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    公开号:WO1987000046A1
    申请号:PCT/JP1986/000317
    申请日:1986-06-23
    公开日:1987-01-15
    发明作者:Osafumi Hidaka；Tomoki Sakai；Toyoaki Sakano
    申请人:Teijin Limited；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 棚 書 発明の名称
    [0003] 徐 放 化 貼 付 剤
    [0004] 技術分野
    [0005] 本発明は徐放化された経皮投与用医薬製剤に関するも のである。 更に詳細には、 本発明は特定の中空接維の中 空部分に薬物を含有せ しめた中空繊維を内部に含む粘着 剤雇 と 、 該層を支持する支持体とから主と し て構成され る徐放化貼付剤に 関する 。
    [0006] 本発明の徐放化貼付剤は、 薬物の徐放化において極め て優れて お り 、 ま た人体に適用 し た場合に蒸れる こ とあ 気蝕れる こ とも少な く 、 工業的に簡便に製造するこ と が でき、 極めて優れた徐放化貼付剤である 。
    [0007] 背景技術
    [0008] 医薬品の開発において は、 優れた薬効をもつ 規なる 化合物を開発するこ と と同時に 、 こ れら新規化学'物質や 既に 医薬品 と して使用されている化学物質の持つ 、 薬理 効果を、 さ らに高めるために剤型を変更した り 、 投与形 態を最適化するこ とが種々検討さ れて いる 。
    [0009] 例えば、 医薬品の体内 における有効持耪時簡のパラメ 一タ ーでもある半減期の短い医薬品の持続時間を長 く す る とい う 目 的から 、 医薬品を最小有効濃度以上、 最大安 全濃度以下の濃度即ち 、 有効血中濃度域で薬効成分が長 時園に亘 つ て人体へ吸収されるようないわゆる徐放化製 剤の開発が活発に行なわれている。
    [0010] 徐放化製剤の一倒 と し て 、 粘着剤層中に一定量の薬物 を含有せ しめ、 一定の大きさ に成型し たテ ープ剤， 貼付 剤がある （ 特開昭 5 7 - 1 1 60 1 1号公報， 特開昭 5 8 - 1 3 4020 号公報 ） 。
    [0011] 従来のテープ剤， 貼付剤において は、 医薬品を最小有 効濃度以上で、 且つ最大安全濃度以下で、 出来るだけ長 ぃ期圊投与 したい場合、 た とえば、 単に粘着剤中の薬物 濃度を髙める と 、 初期の人体への吸収濃度が高く な つ た り皮膚障害を起こ した り する。 ま た薬物の吸収速度を下 げるため、 粘着剤の組成を変更 し て薬物の拡散速度を遅 く する と薬物の初期吸収濃度が下が っ て し ま う とい う 問 題がある。
    [0012] テ ープ剤， 貼付剤の徐放効果を髙める他の方法 と して 、 粘着剤層の厚さを大き く する方法があるが、 こめ場合、 皮 «刺激を増大させた り 、 皮 «へ粘着剤の一部が残留物 と して残る等の問題が生じやすい.。
    [0013] 他の方法と して は粘着剤中の薬物濃度を下げ、 かつ皮 廣への貼付する面積を大き く する こ とも行なわれている 。 しか し貼付する面積を大き く し た場合、 貼付剤の取扱い が難 し く な り 、 刺激を受ける皮膚の面積が大き く な り好 ま し く ない、 あるい は適用部位が限られて し ま う等の問 題がある。 テ ー プ剤 ， 貼付剤の改良さ れた もの と し て 、 薬物を含 むマ ク イ 口 カ プセルを貼着剤層 中 に 含有せ し め た 貼付剤 がある （ 特公昭 5 4 - 1 65 66号公報 ） 。 し か し な が ら かかる 貼付剤 は 、 その製造法が複雑で あ り 、 薬物の徐.放効果が 充分 と は言い難い 。
    [0014] 他のテ ープ剤 ， 貼付剤 と し て 、 中空多孔繊維中 に薬物 を存在せ し め 、 該中空多孔繊維を 貼着剤靨の皮膚 に適用 す る外表面部分に設け た 貼付剤が ある （ 特開昭 5 7 - 3 1 6 1 1 号公報 ） 。 し か し な が ら 、 かかる貼付剤 の場合に は 、 皮 « に 貼付する こ と が難 し く 、 貼付剤 が接触する皮膚の部 分での薬物濃度が異常に高 く な り 、 皮膚に好 ま し く な い 刺激を与え 、 気触る等の問題を起 しや す く な る 。 ま た か かる貼付剤 に おいて も薬物 の徐放効果が充分 と は言い難 い 。 . " 発明 の 開示
    [0015] 本発明者は かかる欠点に鑑みて 、 薬物が確実 に小さ い貼付面積で し かも薬物 の所望量が 長期間 に 里 っ て 徐 々 に 投与でき 且つ 、 蒸れ 、 気触れ等の副作用 を抑制 し 得る こ と ができ 、 更 に 容易 に製造 し 得る徐放化貼付剤 を 得る こ と を 目 的 と し て鋭意検討 し た 結果 、 外周方向 に 貫 通 し た 孔を有す る中空繊維でかつ 該中空繊維の中空部分 に薬物を含有せ し め た 中空繊維を 、 粘着剤層 の 内部に設 け fc 貼付剤が 、 かかる目 的を達成 し得る こ と 、 更に は上 記中空繊維の中空部分 に 、 人体に適用 し た場合、 蒸発性 を有する薬物を含有せ しめ、 該中空繊維を粘着剤靨の内 部に置き、 更に該中空繊維周辺に空隙を設けるこ とに よ り 、 極めて優れた貼付剤が得ら れるこ と を見出 し 、 本発 明に到達 した 。
    [0016] すなわち 、 本発明は粘着剤雇及び該粘着剤層を支持す る支持体から主 と し てなる製剤であ っ て 、 外周方向に貫 通 し た孔を有する中空繊維でかつ該中空繊維の中空部分 に薬物を含有せ し めた中空繊維を、 該粘着剤層の内部に 設けた こ とを特徴と する徐放化貼付剤である。
    [0017] 図面の簡単な説明
    [0018] 図面は、 本発吸の好ま しい一態様である徐放化貼付剤 の断面図を示 し たものである。 すなわち 、 粘着剤層及び 該粘着剤層を支持する支持体から主と して なる製剤であ つ て、 外周方向に貫通 し た孔を有する中空繊維 - かつ 該 中空接維の中空部分に荬物を含有せ しめた中空繊維を、 該粘着剤層の内部に置き、 更に該中空纖維の周辺部に空 隙を設けた徐放化貼付剤の断面図を示 し た ちのである 。
    [0019] 図面の 1 は支持体， 2 は粘着剤雇 ， 3 は中空繊維 （ 編 物 ） ， 4 は中空繊維の周辺部に設けた空隙， 5 は剥離シ — 卜 を示す。
    [0020] 発明を実施するための最良の形態
    [0021] 本発明で用いる中空繊維は外周方向に貫通 し た孔を有 するこ とが必須である 。 こ こで外周方向に貫通 し た孔を 有する中空繊維 と して は、 中空繊維断面全体に散在 し 、 繊維軸方向 に配列 し 且つその少な く と も一部は中空部 ま で連通 し て い る微細孔を有す る 中空繊維が好 ま し い 。
    [0022] 本発明の中空繊維の横断面 に お け る外形及び中空部の 形状はいず れも任意で よ い 。 例 え ば外形及び中空部が い ず れも ほ ぼ円 形の場合、 外形及び中空部の いず れか一方 がほぼ円 形で他方が異形の場合 、 外形及び中空部共 に類 似 ま た は非類似の異形の場合等で あ っ て も よ い 。 ま た 、 外形の大き さ に つ い て は特 に 制 限 はない 。
    [0023] 本発明 の中空繊維の 中空率は任意で よ いが 、 特に 5 % 以上であ る こ と が好 ま し く 、 ま た 外周方向 に 貫通 し た 孔 の繊維横断面積 に 占 める割合 は 、 中空部分を 除い た 繊維 横断面積の 0.001〜 70% が好 ま し く 、 特に 0.01 〜 50% 、 更 に 1 〜 50%が好 ま し い 。
    [0024] 本発明 に あ っ て は 、 かかる 中空繊維は 、 繊維外径の 10 倍以上の長さ の 中空繊維を使用 する の が好 ま し い 。 10倍 以上で あ る場合、 中空部 に 充塡さ れた 薬物の多 ぐが横断 面か ら放出さ れる よ り も外周方向 に貫通する孔を通 し て 放出 さ れる よ う に な り 、 薬物 の徐 化効果が高 ま る ので 好 ま し い 。 ま た 10倍以上で あ る と 、 人の皮膚 に 触れた 時 、 刺 す よ う な刺激を与える こ と が少ない ので好 ま し い 。
    [0025] 本発明の中空織維 は 、 特 に 、 織維外径 に対 し て はほ と ん ど無眼 に 長い形状 と な し 、 織物 ， 編物 ， 不織布等の耝 檨形態で用 い る 時、 良好な取扱い性 と な り 皮膚 に対す る 良好な感觖 ， 薬物 の優れた 徐放化効果が得 ら れる よ う に なる ので好 ま し い 。 こ の う ち 編物が伸縮性が大き く 、 製 剤 に し て ヒ 卜 の皮膚に貼付 し た 時の違和感が少な く 、 特 に好 ま し い 。 編物 は 目 付けが 5 〜 . 200 gt ci、 特 に 1 0〜 1 00 gP / のも のが好 ま し い 。
    [0026] 本発明 に用 いる 中空繊維の材質 と し て は 、 例え ばポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 な ど の ポ リ エ ス テル ： ポ リ ェ チ レ ン ， ポ リ プ ロ ピ レ ンな ど の ポ リ オ レ フ イ ン ： ナ イ ロ ン
    [0027] 6 , ナ イ ロ ン 66な ど の ポ リ ア ミ ド ； ポ リ ウ レ タ ン ， 酢酸 セル ロ ー ス ， ポ リ ア ク リ ロ ニ ト リ リレ ， ポ リ 塩化 ビニル ， ポ リ 酔酸 ビ ニル等、 任意の もの を選ぶこ と ができ る 。 こ れ ら のなかでも ポ リ エス テルが好 ま し く 、 特に ポ リ ェ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 が 、 熟安定性が よ く 、 化学的 に も安 定で 、 薬物 と の相互作用 が少な く 、 ま た製剤 と し て の安 全性の面か ら も好 ま し い 。
    [0028] 本発明で用 いる 中空繊維 は 、 例え ば 、 特開 昭 5 6 - 2 061 2 号公報 ， 特開 昭 56 - 2 061 3号公報 ， 特開 昭 56 - 43420号公報 等 に 記載さ れた方法 に よ っ て 製造す る こ と がで き る 。
    [0029] 本発明 に お い て は 、 以上に 説明 .し た外周方向 に 貫通 し た 孔を有する中空繊維の 中空部分に薬物を含有せ し め た 中空繊維を用 い る 。 薬物 は 、 薬物単独で 中空部分 に存在 し て い て も よ く 、 あ る い は後述する粘着剤 と共 に存在 し て い て も よ く 、 あ る い は通常使用 さ れる公知 の賦形剤 ， 溶解助剤 ， 拡散助剤 ， 吸収促進剤等 と共 に 存在 し て い て ち ょ い 。 薬物 は任意の方法 に よ っ て 中空織維の 中空部分 に充塡する こ と ができる 。 例えば 、 薬物を溶解 し た溶液 中 へ 、 中空繊維を一旦浸瀆 し た 後、 取出 し 溶媒を 除去す る方法 ； 粘着剤溶液の中 に薬物 を溶解せ し め 、 次いで中 空繊維を浸瀆す る方法 ； あるい は薬物を 、 賦形剤 ， 溶解 助剤 ， 拡散助剤 ， 吸収促進剤等 と共に混合 し た 後 、 溶液 状 ， 钦膂状等に し 、 こ れに 中空繊維を浸瀆、 若 し く は接 触さ せ る方法等が用 い ら れる 。 中空繊維の中空部への薬 物又は薬物混合物 の侵入を助け る た め に加熟 ， 加圧 ， 真 空減圧 ， 超音波振動等の手段お用 いる こ と ができる 。
    [0030] 本発明で使用 さ れる薬物 と し て は例 えば以下の も の が め る o
    [0031] (1) 二 卜 口 グ リ セ リ ン ， 1 , 2 , 3— プ ロ パ ン 卜 リ オ ー ルモ ノ ニ 卜 レ ー 卜 ， 1 , 2 , 3—プ ロ パ ン 卜 り オ ー ルジ ニ 卜 レ 一 卜 及びこ れ ら の エ ス テル誘導体 , 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド イ ソ ソ ルパ イ ド ー 5 — モ ノ 二 卜 レ ー 卜 ， 四硝酸ペ ン タ エ リ ス ト ール ， 塩酸パパ べ リ ン ， ヘプ ロ ニ カ ー' ド ， モ ルシ ド ミ ン ， ニ コ モ ー ル ， シ ン フ イ ブラ ー ド ， ベ ラパ ミ ル ， 塩酸ジルチ アゼ ム ， シ ン;ナ リ ジ ン ， ジ ピ リ ダモ ール ， ク ロ 二 ジ ン ， 二 フ エ ジ ピ ン ， 二 カ ルジ ピ ン ， 卜 ラ ビ ジル， 塩酸 卜 リ メ タ ジ ジ ン ， カ ルポ ク ロ メ ン ， 乳 酸プ レ ニ ラ ミ ン ， 塩酸ジ ラ ゼ ー プ ， 卜 ラ ピ ジル等の冠 血管拡張剤 ；
    [0032] (2) ピ ン ド ロ ール， ジ ソ ビ ラ ミ ド ， 塩酸ブプラ ノ ロ ー ル 卜 リ ク ロ ルメ チ ア ジ ド ， フ ロ セ ミ ド ， 塩酸プラ ゾ ミ ン 酒石酸メ 卜 プ 口 ロ ール ， 塩酸力 ルチオ ロ ー ル ， 塩酸 才 ク スプ レ ノ ール ， 塩酸プ ロ プラ ノ ロ ール等の抗不整脈 剤も し く は狭心症剤 ：
    [0033] (3) 塩酸プラゾシ ン ， 塩酸ェ カ ラ ジ ン ， 塩酸 ヒ ド ラ ジ ン 等の血圧降下剤 ；
    [0034] (4) メ チルジ ゴキ シ ン ， 安息香酸ナ ト リ ウ ム カ フ ェ イ ン カ フ ェ イ ン ， 塩酸 ドパ ミ ン ， 塩酸 卜 プタ ミ ン ， 塩酸 才 ク 卜 パ ミ ン ， ジプ ロ フ ィ リ ン , ュ ビデカ レ ノ ン ， ブ ク ラデシ ン ナ 卜 リ ウ ム ， 塩酸才 ク スプ レ ノ ール ， ジ キ タ リ ン ， ジゴキ シ ン ， ュ ビデ力 レ ノ ン等の強心剤 ；
    [0035] (5) 塩酸プ ロ 力 テ ロ ール ， 塩酸 ピ リ ブラ ロ ール ， 塩酸 ク ロ ロ フ ヱ ダノ ー ル ， 硫酸サルブ タ モ ール ， 塩酸プ ロ プ ラ ノ ロ ール ， 塩酸 卜 リ メ 卜 キ ノ ール， メ シル酸 ヒ 卜 ル テ ロ ール， メ プチン ， ビ ン ド d —ル ， イ ソ プ α テ ノ ー ル ， ク ェ ン酸イ ソ ア ミ ニ ー ル , カ ルボシ ス テ ィ ン ， セ フ ラ ジ ン ， 卜 ラニ ラス 卜 ， テ 才 フ ィ リ ン ， ク ンブテ ロ ール等の気管支喘息剤 ；
    [0036] (6) アス ピ リ ン . サ リ チル酸 ， サ リ チル酸メ チル ， サ リ チル酸ェ チル , サ リ チル酸 コ リ ン ， サ リ チル酸ナ 卜 リ ゥ 厶 ， サ リ チ 口 サ リ チル酸， サ リ チルア ミ ド ， サ リ チ ル酸グ リ コ ー ル ， A — メ ン 卜 ー ル ， ア ミ ノ ビ リ ン ， ァ ンチ ピ リ ン ， ク ロ フ エ ゾン ， ケ 卜 フ I 二ルプ タ ゾ ン ， カ ン フ ル ， 八 ッ カ 油 ， チモ ール ， イ ソプ ロ ピル ア ン チ ピ リ ン ， フ エ 二ルプ タ ゾ ン . フ エプラゾン ， ニ コ チ ン 酸べ ン ジルエ ス テル ， 卜 ゥ ガ ラ シエキス ， カ プサ イ シ ン ， ァ セ 卜 ： ί7 ミ ノ フ ェ ン ， 才キ シ フ ェ ンブ タ ゾ ン ， ぺ ン フゾジ ン ， エブ タ ゾジ ン ， ジ フル二サル ， フ I ナゾ ー ル ， メ ピ リ ゾール， ピ ロ キ シ カ ム ， ベ ン ジ ダ ミ ン ， フ I ナ セ チ ン ， チ ア ラ ミ ド ， プ フ ： Ε キサマ ッ ク ， フ ル フ エ ナ ム酸 ， フ ル フ I ナ ム酸アル ミ ニ ウ ム . イ ン ド メ タ シ ン ， 塩酸 卜 ラマ ド ール ， イ ブプ ロ フ ェ ン ， ア ル ク 口 フ エ ナ ッ ク ， ァ セ メ タ シ ン ， スル ピ リ ン ， グ ア イ ァ ズ レ ン ， ケ 卜 プ ロ フ I ン ， フ ルル ビプ ロ フ ； n ン ， ジ ク 口 フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム ， フ エ ノ プ ロ フ ェ ン ， ビルプ 口 フ ェ ン ， ナプ ロ キ セ ン ， ク リ ダナ ク ， ス リ ン ダ ッ ク イ ブプ ロ フ ェ ン ， べ ノ キサブ 口 フ ェ ン ， イ ン ドプェ ン メ フ エ ナ ム 酸 ， 卜 ルメ チン ， メ チ ア ジ ン酸 ， プ ロ チ ジ ン酸 ， ク ェ ン酸ペ リ ソ キサ ール， ブラ ノ ブ ロ ウ I ン ， ゾ ン タ ー ル ， フ I 二ルプ タ ゾ ン ， フ I ンブ フ ェ ン ， フ ェ ン チ アザ ッ ク . ジ フ ニザ ー ルチアプ ロ フ ェ ン酸 ， フ ェ ン プ フ ェ ン ， 塩酸チ ノ リ ジ ン ， ゾメ ピ ラ ッ ク ， ピ メ プ ロ フ ェ ン ， ベ ン ダザ ッ ク . フ .エ ノ プ ロ フ ェ ン カ ルシ ゥ ム ， プ レ ド ニゾ ロ ン ， ミ ロ プ ロ フ ェ ン ， アル ク ロ フ ェ ナ ッ ク ， ア ム フ エ ナ ッ ク ， スプ ロ フ ェ ン等の消炎鎮 痛剤 も し く は皮膚疾患用 剤 ：
    [0037] (7) リ ド カ イ ン ， ベ ンゾカ イ ン ， ァ ミ ノ 安息香酸ェ チル 塩酸プ ロ 力 イ ン ， ジ ブ 力 イ ン ， プ ロ 力 イ ン等の局所麻 酔剤 ； (8) メ フ ルシ ド ， ペ ン フルチシ ド ， プメ タ 二 ド ， 八 イ ド 口 サイ ァザィ ド ， ベ ン 卜 口 フルナサィ ァザイ ド ， レ セ レ ピ ン等の利尿剤 ：
    [0038] (9) メ タ カ ロ ン , グルテ チ ミ ド ， フ ルラゼバ ム ， プ ロ 厶 ■ レ リ ル尿素， 塩酸フ ルラゼパ ム ， 二 卜 ラゼバ ム ， ハ ロ キサゾラ ム , 卜 リ アゾラ ム ， フ エ ノ ゾ ル ビ タ ール ， 抱水 ク 口 ラ ー ル ， 二 メ タ ゼパ ム ， エス タ ゾラ ム等の催 眠鎮静剤 ：
    [0039] 00) レポ ドパ ， フ ル フ エ ナジ ン ， フ ル タ ゾラム ， フ エ ノ パル ビ タ ール , フ I ノ バル ビ タ ールナ 卜 リ ウ ム ， メ チ ル フ エ ノ バル ビ タ ール， チ才 リ ダジ ン ， ジ ァゼパ ム ， ベ ンズプ ロ マ ロ ン ， レ セル ビ ン ， スル ピ アルプラ ゾム 塩酸 ク ロ カ プラ ミ ン ， ク 口 チアゼパ ム , ク ロ ルプ ロ マ ジ ン ， ハ ロ ぺ リ ド ール ， 二 卜 ラゼパム , 炭酸-リ チ ウ ム 等の中枢神経作用剤 ；
    [0040] 01) 酢酸 コ ルチゾ ン ， 酢酸 ヒ ド ロ コ レチゾン ， ヒ ド ロ コ ルチゾ ン ， プ レ ド ニゾ ロ ン ， コ ハ ク 酸 ヒ ド ロ コ ルチゾ ン ナ 卜 リ ウ 厶 , 卜 リ ア ム シ ノ 口.ン ァセ 卜 ニ ド ， 卜 リ ア ム シ ノ ン ジ ァセテ ー 卜 ， デキサメ タ ゾン リ ン酸エ ステ ル ， メ チルプ レ ド ニゾ ロ ン ， 酔酸ダイ ク ロ リ ジ ン ， » 酸メ チルプ レ ド ニゾ ロ ン , フ ル才 シ ノ ロ ン ァセ 卜二 ド 酢酸デキサメ タ ゾ ン ， デキサメ タ ン等の副腎皮質ホル モ ン剤
    [0041] 02) スル フ ア ジメ 卜 キ シ ン ， スルフ イ ソ キサゾール ， ス ル フ イ ソ ミ ジ ンの よ う なサル フ ァ 剤 ： 塩酸ェ チ ン ダ 卜 ー ル ， イ ソ 二 アジ ド ， パ ラ ア ミ ノ サルチル酸 カ ルシ ゥ ム等の抗桔核剤 ；
    [0042] 03) 塩酸ホ モ ク ロ ルシ ク リ ジ ン ， 塩酸 ジ フ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン ， ク ロ ル フ エ 二 ラ ミ ン ， ジ フ エ 二ルイ ミ ダゾ ー ル ， マ レ イ ン酸 ク ロ ルフ エ 二 ラ ミ ン ， グ リ チル レ チン酸 ， 卜 ラ ニ ラ ス 卜 ， ケ 卜 チ フ I ン等の抗 ヒ ス タ ミ ン剤も し く は抗ア レルギ ー 剤 ：
    [0043] 04) 臭化 ピ リ ド ス チグ ミ ン等の重症筋無力 症剤 ；
    [0044] (15) 酒石酸ィ フ ェ ンプ ロ ジル等の脳梗塞後遣症剤 ；
    [0045] 06) ペ ニ シ リ ン ， テ ト ラサ イ ク リ ン ， 才 キ シ テ 卜 ラ サイ ク リ ン ， ク ロ ロ テ 卜 ラサイ ク リ ン ， ク ロ ラ ム フ エ ニ コ ール ， スルホ ン アマ イ ド ， 才 キ シ テ 卜 ラ サイ ク リ ン ， 塩酸 タ ラ ン ビシ リ ン ， 硫酸 フ ラ ジ 才マ イ シ ン ，- ェ リ ス ロ マ イ シ ン ， 塩酸テ ト ラ サ イ ク リ ン ， 塩酸バ カ ン ビ シ リ ン ， フ ラ ジ オマイ シ ン ， ロ イ コ マ イ シ ン ， t ク ロ キ サジ ン ， セ フ ァ ロ ス ポ リ ン ， ア ン ピ シ リ ン ， セ フ ァ レ キ シ ン
    [0046] (17) ヨ ウ素， ポ ピ ド ン ョ ー ド ， ホ ウ酸， ホ ウ砂， 才 キ シ ド ール ， 過マ ンガ ン 酸カ リ ウ ム ， エ タ ノ ー ル ， イ ソ プ ロ バ ノ ール ， ホルマ リ ン ， ク レゾー ル ， 塩酸ジマゾ ー ル ， シ ッ カ ニ ン ， フ エ 二ル ョ ー ド ウ ンデ シ ノ エ一 卜 ， へ キサ ク ロ 口 フ ェ ン ， ク レ オ ソ ー ト ， レゾルシ ン ， ァ ク リ ノ ール ， 塩化メ チル ロ ザ リ ニ ン ， 塩化ベ ンゼ 卜 ニ ゥ ム , ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム ， 塩化第二水銀， メ チ 口 サール等の抗菌も し く は抗真菌剤 ；
    [0047] oa モ ク タ ール， ク リ サ ロ ビ ン等の角質軟化剤 ；
    [0048] 09) プ リ ミ ド ン ， パルプ 口 酸ナ 卜 リ ウ ム ， 二 卜 ラゼバ ム メ プ ロ バメ ー 卜 ク ロ ナゼパ ム等の抗て んかん剤 ；
    [0049] (20) プ レ オマ イ シ ン ， ア ク ラ シ ノ マ イ シ ン ， ア ド リ アマ ィ シ ン ， カ ルモ フ ー ， ピポプ ロ マ ン ， メ ル フ ァ ラ ン ， 力 ルポ コ ン ， チ才 イ ノ シ ン ， ク ェ ン酸タ モ シ フ ェ ン ， ぺプ レ オマ イ シ ン ， テ ガ フ ー ル， 5 — フ ル 才 ロ ウ ラ シ ルお よびそ の誘導体 ， マ イ 卜 マ イ シ ン等の抗悪性腫瘍 剤 ：
    [0050] (21) プロ ゲス テ ロ ン ， カ ブ ロ ン酸 ヒ ド ロ キシプ ロ ゲステ 口 ン , 酢酸 ヒ ド ロ キシプ ロ ゲス テ ロ ン ， テ ス 卜 ステ ロ ン ， ェナ ン 卜 酸テス 卜 ステ ロ ン ， 卜 リ エチステ ロ ン ， 酢酸ク ロ ルマ ジ ノ ン ， メ チルエ ス 卜 ステ ロ ン等の性ホ ルモ ン剤 ；
    [0051] (22) 塩酸 ピ リ ジキシ ン ， コ ゾ マ シ ド ， ニ コ チン酸ア ミ ド パ ン テ チン ， パ ン 卜 テ ン酸カ ルシ ゥ ム ， フ ラ ビ ン アデ 二 ン ジ ヌ ク レ オ チ ド ， 葉酸， リ ン酸 ピ リ ド キサール， ァ ス コ ル ビ ン酸 , ビ タ ミ ン A , ビ タ ミ ン D 3 , ビ タ ミ ン E , エルゴカ ルシ フ I ロ ール， 1 α — ヒ ド ロ キシ ビ タ ン D 3 , 1 (X , 2 5— ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 , 1 , 2 4— ジ ヒ ド ロ キシ ビ タ ミ ン D 3 , オ タ 卜 チミ ン リ ポ フ ラ ビ ン ， リ ポ フ ラ ビ ン醏酸ェ ステル等の ビ タ ミ ン剤 ：
    [0052] (23 プ ロ ピ 才 ン酸べ ク ロ メ タ ゾン ， 硫酸へキソ プ レ ナ リ ン ， 硫酸サルプ タ モ ー ル ， あ へん末， 塩酸ェ チルモル ヒ ネ ， 塩酸モル ヒ ネ ， 塩酸あへん アルカ ロ イ ド等の鎮 咳去た ん剤 ：
    [0053] グ リ ベ ン ク ラ ミ ド ， グ リ ミ ジ ン ナ ト リ ウ ム等の糖尿 病治療剤 ：
    [0054] ピ コ スルフ ァ ー 卜 ナ ト リ ウ ム ， ダン ス ロ ン ， セ ン ノ シ ド A · Β カ ルシ ウ ム塩 . カ ス カ ラサグラ ダ流エ キス 等の便秘治療剤 ：
    [0055] (26) D — ぺニ シ ラ ミ ン ， べ ス タ チ ン ， レバ ミ ゾール ， 力 ル フ ヱ ニ ー ル ， ブラ 卜 ニ ン等の免疫調節剤 ；
    [0056] (2 7) カ リ ン ダシ リ ン ナ ト リ ウ ム ， 塩酸 ビブメ シ リ ン ナ 卜 リ ウ ム ， セ フ ロ キサジ ン ， カ ル フ ヱ シ リ ン ナ ト リ ウ ム ， セ フ ァ ク ロ ー ル ， ミ ノ キサシ ン ， セ フ ア ド ロ キ シ ル ， マ ン デル酸へ キサ ミ ン ， スル フ ァ メ チゾ ー ル等の膀胱 炎剤 . 慢性膀胱炎剤あ し く は尿道炎剤 ；
    [0057] (28) サゾ ン 一 3 — カ ルボ ン酸等の跟科用 剤 ；
    [0058] (29) ァ セグル タ ミ ド アル ミ ニ ウ ム ， 塩酸セ 卜 ラ キサ ー 卜 ， 塩酸 ピ レ ンゼ ピ ン ， シ メ チジ ン ， L — グル タ ミ ン ， ゲ フ ァ ルナ一 卜 等の抗潰瘍剤 ：
    [0059] (30) ク リ ノ フ ィ プラ ー 卜 ， エ ラ ス タ ー ゼ ， シ ン フ ィ ブラ 一 卜 ， フ マル酸べ ン シ ク ラ ン ， 二 セ リ 卜 ロ ール等の動 脈効果用 剤 ； (31) スルフ イ ソ ミ ジ ン ナ ト リ ウ ム ， スルフ ァ メ ト キサゾ 一ルナ ト リ ウム ， スルフ ア ジ ア ジ ン銀， 硫酸ゲンダマ イ シ ン , K酸ァ フ エ ニ ド等の可能性疾患用剤 ；
    [0060] (32) ク 口 ト リ マゾール， シ ッ カ ニ ン ， ェキサラ シ ド , ピ マ リ ジ ン ， 等の寄生性皮膚疾患用剤 。
    [0061] こ れ ら の薬物 は一種又は二種以上が適宜配合さ れて 用 い ら れる
    [0062] 薬物 と し て は 、 冠血管拡張剤 . 抗不整脈剤 ， 狭心症剤 強心剤 ， 血圧降下剤等が好適で あ り 、 特に冠血拡張剤 が 好適である 。 薬物の使用 量は 、 用 いる薬物の薬理作用 の 強さ 、 皮 ϋへの吸収性な ど に よ っ て適宜決定 さ れる ο 本発明の貼付剤 に おい て は 、 粘着剤層 の内部に 、 以上 に 説明 し た如 ぎ薬物を中空部分 に 含む中空繊維が設け ら れる 。 こ こで粘着剤層 の内部.と は 、 粘着剤層の &虜 に適 用 す る外表面部分で はな く 、 粘着剤層の内部 と い う 意味 で め ^) 。 本発明 に おい て は 、 中空繊維を粘着剤 の中央 部分 に 設け る の が好 ま し い 。 粘着剤層の内部 に 中空繊維 を設け こ と に よ っ て 、 皮 ¾ に 用：し た場合 に気触れ等副 作用 が抑制 さ れ、 ま た薬物 の徐放化効果が著 し く 優れた 貼付剤 と なる
    [0063] 本発明で粘着剤層 に使用 する接着剤 と し て は 、 通常の 感圧接着剤 が用 い ら れ、 例 えば ア ク リ ル系樹脂 ： シ U =! ー ンゴム , ポ リ イ ソ プ レ ンゴム ， スチ レ ン 一 ブ タ ジェ ン 共重合ゴム ， ア ク リ ルゴム ， 天然ゴム等を主成分 と す る ゴム系粘性組成物 ： ポ リ ビニル アルコ ー ル ， エ チ レ ン 一 酢酸 ピ ニル共重合の よ う な ビ ニル系粘性組成物 ； シ リ コ ン系粘着剤 ， ポ リ ウ レ タ ン弾性体， ポ リ エス テル弾性体， ポ リ ブ タ ジ エ ン弾性体な ど を 主成分 と す る粘性組成物等 の 中 か ら選択 する こ と ができ る 。 なかでも ア ク リ ル系樹 脂が好 ま し く 、 特に 皮膚刺激性が よ り 少な く 、 適度の粘 着性 ， 接着性 と高度の内部凝集力 、 かつ優れた 耐溶剤性 と い う 観点か ら 、 （1)炭素数 4 以上の アルキル基の （ メ タ ） ァ ク リ ル酸アルキルエ ステルを少な く と も 5 0〜 9 8モル % , (2)ア ク リ ル酸 ま た は 及び メ タ ク リ ル酸 2 〜 5 0モル % を 共重合 し た ア ク リ ル系樹脂が特に好 ま し い 。 炭素数 4 以 上の アルキル基の （ メ タ ） ア ク リ ル酸エ ス テルの例 と し て は 、 た と えばプチル （ メ タ ） ァ ク リ レ ー ト ， ァ ミ ル ( メ タ ） ァ ク リ レ ー 卜 ， へ キ シル （ メ タ 〉 ァ ク リ レ ー 卜 ， ヘプチル （ メ タ 〉 ァ ク リ レ ー 卜 ， 才 ク チル （ メ タ ） ァ ク リ レ ー 卜 ， ノ ニル （ メ タ ） ァ ク リ レ ー 卜 ， デシ （ メ タ ） ァ ク リ レ ー 卜 ， 2 — ェ チルへ キ シル （ メ タ ） ァ ク リ レ ー 卜 等が挙げ ら れる 。 こ れ ら の接着 は 1 種あ る い は 2 種 以上を複合 し て 用 い て も よ い 。
    [0064] 本発明 に お い て は 、 中空繊維の中空部分 に薬物 を含有 せ し め る以外に 、 更 に こ れ ら の粘着剤中 に 薬物 を含有せ し め て ち よ い 。
    [0065] 粘着剤層 の厚さ は、 通常 5 〜 1 , 00 0ミ ク ロ ン 、 好 ま し く は 1 0〜 5 00ミ ク ロ ン が好適で あ る 。 本発明 に あ っ て は前記の如 く 、 粘着剤層の内部に 設け た 、 薬物をその中空部分に 含む中空纖維の周辺部に更 に 空 隙を設ける こ と に よ り 、 従来の製剤 に おいて未解決で あ っ た 、 小面積で遅滞な く 極め て効率よ く 徐放的 に 薬物 を供給でき 、 且つ 、 蒸れ 、 気触れを著 し く 抑制する こ と がでさ る よ う に なるので好 ま し い 。
    [0066] かかる中空繊維の周辺部の空 隙は、 中空繊維の全単糸 の表面積の総和 の 1 0 % 〜 95 %好 ま し く は 50 % 〜 95 % が 、 粘着剤層 に粘着さ れない よ う に し て 設け ら れた も ので あ るのが好 ま し い 。
    [0067] 表面積の総和の 1 0 %未満 と ΐる と 、 充分な 隙を確保 す るの が難 し く 、 し た が っ て薬物の放出 の コ ン 卜 ロ ール が難 し く なる 。 表面積の総和が 95 % を超え る と 貼付剤が 一定の形態を保持 す る こ と が難 し く な る 。
    [0068] 中空繊維の周辺部 に 上記の如き空隙を効率的に設置す る に は 、 織物 ， 編物 ， 不織布等の形態に あ る 中 ^繊維を 用 い て 、 後述す る如 く 、 該中空繊維を粘着剤層で上下両 側か ら接合す る よ う に する と空隙を生 じ やす く 好都合で める 。
    [0069] 中空繊維の周辺部に空 隙を設け た場合に は 、 薬物 と し て は 、 特に人体 に 適用 し た場合に蒸発性を有す る薬物 が 好ま し い 。
    [0070] し で人体 に適用 し た場合蒸発性を有す る薬物 と は 、 本来、 固体で あ り なが ら 、 昇華す る こ と に よ っ て 蒸発す るも のであ っ て も 、 又本来、 液体であ っ て 、 そ の状態か ら蒸発するもので あ っ て も良い 。 かかる薬物 の例を挙げ れぱ、 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド ， 二 卜 口 グ リ セ リ ンの如き硝酸 エ ス テル類が そ の典型的な例で あるが 、 グ ア イ ァズ レ ン ， ハ ロ メ タ ン ， 抱水 ク ロ ラ ー ル ， メ ン ト ール ， ク レ ンブテ ロ ー ル ， カ ン フ ァ ー やサ リ チル酸メ チル ， サ リ チル酸モ ノ グ リ コ レ ー 卜 の如 きサ リ チル酸エステル類 . 1 α — ヒ ド ロ キシ ビ タ ミ ン D 3 , 1 α , 25— ジ ヒ ド ロ キシ ビ タ ミ ン D 3 , , 24— ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 の如 き ビ タ ミ ン D 3 誘導体等も例示す る こ と がで き る 。
    [0071] 中空繊維の周辺部 に 空 隙を設け 、 薬物 と し て 、 特 に人 体に 適用 し た 場合に 蒸発性を有す る薬物 を用 い る こ と に よ っ て 、 ほ と ん ど一定 の速度で よ り ス ム ー ス に薬物 を供 給す る こ と がで き る 。 そ の原因 は 、 中空繊維表面か ら 気 化さ れた薬物が 、 気相 か ら 、 空隙部 に広い表面を有する 粘着剤層 に吸収さ れ拡散す る方が 、 中空繊維か ら'実質的 に 気化する こ と な く 粘着剤層へ拡散する場合 に 比べ 、 よ り ゆ るやかで し かも定速度に な る と 考え る こ と がで き る 。
    [0072] ま た 、 空 隙は皮虜面 に 開 口 し て い る も ので な い に も か かわ ら ず 、 蒸れ ， 気触れを よ り 強 く 抑制で き る原因 に つ いて も詳 ら かで はない が 、 中空繊維周辺に空 隙部を設け る こ と で製剤 の柔軟性は顕著 に改善さ れる こ と か ら 皮虜 に 貼付 し た 場合の物理的刺激が大巾 に 減少する こ と が皮 虜の気触れ滅少に寄与 し て い る もの と考え ら れる 。 ま た 、 貼付剤が水分と接触 し た場合に蒸れ， 気餞れ等が生 じや す く なるが、 この よ うな場合、 本発明の貼付剤にあ っ て は、 水分と接敏 し た時、 皮膚から粘着剤層め中を経て中 空繊維周辺に来た水分が、 該空隙部を通っ て端部よ り 放 出されるため、 後述する如き支持体を通 し て放出される のみの場合に比べ蒸れ， 気鰊れ等が生 じ に く い とい う こ とも考え られる 。
    [0073] 以上に説明 した如き 、 中空繊.維の周辺部に空隙を設け た本発明の優れた徐放化貼付剤を図面に基いて説明 する 。 図面は、 編物である中空繊維の周辺部に空隙を設けた本 発明の徐放化貼付剤の断面図を示 し たものである 。 図中、
    [0074] 1 は支持体， 2 は粘着剤屬， 3 は中空繊維， 4 は空隙， 5 は剥離シー ト を示す。 図に示された如 く 、 中空繊維周 辺部の空隙は、 中空繊維の単糸の表面の一部が粘着剤翳 に粘着さ れてない よ う に し て設け ら れたものである 。 中 空繊維の繊維束 と繊維束 と.の間は、 空隙で連通じて いて もよ く 、 ま た粘着剤層で埋め ら れていてもよい。
    [0075] 本発明の貼付剤 において は、 中 繊維を含む粘着剤層 中 に存在する、 貼付剤を製造する際に用いた溶剤の全残 存量が、 中空繊維を含む粘着剤層重量の 50 p p m 以下であ る こ とが好ま しい。 50 p p m 以下 と するこ と に よ っ て 、 気 触れ等の副作用 を抑制する こ とができる 。 こ こで溶剤 と し て は、 例えば粘着剤雇を製造する際に通常使用 する溶 剤 ， た とえば酢酸ェチル， 酢酸プロ ピル， 酢酸プチル， ア セ ト ン ， メ チルェ チルケ 卜 ン ， メ チルイ ソ プチルケ 卜 > , ト ルエ ン ， キ シ レ ン ， メ タ ノ ール， エ タ ノ ー メ ， ィ ソ プ ロ パ ノ ール ， ブタ ノ ール ， エ タ ノ ール ， イ ソ プ ロ パ ノ ール， ブ タ ノ ー ル， メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド ， ク ロ 口 ホル ム ， 四塩化炭素 ， ジ ェ チルエ ー テル等を挙げる こ と がで ぎ る 。
    [0076] 本発明の貼付剤 は 、 以上の如き粘着剤層 に支持体を設 け る 。 支持体 と し て は 、 粘着剤層 中の薬物の移動 を さ ま た げず 、 粘着剤層の皮廣への密着性を低下さ せず 、 皮廣 適用 時違和感を与え ない と い う 要件を満た す もの が好 ま し く 、 例えばポ リ エ チ レ ン ， ポ リ プ ロ ピ レ ンの よ う な ポ リ オ レ フ イ ン ： ポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 の よ う な ポ リ エ ス テル ； ナ イ ロ ン 6 や ナ イ ロ ン 66の よ う な ポ リ ア ミ ド ； ポ リ ビ ニル アル コ ー ル ， 塭化 ビ ニ リ デ ン ， ポ リ ウ レ タ ン ， エ チ レ ン一鲊酸 ビ ニル共重合体 ， 金属箔 ， ゴム等 のシ ー 卜 ， フ ィ ルム ， 織物 ， 編物 ， 不耩布 ， 箔等'を用 い る こ と ができる 。 こ れ ら の支持体 は単体で用 いて も よ く 、 複合 し た り ま た積靨 し て 用 い て も よ い 。
    [0077] こ れ ら の支持体の中でも ポ リ エス テル、 特 に ポ リ ェチ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 か ら な る支持体が薬物保持性 ， 適度 の柔軟性， 強度を有 し て お り 、 製剤の生産性， 製剤 の薬 物放出性 . 安定性， 皮膚の気触れ防止の上で優れて お り 好 ま し い 。
    [0078] ま た本発明 の貼付剤 に おい て は 、 支持体は 、 厚みが 4 . 9ミ ク ロ ン〜 0 . 5ミ ク ロ ン の フ ィ ルム が好 ま し い 。 厚みが ク ロ ン を超える よ う に なる と 製剤の柔軟 性が劣る ょ ラ に な り 、 長時間貼付 し た場合、 皮膚の気触 れ状態が大き く な る 。 ま た製剤か ら の薬物放出性も変動 しゃ す く な る 。
    [0079] 厚みが 0 . 5ミ ク ロ ン未満 と なる衣類 ， 爪 ， 摩擦等 に よ るわずかな外力 に よ っ て フ ィ ルム が破れ、 製剤 の 安定性 が悪 く なる 。 ま た 、 製剤の保存中や貼付時 に薬物 が フ ィ ルム面か ら逃散 し経時安定性が悪 く な 。
    [0080] 本発明で は 、 必要に応 じ て 支持体 と接着剤層の間 に 、 エチ レ ン 一酢酸 ビニル共重合物 , ポ リ 醉酸 ビ ニルな ど の 高分子物質層を設けて も よ い 。 こ の髙分子物質靨 は 、 接 着剤中 に 存在 す る薬物 を一 時的に吸収 し て 、 薬物 の結晶 化を防止す る薬物を一時的 に吸収 し て 、 薬物 が減少す る と 、 髙分子物質雇の薬物 が接着剤層中ぺ移行 し 、 徐放効 果を髙める と （ う 作用 を有す る ので好 ま し い Q
    [0081] 本発明で は 、 薬物 が例 え ば二 フ エ ジ ピ ンの よ う に耐光 性が悪い場合に は 、 支持体 と接着.層の間 に 、 あ る い は積 層 し た 支持体の中間 に 、 黄色 4 号等の着色剤含有粘着剤 層 を設け て ち よ い 。
    [0082] 本発明で は 、 粘着剤層の上 に剥鹺シ ー 卜 を設けて も よ い 。 剥離シ ー 卜 は通常使用 さ れるもので よ く 例 え ば表面 を コ ー テ イ ング し た紙 ， フ ィ ルム等が挙げ ら れる 。
    [0083] 本発明 の徐放化貼付剤 は 、 例 えば次の よ う に し て 製造 する こ と がでぎる 。
    [0084] すなわ ち 、 あ ら か じ め支持体 に粘着させ た粘着剤層 に 外周方向 に 貫通 し た 孔を有する 中空繊維でかつ 該中空繊 維の中空部分 に薬物を含有せ し め た 中空繊雑 ， 次いで粘 着剤層 を積層せ し める こ と に よ っ て 製造する こ と が でき る 。
    [0085] 支持体上に粘着剤層を粘着さ せる に は 、 支持体上に粘 着剤層溶液を塗布 し て も よ い し 、 あ るい はあ ら か じ め粘 着剤層を作成 し て 、 この粘着剤層 と支持体 と を張 り 合わ せて も よ い 。 中空繊維、 次い で粘着剤層を積層せ し め る に は 、 中空繊維を置い た後 、 .粘着剤層溶液を塗布 し て も よ く 、 あるい は あ ら か じ め作成 し た粘着剤層 を 、 あ る い は あ ら か じ め剥鹺シ ー 卜 ， フ ィ ルム等に 粘着せ し め た 粘 着剤雇 を置き 、 適度な圧力 を加え て 接合せ し め て も よ い 本発明 に お い て は 、 織物 ， 編物 ある い は不織布の形態 の 中空繊維を用 いて 、 支持体上 に 設け た適度な粘度を有 す る粘着剤層上に 中空繊維、 次いで適度な粘度を有する 粘着剤層を置き 、 必要 に応 じ て 加熟 し て 適度な圧力 を加 え て接合する こ と に よ っ て 、 前述 し た如き中空繊維の周 辺部に空隙を有す る貼付剤を製造す る こ と が で き る 。
    [0086] ま た本発明の貼付剤 は 、 外周方向 に貫通 し た孔を有す る 中空繊維でかつ 該中空繊維の 中空部分 に 薬物を含有せ し め た 中空繊維の両面 に粘着剤層を設け 、 得 ら れる粘着 剤層 に支持体を積層せ し める こ と に よ つ て も製造す る こ とができる 。 この場合においても織物， 編物あるいは不 緩布の形態の中空繊維， 適度な粘度を有する粘着剤層を 用いて 、 加圧下に接合するこ とに よ っ て中空繊維の周辺 部に空隙を有する貼付剤を得るこ とができる 。
    [0087] ま た本発明の貼付剤は、 支持体の上に、 中空部に薬物 を含有する中空繊維を置き、 粘着剤溶液を塗布する こ と に よ っ ても製造するこ とができる。
    [0088] 本発明において は、 前述 した如 く 、 蒸れ、 気触れ等副 作用を抑制するために得ら れる貼付剤の、 中空繊維を含 んだ粘着剤層中の溶剤の残存量は 5 0 p p ra 以下 と するのが 好ま しい。 従 っ て貼付剤の製造において 、 粘着剤層ある いは中空親維中 に残留する溶剤を加熟処理等に よ り 、 減 少せ し めるこ とが好ま しい。 特に 、 薬物を中空繊維に含 有させて おき、 粘着剤屬は別 に作成 して 、 薬物を含有す る中空繊維， 粘着剤層 ， 支持体を積靨 し て製剤をつ く る 前述した如き方法に よれば、 薬物が熟に対 して ネ安定で あ っ ても、 粘着剤層は十分に加熟 して溶媒を除去するこ とがでぎる。
    [0089] 本発明の貼付剤は、 必要に応じて吸収助剤 ， 溶解助剤， 拡散助剤 ， 充塡剤などを含有 し て いても よい。
    [0090] 本発明で用い られる吸収助剤又は拡散助剤 と して は、 例えばラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム ， ドデシルベンゼ ンスル フ ォ ン酸ナ ト リ ウム ， アルキルジフ I ニルエーテルジス ルフ ォ ン酸ナ ト リ ウム， ジ才 ク チルスルホコハ ク酸塩， ポ リ 才キ シ アルキルフ エ ニルエ ー テルサル フ エ一 卜 ア ン モニ ゥ ム塩な ど の界面活性剤 ： エ タ ノ ール， グ リ セ リ ン ， ジ エ チ レ ング リ コ ー ル， プ ロ ピ レ ング リ コ ール ， ポ リ エ チ レ ング リ コ ー ル ， 高級脂肪酸 アル コ ールな ど の アル コ ー ル類 ； ジ メ チルスルホキ シ ド及びアルキルメ チル誘導 体 ； サ リ チル酸， 尿酸 ， ジ メ チル ァ セ 卜 ア ミ ド ， ジ 才 ク チルセパケー 卜 ， ラ ノ リ ン ， ア ラ ン ト イ ン ， ス ク ア レ ン ， カ ー ポ ポ ール ， ジ イ ソ プ ロ ピル ア ジ ペ ー ト ， ピ ロ グル タ ミ ン酸ラ ウ リ ルエ ステル ， ェ チルラ ウ レ ー 卜 ， ニ コ チン 酸メ チル ， ソ ル ビ 卜 ール及び ドデシル ピ ロ リ ド ン ， メ チ ル ピ ロ リ ド ン の よ う な ピ ロ リ ド ン誘導体 ， 才 リ ー ブ油 ， ' ヒ マ シ油 ， 流動パ ラ フ ィ ン ， ワ セ リ ン ， ゼ ラ チ ン ， ア ミ ノ 酸 . ニ コ チ ン酸ベ ン ジル ， ϋ — メ ン ト ール ， カ ン フ ァ 一 . ドデ シル ァザシ ク ロ ヘプ タ ン — 2 — オ ン な ど を用 い る こ と がでぎ る 。
    [0091] 溶解助剤 と し て は 、 例 えばべ ン ジルアル コ ー ， ブチ ルペ ンゾエ ー 卜 ， ミ リ ス チン酸イ ソ プ ロ ピル ， 才 ク タ ノ ール ， 1 , 3— ブ タ ン ジ オ ー ル ， ク..ロ タ ミ ト ン ， ポ リ プ ロ ピ レ ング リ コ ールな ど があ る 。
    [0092] 充塡剤 と し て は 、 例えば水 ， 酸化チ タ ン ， 炭酸 カ ルシ ゥ ム ， カ ー ポ ンプラ ッ ク ， ベ ンガ ラ ， 各種の染顔料 . 流 動パ ラ フ ィ ン ， ワ セ リ ン ， 乳糖， 香料 ， 脱臭剤 ， ポ リ エ チ レ ン； ポ リ プ ロ ピ レ ン ， ポ リ エ ス テル ， ポ リ ス チ レ ン 等の合成樹脂の粉末や成型物を挙げる こ と ができる 。 以下に実施例をあげて本発明を、 さ ら に詳細 に説明 す る 。 実施例及び参考例中の部は重重部を示 し て いる 。 参考例 1
    [0093] 中 空 試 料 の 作 成
    [0094] (1) 中空糸試料（1)
    [0095] テ レ フ タ ル酸ジ メ チル 297部、 エチ レ ン グ リ コ ー ル 265部、 3,5 - ジ （ カ ルポ メ 卜 キシ ） ベ ンゼ ン スルホ ン酸ナ ト リ ウム 53部 （ テ レ フ タ ル酸ジ メ チル に対 し て 11.7モル％ ) 、 酢酸マ ンガ ン 4 水塩 0.084部及び酢醆 - ナ ト リ ウ ム 3 水塩 1.22 部を精留塔付ガラス フ ラス コ に入れ、 常法に従 っ て エス テル交換反応を行な い 、 理 論量の メ タ ノ ールが留出 し た後反応生成物を精留塔付 重縮合用 フ ラ ス コ に入れ、 安定剤 と し て 正 リ ン酸の 56 %水溶液 0.090部及び重縮合蝕媒 と し て 三酸化ア ン チ モ ン 0.135部を加え 、 温度 275°C で 、 常圧下？0分 ， 30 騮 H 9 であ り 、 得 ら れた共重合ポ リ マ ー の極限粘度 は 0.405 , 軟化点 は 200で で あ っ た 。 反応終了後共重 合ポ リ マ ー を常法に従いチ ッ プ化 し た 。
    [0096] こ の共重合ポ リ マ 一 の チ ッ プ 15部 と極限粘度 0.640 の ポ リ エチン テ レ フ タ レ ー 卜 のチ ッ プ 85部 とを ナ ウ タ • ミ キサ ー （ 細川 鉄工所製 〉 中で 5 分間混合 し た後、 窒素気流中 に て 110でで 2 時圜 、 更に 150でで 7 時圊 乾燥 し た後、 二軸のス ク リ ウ式押出機を用 い て 290で で溶融混糠 して チ ッ プ化 し た 。 このチッ プの極限粘度 は 0 , 520， 軟化点は 262でであ っ た 。
    [0097] このチッ プを常法に よ り乾燥 し 、 紡糸口金に巾 0.05 續 ， 径 0.6«ιである円形ス リ ッ ト の 2 個所が閉 じ た円弧状開口部をもつものを使用 し 、 常法に従っ て 紡糸 し 、 外径 と 内系の比が 2 ： 1 の中空繊維 （ 中空率 25% ) を作 っ た 。 この原糸は 300デニール / 24フ イ ラ メ ン 卜 であ り 、 この原糸を用い常法に従っ て延伸倍率 4.2^で延伸 し 、 デニ一ル 24フ ィ ラメ ン ト のマル チフ ィ ラメ ン ト を得た 。 このマルチフ ィ ラメ ン ト をメ リ ヤス編地にな し .、 常法に よ り精練， 乾燥後、 1 %の 力 .セイ ソ一ダ水溶液で沸騰温度に て 2 時園処理 し て ァ ルカ リ 減量率 15% , 吸水速度 3 秒， 吸水率 80% , 目付 38 §P の布帛を得た 。
    [0098] 尚、 吸水速度及び吸水率は次の方法に よ っ て濺定 し た 。
    [0099] (a> 吸水速度試験法 （ J I S — L 1018に準ず ）
    [0100] 繊維を布帛にな し 、 この布帛 ァ二 オン性洗剤ザブ ( 花王石驗社製 ） の 0.3%水溶液で家庭用電気洗濯機 に よ り 40^で 30分の洗濯を所定回数 く り返 し 、 次いで 乾燥 し て得ら れる試料を水平に張り 、 試料の上 1 θΒの 高さ か ら水滴を 1 滴 （ 0.04 cc) 滴下 し 、 水が完全に 試料に吸収さ れ反射光が観測さ れな く なる ま での時間 を測定する。 (b) 吸水率制定法
    [0101] 布帛を乾燥 し て得 られる試料を水中 に 30分以上浸漬 し た後家庭用電気洗濯機の脱水機で 5 分園脱水する 。 乾燥試料の重量 と脱水後の試料の重量か ら下記式 に よ り 求め た 。
    [0102] 脱水後の試料重量一乾燥試料重量
    [0103] 吸水率 = ( % ) 乾燥試料重量
    [0104] 前記 し た方法で得 ら れた 中空繊維は 、 該中空繊維断 面全体に散在 し繊維方向 に配列 し 、 且つその少な く と も 1 部は中空部 ま で連通 し て いる微細孔を有す る 中空 繊維であ っ た 。
    [0105] (2) 中空糸 試料 (2)
    [0106] 中空糸試料（1)の作成に おい て得 ら れた メ リ やス編地 に アル カ リ 処理を行わ な い も ので あ り 、 吸水速度 は 2 30秒， 吸収率 は 38 %の布帛で あ る 。
    [0107] こ の中空糸 は外周方向 に 貫通 し た孔を有さ な い 。 参考例 2
    [0108] 粘着剤溶液及び粘着剤層の作成
    [0109] 2 —ェ チルへキシルァ ク リ レ ー 卜 9 7 . 4部， メ タ ァ ク リ ル酸 2 . 5部 ， ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール （ 重合度 1 4 ) ジ メ タ ク リ レ ー 卜 0 . 1部 ， 過酸化ベ ンゾィ ル 1 . 0部お よ び酢酸ェ チル 1 00部を還流冷 91器， かき ま ぜ機を有 す る反応容器に仕込み望素雰囲気下 60で でゆ つ く り 攛 拌 し なが ら 9 時園重合を続け た 。 重合添加率 は 99.9% で あ っ た 。
    [0110] 得 ら れた重合体溶液 に酔酸ェチル 500部を加えて 固 形分濃度を約 20% に 調節 し て粘着剤溶液を得た 。 該粘 着剤含む齚酸ェチル溶液を シ リ コ ン コ ー ト し た 離型紙 の上に乾燥後の厚みが 20 と な る よ う に 塗工 し 、 90 で 10分間乾燥 し て 粘着剤牖を得た 。
    [0111] 実施例 1
    [0112] 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド 50部を含むア セ ト ン溶液 100部の はい っ た容器へ 中空糸試料（1) 10部を浸漬 し た 状態で 1 分放置 し た後、 中空糸試料（1)を ひき 上げ風乾 し た 。
    [0113] こ の硝酸イ ソ ソ ル ビ ド を含有 し た 中空糸試料を厚み 5 Αί のポ リ エ チ レ ンテ レ フ タ レ ー 卜 か ら なる支持体の 上 に 置き 、 粘着剤溶液の 固形分 100部に 対 し 硝酸 イ ソ ソ ル ビ ド 5部を添加 し た粘着剤溶液を塗布 ， 乾燥 し て 厚み約 200 / で あ り 、 且つ 粘着剤層中のほぼ中央部に 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド を含有 し た 中空糸試料を設け た粘着 剤屬 を形成 し 、 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド を 153 ノ 含有す る 製剤 を得た 。 実施例 2
    [0114] 粘着剤溶液の固型分 100部に 対 し 20部の ¾酸ソ ル ビ ドを含む粘着剤溶液の中 に 、 中空糸試料（1)を減圧下 に 撩拌浸瀵 し た状態で一夜放置 し た後、 中空糸試料（1)を ひき上げ、 酢酸ェ チルの中を 1 秒以内で通通 し た後、 60 で 2 時間乾燥 し た 。 さ ら に こ の粘着剤 と薬物 を含 む中空糸試料に つ い て再度上記の操作を く り 返 し 、 硝 酸イ ソ ソル ビ ド を含む粘着剤を充填 し た 中空糸試料を 得 た 。 こ の中空糸試料を厚み 5 のポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 か ら なる支持体の上に置き 、 以下実施例 1 と周 じ 方法 に よ り 製剤 を得た 。 比較例 1
    [0115] 中空糸試料（1)の代 り に 中空糸試料 (2)を用 いた以外 は 実施例 1 と周 じ 方法で硝酸 イ ソ ソル ビ を含有 し た厚み 200 ^ の粘着剤層を持つ製剤を得た 。 製剤中の硝酸ィ ソ ソル ビ ドの 含量は 8 3 ノ ^で あ っ た 。 比較例 2
    [0116] 中空糸試料（1)を用 い なか っ た ズ外 は 、 実施例 2 と同 じ 方法で硝酸イ ソ ソ ル ビ ド を含有 し た厚み 200 の粘 着剤層を持つ 製剤を得た 。 試験例 1
    [0117] 実施例 1 で得た 製剤を 2 X 4 OTに裁断 し 、 比較例 1 で得 ら れた 製剤 を 3 X 5 に裁断 し て 確酸イ ソ ソ ル ビ ドの含量を同一 と し て 、 それぞれ体重約 2.8½の ゥサギの脱毛 し た 背部に貼付 し 、 所定 時間 に 血液を採 取 し 、 血中濃度を測定 し た 。 硝酸 イ ソ ソ ル ビ ドの血中濃度は次の方法 に よ り 測定 し た 。 す なわ ち 、 3 / ^の採取血液 よ り 、 結晶 を分維 し た 後 の n — へ キサ ンで油 出 し 濃縮 し て 、 酢酸ェ チル を 加 え て 100^ と し 、 G C — E C D に よ り 定蠆 し た 。 結果は第 1 表 に 示 し た通 り で あ る 。
    [0118] 第 1 表 - 硝酸イソソルビドの家兎血中濃度
    [0119] (単位： ^/i ) 製 剤 貼 付 時 圜（hr)
    [0120] 1 3 6 12 24 48 実施例 1で得られた製剤 4.2 5.1 4.7 4.8 4.1 -3.9
    [0121] 比較例 1で得られた製剤 5.4 9.3 8.2' 6.0 2.1 1.3 第 1 表か ら 明 ら かな よ う に 、 特定の中空繊維を用 い た 本発明 の製剤 は 、 薬物の徐放化効果が優れて い る こ と が わかる 。 実施例 3
    [0122] 粘着剤溶液の固形分 1 0 0部に対 し 2 0部のニ フ ヱ ジ ピ ン を含む粘着剤溶液の中 に 、 中空糸試料（1)を減圧下 に 攛拌浸瀆 し た状態で一夜放置 し た後、 中空試料（1)を ひ き上げ、 酢酸ェ チルの 中 を 1 秒以内で通過 し た 後 、 4 0 °Cで 6 時間乾燥 し た 。 さ ら に こ の 二 フ エ ジ ピ ン と粘着 剤を含む中空糸試嵙につ いて 再度上記の操作を ぐり 返' し 、 二 フ エ ジ ピ ン を含む粘着剤を充填 し た 中空糸試料 を得 た 。 .
    [0123] 一方、 5 JW の ポ リ エ チ レ ン テレ フ タ レ ー 卜 フ ィ ルム の片面 に粘着溶液中 の固形分 1 00部に対 し 5 部の 曰 局 黄色 5 号を含有 し た粘着溶液を塗布 し 、 6 0 で' 2 時間 乾燥 し 粘着剤層 の厚み 1 00 と し て 着色剤含有粘着剤 層を設け た後 、 裏打ち 部材 と し て 5 のポ リ エチ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 フ ィ ルムを圧着 し た 支持体を作 っ た 。
    [0124] 該支持体の上 に 二 フ エ ジ ピ ン を含む粘着剤を充填 し た 中空糸試料を置き 、 粘着剤 の固形分 1 00部 に 二 フ エ ジ ピ ン 1 0部を添加 し た粘着剤溶液を塗布 し 40 で 6 時 間乾 し て 厚み約 2 00 ζ で あ り 、 且つ粘着剤層中 の ほ ぼ 中央部中空糸試料を埋没 し た粘着剤層を形成 し た 。 こ の製剤を 2 at x 4 c«に 裁断 し 、 体重約 2.7 ^の ゥ サギの脱毛 し た背部に貼付 し 、 12時囿及び 24時間後の 製剤中の残存ニ フ ： c ジ ピ ン を ガ ス ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー 法で測定 し た と こ ろ 、 そ れぞれ 76% , 53%であ っ た 。
    [0125] ま た 同一組成の製剤を別 に 2 c/s X 4 cfliに裁断 し 、 剥 離シ ー 卜 を と り つ け室内証明下 に放置 し た も のの 、 24 時闥後の 二 フ エ ジ ピ ン残存量 は 99.7%で'あ つ た 。
    [0126] 実施例 4
    [0127] 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド 40部を含む ア セ ト ン 溶液 100部の 入 っ た 容器 に 中空糸試料（1) 8 部を浸滇 し た状態で 1 分 後 に 引上げ、 風乾 し た 。 こ の 中空糸 1 部中 に硝酸イ ソ ソ ル ビ ド は約 0.1部存在 し た 。
    [0128] 厚さ 5 X の ポ リ エ チ レ ンテ レ フ タ レ ー 卜 か ら なる フ イ ルム を支持体 と し て そ の上 に 参考例 2 で得 た 粘着剤 溶液を乾燥.後の厚みが 60/ と な る よ う に 塗工 じ 、 90°C で 10分間 乾燥 し た の ち 、 該粘着剤層 の上に 前記硝酸 ィ ソ ソ ル ビ ド含有中空糸試料を 置.き 、 さ ら にそ の上 に参 考例 2 で得た粘着剤層 を該中空糸試料を覆い かぶせ る よ う に 置い て 中空糸試料が粘着剤層の 中央部 に 設け ら れ た 製剤 を得 た 。 こ の製剤 中 の硝酸イ ソ ソル ビ ド 含量 は 10δ Ζ ττέで あ り 、 こ の製剤 の 断面を拡大観察 し た と こ ろ 、 繊維単糸 の表面積の総和 の約 8096 は粘着剤層 に 直接 は接触 し て お ら ず 、 中空镇維耝織周辺に多数の空 隙の存在か認め ら れた 。 この製剤を製剤 A と する。 一方、 前記と同 じ よ う に し て得た厚み 60 / の粘着剤 雇の上に置かれた硝酸ィ ソゾルビ ドを含有する中空糸 試料の上に 、 参考例 2 で得た粘着剤層を空気を巻き込 ま ない よ つ に 端から強く 加圧 し なが ら圧着 し て 中空 糸試料が粘着剤の中央部に設け られた製剤を得た 。 硝 酸イ ソ ソル ビ ド は全体で 1 0 3 / 7 i含有されていた 。 こ の製剤の断面を拡大観察 し た と ころ織維組織周辺に空 隙は ^く 認め られなか つ た 。 この製剤を製剤 B と する この製剤を 2 ca X 2 に裁 ^ r し 、 体重約 2 . 7 ½(のゥ サギの脱毛 し た背部に貼付 し 、 所定時間に血液を採取 し 、 血中濃度を測定 し 第 2 表 硝酸イ ソ ソル ビ ドの家兎血中濃-度
    [0129] ( 5 羽ずつ の平均 〉 （ n g , i ) 第 2 表か ら 明 ら かなよ う に 、 製剤 A及び B の薬物の徐 放化効果は共に優れて いるが、 特に 、 中空接維の周辺部 に空隙を設けた製剤 A は、 徐放化効果が極めて優れてい る 。 試験例 2
    [0130] 本発明の製剤 の蒸れ感の みを評価す る た め 、 薬物 を 含 ま な い形態の製剤での テ ス 卜 を行 っ た 。 即 ち 、 実施 例 4 に お い て 、 中空糸試料中 への硝酸イ ソ ソ ビ ドを 含 有せ し める 工程を省い た 以外 は 、 全 く 同様の操作を行 い 、 いわ ゆ るプ ラ セ ボ に相当 するサ ンプルを作成 し た 断面観察で中空繊維の周辺 に空 隙の存在 す るサ ン プル の蒸れの具合を調 べ た 結果 、 蒸れ感がな く 、 皮慮に 力 ユ ミ を覚え る こ と は な か っ た 。
    [0131] 実施例 5
    [0132] 中空糸試料（1) 1 0部 に硝酸イ ソ ソ ル ビ ド 2 部を 含む ァ セ 卜 ン 溶液 1 0部を含 ま せ た の ち 、 風乾 し て ア セ ト ン を 除い た 。
    [0133] こ の硝酸イ ソ ソ ル ビ ド を 1 0 ノ ^含有 し た 中空糸試 料を参考例 2 で得た粘着剤層 2 層 の 間 に は さ み 、 さ ら に 粘着剤層の 1 つ の面 に厚み 3 の ポ リ エ チ ン テ レ フ タ レ ー 卜 フ ィ ル ム を 取 り つ け加圧 し て 、 中空糸試料 が粘着剤層の中央部 に設け ら れた 製剤で あ っ て 、 織維 単糸の表面積の総和 の約 84 % は粘着剤層 に直接 は接触 し て お ら ず 中空繊維周辺 に多数の空 隙の存在が認め ら れる製剤 を得 た 。 実施例 6
    [0134] 中空糸試料（1) 1 0部に 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド 2 部を含む ァ セ 卜 ン溶液 1 0部を含 ま せ た の ち 、 風乾 し て ア セ ト ン を 除い た 。
    [0135] この硝酸イ ソ ソル ビ ドを含有 し た 中空糸試料を参考 例 2 で得た粘着剤層 2 層の闥 に はさ み、 空気を巻き込 ま ない よ う に加圧 し 、 さ ら に粘着剤層 の 1 つ の面 に 厚 み 3 のポ リ エ チ レ ンテ レ フ タ レ ー 卜 フ ィ ルム を取 り つ け加圧 し て 、 中空試料が粘着剤層 の 中央部に 設け ら れた 製剤であ っ て 、 中空繊維の周辺に空隙の な い製剤 を得 fc 0 比較例 3
    [0136] 中空糸試料（1) 1 0部 に硝酸イ ソ ソ ル ビ ド 2 部を含むァ セ 卜 ン溶液 1 0部を含 ま せ た の ち 、 風乾 し て ア セ ト ン を のぞい た 。
    [0137] 厚さ の ポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 か ら な る フ イ ル ム を支持体 と し て その上 参考例 2 で得 た 粘着剤 溶液を乾燥後の厚みが 40 と な る よ う に塗工 し 、 次い で硝酸イ ソ ソ ルパ イ 卜 を含む中空糸試料を埋没さ せ 、 粘着剤層 の外表面部分 に中空繊維を設けた製剤を得た 試験例 3
    [0138] 実施倒 5 . 6 及び比較倒 3 で得 ら れた製剤をそ れぞ れ 2 OT x 4 caに裁断 し 、 製剤中 に の硝酸 イ ソ ソ ル ビ ド を含む製剤 をつ く り 体重約 3 . 1 /¾の ゥサギの脱毛 し た背部に貼付 し 、 所定時間 に 血液を採取 し 、 血中濃 度を測定 し た 。 結果を第 3 表 に 示す 。 第 3 表 硝酸イ ソ ソル ビ ド の家兎血中濃度
    [0139] ( 単位 ： r' g Z )
    [0140] 尚 、 比較例 3 で得 ら れ た 製剤貼付後 1 2時間 以降 に 兎 の背部 よ り 製剤 が剥 れた た め 、 そ れ以上のデ " タ は と れな か っ た 。
    [0141] 第 3 表か ら 明 ら かな と お り 、 ，.粘着剤層の外表面部分 に 中空繊維を有す る製剤 は 、 皮膚への粘着性 が悪 く 、 ま た 薬物 の徐放化効果 ¾十分で ない 。 こ れ に 対 し 、 粘 着剤層の 内部に 中空繊維を有す る本発明 の 製剤 は 、 皮 虜へ の粘着性が優れ 、 かつ 薬物 の徐放化効果ち優れて い る 。
    [0142] 緞
    [0143] 試験例 4
    [0144] 支持休の好 ま し い厚さ を調べるため に以下の試験を 行 っ た 。
    [0145] す なわち 、 硝酸ィ ソ ソル ビ ドを用 い ない こ と 、 及び 3 のポ リ ェ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 フ ィ ル ム の代 り に 第 4 表に示す フ ィ ルム を用 い た こ と を 除い て は実施例 5 同様の方法でいわゆ るプラ セ ポ製剤 をつ く り 、 年齢 20才〜 30才 , 体重 56〜 72 ¾の健康な成人 3 名の背中中 央部に'ラ ン ダム に各人 に 6 枚ずつ 貼付 し 、 貼付 2 曰 後 に取 り 外 し た 時の皮膚の気触れ状態を判定 し た 。 ' 判定 は無反応を 0 と し 、 .わず か に 赤 く な つ た ち の 1 明 ら か に赤 く な つ た あの 2 . 丘診等気の 出 た あ の を 3 と し て 3 人の判定点の合計で判定 し た結果を第 4 表 に 示 し た 。
    [0146] 第 4 表 ヒ卜貼付試験 フィルム材質 フィルム厚さ （ミクロン)皮 II気敏れ状態 ポリエチレンレテレフタレ一卜 4.5 4
    [0147] " 2 )7 ； 3.5 2
    [0148] " 3 // 1.5 2
    [0149] " 4 ポリエチレンテレフタレー卜 6 5
    [0150] " 5 0.43 2 *
    [0151] " 6 塩化ビニリデン 15 7
    [0152] (* )貼付 6時間目でフィルムの破れ発生 第 4 表か ら 明 ら かな よ う に 、 支持体の厚さ が特に 、 0.5ミ ク ロ ン〜 4.9ク ミ ロ ンの範囲の製剤 が気触れ等が な く 、 特 に 優れた ちのであ る 。 試験例 5
    [0153] 中空繊維を含む粘着剤層中の残存溶剤の量の好 ま し い 範囲を調べ る た め 以下の実験を行な っ た 。
    [0154] 0) 実験例 1
    [0155] 粘着剤溶液を シ リ コ ン ー ン テ ン グ し た剥型紙の上に 乾燥後の厚みが 30/ / と な る よ う に 塗工 し て 、 90て で 3 分 、 さ ら に 110°Cで 10分間乾燥 し た 。 得 ら れた 粘着剤 層 を メ タ ノ ー ル に 浸瀵 し て 残留溶媒を油 出 し ガ ス ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一で酔酸ェ チル量測定 し た と こ ろ 12ρρπι で あ っ た 。
    [0156] 薬物 を含有 し ない中空糸試料（1)の両面 に 該粘着剤層 を重ね合せ 、 さ ら に粘着剤層の自 由 と な っ て い る 1 つ の面 に厚み 5 のポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 フ ィ ル ムを重ね合せ て 加圧 し 薬物を含 ま ないでプ ラ セ ボ製剤 を得た 。
    [0157] プラ セ ボ製剤 を大き さ 2 X 2 α«に裁断 し て 、 年令 20〜 30才体重 55〜 72 の 健康な成人 3 名 の背中中央部 に 2 日 間貼付 し た後製剤除去後の皮廣の状態を判定 し た 。 判定 は無反応を 0 と し 、 わずか に赤 く な つ た もの ものを 3 と して 3 人の判定点の合計で判定 し た結果を 第 5 表に示 した 。
    [0158] 00 実験柄 2 及び 3
    [0159] 乾燥条件が変わ り 、 残留溶媒量が変っ た以外は、 上 記実験例 1 と同様に し てプラセボ製剤を得、 同様の試 験を行な っ た 。 結果は第 5 表に示 した通りである 。 第 5 表
    [0160] 第 5 表か ら明 らかな と お り 、 溶剤の残存量は 50ppm 以 下が好ま し い。 - 試験例 6
    [0161] 本発明製剤で蒸れ感がな く 、 皮虜気触れがないこ との 理由 を調査するため、 製剤中での水分の透湿性， 及び薬 物の安定性を以下の通り試験を行っ た 。
    [0162] 実施例 5 で得た硝酸を 10 SP ノ ^含有 し た製剤を 7 ca x 7 cnに裁断 して試験用製剤 とな し粘着面をガラス板に貼 付 して後、 該試験用製剤を 30秒間水の中に浸漬 し て取 り 上げた直後の製剤全体に含 ま れる水分率を製剤よ り メ タ ノ ールで水分を抽出 し て カ ールフ ィ ッ シ ャ ー法で測定 し た と ころ 2 * 1 %で あ っ た 。 硝酸イ ソ ソル ビ ド の含量 は 49 «Sf であ っ た 。 こ の よ う に し て 得 ら れた吸湿 し た試験製剤を室湿で放 置 し た 時の水分率 と 硝酸イ ソ ソル ビ ド含量の変化を測定 し た桔果を第 6 表 に示 し た 。
    [0163] 第 6 表 水分率（単位： %) と硝酸イソソルビド含量（単位： mg )の経時変化' 経時 ( hrs )
    [0164] 0 1 3 6 9 12 24 水 分 率 2.1 1.7 1.2 0.8 0.6 0.6 0.6 硝酸イソソルビド含量 49 19 48 49 51 49 ' 9
    [0165] 第 6表から明 らかなとお り 、 薬物である確酸イ ソソル ビ ドは全く逃散 しないにもかかわ らず水分のみは急速に 逃散 し た 。
    [0166] 本現象が、 本発明製剤を使用 し た時、 皮廣気触れがな いこ と と関係ある と考え られる。 実施例 1
    [0167] 硝截イ ソソルビ ドを含有 し た中空糸試料の代り に中空 糸試料（l O部にサルチル酸モ ノ グ リ コ レー 卜 1 . 2部， メ ン ト ール 1 . 2部を含むアセ ト ン溶液 5 部を含ま せたのち 風乾 して アセ ト ンを除いて得たサルチル酸モノ グ リ コ レ 一 卜 とメ ン ト ールを含有 した中空糸試料を用いた以外は 実施例 5 と周一の方法で製剤を得た 。
    [0168] 本製剤を 6 X 8 の大きさ に裁断 し て健康な成人の 皮 ) Sに貼付 し た と ころ消炎 ♦ 鎮痛効果を示す冷 ίΠ感が 1 日 以上継続 した 。 " 実施例 8
    [0169] 硝饑イ ソソルビ ドを含有 した中空糸試料の代り に 、 中 空糸試料は） 1 0部に ク レ ンブテ ロ ール 0 . 003部を含むメ タ ノ ール溶液 0. 1部を含ませたのち 、 風乾 し てメ タ ノ ール を除いて得た ク レンブテ ロ ールを含有 した中空糸試料を 用 いた以外は実施例 5 と周一の方法で製剤を得た。 実施例 9
    [0170] 硝酸イ ソ ソ ル ビ ドを含有 し た中空糸試料の代 り に 、 中 空糸試料（1) 1 0部に グ ア イ ァズ レ ン 0. 1部を含むメ タ ノ 一 ル溶液 2 部を含ま せ た の ち 、 風乾 し て メ タ ノ ールを 除い て 得た グ ア イ ァズ レ ン を含有 し た 中空糸試料を用 い た 以 外 は実旃例 5 と同一 の方法で製剤を得た 。 実施例 1 0
    [0171] 硝酸イ ソ ソル ビ ド を含有 し た 中空糸試料の代 り に 、 中 空糸試料（1) 1 0部に 1 α , 25 - ジ ヒ ド ロ キシ ビ タ ミ ン D 3 0 . 02 部を含むポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル （ 分子量約 5 00 ) を含 ま せ て 得た 中空糸試料を用 い た 以外は実施例 5 同一 の方法で製剤を得た 。 同様 に し て 1 ひ ー ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 , 1 a , 24— ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D -3 を用 い た製剤ち製造 し た 。
    [0172] 産業上の利用 分野 '
    [0173] 本発明 は特定 の中空繊維の中空部分 に薬物を含有せ し め た 中空繊維を内部に含む粘着剤..層 と 、 該層を支持 す る 支持体 とか ら 主 し て構成さ れる徐放化貼付剤 に 関 す る も ので あ り 、 本発明の徐放化貼付剤 は 、 薬物の徐放化 に お い て 極めて 優れて お り 、 ま た人体に適用 し た場合に蒸れ る こ と も 、 気触れる こ と も少な く 、 工業的に 簡便 に 製造 す る こ と がで き 、 極め て優れた徐放化貼付剤である 。 従 つ て 本発明の 製剤 は各種疾患の 治療剤 と し て 有用 で あ る 。
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    1 . 粘着剤層及び該粘着剤層を支持する支持体か ら 主 と し て な る製剤で あ っ て 、 外周方向 に貫通 し た孔を有す る中空繊維でかつ該中空繊維の中空部分 に薬物を含有 せ し め た 中空繊維を 、 該粘着剤層の内部に設けた こ と を特徴 と す る徐放化貼付剤 。
    2 . 粘着剤層の内部 に あ る中空繊維の周辺に空隙を設け た 請求の範囲第 1 項記載の徐放化貼付剤 。
    . 中空繊維の周辺の空 隙が、 中空繊維の全単糸の表面 積の総和 1 0 %〜 9 5 %が粘着剤層 に粘着さ れな い よ う に し て 設け ら れた も ので あ る請求の籍囲第 2 項記載の徐 放化貼付剤 。
    4 . 薬物 が 、 貼付剤 を人体に適用 し た場合 に蒸発性を有 る薬物で あ る請求の範囲第 1 項記載の徐放化貼付剤
    5 . 貼付剤を人体 に適用 し た場合に蒸発性を有ザ る薬物 が 、 硝酸エ ス テル類 ， ハ ロ メ タ ン ， 抱水 ク ロ ラ ール ， グ ア イ ァズ レ ン ， メ ン ト ール ， ，カ ン フ ァ ー ， ク レ ンブ テ ロ ール ， サ リ チル酸エス テル ， ま た は ビ タ ミ ン D 3 誘導体で ある請求の範囲第 4 項記載の徐放貼付剤 。
    6 . 中空繊維が鑌物 ， 編物 ま た は不織布の形態に あ る請 求の範囲第 1 項記載の徐放化貼付剤 。
    7 . 中空繊維がポ リ エ ス テルで あ る請求の範囲第 1 項記 載の徐放化貼付剤 。 ' 43
    8 . 支持体が 0.5ミ ク ロ ン〜 4.9ミ ク ロ ンの フ ィ ルムで ある請求の範囲第 1 項記載の徐放化貼付剤。
    9 . 粘着剤層が アク リ ル系樹脂からなる粘着剤層である 請求の範囲第 1 項記載の徐放化貼付剤。
    10. 中空繊維を含む粘着剤層中に存在する、 貼付剤を製 造する際に用いた溶剤の全残存蠆が、 中空繊維を含む 粘着剤雇重蠆の 50PPBI 以下である請求の範囲第 1 項記 載の徐放化貼付剤。
    11. あ らかじ め支持体に粘着さ せた粘着剤層に 、 外周方 向 に貫通 し た孔を有する中空織維でかつ該中空繊維の 中空部分に薬物を含有せ し めた中空繊維、 次いで粘着 剤層を積闥せ し める こ とを特徴とする徐放化貼付剤の 製造法。
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