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    公开号:WO1988009185A1
    申请号:PCT/T1988/000038
    申请日:1988-05-27
    公开日:1988-12-01
    发明作者:Kurt Burghart；Walter Burghart
    申请人:Kurt Burghart；Walter Burghart；
    IPC主号:A61L26-00
    专利说明:
    [0001] ransdermal therapeutisch wirkende pharmazeutische
    [0002] Zubereitung sowie Vorrichtung zum Aufbringen der Zubereitung
    [0003] Die Erfindung bezieht sich auf eine transdermal therapeutisch wirkende pharmazeutische Zubereitung mit einem den Wirkstoff enthaltenden filmbildenden Polymer, eine Vorrichtung zum Aufbringen der transdermal therapeutisch wirkenden Zube¬ reitung, sowie eine Trägermatrix für eine transdermal thera¬ peutische Zubereitung und die Verwendung dieser Trägermatrix. 0
    [0004] Derartige Zubereitungen werden häufig auch als transdermal therapeutisches System für Arzneimittelwirkstoffe bezeichnet. Derartige Systeme dienen der kontinuierlichen, dosierten Ein¬ bringung von Arznei ittelwirKjtoffen, wie z.B. von Nitro- glycerin, in den Blutkreislauf. Es sind verschiedene Typen derartiger Systeme-^bekannt. Sie besitzen im allgemeinen als Kernstück ein den Wirkstoff enthaltendes mikroporöses Kunst- stoffreservoir. Dieses kann auf der der Haut zugewandten
    [0005] Seite mit einer mikroporösen Membran abgedeckt sein, deren 0
    [0006] Durchlässigkeit für den Wirkstoff geringer ist als diejenige des Reservoirs und die demgemäß als Steuermembran zur Wirk¬ stoffdosierung dient. Bei einem weiteren bekannten Systemtyp befindet sich der Wirkstoff in porösen Mikrokapseln, die in ein druckempfindliches Klebmittel eingebracht sind und in unmittelbaren Kontakt mit der Haut gebracht werden. Ferner sind Systeme zur transdermalen Applikation von Arzneimittel- Wirkstoffen bekannt, bei denen der Wirkstoff aus der Kunst- stoffmatrix durch eine Ubertragungsschicht, in der der QWirkstoff eine bestimmte Sättigungslöslichkeit besitzt, auf die Haut aufgebracht wird. In diesem Fall wird die Wirkstoff¬ dosierung durch die Sättigungslöslichkeit des Wirkstoffes in der Ubertragungsschicht reguliert.
    [0007] ES sind weiters bereits versprühbare, filmbildende Polymere als Wund-Spray oder zur Behandlung von örtlichen Krankheiten bekannt. In derartigen filmbildenden Zusammensetzungen können antimikrobielle oder lokal wirkende Wirkstoffe enthalten sein. Diese Systeme werden jedoch nicht genau dosiert auf ein zur Resorption bestimmtes, definiertes Hautareal aufgesprüht und zielen auch nicht auf eine gesteuerte Wirkstofffreigabe 5 aus dem System durch die Haut ab. Der Wirkstoff kann daher systemisch nicht in gesteuerter, über einen längeren Zeitraum einen konstanten Plasmaspiegel liefernder Form zur Wirkung kommen.
    [0008] I0Die Erfindung zielt nun darauf ab, eine transdermal thera¬ peutisch wirkende pharmazeutische Zubereitung der eingangs genannten Art zu schaffen, mit welcher die Möglichkeit geschaffen wird einen vorbestimmten Plasmaspiegel für lange Zeiträume, insbesondere über e_.nen Zeitraum von wenigstens 12 Std. zu erzielen und über diesen Zeitraum konstant zu halten. Weiters zielt die Erfindung darauf ab diesen Effekt ohne die Verwendung von üblichen Abdeckungen und anderen aufwendiger zu handhabenden Hilfsmitteln sicherzustellen. Insbesondere soll durch die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung 20 die Applikation und damit die korrekte Anwendung erleichtert werden. Zur Lösung dieser Aufgabe besteht die erfindungsge¬ mäße transdermal therapeutisch wirkende pharmazeutische Zubereitung im wesentlichen darin, daß die transdermal therapeutisch wirkende Zubereitung a) eine polymere flüssige zu einem flexiblen Film aushärtende Matrix b) den Wirkstoff c) ein die Freigabe des Wirkstoffes steuerndes
    [0009] 30 Lösungsmittel, in welchem der Wirkstoff zumindest teilweise löslich ist und d) ein auf der Haut verdampfendes Lösungsmittel für die Matrix enthält und gemeinsam mit einem Treibmittel in einer Vorrich-
    [0010] 35tung zum dosierten Versprühen auf eine vorgegebene Fläche der
    [0011] Zusammensetzung vorliegt. Dadurch, daß in der Zubereitung ein die Freigabe des Wirkstoffes steuerndes Lösungsmittel, in welchem der Wirkstoff zumindest teilweise löslich ist, in der polymeren flüssigen zu einem flexiblen Film aushärtenden Matrix enthalten ist, kann auf die Verwendung von zusätz¬ lichen Membranen und auf die Verwendung von Abdeckungen verzichtet werden. Durch das auf der Haut verdampfende Lösungsmittel für die Matrix wird die Aushärtung zu einem flexiblen Film beschleunigt. Dadurch, daß die Zubereitung so formuliert ist, daß sie gemeinsam mit einem Treibmittel in einer Vorrichtung zum dosierten Versprühen vorliegen kann, wird die Handhabung und Applikation wesentlich vereinfacht und es wird mit der Vorrichtung zum dosierten Versprühen auch eine vorgegebene Fläche sicher eingehalten. Es wird gleich¬ zeitig sichergestellt, daß durch die transdermale Steuerung im System überhöhte Wirk_=r_.offkonzentrationen vermieden 5 werden, da je nach vorgewählter Fläche und Dosierung die jeweilig maximal zulässigen Konzentrationen des Wirkstoffes im Blut sicher beherrscht werden und über einen langen
    [0012] Zeitraum konstant gehalten werden. 0
    [0013] Eine besonders vorteilhafte polymere flüssige Matrix besteht aus einem Vinylpyrrolidon-Vinylacetat Copolymeren und Poly- methacrylsäurebutylester. Eine derartige Matrix zeichnet sich dadurch aus, daß sie mit Wasser abwaschbar ist und nach dem
    [0014] Aushärten eine hinreichende Abriebfestigkeit und mechanische
    [0015] Stabilität des flexiblen Filmes gewährleistet. Mit Vorteil liegen hiebei das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat Copolymer und
    [0016] Polymethacrylsäurebutylester in einem Mischungsverhältnis von
    [0017] 3:1 bis 1:3, insbesondere in einem Mischungsverhältnis von Q1,3:1 bis 1,:1,3 vor, wobei bei steigenden Polymethacryl- säurebutylesteranteilen die auf der Haut gebildeten Filme durch Abziehen leicht entfernt werden können.
    [0018] Der Zusatz von Polymethacrylsäurebutylester zu Vinylpyrroli- don-Vinylacetat Copolymer in den oben angegebenen Mengen¬ verhältnissen dient hiebei in erster Linie der Erzielung einer hinreichenden Abriebfestigkeit. Es sind prinzipiell auch andere Polymere, wie beispielsweise Schellack, Eudragite oder HPMCP geeignet, jedoch ist mit Rücksicht auf den Treib- gaszusatz darauf zu achten, daß die Polymerzusätze nicht aus der Lösung ausfallen sollen. Eine v/eitere Beschränkung für 5 den Einsatz derartiger polymerer Zusätze ist dadurch gegeben, daß die Düse des Sprühkopfes nicht verkleben soll. Insbeson¬ dere der Einsatz von Ethylzellulose hat sich aus diesem Grunde nicht als Vorteilhaft erwiesen, da Ethylzellulose dazu neigt, die Düse des Sprühkopfes zu verkleben. 1.0
    [0019] Als Wirkstoffe kommen eine* Reihe von Wirkstoffen in Betracht, für welche eine kontinuierliche Abgabe wünschenswert er¬ scheint. Im besonderen sind Wirkstoffe, die durch die Haut permeieren, bei niedrigen fiasmaspiegeln starke physio¬ logische Wirkung zeigen und niedrige biologische Halbwerts¬ zeiten besitzen wie insbesondere Nitroglycerin, besonders vorteilhaft im Rahmen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung einsetzbar. Darüberhinaus können jedoch Wirk¬ stoffe gegen Reisekrankheit, wie Tropasäureester bzw. Scopo- 20 lamin, Betabiocker wie Propanolol, Migränemittel wie
    [0020] Methysergid, Antihypertonika, wie Clonidin und Reserpin, Hormone, wie östradiol, Analgetika, wie Fentanyl, Aspirin, Ibuprofen, Piroxicam und Phenylbutazon, Lokalanästhetika, wie Procain und Lidocain, Calciumantagonisten und Herzkreislauf- mittel, wie Nifedipin, Nicardipin und Molsidomin, Sedativa, wie Phenobarbital und Cyclobarbital oder aber auch Nicotin, Antitumoragentien, wie Krestin und Ancitabin, Enzyme, wie Lysozy als Wirkstoffe eingesetzt werden. Im Falle der 3QVerwendung von Nitroglycerin als Wirkstoff wird mit Vorteil so vorgegangen, daß Nitroglycerin als 10%ige, insbesondere alkoholische Lösung oder in Fettsäuredi- und/oder -trigly- ceriden gelöst in der Zusammensetzung vorliegt.
    [0021] 35Um nun eine gesteuerte und dosierte Wirkstoffabgäbe nach Aufbringung des gewünschten Reservoirs sicherzustellen, ist das die Freigabe des Wirkstoffes steuernde Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch vorgesehen. Als derartiges die Freigabe des Wirkstoffes steuerndes Lösungsmittel bzw. Lösungsmittel- gemisch, in welchem der Wirkstoff teilweise löslich ist, kommen in erster Linie Sorbitan acrogollaurat und/oder Paraffin und/oder mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -tri- glyceride und/oder Propylencarbonat in Betracht. Besonders günstige Werte für die gewünschten Plasmaspiegel können insbesondere dadurch erreicht werden, daß der Wirkstoff und das die Freigabe des Wirkstoffes steuernde Lösungsmittel bzw. T-iösungsmittelgemisch im Verhältnis von 2:1 bis 1:2 und insbesondere im Verhältnis von 1:1 bis 1:1,5 vorliegen.
    [0022] Um sicherzustellen, daß der Film nach dem Aufsprühen auf der
    [0023] Haut rasch trocknet, werdeif Lösungsmittel mit niedrigem
    [0024] Siedepunkt bevorzugt. Derartige Lösungsmittel können aus der
    [0025] Gruppe Dichlormeth^n und/oder Ethanol und/oder Ethylacetat und/oder Isopropanol ausgewählt sein, wobei insbesondere die
    [0026] Verwendung von Ethylacetat gleichzeitig das Sprühverhalten verbessert, da ein Spritzen vermieden wird. Mit Ethylacetat lassen sich besonders homogene Filme auf der Haut ausbilden.
    [0027] Als Treibmittel kann in den erfindungsgemäßen Präparaten jede flüchtige organische Verbindung mit einer Siedetemperatur bei atmosphärischem Druck unterhalb 7°C, die gegenüber den möglicherweise im Präparat anwesenden Zusätzen inert ist, verwendet werden. Beispielsweise können Kohlenwasserstoffe, Propan, Butan, Isobutan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Fluorchlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlor-difluormethan, sowie Dimethylether, sowie deren Gemische verwendet werden.
    [0028] Mit Rücksicht auf die oben angeführten Beschränkungen im Einsatz der Bestandteile der polymeren Matrix bei gleich¬ zeitigem Vorliegen eines Treibmittels wird mit Vorteil das Verhältnis von polymerer Matrix zu Lösungs- und Treibmittel im Bereich von 1:10 bis 1:15 und insbesondere im Bereich von 1:11 bis 1:13 eingestellt. Durch Einhalten eines derartigen Mengenverhältnisses wird sichergestellt, daß die Sprühdose nicht durch rasch aushärtende Polymerpartikel verstopft bzw. teilweise verlegt wird. Dies ist vor allem deshalb wichtig, da bereits mit einer nur zu einem Teil verlegten Sprühdose ~* kein homogener, die gesamte zu besprühende Fläche bedeckender Film ausgebildet werden kann.
    [0029] Insbesondere die Verwendung von Sorbitanmacrogollaurat als die Freigabe des Wirkstoffes steuerndes Lösungsmittel hat hiebei die vorteilhafte Nebenwirkung, daß durch Wahl der entsprechenden Menge dieses Lösungsmittels der Fluß in weiten Grenzen einstellbar ist.
    [0030] Um ein gutes Aushärten der Zu ereitung sicherzustellen, sind mit Vorteil in der pharmazeutischen Zubereitung maximal 35% des die Freigabe -*des Wirkstoffes steuernden Löungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches in bezug auf die polymere flüssige zu einem flexiblen Film aushärtende Matrix ent¬ halten. Durch Einhalten derartiger Mengen an dem die Freigabe 20 des Wirkstoffes steuernden Lösungsmittels bzw. Lösungsmittel¬ gemisches in bezug auf die polymeren Bestandteile wird sichergestellt, daß die pharmazeutische Zubereitung zu einem nicht klebrigen, abriebfesten Film aushärtet.
    [0031] 25
    [0032] Die erfindungsgemäße transdermal therapeutische Zubereitung ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß in der Zuberei¬ tung 2 bis 10% der zu einem flexiblen Film aushärtenden polymeren Bestandteile, 15 bis 50% der Lösungsmittel mit 20niedrigem Siedepunkt, 0,5 bis 5% des die Freigabe des Wirk¬ stoffes steuernden Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches und 50 bis 80% des Treibmittels sowie der Wirkstoff enthalten sind.
    [0033] 35Die erfindungsgemäße Vorrichtung zum Aufbringen der er¬ findungsgemäßen transdermal therapeutisch wirkenden Zube¬ reitung auf eine vorgegebene Fläche mit einer Sprühdose ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß die Sprühdose ein Dosierventil aufweist, und daß an der Sprühdose oder an dem die Austrittsdüse tragenden Sprühkopf _ ein Abstandhalter festgelegt ist, dessen Innenkontur außerhalb des Sprühkegels
    [0034] ~ angeordnet ist und zusätzlich zu der Durchtrittsflache für den Sprühstrahl wenigstens eine Druckausgleichsöffnung aufweist. Durch die Abstandhalter kann aufgrund der vorgege¬ benen Sprühgeometrie- der Düse des Sprühkopfes ein bestimmter Auftrefffleck eingestellt werden und durch die Anwendung 0eines Dosierventiles kann gleichzeitig die in der Flächen¬ einheit enthaltene Wirkstoffmenge genau bestimmt werden. Um Dosierungsungenauigkeiten zu vermeiden, muß sichergestellt sein, daß das die Sprühdüse verlassende Aerosol vollständig auf die Auftrefffläche auf def Haut gelangt und es muß daher 5die Innenkontur des Abstandhalters außerhalb des Sprühkegels angeordnet sein, -cm hier Verluste zu vermeiden. Da der Sprühstrahl mit relativ hohem Druck austritt, ist zur Ausbil¬ dung eines gleichmäßigen Filmes die Anordnung von Druckaus¬ gleichsöffnungen notwendiges Erfordernis. 0
    [0035] In besonders einfacher Weise kann die Ausbildung hiebei so getroffen sein, daß der Abstandhalter von einem kegeistu pf- förmigen Bauteil gebildet ist, dessen Mantel die Druckaus¬ gleichsöffnungen aufweist. Im Fall der Verwendung von stab- förmigen Abstandhaltern verbleibt zwischen den Stäben ein hinreichender Freiraum, welcher die Druckausgleichsδffnungen bildet. Eine besonders vorteilhafte Konstruktion der erfin¬ dungsgemäßen Vorrichtung ist daher dadurch gekennzeichnet, Qdaß der Abstandhalter aus einem die Sprühfläche umgreifenden Ring, sowie drei oder mehr den Sprühabstand definierenden Stäben, die sowohl an der Sprühdose bzw. dem Sprühkopf als auch an dem Ring befestigt sind, besteht.
    [0036] 5Eine leichtere Handhabung der erfindungsgemäßen Einrichtung läßt sich dadurch erzielen, daß der Abstandhalter in Achs¬ richtung des Sprühstrahles teleskopisch ineinanderschiebbare Abschnitte aufweist. Durch eine derartige Ausbildung mit teleskopisch ineinanderschiebbaren Abschnitten, können mit einer Vorrichtung zum Aufbringen der pharmazeutischen Zube¬ reitung unterschiedliche Flächen besprüht werden und damit in 5 Folge eine unterschiedliche therapeutische Wirkung erzielt werden.
    [0037] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann in besonders einfacher Weise hergestellt werden, da hiefür nur *^*%ie Bestandteile in den entsprechenden Mengenverhältnissen vermischt werden müssen und das transdermal therapeutische System erst nach der gezielten Applikation auf der Haut, durch Verdampfen der leicht flüchtigen Lösungsmittel und Ausbildung des Filmes entsteht. Dieses Herstellungsverfahren zeichnet sich gegenüber bekannten Herstellungsverfahren für transdermal therapeutische- Systeme dadurch aus, daß keine aufwendige technische Vorfertigung des Systems erforderlich ist.
    [0038] 20
    [0039] Insgesamt ergibt sich durch die Verwendung der erfindungs¬ gemäßen Zubereitung in Form eines Sprays bzw. Aerosols eine besonders einfache Herstellung und eine gegenüber bekannten transdermal therapeutischen Systemen bessere Verträglichkeit, da der Film, welcher auf der Haut verbleibt und keine be- 25 sondere Abdeckung benötigt, extrem dünn gehalten werden kann und dadurch die Atmung der Haut und insbesondere den Gas- und Wasseraustausch mit der Umgebung kaum beeinträchtigt. Auf¬ grund des dünnen Filmes ist auch ein geringerer Wärmestau gegenüber bekannten Systeme vorhanden, und auch der subjek¬ tive Komfort im Vergleich zu dicken und schweren Pflastern wesentlich größer. Der polymere flexible Film kann darüber- hinauε durchsichtig ausgebildet sein, so daß er auch nicht ohne weiteres zu erkennen ist. Die rasch abdampfenden 35Lösungsmittel für den polymeren Film wirken vor ihrem Ver¬ dampfen als Penetrationsverstärker, so daß eine schnellere Wirkstoffsanflutung nach der Applikation beobachtet werden kann.
    [0040] Mit Rücksicht auf die einfache Applikation ist auch eine individuellere Dosierung ohne weiteres möglich, da zur Änderung der Dosierung lediglich die Anzahl der Sprühstöße vor dem jeweilig gewünschten Zeiträumen geändert werden müßten. Die Verwendung der erfindungsgemäßen polymeren Matrix erlaubt auch die leichte rückstandlose Entfernung des Filmes, beispielsweise unter Anwendung von lauwarmen Wasser oder durch Abziehen des Films.
    [0041] Die Trägermatrix für eine transdermal therapeutische Zube¬ reitung ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß sie polymere, zu einem flexiblen Film aushärtende Bestandteile wie Vinylpyrrolidon/Vinylacetat Compolymere und Poly¬ methacrylsäurebutylester, ein die Freigabe des in der Zube¬ reitung enthaltenen Wirkstoffes steuerndes Lösungsmittel bzw.
    [0042] Lösungsmittelgemisch, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe 0
    [0043] Sorbitanmacrogollaurat und/oder Paraffin und/oder mittel- kettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride und/oder Pro- pylencarbonat, und auf der Haut schnell verdampfende die
    [0044] Filmbildung fördernde Lösungsmittel, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Ethanol und/oder Dichlormethan und/oder
    [0045] Ethylacetat und/oder Isopropanol, enthält und daß darin 2 bis
    [0046] 10% der zu einem flexiblen Film aushärtenden polymeren
    [0047] Bestandteile, 15 bis 50% der Lösungsmittel mit niedrigem
    [0048] Siedepunkt, 0,5 bis 5% des die Freigabe des Wirkstoffes gSteuernden Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches und 50 bis 80% des Treibmittels enthalten sind. Eine derartige Trägermatrix ist in besonders bevorzugter Weise zur Verwen¬ dung für die Herstellung eines transdermal therapeutischen Pharmazeutikums geeignet. Die erfindungsgemäße Trägermatrix ergibt nach der Applikation auf die Haut einen besonders rasch aushärtenden homogenen Film, der durch Reiben nicht von der Haut entfernt werden kann. Der aus der Trägermatrix gebildete flexible Film läßt sich jedoch unter Anwendung von lauwarmen Wasser leicht abwaschen oder direkt abziehen.
    [0049] Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Ausführungs- 5 beispielen näher erläutert.
    [0050] Beispiel 1:
    [0051] In einer Braunglasflasche, die mit einem 300 mg Dosierventil versehen war, wurde ein Aerosol folgender Zusammensetzung
    [0052] 10% ethanolische Nitroglycerinlösung
    [0053] 40,0 mg
    [0054] Polymethacrylsäurebutylester * (MG:100 000)
    [0055] 1511,0 mg
    [0056] Vinylpyrrolidon/Viκi*-lacetat Copolymer (MG:50 000)
    [0057] 10,0 mg
    [0058] Ethanol
    [0059] 5,0 mg 20
    [0060] Methylenchloπd
    [0061] 38,0 mg
    [0062] Sorbitanmacrogollaurat
    [0063] 5,0 mg
    [0064] Treibgas 191,0 mg
    [0065] 25
    [0066] 300,0 mg
    [0067] Ein Aerosol dieser Zusammensetzung ließ sich gut versprühen und bildete auf der Haut einen gleichmäßigen Film. Ein
    [0068] ..-derartiger Film konnte durch Reiben nicht entfernt werden, ließ sich aber mit warmen Wasser (ca. 35°C) leicht entfernen.
    [0069] Beispiel 2:
    [0070] In einer Braunglasflasehe, die mit einem 300 mg Dosierventil 35versehen war, wurde ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt: 10% ethanolische Nitroglycerinlösung 40,0 mg
    [0071] Polymethacrylsäurebutylester (MG:100 000) 11,0 mg
    [0072] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat Copolymer (MG:50 000) 10,0 mg
    [0073] Ethanol 5 ,0 mg Methylenchlorid 38,0 mg mittelkettige Fettsäuredi- und/oder
    [0074] -triglyceride 5,0 mg
    [0075] Treibgas 191,0 mg
    [0076] 300,0 mg
    [0077] Ein Aerosol dieser Zusammensetzung ließ sich gut versprühen und bildete auf der Haut einen gleichmäßigen Film. Ein derartiger Film konnte durch Reiben nicht entfernt werden, ließ sich aber mit warmen Wasser (ca. 35°C) leicht entfernen.
    [0078] Beispiel 3 : ■*<-.
    [0079] In einer Braunglasflasche, die mit einem 300 mg Dosierventil versehen war, wurde ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:
    [0080] 10% ethanolische Nitroglycerin 40,0 mg
    [0081] Polymethacrylsäurebutylester (MG:100 000) 11,0 mg
    [0082] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat Copolymer (MG:50 000) 10,0 mg
    [0083] Ethanol 5, 0 mg
    [0084] Methylenchlorid 38,0 mg
    [0085] Treibgas 191,0 mg
    [0086] 300,0 mg
    [0087] Ein Aerosol dieser Zusammensetzung ließ sich gut versprühen und bildete auf der Haut einen gleichmäßigen Film. Ein derartiger Film konnte durch Reiben nicht entfernt werden, ließ sich aber mit warmen Wasser (ca. 35°C) leicht entfernen. ^B^™e__----i------s-----p"'------i-----_e-.-_____l_______^___4________:____.
    [0088] In einer Braunglasflasche, die mit einem 300 mg Dosierventil versehen war, wurde ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:
    [0089] 10% ethanolische Nitroglycerinlösung 40,0 mg
    [0090] Polymethacrylsäurebutylester (MG:100 000) 11,0 mg
    [0091] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat Copolymer (MG.50 000) 10,0 mg
    [0092] Ethanol 5,0 mg
    [0093] 10Methylenchlorid 38,0 mg
    [0094] Paraffin 5,0 mg
    [0095] Treibgas 191,0 mg
    [0096] 300,0 mg <
    [0097] •^Ein Aerosol dieser Zusammensetzung ließ sich gut versprühen und bildete auf -t_er Haut einen gleichmäßigen Film. Ein derartiger Film konnte durch Reiben nicht entfernt werden, ließ sich aber mit warmen Wasser (ca. 35°C) leicht entfernen.
    [0098]
    [0099] In einer Braunglasflasche, die mit einem 300 mg Dosierventil versehen war, wurde ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:
    [0100] 25
    [0101] 10% ethanolische Nitroglycerinlösung 40,0 mg
    [0102] Polymethacrylsäurebutylester (MG:100 000) 11,0 mg
    [0103] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat Copolymer (MG:50 000) 10,0 mg
    [0104] Ethanol 5,0 mg
    [0105] Methylenchlorid 38,0 mg
    [0106] Ethylacetat 30,0 mg
    [0107] Sorbitanmacrogollaurat 5,0 mg
    [0108] Treibgas 161,0 mg
    [0109] 300,0 mg
    [0110] 35
    [0111] Ein Aerosol dieser Zusammensetzung ließ sich gut versprühen und bildete auf der Haut einen gleichmäßigen Film. Ein derartiger Film konnte durch Reiben nicht entfernt werden, ließ sich aber mit warmen Wasser (ca. 35°C) leicht entfernen.
    [0112] Beispiel 6: In einer Braunglasflasche, die mit einem 300 mg Dosierventil versehen war, wurde ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:
    [0113] 10% ethanolische Nitroglycerinlösung 80,0 mg Polymethacrylsäurebytylester (MG:100 000) 11,0 mg
    [0114] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat Copolymer (MG:50 000) 10,0 mg
    [0115] Ethanol 5,0 mg
    [0116] Methylenchlorid 38,0 mg
    [0117] Ethylacetat 30,0 mg
    [0118] Sorbitanmacrogollaurat 5,0 mg
    [0119] Treibgas « 121,0 mg
    [0120] 300,0 mg
    [0121] Ein Aerosol dieser Zusammensetzung ließ sich gut versprühen und bildete auf der Haut einen gleichmäßigen Film. Ein derartiger Film konnte durch Reiben nicht entfernt werden, ließ sich aber mit warmen Wasser (ca. 35°C) leicht entfernen.
    [0122] Beispiel 7:
    [0123] In einer Braunglasflasche, die mit einem 300 mg Dosierventil versehen war, wurde ein Aerosol folgender Zusammensetzung hergestellt:
    [0124] 10% ethanolische Nitroglycerinlösung 40,0 mg
    [0125] Polymethacrylsäurebutylester (MG:100 000) 16,0 mg
    [0126] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat Copolymer (MG:50 000) 5,0 mg
    [0127] Ethanol 5 ,0 mg
    [0128] Methylenchlorid 38,0 mg Ethylacetat 30,0 mg
    [0129] Sorbitanmacrogollaurat 5,0 mg
    [0130] Treibgas 161 ,0 mg
    [0131] 300,0 mg Ein Aerosol dieser Zusammensetzung ließ sich gut versprühen und bildete auf der Haut einen gleichmäßigen Film. Ein derartiger Film konnte durch Reiben nicht entfernt werden, ließ sich aber mit warmen Wasser (ca. 35°C) leicht entfernen, oder direkt abziehen.
    [0132] Mit der Rezeptur nach Beispiel 1 wurde ein Resorptionsversuch an Probanden durchgeführt und der Wirkstofffluß nach 3, , 9 und 12 Stunden bestimmt. Dafür wurde ein Sprühstoß von 150 mg, der 2 mg Wirkstoff enthielt, auf eine Aluminiumfolie
    [0133] 2 gesprüht. Die besprühte Fläche betrug genau 5 cm . Nach dem
    [0134] Trocknen des Filmes wurde die Folie mit dem Film gewogen und anschließend die Hälfte der Folie auf die Haut gebracht. Aus der zweiten Folienhälfte wurd§ der Wirkstoffgehalt bestimmt. Nach 3 Stunden wurde die erste Folienhälfte von der Haut abgelöst und die resorbierte Wirkstoffmenge bestimmt. Danach wurden analoge Versuche für die Zeiträume von 6, 9 und 12 Stunden durchgeführt. Aus der jeweiligen resorbierten Wirk¬ stoffmenge läßt sich der Fluß an Nitroglycerin durch die Haut bestimmen.
    [0135] Der Resorptionsversuch zeigte folgendes Ergebnis:
    [0136] Zeit Wirkstofffluß
    [0137] 2 3 Stunden 11,9 μg/cm /Std.
    [0138] 2 6 Stunden 11,4 μg/cm /Std.
    [0139] 9 Stunden 12,6 μg/cm2/Std.
    [0140] 12 Stunden 7,5 μg/cm2/Std.
    [0141] Ein therapeutisch wirkender Wirkstofffluß sollte in der
    [0142] 2
    [0143] Größenordnung von 15 bis 25 μg/cm /Std. liegen. Ein Wirk¬ stofffluß in dieser Größenordnung stellt bei einer bedeckten Fläche von 10 cm2, eine ausreichende Plasmakonzentration des Wirkstoffes sicher. Die in dem angeführten Resorptionsversuch gefundenen Werte lagen durchwegs unter den gewünschten Werten, zeichneten sich aber über einen Zeitraum von min¬ destens 9 Stunden durch große Konstanz aus. Da aber die WirkstoffZusammensetzung nur auf eine Fläche von 5 cm2 aufge¬ bracht wurde, läßt sich unschwer erkennen, daß bei Aufbringen
    [0144] 2 von vier Sprühstößen ä 5 cm ein im therapeutisch wirksamen
    [0145] Bereich liegender Plasmaspiegel erzielt werden kann. Auch der deutlich niedrigere Wert für den Wirkstofffluß nach 12 Stunden läßt sich mit der geringen bei den Probandenversuchen auf die Haut aufgebrachten Wirkstoffmenge begründen, da das Wirkstoffreservoir zu diesem Zeitpunkt bereits zu etwa 60% verbraucht war. Eine Konstanz des Wirkstoffflusses bis zu einem Zeitraum von 24 Stunden*./urde bei diesem Versuch nicht angestrebt, da Nitroglycerin als Wirkstoff der Toleranzent¬ wicklung unterliegt und dadurch die Zubereitung im Laufe der Zeit an therapeutischer Wirkung verliert, so daß eine Dosis- reduktion, beispielsweise in der Nacht, wünschenswert er¬ scheint.
    [0146] Eine weitere Steigerung des Wirkstoffflusses in der Anflu- tungsphase kann mit Sicherheit dadurch erreicht werden, daß die pharmazeutische Zubereitung direkt auf die Haut versprüht wird.
    [0147] In einem zweiten Resorptionsversuch an Probanden, wurden die pharmazeutischen Zubereitungen nach den Beispielen 1 bis 4 in oben beschriebener Weise versprüht und appliziert. Nach 6 Stunden wurde die erste Hälfte wiederum abgelöst und die resorbierte Wirkstoffmenge bestimmt. Aus dieser resorbierten Wirkstoffmenge läßt sich wiederum der Wirkstofffluß be¬ stimmen. Hiebei wurde mit der Rezeptur nach Beispiel 1 ein
    [0148] 2
    [0149] Fluß von 11,83 μg/cm /Std. erreicht, mit der Rezeptur nach Beispiel 2 ein Fluß von 15,07 μg/cm 2/Std., mit der Rezeptur
    [0150] 2 nach Beispiel 3 ein Fluß von 3,52 μg/cm /Std. und mit der
    [0151] 2 Rezeptur nach Beispiel 4 ein Fluß von 7,1 μg/cm /Std. Da auch 2 bei diesen Versuchen nur ein Sprühstoß auf 5 cm Fläche abgegeben wurde und in diesem Sprühstoß jeweils nur etwa 2 mg der Substanz enthalten waren, läßt sich wiederum durch
    [0152] Verdoppelung bis Vervierfachung der mit der Zubereitung
    [0153] 5 besprühten Fläche eine Plasmakonzentration erreichen, die im therapeutisch wirksamen Bereich liegt. Dies gilt insbesondere für die Rezepturen nach Beispiel 1 und 2, wohingegen die Rezepturen nach Beispiel 3 und 4 auch bei Vervierfachung der mit der Zubereitung besprühten Fläche und damit durch Ver-
    [0154] ^-°vierfachung der Wirkstoffmenge kein im therapeutisch wirk¬ samen Bereich liegender Plasmaspiegel erreicht werden kann.
    [0155] Aus diesen Ergebnissen läßt sich ersehen, daß mit den unter¬ schiedlichen Lösungsmitteln * ine gezielte Steuerung des 15Wirkstoffflusses erreicht werden kann. Als besonders geeig¬ nete, die Freigab©., des Wirkstoffes steuernde Lösungsmittel haben sich Sorbitanmacrogollaurat und die mitteIkettigen Fettsäuredi- und/oder -triglyceride, die in den Rezepturen nach Beispiel 1 und 2, enthalten sind, erwiesen. Mit dem in
    [0156] 20 Beispiel 4 angegebenen Paraffin kann nur ein etwa halb so großer Wirkstofffluß erreicht werden, und die Werte, die in
    [0157] Abwesenheit von derartigen, die Freigabe des Wirkstoffes steuernden Lösungsmitteln erreicht werden können, liegen nur
    [0158] 2 im Bereich von 3,5 μg/cm /Std. und damit weit unter einem 25 therapeutisch anwendbaren Fluß.
    [0159] Die Vorrichtung zum Aufbringen der transdermal therapeutisch wirkenden Zubereitung wird nachfolgend an Hand eines in der Figur gezeigten Beispieles näher erläutert.
    [0160] Die das Sprühventil 1 aufweisende Sprühdose 2 wird an einem Abstandhalter 3 festgelegt oder dieser Abstandhalter 3 ist direkt an dem die Austrittsdüse 1 tragenden Sprühkopf 4 35festgelegt. Der Abstandhalter 3 hat in seinem Inneren eine Durchtrittsöffnung 5 für den Sprühstrahl. Zusätzlich zu dieser Durchtrittsöffnung 5 für den Sprühstrahl ist eine Druckausgleichsöffnung 6 vorgesehen. Der insbesondere eine kegelstumpfförmige Form 7 aufweisende Abstandhalter 3 ist entweder aus einem geschlossenen Mantel oder jeder anderen stabilen, den Abstand x genau definierenden Einheit gebaut. Der Abstandhalter 3 weist an seinem unteren Ende 8 eine kreisförmige Öffnung auf, die einen genau definierten Durch¬ messer y besitzt, um das Aufbringen einer genau definierten Wirkstoffmenge auf die Haut zu gewährleisten.
    权利要求:
    Claims
    Patentansprüche:1. Transdermaltherapeutisch wirkende pharmazeutische Zube reitung mit einem den Wirkstoff enthaltenden filmbildenden Polymer, dadurch gekennzeichnet, daBdie transdermalthera peutisch wirkende Zubereitung- a)eine polymere flüssige-zueinem flexiblen Film aushärtende Matrix b) den Wirkstoff- c)ein die Freigabe des Wirkstoffes steuerndes Lösungsmittel, in welchem der Wirkstoff zumindest teilweise löslich ist und d)
    ein auf der Haut verdampfendes Lösungsmittel für die Matrix<B>4</B> enthält und gemeinsam mit einem Treibmittel in einer Vorrich tung zum dosierten-:Iersprühenauf eine vorgegebene Fläche der Zusammensetzungvorliegt.2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daBdie polymere flüssige Matrix aus einem Vinylpyrrolidon-VinylacetatCopolymerenund Polymethacryl- säurebutylesterbesteht.3.
    Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daBdas Vinylpyrrolidon-Vinylacetat Copolymerund Polymethacrylsäurebutylesterin einem Mischungsverhältnis von 3:1 bis 1:3, insbesondere in einem Mischungsverhältnis von 1,3:1,1 bis 1:1,3 vorliegen.4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daBder Wirkstoff ein gefässerweitern des Mittel und insbesondere Nitroglycerin ist.5.
    Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daBNitroglycerin als lo%ige,insbesondere alkoholische Lösung oder in Fettsäuredi-und/oder -tri- glyceridengelöst in der Zusammensetzung vorliegt. 6.
    Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daBals die Freigabe des Wirkstoffes steuern des Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemischin welchem der Wirkstoff teilweise löslich ist, Sorbitanmacrogollaurat und/oder Paraffin und/oder mittelkettigeFettsäuredi- und/oder-triglycerideund/oder Propylencarbonatenthalten eist.7.
    Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daBder Wirkstoff und das die Freigabe des Wirkstoffes steuerndes Lösung'>mittelim Verhältnis von 2:1 'bis 1:2 und insbesondere im Verhältnis von 1:1 bis 1:1,5 vor liegen. B. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daBdas (die) auf der Haut verdampfende(n) Lösungsmittel für die Matrix aus der Gruppe Dichlormethan und/oder Ethanol und/oder Ethylacetatund/oder Isopropanol ausgewählt ist (sind).9.
    Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daBdas Verhältnis von polymerer Matrix zu Lösungs-und Treibmittel im Bereich von 1:10 bis 1:15 und insbesondere im Bereich von 1:11 bis 1:13 liegt. 10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der pharmazeutischen Zuberei tung maximal 35$des die Freigabe des Wirkstoffes steuernden Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemischesin bezug auf die polymere flüssige zu einem flexiblen Film aushärtende Matrix enthält. 11.
    Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass in der Zubereitung 2 bis 10%der zu einem flexiblen Film aushärtenden polymeren Bestandteile, 15 bis<B>50%</B> der Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, 0,5 bis 5$des die Freigabe des Wirkstoffes steuernden Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemischesund 50 bis<B>80%</B> des Treibmittels sowie der Wirkstoff enthalten sind.12.
    Vorrichtung zum Aufbringen der transdermaltherapeutisch wirkenden Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 auf eine vorgegebene Fläche mit einer Sprühdose (2), dadurch gekennzeichnet, dass die Sprühdose (2) ein Dosierventil(1) aufweist; und dass an der Sprühdose (2) oder an dem die Austrittsdüse (1) tragenden s'rrühkopf(4) ein Abstandhalter (3) festgelegt ist, dessen Innenkontur ausserhalb des Sprüh kegels angeordnet esstund zusätzlich zu der Durchtrittsfläche (8) für den Sprühstrahl wenigstens eine Druckausgleichs öffnung (6) aufweist.13.
    Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Abstandhalter (3) von einem kegelstumpfförmigenBauteil gebildet ist, dessen Mantel die Druckausgleichsöffnungenauf weist.- 14.Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekenn zeichnet, dass der Abstandhalter (3) aus einem die Sprühfläche umgreifenden Ring, sowie drei oder mehr den Sprühabstand definierenden Stäben, die sowohl an der Sprühdose bzw. dem Sprühkopf (4) als auch an dem Ring befestigt sind, besteht. 15. Vorrichtung nach Anspruch 12,<B>13</B> oder 14, dadurch gekenn zeichnet, dass der Abstandhalter (3) in Achsrichtung des Sprühstrahles teleskopisch ineinanderschiebbareAbschnitte aufweist. 16.
    Trägermatrix für enetransdermaltherapeutische Zube reitung für die Applikation als Spray, dadurch gekennzeich net, daBsie polymere, zu einem flexiblen Film aushärtende Bestandteile wie Vinylpyrrolidon/Vinylacetatrompolymere und Polymethacrylsäurebutylester,ein die Freigabe des in der Zubereitung enthaltenen Wirkstoffes steuerndes Lösungsmittel bzw.
    Lösungsmittelgemisch,insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Sorbitanmacrogollauratund/oder Paraffin und/oder mittelkettigeFettsäuredi-und/oder -triglycerideund/oder Propylencarbonat,und auf der Haut schnell verdampfendedie Filmbildung fördernde Lösungsmittel, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Ethanol und/oder Dichlormethanund/oder Ethylacetatund/oder Isopropanol,enthält.17.
    Trägermatrix für eine transdermaltherapeutische Zube reitung für die Applikation als Spray nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daBin der Trägermatrix 2 bis 10$der zu einem flexiblen Film aushärtenden polymeren Bestandteile, 15 bis 50%der Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, 0,5 bis 5%des die Freigabe des Wirkstoffes steuernden Lösungs mittels bzw. Lösungsmittelgemischesund 50 bis 80$des Treibmittels enthalten sind. 18. Verwendung einer Trägermatrix nach Anspruch 16 oder 17, für die Herstellung eines transdermaltherapeutischen Pharma zeutikums.
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