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    公开号:WO1988005300A1
    申请号:PCT/JP1988/000054
    申请日:1988-01-25
    公开日:1988-07-28
    发明作者:Akira Kaji
    申请人:Akira Kaji；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 抗ウイルス剤
    [0003] (技術分野）
    [0004] 本発明はウィルス性肝炎等のゥィルス性疾患の治療に有効な 抗ウィルス剤に鬨する ものである。
    [0005] (背景技術）
    [0006] ウイルス性疾患には、 ウイルス性肝炎をはじめ流行性感冒、 ヘルぺス脳炎等の多くの重要な疾患が包括され、 成人 T細胞白 血病、 後天性免疫不全症候群等の重篤な疾患も多い。 現在、 こ れらのウィルス性疾患の治療薬と して効果のある薬剤は核酸ァ ナログ及び B R M等が挙げられるが、 いずれも治療上の効果は 決定的なものとはいえず、 またその副作用の大き さも問題とさ れていた。 そのため、 症状改善のためだけに対症療法が施され ること も多い。
    [0007] そこで本発明は、 ウィルス性疾患の治療に有効な副作用の少 ない抗ウィルス剤を提供することを目的とする。
    [0008] (発明の開示）
    [0009] 上記目的を達成するため、 ウイルス性疾患の治療に有効な抗 ウィルス剤を提供するべく 、 真核細胞に対する感染性がなく 、 かつ病原性がないファージに舍まれる数種の成分を抽出単離し、 それぞれの成分に閧して抗ウイルス剤と しての治療効果を確認 した結果、 一本鎖 D N Aファージのフ ァージ一本鎖 D N Aに強 ぃ抗ウィルス活性を見いだし、 本発明を完成した。
    [0010] 即ち、 本発明は、 一本鎖 D N Aフ ァージのファージ一本鎖 D N Aを有効成分とする抗ウィルス剤である。 上記一本鎖 D N Aファージのファ一ジ一本鎖 D N Aは、 代表 的には、 以下の実施例において示すような物質が含まれる。 本発明による一本鎖 D N Aファージのファージ一本鎖 D N A は、 抗ウィルス剤と して優れた作用を示す。 徒って、 本発明に 5 よれば、 従来有効かつ安全な治療薬の存在しなかったウィルス 性疾患治療の分野において、 画期的な抗ウィルス剤を提供する という重大な効果が得られる。
    [0011] 本発明の抗ウィルス剤に用いる一本鎮 D N Aファージのファ ージ一本鎖 D N Aは、 例えば、 次のようにして得ることができ 10 る。
    [0012] 市販のファージ複製形二重鎖 D N Aまたはファージ一本鎖 D
    [0013] N A等をカルシウム処理法等によ り、 細菌内に導入して形質転 ' ' 換レた細菌を培養し、 培養後遠心分離等の操作により、 該 菌 を條いて得られた一本鎮 D N Aファージ液を濃縮し、 ファージ 15 の蛋白を除いた後、 エタノール沈澱等によ り析出させることに よ り 、 一本鎖 D N Aファ一ジのファージ一本鎖 D N— Aを得るこ とができる。
    [0014] 、 本発明でいう ところの一本鎖 D N Aファージは、 いかなる起 源のものを用いても構わないが、 宿主細胞と して用いる細菌に 20 対して感染性が高く 、 一本鎮 D N Aファージ自身の増殖率が高 く 、 また宿主細胞を破壊することなく、 当該宿主細胞外にファ ージが放出され、 かつ宿主細胞の增殖を著しく抑制することの ない性格を有するフイラメンタスファージを用いることが好ま しい。
    [0015] 以下に、 一本鎖ファージ D N Aのファージ一本鎖 D N Aの製 造方法について更に詳しく説明する。
    [0016] 市販のファージ複製形二重鎖 D N Aの具体例と しては、 M13 rnp 7 R F D N A M 13rnp 8 R F D N A、 M 13rnp 9 R F D N A、
    [0017] M 13rnplOR F D N Aおよび M 13mpllR F D N A (いずれも ファ ルマシア社製）、 M 13mpl8R F D N A、 M 13mpl9 D N Aおよび φ X 174 R F I D N A (いずれもタカラ社製〉、 M13mp20R F D
    [0018] N Aおよび M 13mp21 D N A (いずれも I B I社製）等が挙げられ. ファージ一本鎖 D N Aの具体例と しては、 M13mp7 S S D N A および M13mpl8S S D N A (いずれもフアルマシア社製〉、 M 13 mpl9S S D N Aおよび 0 X174S S D N A (いずれもべセスダリ サーチラボラ ト リー社製）、 M13mp9 S S D N A (ベーリンガー マンハイム社製）等が挙げられる。
    [0019] 特にファ一ジ複製形二重鎖 D N Aの場合は、 通常用いられる 遺伝子組み換え操作、 すなわち'、 ファージ複製形二重鎖 D N A を適当な制限酵素で切り、 あらかじめ組み込み部位に合わせて 調製しておいた外来遣伝子断片を リガーゼを用いて組み込む等 の方法によ り二重鎖 D N Aの鎖長を延長し、 短縮し、 または同 鎖長の配列の組み換えを したものを用いてもよい。
    [0020] カルシウム共沈法による形質転換は、 塩化カルシウム等を用 いた一般的な方法によ り達成することができる。 また、 用いら れる細菌と しては、 安全性の高い大腸菌、 枯草菌等が好ま しく 、 特に大腸菌が好適である。 また、 大腸菌の中でも、 フ イ ラメン タスファージの感染を受ける F線毛を有する大腸菌を用いるの がファージ一本鎮 D N Aの分離の容易性よ り更に好ま しい。
    [0021] 次に、 形質転換した細菌にあたっては、 使用する細菌の性質 にもよるが、 培地と してバク ト ト リプトン、 ノ、'ク トイーストェ キストラク ト、 塩化ナト リウムおよび蒸留水からなる Y T培地 等をはじめと し、 細菌の増殖にあたって必要な炭素源、 窒素源 無機物等を適当に含有する培地であれば、 いかなる培地を用い ても構わない。 培養温度は、 35〜39でで 12〜36時間培養する。
    [0022] 培養後、 遠心分離等の操作を行う ことによ り、 一本鎮 D N A ファージ液を得ることができる。
    [0023] また、 この一本鎖 D N Aファージ液を細菌、 好ま しくはあら かじめ前培養して対数增殖斯に達した細菌に加えて感染（多重 感染度が 1〜10が好適）させ、 上述と同条件で培養することに よ り、 新たな一本鎮 D N Aファージ液を得ることができ、 この 操作を繰り返すこと よ り、 よ り効率的に一本鎮！） N Aファー ジ液を得ることができ.る。
    [0024] 更'にまた、 市販のファージ複製形二重鎖 D N Aまたはファー ジ一本鎖 D N Aを用いなく とも、 公的に入手可能な一本鎮 D N Aファージである X 174、 f l (いずれも大阪発酵研究所）、 M 13、 f d、 S 13、 ^ Rおよび Z J /' 2 (いずれも A -T C C )等の一 本鎮 D N Aファージを、 細菌、 好ま しくはあらかじめ前培養し て対数増殖期に達した細菌に加えて感染（多重感染度が 3〜 8 が好適）させ、 上述と同条件で培養することによつても一本鎖 D N Aファージ液を得ることができる。
    [0025] 以上のようにして得られた一本鎖 D N Aファージ液をポリエ チレングリコール及び塩類等で処理することによ り、 一本鎖' D N Aファ一ジを沈澱させ濃縮する。
    [0026] —本鎖 D N Aファージよ り蛋白を除去するには、 フエノール つ
    [0027] 5 クロ口ホルム、 イ ソアミルアルコール等を用い.、 蛋白を析出さ せ、 遠心分離処理等を施す等の方法が挙げられる。
    [0028] 最後に、 通常用いられるエタノール沈澱法によ り一本鎖ファ —ジ D N Aを沈澱させる。 この沈澱物を、 更に、 滅菌水または 0.1%程度の食塩水を用いた透析、 セフアデックス等を用いた ゲル沪過力ラムクロマトグラフィー等に付して精製することが 望ま しい。
    [0029] また得られたファージ一本鎖 D N Aは、 凍結乾燥して保存す ること もできる。
    [0030] 10 以下に、 本発明の抗ウイルス剤の有効成分である一本鎮 D N
    [0031] Aファ一ジの一本鎖ファージ D N Aの製造の具体例を示す。 具体例 1
    [0032] 具体例 1 一 .1 '
    [0033] 大腸菌（E .col i K株 J M101 フアルマシア社製）液 3 Wを、
    [0034] 15 Y T培地 〔バク ト ト リアトン（ディ フコ社製） 8？ ' バク トイ一
    [0035] ス トエキス トラク ト（ディ フコ社製） 5 ■ 塩化ナドリゥム 5 を 蒸留水に溶解して 1 と し、 更に水酸化ナト リゥムで pH7.2に 調製〕 200 中で約 1時間程度、 吸光係数（550nm)が約 0.2にな るまで培養し、 この培養液を氷洛中（4で）で冷却して遠心分離
    [0036] 20 (90003、 10分、 4で）によ り上清を除き 、 増殖した大腸菌を含 む沈澱ペレ ツ トを得た。 この沈澱ペレツ トを 1 M塩化ナト リゥ ム水溶液 · 1 M塩化マンガン · 12.5mM酢酸ナト リウム水溶液 (PH 5.6) · 蒸留水（ 1 ： 5 :80:14)からなる混合溶媒 に溶解 し、 水浴中（4 ·で）で 20分間イ ンキュベー ト し、 これを遠心分離 (90002、 10分、 4 °C)することによ り培養に用いた培地等の不 純物を上清と して除き、 沈澱物を 1 M塩化カルシウム水溶液 - 1 M塩化マンガン - 12.5rnM酢酸ナトリゥム水溶液（pH5.6) - 留水（3 :4 :32: 1 )からなる混合溶媒 に懸濁し、 懸濁液 を得た。 この懸濁液に、 T E緩衝液 〔 lOmMトリス塩酸（pH8.0) 5 および 1 E D T Aとなるように調製した緩衝液〕 に M13mp
    [0037] 8 F 1 D N A (フアルマシア社製）を溶かした溶液（最終濃度 として 1 WZ UJOを 15^J2加え、 氷洛中（4 ）で 20分間ィンキ ュベート し、 更に水浴中（37で）で 2分間ィ ンキュベート し、 大 腸菌への感染（トランスフエクシヨン）を行った。
    [0038] 10 具体例 1 — 2
    [0039] 具体例 1 一 1で得た形質転換した大腸菌を含む反応混合液 - 100 z£を軟寒天培地 3 s£を加え、 更に 2 %X— gal (ベセスダリ サーチラボラ トリ一社製）ジメチルホルムアミ ド溶液 50 £およ び 100【(！ M I P T G" (ベセスダリサーチラボラ トリー社製）水溶液
    [0040] 15 10 を加えて YT寒天培地に上層し、 一晩培養（37で)して青 いプラーク（ファー 感染した大腸菌）を得た。 このうち、 1プ ラークを取り、 これを 100倍、10000倍に希釈したものを各 10 J2 ずつ軟寒天培地 3 £中に加え、 2 %X— gal (ベセスダリサーチ
    [0041] ;：. ラボラト リ一社製）ジメチルホルムァミ ド溶液 50 £および 100
    [0042] 20 mM I P TG (ベセスダリサ一チラボラ トリ一社製）水溶液 10 £ を加えて YT寒天培地に上層し、 一晩培養（37°C)した。 一面に 青いアラークが現れたものについて軟寒天培地をプラークごと かきと り 、 遠心分離（10000 、 10分、 室温）し、 上清と してフ ァ 一ジ液を得た & 大腸菌（E .coH K株 J M101 フアルマシア社
    [0043] 25 製）液 7500 ί (103細胞 Z ）を の ΥΤ培 ¾中（37C)で 2 〜 3時間培養して吸光係数（550nm)が 0.4となった培養液（2 X 108細胞/ £)にこのファージ液を多重感染度が 5 となるよ う加 え、 7時間培養した。
    [0044] 具体例 1 一 3
    [0045] 具体例 1 一 2で得た培養液を遠心分離（10000g、 10分、 室温） し、 上清を得、 更にこの上清に P E G 6000(和光純薬社製）およ び塩化ナト リウムを加えてそれぞれ 4 %、 0.55Mの濃度となる よ うに添加し、 4ででー晚静置した。 これを遠心分離（120002、 20分、 4 °C〉して上静を捨て、 沈澱に T E緩衝液（pH 8 )を加え て懸濁し、 これに等量のフエノールを加えてよく撹抨した後、 遠心分離を行い二相に分離してフエノール相を除き 、 更に等量 のフエノール · 1 / 24量のィ ソァミルアルコールを含有するク ロロホルム（ 1 ： 1 )混合溶媒を加えてよく撹拌した後、 遠心分 · 離を行い二相に分離して混合溶媒相を除き、 更に等量の 1 Z24 量のイ ソアミルアルコールを含有するクロ口ホルムを加えてよ く撹拌して遠心分離を行い二相に分離してクロ口ホルム相を除 いた。 ここで得られた水相に、 ジェチルエーテルを加えてよく 撹拌し、 遠心分離を行い二相に分離してジェチルエーテル相を 除く操作を 5回繰り返し、 こ う して得られた水相をイ ンキュべ 一ト（5(TC、 30分間〉してジェチルエーテルを除いて 2倍量の冷 ェタノ一ルおよび 1 Z 10量の 3 M酢酸ナト リウムを加えてエタ ノール沈澱させて得られた沈澱に滅菌水 を加えて透析チュ ーブに封入して 46時間透析（外液 8 で 7回交換）した後、 凍結 乾燥して M 13mp 8フ ァージ一本鎖 D N A 30 を得た。 具体例 2
    [0046] 大腸菌（E .coli K株 J M101 フアルマシア社製）液 100 £ (103細胞 を 200 の YT培地中（37で）で 2〜 3時間培養し て吸光係数（550nm)が 0.4となった培養液（2 X108細胞 / に 前記具体例 1 一 2で得たファージ液を多重感染度が 5となるよ う加えた。 これを 7時間培養し、 この培養液を前記具体例 1 一 3と同様の方法によ り分離精製し、 M13mp8ファージ一本鎖' D N Α100δ を得た。
    [0047] 具体例 3
    [0048] 具体例 3— 1
    [0049] M13m 8 R F 1 D N A (フアルマシア社製）を制限酵素 E co R I (フアルマシア社製）を用いて切断した後、 —20ででエタノー ル沈澱し、 これに TE緩衝液 10 £を加えて溶解した。 ·外来遣 伝子と してァヒル B型肝炎ウィルス（以下 D H B Vと称する）の 遺伝子断片が制限酵素 EcoR I認識部位に組み込まれ Tいるシ ヤロン 27ファージ D N Aを E co R I を用いて切断した後、 目的 とする D H B Vの遺伝子断片を 0.5%ァガロースゲル電気泳動 によ り回収して T E緩衝液を加えて溶解した。 こう して得られ f MlSmp8 R F 1 D N A E coR I切断片 200nsと D H B V遣伝 子断片 500ngと T 4 D N Aリガーゼ（ニューィングランドバイォ ラボ社製）400ュニッ トを加え、 AT Pの最終漶度を lOmMに調 製し-たリゲーション緩衝液中で 4時間（16C)反応させ、 D H B V遺伝子断片の組み込まれたファージ複製形二重鎖 D N Aを含 む反応液を得た。 具体例 3— 2
    [0050] 具体例 3— 1で得た反応液を用いて、 前記具体例 1 一 1に記 载したと同様の方法で大腸菌を形質転換し、 更にこの形質転換 した大腸菌を含む反応混合液を軟寒天培地中に加え、 更に 2 % X— ga 1 (ベセスダリサーチラボラ ト リー社製）ジメチルホルム ァミ ド溶液 50〃 J2および 100m M I P T G (ベセスダリサーチラボ ラ ト リー社製）水溶液 10 を加えて YT寒天培地に上層し、 一 晚培養（37°C)して白いアラーク（フ ァージ感染した大腸菌〉を得 た。 このうち、 数プラークを取り 、 あらかじめ YT培地で一晚 培養した大腸菌（E .coli K株 J M101 フアルマシア社製）液 (103細胞 を 200倍希釈したもの にそれぞれ加えて、 一 晚培養した後、 遠心分離（12000 、 10分、 室温）によ り沈澱と上 清を得た。 この沈澱中に含まれる形質転換した大腸菌よ り、ファ —ジ複製形二重鎖 D N Aを分離し 、 EcoR I によ り切断して得 た切断片は、 ァガロースゲル電気泳動による試験の結果、 具体 例 3— 1における D H BVの遣伝子断片と一致することが確認 された。
    [0051] 具体例 3 - 3
    [0052] 具体例 3— 2で得た上清を 100倍、 10000倍に希釈し、 3 の 軟寒天培地中に加え、 更に 2 %X— gal (ベセスダリサーチラボ ラ ト リ一社製）ジメチルホルムアミ ド溶液 50 および lOOmM I P T G (ベセスダリサ一チラボラ ト リ一社製）水溶液 10 を加 えて Υ Τ寒天培地に上層し、 一晩培養（37C)した。 一面に白い プラークが現れたものについて軟寒天培地をプラークごとかき と り 、 遠心分離（12000 、 10分、 室温）によ り上清と してフ ァー ジ液を得た。 大腸菌（E .coli K株 J M101 フアルマシア社製） 液 7500 £(103細胞ゾ δ£)を 15000 J2の ΥΤ培地中（37。C)で 2〜 3時間培養して吸光係数（550nm)が 0.4となった培養液（2 X 108 細胞 にこのファ一ジ液を多重惑染度が 5 となるよう加え た。 これを 7時間培養した後、 培養液を前記具体例 1 一 3 と同 様の方法によ り分離精製し、 外来遺伝子である D H B Vの道伝 子断片が制限酵素 EcoR I認識部位に組み込まれている M13mp 8ファージ一本鎖 D N AIOO^を得た。
    [0053] 具体例 4
    [0054] 大腸菌（E .coli K株 J M101 フアルマシア社製）を YT培 地 15 中で培養して吸光係数（550ιπη)が 0.4 (2 X l0s細胞/ s£)と なつた培養液に前記具体例 3で得たファージ液を多重感染度が 5 となるょゔ加えた。 これを 7時間培-養し、 この培養液を前記 具体例 1 一 3と同様の方法によ り分離精製し、 外来遣伝子であ る D H B Vの遺伝子断片が制限酵素 EcoR I認識部位に組み込 まれている M13rnp8ファージ一本鎖 D N A 120 を得た。
    [0055] 具体例 5 - 大腸菌（E .coli K株 J M101 フアルマシア社製）を YT培 地 6 £中で培養して吸光係数（550 n)が 0.2(2 X 108細胞/'；8£)と なった培養液に M 13ファ一ジ野生株（AT C C # 15669- B 1 ) 溶液を多重感染度が 10となるよう加えた。 これを 8時間培養し、 この培養液を前記具体例 1 一 3 と同様の方法によ り分離精製し、 M13ファ一ジ野生株のファ一ジ一本鎮 D N A80 2を得た。
    [0056] (発明を実施するための最良の形態）
    [0057] 次に本発明の抗ウイルス剤がウイルス性疾患の治療に有効で あることについて実験例を挙げて説明する。
    [0058] 実験例 1
    [0059] くァヒル B型肝炎ウィルス（D H B V )の増殖に対する抑制効果〉 ァヒル B型肝炎ウィルス感染ァヒル血清を生理食塩水で 5倍 希釈し、 この希釈液 50 を生後 0 日のァヒルに単回静脈內投 与し、 これを 5群（ 1群 5羽）にわけた。 このうちの 1群に上記 具体例 2で得たファージ一本鎖 D N Aを、 別の 1群に上記具体 例 4で得たファージ一本鎖 D N Aを、 別の 1群に上記具体例 5 で得たファージ一本鎖 D N Aを、 更に別の 1群に市販のゥシ胸 腺 D N Aを変性して得た一本鎖 D N Aをそれぞれ、 用時に生理 食塩水に溶解し、 ァヒル B型肝炎ウイルス感染ァヒル血清の投 与日よ り 1 日 1 回、 9 日間にわたって静脈'内投与した。 ァヒル B型肝炎ウイルス感染ァヒル血清投与 4 日目よ り隔日で、 心臓 採血し、 その血中ウィルス D N A量を測定した。 残る 1群をコ ントロール群と し、 生理食塩水のみを静脈内投与した。
    [0060] ァヒル B型肝炎ウィルス感染ァヒル血清投与後 4 日目よ り 10 日目までの血中ウィルス D N A量の増加抑制率を第 1表に示す
    [0061] 第 1 表
    [0062] 血中ウィルス D N A iの増加抑制率（％ ) 被験薬物投与量（2.5^ZA )
    [0063]
    [0064] これらの結果から、 本発明の抗ウィルス剤のウィルス性疾患 に対する治療効果が認められた。
    [0065] 更に、 本発明の抗ウィルス剤の有効成分である上記具体例 2 4および 5で得た薬物を投与した際、 ァヒルに対するこれら有 効量では、 何等の毒性および副作用も、 認められなかった。
    [0066] また、 上記具体例 2で得た薬剤を BalbZc雄性マウスに 37 Z 静脈内投与した際、 死亡例は認められず、 有効投与量に比 較して安全であることが確かめられた。
    [0067] また、 以上の実.験結果から考えて、 本発明の抗ウィルス剤の 適当と認められる有効投与量は、·成人体重 1 あたり 0.01〜50 、 好ま しくは、 0.1〜： LOsgと考えられる。 以上、 数例を示してその効果を説明したが、 一本鎖ファージ D N Aと して上述した性質を満たすものであれば同様の薬理作 用が期待できる。
    [0068] (産業上の利用可能性〉
    [0069] 本発明の抗ウイルス剤の有効成分である一本鎖ファージ D N Aは、 製剤に用いられる適当な溶剤、 賦形剤、 補助剤などを使 用して、 製剤製造の常法に従って注射剤、 液剤、 軟膏剤および 坐剤などの製剤を作ることができる。
    [0070] 処方にあたっては、 他の医療活性成分との配合剤とするこ と もできる。 '
    [0071] 注射剤、 液剤を製造する場合には、 希釈剤と して、 一般に注 射用蒸留水、 生理食塩水、 デキス トロース水溶液、' 注射用植物 油、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリ コール等を用い ることができる。 さらに、 必要に応じて、 適宜、 等張化剤、 安 定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加え.てもよい。 また、 この種の剤 形の場合、 滅菌された注射用媒体に溶解すること 望ま しい。
    [0072] また、 軟膏剤を製造する場合には、 脂肪、 脂肪油、 ラノ リ ン、 ワセリ ン、 ノ、'ラフ ィ ン、 ろう 、 樹脂、 プラスチッ ク 、 グリコー ル類、 高級アルコール、 グリセリ ン、 乳化剤、 懸濁化剤等を用 いることができる。 さらに、 必要に応じて、 適宜、 安定剤、 防 腐剤等を加えてもよい。 また、 この種の剤形の場合、 滅菌され た軟膏用媒体を用いることが望ま しい。
    [0073] 更に、 坐剤を製造する場合には、 カカオ脂、 マクロゴール等 を用いることができる。 さ らに、 必要に応じて、 適宜、 安定剤、 防腐剤等を加えてもよい。 また、 この種の剤形の場合、 滅菌さ れた坐剤用媒体を用いることが望ましい。
    [0074] 次に、 用例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、 本 発明はこれによ り制限されるものではない。
    [0075] 用例 1
    [0076] 前記具体例 2で得た M13mp8—本鎖ファージ D N A 100 を 滅菌バイアルに充填封印し、 用時に 5%ブドウ糖溶液または生 理食塩水を用いて溶解し、 輸液 500 あたり 0.5〜 2時間かけて 点滴静注する。
    [0077] 用例 2
    [0078] 10 前記具体例 4で得た D H B Vの D N A断片を組み込んだ M13 mp8—本鎖ファージ D N ΑΙΟΟ^を滅菌バイアルに充填封印し、 用時に 5 %ブドウ糖溶液または生理食塩水を用いて溶解し、 輸 液 500s£あたり 0.5〜 2時間かけて点滴静注する。
    [0079] 用例 3
    [0080] 15 前記具体例 5て"得た M13ファージ野生株の一本鎮ファージ D
    [0081] N AlOOs を滅菌バイアルに充填封印し、 用時に 5 %ブドゥ糖 溶液また-は生理食塩水を用いて溶解し、 輸液 500* あたり 0.5〜 2時藺かけて点滴静注する。 0
    [0082] 25
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    一本鎖 D N Aフ ァージのフ ァージ一本鎖 D N Aを有効成分と する抗ウィルス剤。
    10
    15
    Z0
    25
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    公开号 | 公开日
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    引用文献:
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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    JP62/329272||1987-12-25||HU881000A| HU209625B|1987-01-27|1988-01-25|Process for producing antiviral agents|
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    DE8888901107A| DE3870736D1|1987-01-27|1988-01-25|Antivirales mittel.|
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