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    公开号:WO1989003684A1
    申请号:PCT/JP1988/001100
    申请日:1988-10-28
    公开日:1989-05-05
    发明作者:Michiro Takagi；Sakae Wada；Takao Kimura
    申请人:Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 発明の名称
    [0002] 抗 H I V 剤
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は少糖類硫酸エステルのアル力リ金属塩又はアル力リ 土類金属塩を有効成分として含有する抗 H I V剤に関する。 更 に詳しくは本発明は、 D -グルコースの 4〜； L0分子が - 1 , 4 結合により直鎖状に結合した少糖類の硫酸エステルのアルカリ 金属塩又はアル力リ土類金属塩を有効成分として含有する抗 H I V剤に関する。 .
    [0005] 従来の'技術
    [0006] A I D Sは H I V (Human Iininunodef iciency Virus) の感染 結果、 免疫不全を生じ、 ウィルス、 細菌などの日和見感染、 悪 性腫瘍などによる死亡する疾患である。 この A I D Sの治療薬 として現在効果が認められているものとしては、 例えばアジド チミジン '（A Z T ) 等があるが、 このものは骨髄毒性が強い等 の副作用の問題があり、 他の薬剤の開発が強く望まれている。 一方、 糖類の硫酸エステルとしては、 例えばデキス トランの 硫酸エステル製剤が抗動脈硬化用剤として使用されることが知 られている。 又最近になって各種糖類の硫酸エステルがヒ ト リンパ球系培養細胞を用いた i n vitroの実験で H I V感染増殖 の阻害効果を有することが報告されている （ヨーロッパ特許公 開第 232744号、 同 240098号） 。 ヨーロッパ特許第 232744号によ ると糖類の硫酸エステルの抗 H I V活性は単にその分子量のみ に関係するものではないとしているものの、 デキストラン硫酸 の場合はその分子量が 5000以上のものが有用である旨記載され ている。
    [0007] またヨーロッパ特許第 240098号によると、 優れた抗 H I V活 性を有する糖類はいずれもその分子量が 5000以上のものである。 しかしながら糖類の硫酸エステルは分子量が増えるに従い、 経 口投与の場合極めて吸収が悪くなり所望の治療効果を得るには より高投与量が要求されることになる。 その結果、 必然的に副 作用の問題が生ずることになる。 本発明者等は糖類の硫酸エス テルの抗 H I V剤としての適用につき更に検討を加えた結果、 より低分子の糖類、 殊に D -グルコースの 4〜： L0分子が α - 1, 4結合により直鎖状に結合したものの硫酸エステルのアル力 リ金属塩又はアル力リ土類金属塩が優れた抗 H I V作用を有す ることを見い出した。 本発明による抗 H I V剤はナトリゥム塩 とした場合その分子量が 5000以下であり、 これを高分子の糖類 の硫酸エステル類、 例えば分子量 7000〜8000のデキストリンの 硫酸エステルのナトリゥム塩と比較した場合、 経口投与におけ る吸収性のみならず、 抗 H I V活性の上でも優れており、 又細 胞毒性も低いという優れた特徵を有している。 なお前述のョ一 口ッパ特許に具体的に実施例をもって記載されている糖類とし てはデキストラン、 ペントサン、 コンドロイチン、 へパリン等 であり本発明の糖類については何らその記載が見受けられない。 発明の開示
    [0008] 本発明は少糖類、 殊に D -グルコースの 4〜10分子が α - Λ結合により直鎖状に結合したものの硫酸エステルのアル力 _ Q _
    [0009] リ金属塩又はアル力リ土類金属塩を有効成分として含有する抗
    [0010] H I V剤に関する。 本 g明の抗 H I V剤は下記一般式 （ I ) で 示される化合物である。
    [0011] 〔式中 Rは水素原子又は— S 0 3 M (Mはアルカリ金属又はァ カリ土類金属を意味する） を表わし、 nは 2から 8までの 整数を表わす。 但し Rが全て水素原子の場合を除く〕 この一般式 （ I ) に含まれる、 本発明の化合物として好まし い例を挙げると例えばマルトペン夕オース、 マルトへキサォー ス、 マルトへプタオース等の 5〜7糖類の硫酸エステル類およ びデキストリンの酸水解物の硫酸エステル類で平均分子量が約 1000〜4500好ましくは約 2000〜3500のものである。
    [0012] 本発明の糖類の硫酸エステル類の抗 H I V活性は、 スルホン 酸基の置換数にも少なからず影響を受ける。 使用する糖類が比 較的分子量が多い場合はスルホン酸基の置換数が比較的少なく ても抗 H I V活性を示すが、 糖類の分子量が少ない場合はスル ホン酸基の置換数が多くなければ抗 H I V活性は弱いものとな る。 このスルホン酸基の置換数を、 例えばアルカリ金属として ナトリウムを用いた場合を.例にとり、 S含量 （全体の分子量の 中に占める Sの割台） で見た場合、 16%以上が好ましい、 なお 最も好ましくは 18%以上のものである。
    [0013] 本発明の糖類の硫酸エステル類は、 そのスルホン化法によつ ては、 スルホン酸基の置換位置および置換数の異なる糖類が生 成するが、 これらは混合物としても本発明の抗 H I V剤として 使用し得る。
    [0014] またスルホン化の原料としてデキストリンを用いた場合、 重 合度の異なる糖類の硫酸ェステル類が生成する。 これらも同様 に混合物としても本発明の抗 H I V剤として使用し得る。 なお この場合使用するデキストリ ンの D . E値 （デキストロース、 ェキュアバレント） は 11土 1〜42土 1の範囲のものが好ましい < 本発明の糖類の硫酸エステルのアル力リ金属塩又はアル力リ 土類金属塩のアルカリ金属、 アルカリ土類金属としては、 例え ばナトリゥム、 力リゥム、 マグネシウム等である力 <、 好ましく はナトリゥムおよび力リゥムである。
    [0015] 図面の簡単な説明
    [0016] 第 1図ないし第 6図には本発明の少糖類の硫酸エステルのナ トリゥム塩の H I V感染細胞に対する変性抑制試験の結果を示 す。
    [0017] 発明を実施するための好ましい形態
    [0018] 本発明の糖類の硫酸エステル類は安定であり、 常法により、 種々の形態に製剤化し得る。 好ましい製剤例としては、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤および注射剤等が挙げられる。
    [0019] 本発明の糖類の硫酸エステル類の投与量は、 症状および投与 形態において異なるが、 例えば経口投与の場合、 成人 1日量 100 〜1000mgの範囲で適宜選択される。 以下に、 本発明に係る H I V剤の有効成分の製造例および実 験例を示すが、 請求の範囲に記載されている本発明はこれらに 限定されニ口るー一 A冊ものではない。
    [0020] 製 造 例 1)
    [0021] ピリジン 60ml、 ピリジン一 S 03 コンプレックス 12gを 50C に加温し、 その中にデキストリン （D. E値： 42± 1) を 2 g> 加え、 65°Cにして 4〜5時間撹拌する。 ァメ状の物質が析出し、 このァメ状の物質は反応が進行するに従い着色する。 反応終了 後、 冷却しデカンテーションによりピリジンを除去する。 残渣 のァメ状の物質に水約 50mlを加え溶解する。 フヱノールフタレ ィン溶液を 1〜 2滴加え、 過剰の水酸化カルシウムを加え撹拌 しながら炭酸ガスを吹き込み、 析出した無機塩をろ過し除いた 後、 ろ液を約 20mlまで濃縮した後、 イオン交換樹脂 I R - 120
    [0022] (Na型） に通入する。 通過液を濃縮しァメ状の物質とした後、 冷エタノールにて粉末化する。 ろ過した後乾燥するとデキスト リンの硫酸エステルのナトリゥム塩 5.01 gを得る。 このものの 平均分子量は約 960 であった。
    [0023] 元素分析値
    [0024] (C12H14O10) (S 03 N a) 6 3 Hn Oとして
    [0025] C H S
    [0026] 14.17 1.99 ..,18.89
    [0027] 実測値 ： 14.00 2.11 18.85
    [0028] 製 造 例 2〜4)
    [0029] D. E値の異なるデキストリンの酸水解物を出発物質とし、 以下製造例 1) に記載の方法と同様に処理し、 次表 1に示す物 性値のデキストリンの硫酸エステルのナトリゥム塩を得る
    [0030] 1
    [0031] ： (C12H14O10) · (S03 Na)。 ， 3H2 0として ·· (C H1/1O10) · (S03 Na) g · 2— H2 0として
    [0032] 製 造 例 5)
    [0033] ピリジン 80ml、 ピリジン一 S 03 コンプレックス 14gおよび マルトへキサオース 2 gを用い以下製造例 1) に記載の方法と 同様に処理しマルトへキサオース硫酸エステルのナトリゥム塩 (分子量 2678) 4.2gを得る。 融点 201〜204 。C (分解） 元素分析値
    [0034] (C36H46°81) · (S 03 N a) IB * 3 H2 0として
    [0035] C H S 理論値 ： 16.15 1.96 19.16
    [0036] 実測値 ： 16.10 2.29 19.30
    [0037] 製 造 例 6 · 7) - マルトペンタオースおよびマルトヘプ夕オースを原料として 用い以下製造例 1) に記載の方法と同様に処理しマルトペンタ オース硫酸エステルのナトリゥム塩およびマル卜へプタオース 硫酸エステルのナトリゥム塩を各々得る。
    [0038] 6) マルトペン夕オース硫酸エステルのナトリゥ厶塩
    [0039] (分子量 2293) 元素分析値
    [0040] (°30Η3δ°26) · (S 03 N a) 14· 2Η
    [0041] C H S
    [0042] 理論値 ： 15.71 1.85 19.57
    [0043] 実測値 ： 15.90 2.22 19.50
    [0044] 7) マルトへプタオース硫酸エステルのナトリゥム塩
    [0045] (分子量 3164) 元素分析値
    [0046] (C42H53°36 · S 03 N a) 19· 4 Η
    [0047] C H S 理論値 ： 15.94 1.94 19.26
    [0048] 実測値 ： 15.83 2.21 19.38 験 例
    [0049] (1) 実験材料
    [0050] 検体としては前記製造例に記す 1)〜3)および 5)〜7)のデキス トリ ンの硫酸エステルのナトリゥム塩を用いた。 感染細胞， Molt- 4 clone No.8 を用い、 ウィルスは Molt- 4/IIIV産生株より 得た。
    [0051] (2) 実験方法
    [0052] 実験は伊藤等の方法 [Antiviral Research, 7 (1987)361- 387 〕 の方法に従い行った。
    [0053] a ) 感染細胞の変性抑制
    [0054] Molt-4 clone 8 細胞に H I Vウィルスを吸着後、 種々の濃 度の検体に加え、 4日後に培養液および検体を交換し、 その 2 曰後に生死細胞を計測した。 対照として非感染細胞も同様の 実験を行った。 その結果を第 1図〜第 6図に示す。 なお図面中 一は感染細胞を匚コは非感染細胞を示し、 検体 Ναは、 前記製 造例の各 No.に対応している （以下同じ） 。
    [0055] b ) ウイルス抗原の検出
    [0056] 感染細胞に抗 H I V抗体陽性血清を用いた問接蛍光抗体法に より H I V抗原陽性細胞の比率を計測し、 その結果を次表 2お よび表 3に示す。 表中の各数字は H I V抗原陽性細胞数の割合 (%) を示す。
    [0057] 2
    [0058]
    [0059] (3) 実験結果
    [0060] a ) H I V感染細^の変性抑制率
    [0061] 第 1図〜第 6図に示すように検体 1〜3、 および検体 5〜
    [0062] 7は 3. gZml又は 7. 8 Zmlで極めて強い変性抑制効果を示 した。 また各検体は、 検討した 1000 mlまでは細胞毒性は認 められなかった。
    [0063] b ) ウイルス抗原産生の抑制効果
    [0064] 表 2に示すように、 検体 1〜3は 3. 9^ 1111で15. 5〜26.7% を示し、 15.6x^Zml以上ではそれぞれ極めて低い抗原陽性率を 示し、 ウイルス抗原産生を強く抑制している。 この結果は表： 3 に示す検体 5〜 7でも同様である。
    [0065] 産業上の利用可能性
    [0066] 本発明の抗 H I V剤は、 後天性免疫不全症候群 （A I DS) 又は A I DS関連症候群 （ARC) の治療薬として有用であり、 これらの症候群が世界的に広まりつつあることから、 この抗 H I V剤は医薬品製造工業の分野における利用が大いに期待さ れる。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1. D -グルコースの 4〜10分子がな - 1. 結合により直鎖状 に結合した少糖類の硫酸エステルのアル力リ金属塩又はアル力 リ土類金属塩を有効成分として含有する抗 H I V剤。
    2. マゾレトペンタオース、 マルトへキサオース、 マルトへプタ オースの硫酸エステルのアル力リ金属塩又はアル力リ土類金属 塩である請求の範囲笫 1項記載の抗 H I V剤。
    3. 少糖類の硫酸エステルのアル力リ金属塩又はアル力リ土類 金属塩がデキストリンの酸水解物の硫酸エステルのアル力リ金 属塩又はアル力リ土類金属塩である請求の範囲第 1項記載の抗 H I V剤。
    4. デキス ト リ ンの酸水解物の D . E (デキス トロース、 ェ キュアバレント） が 11土 1〜42土 1の範囲のものである請求の 範囲第 3項記載の抗 H I V剤。
    5. アルカリ金属又はアルカリ土類金属がナトリウム、 力リウ ム、 カルシウムおよびマグネシゥムの群から選ばれるものであ る請求の範囲第 1項〜第 4項の各項に記載の抗 H I V剤。
    6. アルカリ金属がナトリゥムである請 *の範囲第 1項乃至第 5項の各項に記載の抗 H I V剤。
    7. S含量が 16%以上、 好ましくは 18%以上である請求の範囲 第 6項記載の抗 H I V剤。
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    法律状态:
    1989-05-05| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1989-05-05| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE FR GB IT |
    1989-06-30| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988909366 Country of ref document: EP |
    1989-10-25| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988909366 Country of ref document: EP |
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