セ ト ギ シ ー t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル ビ タ ン D 50 ID gを得 る 。
[0088] I Rス ぺ ク ト ル
[0089] v mas (CHCh )cm" 1 : 1720
[0090] NMR ス ぺ ク ト ル
[0091] (CC Π ) δ : 0.10(6H ,S) , 0.57 (3H,S) ,
[0092] 0.87(9H ,d , J=6Hz) , 0.93 (9H ,S) , 2.10 ( 3 H , S ) , 3.55〜 10 ( 1 H, m ) ,
[0093] 4.87 ( 1 H , b r s ) , 4.80〜 5.15 ( 1 H , m ) ,
[0094] 5.15 ( 1 H , in ) , 5. 15 ( 1 H , b r s ) ,
[0095] 5.85 ( 1 H , d , J = 12 H z ) ,
[0096] 6.23 ( 1H ,d , J =l 2Hz)
[0097] マ ス ス ぺ ク ト ル
[0098] (FD) m/e : 530 (Mつ, 589 , 573 , 556 , 438 , 438 , 378 実施例 2 の反応式は下記の通 り で あ る 。
[0099]
[0100] 《実施例 3 》
[0101] 1 /3 — ベ ン ゾ ィ ル オ ギ シ ー 3 /3 — O — ( t — プ チル ジ メ チル シ リ ル) 一 7 ,8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D の製造 に っレ、 て 。
[0102] 3 3 - 0 - ( t 一 プチ ル ジ メ チル シ リ ル) 一 ?, 8 ジ ヒ ド D ギ シ ー 7, 8 — ジ ヒ ド CT一 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ^ D 200mg 、 ピ リ ジ ン 2π 1 および触媒量の 4 — ジ メ チル ア ミ ノ ビ リ ジ ン の乾燥塩化 メ チ レ ン 5m 1 瑢液 に 、 t- 下、 0 。Cに て、 ベ ンゾ イ ル ク ロ リ ド 70 m gを力 IIえる。
[0103] そ の反応液を室温にて 2時間撹拌後、 これを塩化メ チ レ ン 30 m 1にて希釈 し、 水、 10¼塩酸、 飽和重炭酸ナ ト リ ゥ ム水溶液および水にて K次洗^ した後、 硫酸ナ ト リ ウ ム に よ り 乾燥する (瑢 ¾留去) 。
[0104] 溶媒を留去 した後の残渣を、 シ リ 力ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル 4 g、 窑 : n —へギサ ンー齚酸ェ チル エ ス テル( i 00: 5マ/マ)〕 に付 し、 1 8 — ベ ンゾィ ルオギシ - 3 /8 - 0 - ( t ー ブチルジ メ チルシ リ ル) 一 7, 8 — ジ ヒ ド α ギシ ー 7 ,8 — ジ ヒ ド ビタ ミ ン D 200mgを得る 。
[0105] IRスペ ク ト ル
[0106] V max (CHCh )cm- i : 3550 r 1710
[0107] NH ス ぺ ク ト ル
[0108] (CClfl ) δ : 0.10(6H,S) ,0.75(3HfS) ,
[0109] 0.85(9H,d , J=6Hz) ,0.90(9H,S) , 3.40- 3.90(lH,m) ,
[0110] 4.75(lH,d,J = 10Hz) ,5.10(2H,brs) , 5.10- 5.30(lH,m) ,
[0111] - 5.70(lHrd, J=10Hz) ,
[0112] 7.30- 7.60(3H ,πι) ,
[0113] 7.93〜 8.20(2H,m) マ ス ス ぺ ク ト ノレ
[0114] (FD) ni/e : 652 (Μ , 635 , 617 , 595 , 577 , 560 , 530
[0115] 513 , 473 , 442
[0116] 実施例 3 の反応式は下記の通 り であ る。
[0117]
[0118] 《実施例 4 》
[0119] 1 β 一 ベ ン ゾ ィ ル ォ キ シ 一 t — ブ チル ジ メ チル シ リ ル ビ タ ミ ン D の製造につい て 。
[0120] 1 /3 — ベ ン ゾ ィ ル オ ギ シ ー 0 — ( t — プ チル ジ メ チ ル シ リ ル) 一 7, 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 1 0 0 mg お よ び ト リ ェ チ ル オ ル ト ホ ル メ 一 ト 1 00 m g を 、 触媒量の ピ リ ジニ ゥ ム ノ、 ' ラ ト ル エ ン ス ルホネ ー ト の 存在下、 乾燥 ト ル エ ン 20iD 1に ' 解 した後、 こ れを Dean - Sta rk 装置に よ り 1 0分時間加熱還流 し 、 反応終了後に お い て窑¾を留去す る。
[0121] 瑢 留去後の残渣を 、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク D マ ト グ ラ フ ィ 〔 シ リ カ ゲ ル 1 g、 溶 : n — へ キ サ ン 一 ベ ン ゼ ン ( 100: 1マ/マ)〕 に付 し 、 1 /5 — ベ ン ゾ ィ ルオ ギ シ 一 t ー ブ チル ジ メ チル シ リ ル ビ タ ミ ン D 50 m gを得 る 。 IRスぺ ク ト ル
[0122] v max CCHCb ) cm" 1 1715
[0123] NHR スぺ ク ト ル
[0124] (CC ) δ 0. 10(8H ,S) , 0.55 C3H .S) ,
[0125] 0.88 (9H ,d , J=6Hz) , 0.90 (9H , S) , 3 J0〜 4.20 ( lH,m) , 4.93 (lH,brs) , 5.30 ( 1 H , b r s ) , 5.20- 5.60 ( 1 H .m) , 5.86( 1H ,d , J = 12Hz) ,
[0126] 6.26 ( lH ,d , J = 12Hz) ,
[0127] 7.30~ 7.60(311 ,m) ,
[0128] 7.97〜 8.20(2H,n マ ス ス ぺ ク ト レ
[0129] (FD) m/&: S 18 (Mつ, 436 , 119
[0130] 実施例 4 の反応式は下記の通 り であ る
[0131]
[0132] 《実施例 5》
[0133] 3 /S - 0 - ( t ー ブチル ジ メ チルシ リ ル) 一 7, 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 /3 — メ ト ギ シ カ ルボ二 ルオ ギ シ ビ タ ミ ン D の製造について。
[0134] 3 β - O - ( t 一 プチルジ メ チルシ リ ル) — 7.8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 β ― ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D lOOmg, ビ リ ジ ン 1 m 1 お よび触媒量の 4 ー ジ メ チル ア ミ ノ ビ リ ジ ン の乾燥塩ィ匕 メ チ レ ン 2π! 1 窑液 に 、 撹抻 下 、 0 。Cに て 、 ク ロ ル炭酸 メ チルエ ス テル 100 nig を 力【1え る 。
[0135] そ の反応液を室温にて 2 時間撹拌後、 こ れを 、 塩化メ チ レ ン 20mlに て希釈 し、 氷、 10%塩酸、 飽和重炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液お よ び水 にて順次洗铮 した後、 硫酷ナ ト リ ゥ ム に よ り 乾燥する (溶 留去) 。
[0136] を留去 した後の残渣を 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 シ リ カ ゲ ル お、 溶媒 : n — へ ギ サ ン — 酢酷 ェ チルエ ス テル ( 100: 5マ/マ)〕 に付 し、 3 /3 — 0 — ( t - ブ チル ジ メ チル シ リ ル) 一 7 ,8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド D — 1 /3 — メ ト キ シ カ ルボ ニル オ ギ シ ビ タ ミ ン D 1 OOmg を 得 る。
[0137] I Rス ぺ ク ト ル
[0138] V max (CHC 13 ) cm- 1 : 3550 , 1740
[0139] NMR ス ぺ ク ト ル
[0140] (CC ) δ : 0.09(6H ,S) ,0.77(3H,S) ,
[0141] 0.87 ( 9 Η , d , J = 6 Η ζ ) , 0.90 ( 9 H , S ) ,
[0142] 3.80 ( 3 Η , S ) , 3.50〜 3.90( 1Η,πι), 3.80(3Η ,S) , 4 ·80〜 4 ·90( 1Η ,π) ,
[0143] 4 · 70 ( 1 Η , d , J = 10 Η , 5 ·】 0 ( 2 Η , b r s ) , 5.65(lH ,d ,J=10Hz) マ ス ス ぺ ク ト ノレ
[0144] (FD) m/e : &08 (Mつ , 805 , 589 , 572 , 549, 531 ,513
[0145] 473 ,455 ,448,380
[0146] 実施例 5 の反応式ほ下記の通 リ であ る。
[0147]
[0148] 《実施例 6 》
[0149] 1 /3 — メ ト ギ シ カ ルボニルオ ギ シ ー t 一 ブチルジ メ チ ルシ リ ル ビ タ ミ ン D の製造にっレ、 て。
[0150] 3 )3 - O - ( t — プチル ジ メ チルシ リ ル) 一 7, 8 — ジ ヒ ド D ギ シ 一 ?, 8 — ジ ヒ ド ロ 一 1 /S — メ ト キ シ カ ルポ二 ル オ ギ シ ビ タ ミ ン D S 0 B gお よ び ト リ エチル オル ト ホ ル メ ー ト 90 n gを、 触媒畺の ビ リ ジニ ゥ ム ノ、' ラ ト ルエ ン スル ホ ネ ー ト の存在下、 乾燥 ト ルエ ン 20mlに溶解 した後、 こ れを Dean - Stark 装置によ り 30分間加熱還流し、 応終了 後におい て瑢娘を留去する。
[0151] 溶 を留去 した後の残渣を、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル 1 g、 瑢媒 : n — へ ギサ ン 一 ベ ン ゼ ン ( 100: 10マ/マ)〕 に付し、 1 /3 - メ ト シ カ ルボニル オ ギ シ ー t — プチル ジ メ チル、ン リ ル ビ タ ミ ン D 50 m gを得 る。 I Rス ぺ ク ト ル
[0152] v max (CHC 13 )cn 1 : 1740
[0153] NM スぺ ク ト ル
[0154] (CC 14 ) δ : 0.09 ( 6 H , S ) , 0.56 ( 3 H , S ) ,
[0155] 0.85 (9H ,d , J=6Hz) , 0.90 (9H , S) , 3.70〜 4.00 ( lH ,ni) , 3.80 (3H , S) , 4.80〜 5. 10 ( lH ,n , 4.90 ( l H , b r s) ,
[0156] 5.25 ( 1 H , b r s ) , 5.86 ( 1 H , d , J = 10 H 2 )
[0157] 6.25 ( 1 H , d , J = 10 H z )
[0158] マ ス ス ぺ ク ト ル
[0159] (FD) m/e : 572 ( H ' ) , 408 , 278
[0160] 実施例 6 の反応式は下記の通 り であ る。
[0161]
[0162] 《実施例 7 》
[0163] 1 /3 — ァ セ ト ギ シ ー 7, 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7 , 8 — ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D の製造 に つい て 。
[0164] 1 /3 - ァ セ ト ギ シ ー 3 /3 — O — ( t — プ チル ジ メ チ ル シ リ ル) 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 120 mg お よ び触媒量の P — ト ル エ ン ス ルホ ン酸の メ タ ノ 一 ル 2 m 1 窑液を 、 室瘟に て 2 時間撹拌 し 、 かか る 反 応終了後、 溶媒を留去 して得 られる残渣を、 ク ロ 口ホル ム に瑢解 し、 飽和重炭酸ナ ト リ ウ ム氷溶液、 水にて洗铮 した後、 硫酸ナ ト リ ウ ムに よ り 乾燥する (溶 ½留去) 。
[0165] こ の よ う に して溶媒留去 した後の残渣を、 n — へキ サ ンにて洗铮 し、 1 /3 — ァ セ ト キ シ 一 7 ,8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ - 7 ,8 ー ジ ヒ ドロ ビタ ミ ン D ί 00 mg を得る。
[0166] I Rスペ ク ト ル
[0167] V na∑(CHCl3 )cm- i : 3550 , 1740
[0168] NKR スぺ ク ト リレ
[0169] (CDCh ) δ : 0.77(311, S) ,0.85 (9H , d , J = 6Hz) ,
[0170] 2.17(3H ,S) , 3.70 ~ .10 ( 1 Η , π ) , 10(lH ,m) , 4.80(lH,d, J = 10Hz) , 5.13 (2Η ,brs) , 4.90 - 5.30 ( 1 Η , Ε) , 5.80 ( 1Η ,d , J =l ΟΗΕ)
[0171] マ ス スぺ ク 十 レ
[0172] (FD) m/e : 476 (H ' ) , 59 , 16
[0173] 実施例 7 の反応式は下記の通 り であ る。
[0174]
[0175] 《実施例 8 》
[0176] 1 /3 — ァ セ ト キ シ 一 3 8 — O — ァ セ チル ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7, 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D の製造につい て 。 1 ;3 — ァ セ ト ギ シ 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ビ タ ミ ン D 1 OOmg の ビ リ ジ ン 2 m 1 お よ び塩化メ チ レ ン 5 m 1 の混液に室瘟にて無水酢 26nigを滴下 し、 これを 30 分問撹袢する 。
[0177] 上記におけ る反応終了後の生成物は、 これを塩化 メ チ レ ン 10m lに て希釈 し 、 10%塩酸、 水、 飽和重炭酸ナ ト リ ゥ ム、 水 に て順次洗^ し た後、 硫酸ナ ト リ ウ ム に て乾燥 す る (瑢 ¾留去) 。
[0178] 瑢媒留去後の残渣を 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 シ リ カ ゲル 1 g、 溶奴 : n — へ ギ サ ン — 酢^ヱ チル ヱ ス テル ( 10: 2 V / V ) 〕 に付 し 、 1 /3 — ァ セ ト ギ シ ー 3 /3 一 0 — ァ セ チル ー 7 , 8 ー ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ビ タ ミ ン D 1 OOmg を得 る 。
[0179] I Rス ぺ ク ト ル
[0180] V max (CHC l3 ) ciD" 1 : 3550 , 1740
[0181] NHR ス ぺ ク ト ル
[0182] (CC 1 δ : 0. 74(3H,S) ,0.85(9H,d , J=eHz) ,
[0183] 1 . 97 (3H ,S) , 2.07 (3Η ,S) ,
[0184] 4. 40〜 4.90 ( 1 Η , m ) ,
[0185] 4. 83 ( 1Η ,d , J = 10Hz) ,
[0186] 4. 95 - 5. 10 ( 111 , m ) , 4.98 ( 1 Η , b r s ) ,
[0187] 5. 03 ( 1 Η , b r s ) , 5.65 ( 1 Η , d , J = 10 Η Ε ) マ ス ス ぺ ク ト レ
[0188] (FD) m/e 518 (K 1 ) , 501 , 458 , 265 実施例 8 の反応式は下記の通 り であ る
[0189]
[0190] 《実施例 9 》
[0191] 1 /S — ァ セ ト ギ シ ー 3 /3 — O — ァ セ チル ビ タ ミ ン D の 製造について。
[0192] 1 /3 — ァ セ ト ギ シ ー 3 /3 — O — ァ セ チル ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7, 8 — ジ ヒ ド D ビ タ ミ ン D 90 m gお よ び ト リ エ チルオル ト ホル メ ー ト 80 m gを、 乾燥 ト ルェ ン 20 m 1に瑢解 した後、 これに 、 撹袢下、 室温にて、 触媒量の ビ リ ジ二 ゥ ム ノヽ♦ ラ ト ルエ ン スルホネー ト を力 Πえたも のを、 Dean— Stark 装置によ り 30分 [U]加熱還流し、 反応終了後におい て窑媒を留去する。
[0193] 榕媒を留去 した残渣を、 シ リ 力ゲルカ ラ ムク ciマ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カゲル 1 g、 瑢媒 : n — へギサ ン — ベ ンゼ ン ( 2: 3マ/ )〕 に付 し、 1 /3 — ァ セ ト キ シ ー 3 /3 — O — ァ セ チルビタ ミ ン D 70mgを得る。
[0194] IRスぺ ク ト ル
[0195] V max (CHCh ) cm- · : 1730 NMR ス ペ ク ト ル
[0196] (CC h ) δ : 0.55(3H ,S) , 0.90 (9H,d , J = 6Hz) ,
[0197] 1.95(3H ,S) ,2.05(3H,S) ,
[0198] 4.80〜 5.00( lH, D)) , 4.90 (lH ,brs) , 5.20 ( 1 H , b r s ) , 5.20 - 5.50 ( 1 H , m ) 5.90( lH ,d , J = 10Hz) ,
[0199] 6.30( lH ,d , J=10Hz)
[0200] マ ス ス ぺ ク ト レ
[0201] (FD) m/e : 484 (M^ ) , 422 ,398
[0202] 実施例 9 の反応式は下記の通 り であ る。
[0203]
[0204] 《実施例 10》
[0205] 1 β — ァ セ ト キ シ ビ タ ミ ン D の製造 に つい て 。
[0206] 1 β - 了 セ ト ギ シ 一 3 S — 0 — t 一 プ チル ジ メ チ ル シ リ ル ビ タ ミ ン D 100 m g を 、 触媒量の F — ト ル エ ン ス ルホ ン酸の存在下、 メ タ ノ ール 2m l と ¾ィ匕 メ チ レ ン 2ml と の 混被に溶解 し、 こ れを室温に て 2 時 llii掼拌す る 。
[0207] 上記に おけ る反応終了後の生成物は、 こ れを塩化 メ チ レ ン ΙΟπι Ιに て希釈 し、 かつ 、 水、 飽和重炭酸ナ ト リ ウ ム 氷窑被お よび氷に よ り 顺次洗^ した後、 硫酸ナ ト リ ウ ム に て乾燥する (瑢媒留去) 。
[0208] 溶媒を留去 した後の残渣を シ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル 、 瑢媒 : n — へ ギ サ ン — ^酸 ェチルエ ステル(100 :5マ /マ)〕 に付 し、 1 3 — ァ セ ト シ ビ タ ミ ン D 90mgを得る 。
[0209] I Rスぺ ク ト レ
[0210] V max (CllCb ) cm- ' : 1730
[0211] UV λ max (EtOH)nm : 264 ,244
[0212] N MR スペ ク ト ル
[0213] (CDCh ) δ : 0.53(3 , S) , 0.87 (9H ,d , J-6Hz) ,
[0214] 2.07(3H ,S) , 3.70 - 4.20 ( 111 , m) , 5.00(lH ,bTs) ,5.27 (lH,brs) , 5.20- 5.50 (lH,m) ,
[0215] 5.90 ( 1 H , d , J = 11 H z ) ,
[0216] 6.37 ( 1 H , d , J = 11 H z )
[0217] マ ス ス ぺ ク ト レ
[0218] (FD)m/e : 442 (H4 ) ,383
[0219] 実施例 10の反応式は下記の通 リ であ る。
[0220] TBS0 《実施例 11》
[0221] 1 β — ベニ ゾ ィ ル オ ギ シ ビ タ ミ ン D の製造 に つい て。 1 /3 — べ ィ ゾ ィ ル ォ キ シ ー 3 /3 — Ο — t 一 プ チル ジ メ チル シ リ ル ビ タ ミ ン D 80 m gを 、 触 iの P — ト ルエ ン ス ルホ ン酸の存在下 メ タ ノ ー ル 2ml と 塩ィ匕 メ チ レ ン 2ml の 混液に谘解 し、 こ れを室温にて 2 時 i 撹拌す る 。
[0222] 上記に おけ る反応終了後の生成物は、 こ れを 化 メ チ レ ン 10m lに て希釈 し、 かつ、 水、 飽和重炭酸ナ ト リ ウ ム 氷瑢液お よび水に て順次洗铮 した後、 硫酸ナ ト リ ウ ム で 乾燥する (溶 ¾留去) 。
[0223] 溶媒を留去 した後の残渣を 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 シ リ カ ゲル 1 g、 溶媒 : n — へ キ サ ン — 酢^ ェ チルエ ス テル ( 10: 1マ/ V )〕 に付 し 、 1 /3 — べ ィ ゾ ィ ル オ ギ シ ビ タ ミ ン D 50mg を得 る 。
[0224] I Rス ぺ ク ト ル
[0225] V nias (CHC] 3 )cm- i : 1720
[0226] NHR ス ぺ ク ト ル
[0227] (CC 14 ) δ : 0.53(3H ,S) , 0.86 (9Η ,d , J = GH2) ,
[0228] 3.70〜 4.80 ( 1 H, m ) , 5.00 ( 1 H , b r s ) , 5.38( lH ,brs) , 5.40- 5.70( 111 , m) , 5.87 ( 1 H , d , J = 12 H z ) ,
[0229] 6.36( lH ,d , J = 12Hz) ,
[0230] 7.30- 7.80 ( 3 H , m ),
[0231] 7.90- 8.20 ( 2 H , m ) マ ス ス ぺ ク ト レ
[0232] (FD)m/e : 504 (M* ) ,382 , 264
[0233] 実施例 11の反応式は下記の通 り であ る
[0234]
[0235] 《実施例 12》
[0236] 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビタ ミ ン D の製造につい て。
[0237] 1 /S — ァ セ ト ギ シ ビ タ ミ ン D 28ngの メ タ ノ ール 2ml 溶 液に、 メ タ ノ ール性 10%苛性ソ ーダ溶液 0. lml を加え、 室温にて 1 時問撹拌する。
[0238] 反応終了後の生成物は、 これを塩化メ チ レ ン ΙΟιπ こて 希釈 し、 水で洗^後、 無水炭酸カ リ ウ ム にて乾燥 し、 嫂を留去する。
[0239] 溶媒を した後の残渣を、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カゲルお、 瑢嫫 : II —へギサ ンー齚酸ヱチ ルエ ステル( 1: 1マ/マ)〕 に付 し、 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 20ngを得る。
[0240] さ ら に、 上記 と全 く 同様の操作に よ り 、 1 β — ベ ンゾ ィ ルオ ギ シ ビ タ ミ ン D 40mg 力 ら 1 /3 — ヒ ド α ギ シ ビ タ ミ ン D 30ngを得る。 I Rス ぺ ク ト ル
[0241] v max (CHC I3 ) cm" 1 : 3500
[0242] UV v max (E tOH)nm : 2G4 ,244
[0243] NMR ス ペ ク ト ル
[0244] (CDC 13 ) δ : 0.57 ( 3 H , S ) , 0.80 ( 9 H , d , J = 6 H z ) ,
[0245] 3.85〜 20 ( 1 H , m ) ,
[0246] 4.20〜 4.50 H , m ) , 5.00 ( Π1 , b r s ) ,
[0247] 5.30 ( 1 H , b r s ) , 6.05 ( 1 H , d , J = 101! z )
[0248] 6.47 ( 1 H , d , J = 10 H z )
[0249] マ ス ス ぺ ク ト ル
[0250] (FD) π/e : 400 (K^ ) ,382 ,364
[0251] 実施例 12の反応式は下記の通 り であ る 。
[0252]
[0253] HO 以上に述べた実施例 1 〜 I 2が、 種 々 の 7 , 8 - ジ ヒ ドロ ギ シ 一 7, 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 誘導体力、 ら 、 種 々 の
[0254] 1 β ー ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D誘 ^休を合成する際の各種 具体例であ る。
[0255] 《実施例 13》
[0256] 3 β - ( t 一 プ チルジ メ チルシ リ ル) ― 1 /5 — ヒ ド ロ ギシ ビ タ ミ ン D の製造にっレ、て。
[0257] 1 S — ベ ン ゾ ィ ルオ ギ シ ー 3 /3 — 0 — t ー ブチルジ メ チル シ リ ル ビタ ミ ン D 300 mg の メ タ ノ 一ル 2 m 1 お よ び塩 ィ匕 メ チ レ ン 2 π 1 の混液に 、 メ タ ノ ール性 10 % 性 ソ 一 ダ 瑢液を加え、 室瘟に て 30分間撹抨する。
[0258] 上記における反応終了後の生成物は、 これを塩化メ チ レ ン 20mlにて希釈 し、 水で洗^ した後、 無水炭醭カ リ ウ ム に て乾燥する (窑媒留去) 。
[0259] 瑢媒を留去 した後の残渣を、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル 5g、 溶媒 : n — へ ギサ ン 一 ^酸 ェチルエ ス テル(100: 1マ/マ)〕 に付 し、 3 /3 — 0 — ( t - ブチル ジ メ チルシ リ ル) 一 1 3 — ヒ ド α ギ シ ビ タ ミ ン D 227iiig を得る。
[0260] I Rスペ ク ト ル
[0261] V mas (CHC ) cm- 1 : 3450 NMR ス ぺ ク ト ル
[0262] (CCh ) δ : 0.10(6Η ,S) , 0.55 ( 3Η , S) ,
[0263] 0. 86 ( 9 Η , d , J =G HE) , 0. 90 (9Η , S) , 3.68~ 4.20(2H ,m) , 4.80 ( 1-11 , brs) , 5.15( lH ,brs) , 5.85 ( lH ,d . J= 12Hz) 6.15( lH ,d , J =l 2Hz)
[0264] マ ス ス ぺ ク ト レ
[0265] (FD)m/e : 514 (Mつ, 496
[0266] 実施例 13の反応式は下記の通 り で あ る。
[0267]
[0268] 《実施例 14》
[0269] 1 cc — ベ ン ゾ ィ ルォ キ シ 一 3 /3 — O — t ー ブ チ ル ジ メ チルシ リ ル ビ タ ミ ン D の製造について。
[0270] 3 β - 0 - ( t 一 プチル ジ メ チ ル シ リ ル) 一 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 93mg、 ト リ フ エ ニ ルホ ス フ ィ ン 5S.9 m gお よ び安息香酸 26.5 n gの無氷ベ ン ゼ ン 2 m 1 瑢液に、 ジ ェチルァ ゾジ カルボ ギ シ ネ 一 ト 37.8 m gを力 11え、 室温に て 3 時問撹拌 し、 そ の反応終了後の生成物をベ ン ゼ ン 10m 1 に て希釈す る 。 さ らに、 上記希釈物を、 10%塩酸、 水、 飽和 ffi炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液および水にて順次洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウ ム に よ り 乾燥する (瑢媒留去) .
[0271] 瑢媒留去後の残渣は、 これを シ リ 力 ゲ ルカ ラ ム ク D マ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル n —へキ サ ン一酢酸
[0272] ( 100: Y) に付 し 、 1 cc - ベ ン ゾ ィ ルオ ギ シ ー 3 /3 — 0 — t ー ブチルジ メ チル シ リ ル ビ タ ミ ン D を 得 る 。
[0273] I Rス ペ ク ト ル
[0274] V ma (CHC h ) c m " 1 : 1710
[0275] KMR スペ ク ト ル
[0276] (CC 14 ) δ : 0.10(8H,S) , 0.30(3HtS) ,
[0277] 0.86(9H ,d , J=6Hz) , 0.90(9H,S) ,
[0278] 3.90〜 4.20 ( 1H ,m) , 5.00 (1H , brs) ,
[0279] 5.35 C 1 H , b r s ) , 5.40- 5.70 ( 1H ,m) , 5.40 ( 1H ,d , J = 12Hz) ,
[0280] 6.23(1H ,d , J=12Hz) ,
[0281] 7.10 - 7.45(3H , m) ,
[0282] 7.70- 8.00(2H,io)
[0283] マ ス スぺ ク ト リレ
[0284] (FD)m/e : 61 & (H ' ) , 593 , 578, 582 , 547, 528 , 512 ,
[0285] 483 ,484 , 36 実施例 14の反応式は下記の通 り であ る
[0286]
[0287] 《実施例 15》
[0288] 3 /S — O - ( t ー ブ チ ル ジ メ チル シ リ ル) 一 1 ct ー ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D の製造につい て 。
[0289] 1 o — ベ ン ゾ イ ノレ オ ギ シ — 3 /5 - 0 — t 一 プ チル ジ メ チル シ リ ノレ ビ タ ミ ン D 30mg の メ タ ノ ー ル 1 πι】 お よ び塩 化 メ チ レ ン 10m lの混液 に溶解 し 、 こ れ に メ タ ノ ー ル性 10 %苛性 ソ ー ダ 0.1 m 1 を加えて i 時問加熱還流す る 。
[0290] 反応終了後の生成物は 、 こ れ を 塩ィ匕 メ チ レ ン 20 m 1で ¾ 釈、 水で洗^ し 、 無水炭酸カ リ ウ ム に て乾燥す る (窑 を留去) 。
[0291] 窑 ^留去後の残渣を 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 シ リ カ ゲル 1 g、 窑媒 : n - へ ギ サ ン — 酢^ ヱ チル エ ス テ ノレ ( 100 : 5マ / )〕 に 付 し 、 3 /3 _ 0 — ( t 一 ブ チ ル ジ メ チ ル シ リ ル) 一 1 α - ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 25 mg を得 る 。
[0292] I Rス ぺ ク ト ル
[0293] V ma (CHC 13 ) cm" 1 3550 NKR スペ ク ト ル
[0294] (CCl i ) δ : 0.07(611, S) , 0.55 (3H,S) ,
[0295] 0.87(9H ,d , J=6Hz) , 0.90(9H,S) , 3.90〜 4.50 ( 21! , m ) , 4.88 ( 1 H , b r s ) , 5.17(lH,brs) ,5.84(lH,d, J=12Kz) 6.17(1H ,d , J=12Hz)
[0296] マ ス ス ぺ ク ト_ (レ
[0297] (FD)m/e : 514(Η* )
[0298] 実施例 15の反応式は下記の通 り であ る。
[0299]
[0300] 《実施例 16》
[0301] 1 ex— ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D の製造にっレ、 て。
[0302] 3 /3 - O - ( t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル) 一 1 cc— ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 30mgの無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 10ml 窑液 に、 テ ト ラ 一 n — ブチルア ン モニ ゥ ム フ ル オ ラ ィ ド のテ にラ ヒ ド フ ラ ン 1.1 mo 1溶液 0.1 m I を力 11え、 1 時問 加熱還琉する。
[0303] 上記におけ る反応終了後 溶媒を除去 して得 られる残 渣を、 塩化メ チ レ ン に瑢解、 水で洗铮後、 無氷炭酷カ リ ゥ ム に て乾燥する。 こ の よ う に し て瑢媒を留去 した後の残猹を 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 シ リ カ ゲ ル お、 瑢 ½ : ベ ン ゼ ン —齚酸ェ チルエ ス テル( 3: 2マ/マ)〕 に付 し 、 1 a — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 23g を 得 る 。
[0304] m . p . : 139 〜 1 0°C
[0305] Co lorless Needles (From石油ェ一テル )
[0306] (F ron石汕ヱ一テル)
[0307] I Rス ぺ ク ト ル
[0308] V max (CHCl3 )cni- i : 3600
[0309] UV V mas (EtOH) ηπ : 264 , 244
[0310] NMR ス ぺ ク ト ル
[0311] (CDCh ) δ : 0.57(3H ,S) , 0.92 (9H ,S) ,
[0312] 0.92(9H ,d , J=6Hz),
[0313] 4.00〜 4.60(2Η ,π) , 5.02 ( 1 H , b r s ) , 5.34 ( 1 H , b r s ) , 6.02 ( 1 H , d , J = 1211 z ) , 8.42 ( 1H ,d , J =12Hz)
[0314] マ ス ス ぺ ク ト レ
[0315] (FD) ni/e : 400 (Μ' )
[0316] 実施例 18の反応式は下記の通 り で あ る 。
[0317] TBS0 以上に述べた実施例 1 3〜 1 6が、 各種の 1 β 一 ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D誘導体か ら 1 ce — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 体 を合成する際の各種具体例であ る。
[0318] 産業上の利用可能性
[0319] 以上説明 した通 り 、 こ の発明 に係る方法は、 7 , 8 - ジ ヒ ド ロ ギ シ ビタ ミ ン D 2 または 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 3 あ る レ、はそれらの誘導休 すなわち 、 前記 I 式 で表わ される化合物を、 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シの環状オル ト エ ステルまたはチォカーボネ一 ト 休を経る還元的脱齄 反応も し く は還元型チタ ン等の金属に よ る脱離反応に よ リ 反応 させて、 前記 Π 式で表わ される化合物、 すなわ ち、 目 的物であ る ビタ ミ ン およびビタ ミ ン D 3 また は活性型 ビタ ミ ン D 2 および活性型ビタ ミ ン D 3 あ る い はそれらの誘導体を製造するから、 こ の種の化合物を合 成する と き 、 従来の方法に比較 して、 工程が簡単で収率 も き わめて高 く 、 実用的な方法 と な り 得る。
权利要求:
Claims

求 の 範 面
( I 式屮、 R は水素原子であ り 、 側鎖に おけ る 点線は l o 任意の追加の C 一 C 結合を 、 あ る いは、 R は メ チ ルであ り 、 側鎖におけ る点線は追加の C — C結合を示 し 、 R ! , R 2 お よ び R 3 は同一 も し く は異な る水素原子 ま たは ヒ ド D ギ シ保護基を示 し、 Xお よび γ は水素、 ヒ ド ロ ギ シ 基 も し く はそ の誘導体を示す。 )
〔 π 〕
( II 式中、 R は水素原子でであ り , 側鎖に おけ る 点線は 任意の追加の C 一 C 結合を 、 ま る いは、 R は メ チ ルで、 側鎖に おけ る点線は追加の C - C 結合を示 し 、 R i は水
2 5 素原子または ヒ ド D ギ シ保謨基を示 し、 Xお よび Y は水 素、 ヒ ド、 口 ギシ基あ る いはそ の誘導体を示す。 ) 上記 I 式で表される 7, 8— ジ ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D 2 または D 3 あ るいはそれらの誘導体を、 7, 8 — ジ ヒ ドロ ジの環状オル ト エステルあ る いはその同族休またはそ ) のチ ォ カ ー ボネ ー ト 体を経 る還元的脱齄反応 も し く は
7 , 8— ジ ヒ ドロ シ休の還元型チタ ン等の金属に よ る脱 離反応に よ り 反応させて、 下記 II式で表される ビタ ミ ン
D 2 および D 3 または活性型ビタ ミ ン D 2 お よび D 3 あ る いはそれ らの誘導体を製造する方法。
5
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同族专利:
公开号 | 公开日
EP0404936A1|1991-01-02|
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EP0404936B1|1994-05-25|
DK220290D0|1990-09-14|
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JPH01238566A|1989-09-22|
引用文献:
公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
法律状态:
1989-09-21| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK US |
1989-09-21| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
1990-05-15| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989903225 Country of ref document: EP |
1991-01-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989903225 Country of ref document: EP |
1994-05-25| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1989903225 Country of ref document: EP |
优先权:
申请号 | 申请日 | 专利标题
JP63062517A|JPH0667897B2|1988-03-16|1988-03-16|ビタミンd2若しくはd3またはそれらの誘導体の製造方法|
JP63/62517||1988-03-16||DE68915541T| DE68915541T2|1988-03-16|1989-03-14|Herstellung von vitamin d2 und vitamin d3 oder aktivem vitamin d2 und aktivem vitamin d3 oder ihren derivaten.|
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