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    公开号:WO1986006723A1
    申请号:PCT/JP1986/000255
    申请日:1986-05-17
    公开日:1986-11-20
    发明作者:Michio Sasaoka；Norio Saito；Takashi Shiroi；Shigemitsu Nagao；Ryo Kikuchi；Yutaka Kameyama
    申请人:Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07D505-00
    专利说明:
    [0001] 一 一
    [0002] 明 細 耋 -
    [0003] /3—ラクタム誘導体の製造方法 '
    [0004] 技 術 分 野
    [0005] 本発明は、 3 —ラクタム誘導体の製造方法に関する。
    [0006] 背 景 技 術
    [0007] 抗生物質として使用される 3 —ラクタム'誘導体は、 通常 カルボキシル基を分子内に持ち、 多くの場合その遊離の力 ルボン酸又はその医薬品上許容される塩の形態で用いられ る。 しかしながら、 3 —ラクタム抗生物質を合成する工程 において多くの場合、 それらカルボキシル基は適当な保護 基によって保護されており、 最終的にその保護基を分子内 の他の部分を破壊することなく収率良く脱離する必要があ る。
    [0008] 従来、 一般式
    [0009] A - C O O - X ( I )
    [0010] 〔式中 Aは 3—ラクタム誘導体残基を示す。 Xはフエニル 環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル基、 フエニル環上に置換基として電子供与性基を有すること のあるジフエニルメチル基又は tert - ブチル基を示す。 〕 で表わされるカルボキシル基が保護された iS—ラクタム誘 導体のカルボン酸保護基 Xを脱離して、 一般式 A - C O O H . ( Γ )
    [0011] 〔式中 Aは前記に同じ。 〕
    [0012] で表わされる 3—ラクタム誘導体を得る方法としては、 例 えば一般式 （ H 〉 の iS—ラクタム誘導体を貴金属触媒を用 いて接触還元する方法、 一般式 （ Π 〉 の 3 —ラクタ厶誘導 体を酸で処理する方法等が知られている。 更に後者の方法 には、 卜リフル才ロ酢酸を使用する方法 〔 ヤーナル 才 プ ザ アメ リカン ケミカル ソサイァティ一， , 5 6 7 4 ( 1 9 6 9 ) 〕 、 蟻酸を使用する方法 〔ケミカル ファーマシューティカル プリティン， _3 ， 4 5 4 5 ( 1 9 8 2 ) 〕 、 ァニソ—ルの存在下に塩化アルミニウム と反応させる方法 〔テトラへドロン レターズ， 2 7 9 3 ( 9 7 9 ) ) 等がある。 然るにこれら従来の方法には以 下に示す欠点がある。
    [0013] 貴金属触媒を用いて接触還元する方法では、 通常 3—ラ クタム抗生物質はスルフイ ド結合を分子内に有しており、 それが触媒毒となるために高価な貴金属触媒を多量に使用 する必要がある。 しかも該方法は、 同じ分子内に二 卜口基 又は炭素一炭素多重結合のような還元され得る基を有して いる iS —ラクタム誘導体には適用することができず、 また この方法では、 保護基が te rt - ブチル基である場合には該 基を脱離することができず、 更^保護基がフエニル環上に 置換基として電子供与性基を有するベンジル基もしくはフ ェニル環上に置換基として電子供与性基を有するジフエ二 ルメチル基である場合にもこれらの基を脱離できない場合 が多い。
    [0014] 酸を使用する方法では、 該方法で得られる一般式 （ I ) の 3—ラクタム誘導体が酸に対して不安定であるにも拘ら ず、 強酸を少なく とも化学量論的な量使用することが必要 であり、 そのため該方法で生成した一般式 （ I 〉 の 3—ラ クタ厶誘導体が分解されて該誘導体の収率が低下するとい う欠点がある。
    [0015] 例えば下記式 （ ΠΙ〉 で表わされるセファロスポリンの力 ルボン酸保護基である P —メ 卜キシベンジル基を卜リフル 才ロ酢酸を用いて脱離する場合、 通常高価な 卜リフル才ロ 酢酸が式 （ m ) のセファロスポリンに対して 5倍モル以上 必要である。 例えば等モルの 卜リフル才ロ酢酸を使用した 場合には、 上記反応は殆んど進行しない。 こうして多量の 卜リフル才ロ酢酸を使用して式 （ IE ) のセファロスポリン の脱保護を行ない、 反応終了後卜リフル才ロ酢酸を回収し 再使用しょうとしても多量のロスを見込まねばならず、 ま た回収を行なっている間に酸に不安定な下記式 （ w〉 の化 合物が分解されるために該化合物の収率が更にィ≤下すると いう欠点がある。
    [0016] 0
    [0017] CH-
    [0018] com
    [0019] また蟻酸を使用する方法でも、 上記と同様であり、 高衝 な 9 8〜 Ί 0 0 %蟻酸を反応溶媒として大過剰に使用する 必要がある。 そしてこれを回収、 再使用するために例えば 減圧留去を行なうと、 酸に不安定な上記式 （ IV ) の化合物 が分解し、 該化合物の収率が低下する。
    [0020] またァニソールの存在下塩化アルミニウムと反応させる 方法では、 空気中の水分と発熟反応し塩酸が発生するとい う取扱上問題のある塩化アルミニウムの使用が必須である うえ、 反応中又は後処理中に反応混合物が強酸性となるた めに酸に不安定な上記式 （ IV ) の化合物が分解し、 該化合 物の収率が低下する。 更に反応後の処理において大量の水 酸化アルミニウムを処理する必要が生じてくる。
    [0021] このように従来の方法では、 上記一般式 （ H ) で表わさ れるカルボキシル基が保護された (3 —ラクタ厶誘導体の力 ルボン酸保護基 Xを脱離して、 上記一般式 （'I 〉 で表わさ れる 3 —ラクタ厶誘導体を収率良く製造でき、'しかも工業 的に実施する上にも何等問題のない方法は未だ確立されて いないのが現状である。
    [0022] 発 明 の 開 示
    [0023] 本発明は、 上記一般式 （ Π 〉 で表わされるカルボキシル 基が保護された 3 —ラクタム誘導体のカルボン酸保護基 X を脱離して、 上記一般式 （ 1 〉 で表わされる 3—ラクタム 誘導体を収率良く製造でき、 しかも工業的に実施する上に も何等問題のない方法を提供するものである。
    [0024] 即ち本発明は、 上記一般式 （ H 〉 で表わされるカルボキ シル基が保護された iS —ラクタム誘導体をフエノール類と 反応させて、 上記一般式 （ 1 〉 で表わされる 3—ラクタム 誘導体を得ることを特徴とする (3 —ラクタム誘導体の製造 方法に係る。 本明細書において、 Aで示される /3 —ラク タム誘導体残基としては、 下記一般式 R
    [0025]
    [0026] で表わされる基を例示できる。 より具体的には以下に示す 基を例示できる。
    [0027] R1 (0) π
    [0028] セファロスポリン
    [0029] 誘導体残基
    [0030] R 3—ェキソメチレン H2 セファム誘導体残基 R
    [0031] R 1一才キサセフエム R 誘導体残基
    [0032] R
    [0033] 1 —カルバセフエ厶
    [0034] R H3 …ペニシリン H 3 誘導体残基 上記において、 R 1 としては、 公知のセファ πスポリン の 7位の置換基を例示でき、 より具体的には例えば水素原 子、 メ 卜キシ基、 ェ卜キシ基等の低級アルコキシ基、 ホル 厶アミ ド基等を挙げることができる。
    [0035] また、 R 2 としては、 マーリイ シー グリフィス著 ( Mary C. Grif ths)ユーエスエーェヌ アンド ザ ュ 一エスピー ディクショナリー 才ブ ドラッグズ ネー ムズ ( USAN and the USP dictionary of drugs names) に 記載の公知のペニシリンの 6位又はセファロスポリンの 7 位の置換基を例示でき、 より具体的には例えば 素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アミ ド基等を挙げることができ る。 ここでハロゲン原子としては、 例えば弗素、 塩素、 臭 素、 沃素原子等を挙げることができる。 またアミ ド基とし ては、 例えばべンズアミ ド基、 フエ二ルァセ卜アミ ド基、 フエノキシァセ卜アミ ド基、 フエニルグリシルアミ ド基、 ァミノ基が保護されたフエニルグリシルァ ド基、 P —ヒ ドロキシフエニルグリ シルアミ ド基、 ヒドロキシ基及ぴァ ミノ基が保護された P —ヒ ドロキシフエニルグリシルアミ ド基、 チオールァセ卜アミド、 —カルボキシフエニルァ セ卜アミ ド、 カルボキシル基が保護された —カルボキシ フエ二ルァセ卜アミ ド、 一ヒ ドロキシフエニルァセ 卜ァ ミ ド基、 ヒドロキシ基が保護された ーヒドロキシフエ二 ルァセ 卜アミ ド基、 2— ( 2—アミノー 4—チアゾリル） — 2—メ 卜キシイミノアセ 卜アミ ド、 ァミノ基が保護され た 2— ( 2 —アミノー 4 —チアゾリル） 一 2 —メ 卜キシィ ミノァセ卜アミ ド、 2— （ 2—フリル〉 一 2—メ 卜キシィ ミノァセ 卜アミ ド基、 2— ( 2—ァミノ— 4—チアゾリル〉 — 2— (カルボキシメ 卜キシィミノ） ァセ 卜アミ ド基、 ァ ミノ基及びカルボキシル基が保護された 2— ( 2 -ァミノ — 4 -チアゾリル〉 一 2— (カルボキシメ 卜キシィミノ 〉 ァセ 卜アミ ド基、 一ァラニルすキシフエ二ルァセ 卜アミ ド基、 テ 卜ラゾリルァセ 卜アミ ド基、 a— ( 4—ェチルー 2 , 3 —ジ才キソ一 1 ーピペラジノカルボニルアミ ド） 一 p —ヒドロキシフエ二ルァセ 卜アミド基、 ヒドロキシ基が 保護された — ( 4—ェチル一 2 ， 3 —ジ才キソ一 Ί ーピ ペラジノカルボニルアミ ド） 一 ρ —ヒドロキシフエニルァ セ卜アミ ド基、 0—アミノメチルフエ二ルァゼ 卜アミド基、 ァミノ基が保護された 0—アミノメチルフエニルァセ卜ァ ミ ド基、 2 — （ 5—カルボキシイミダゾール— 4—カルボ キシアミ ド〉 — 2 —フエ二ルァセ卜アミド基、 カルボキシ ル基が保護された 2— ( 5 —カルボキシイミダゾール— 4 —カルボキシアミ ド〉 — 2—フエ二ルァセ卜アミ ド基、 2 ― ( 4—ヒ ドロキシ一 6—メチルニコチンアミ ド〉 一 2— ( ρ —ヒドロキシフエニル） ァセ 卜アミ ド基、 ヒドロキシ 基が保護された 2— ( 4 —ヒ ドロキシー 6 —メチルニコチ ンアミ ド〉 一 2— ( Ρ —ヒ ドロキシフエニル〉 ァセ卜アミ ド基、 一スルホフエ二ルァセ 卜アミ ド基、 2— ( 2—ァ ミノ一 4 一チアゾリル〉 一 2— ( Ί —カルボキシ一 1 —メ チルェチル才キシィミノ〉 ァセ 卜アミド基、 アミノ基及び カルボキシル基が保護された 2 - ( 2—ァミノ— 4—チア ゾリル〉 一 2— ( 1 —カルボキシ— 1 —メチル才キシイミ ノ〉 ァセ 卜アミ ド基、 2— ( 6 , 7 —ジヒドロキシ一 4 一 才キソ一 1 一べンゾピラン一 3 —カルボキシアミ ド〉 一 2 ― ( p—ヒドロキシフエニル） ァセ卜アミ ド基、 ヒドロキ シ基が保護された 2— （ 6 , 7 —ジヒ ドロキシー 4—才キ ソ一 1 —ベンゾピラン一 3 —カルボキシアミド〉 一 2— ( P —ヒドロキシフエニル〉 ァ t卜アミ ド基、 シァノメチ ルチオァセ卜アミド基、 2—ァミノカルボ二 — 2—フル 才ロビニルチオァセ卜アミド基、 ァミノ基が保護された 2 —ァミノカルボニル— 2—フル才ロビニルチオァセ卜アミ ド基、 ジフル才ロメチルチオァセ卜アミ ド基、 一カルボ キシ一 一 （ p —ヒドロキシフエニル〉 ァセ 卜アミド基、 ヒ ドロキシ基及びカルボキシル基が保護された 一カルボ キシ一 一 （ p —ヒドロキシフエニル） ァセ卜アミ ド基等 を挙げることができる。 上記アミ ド基、 ヒドロキシ基及び カルボキシル基が保護基としては、 従来公知の保護基を広 く例示でき、 具体的にはベンジル、 P —メ 卜キシベンジル、 p —二卜口ベンジル、 3 , 4 , 5— 卜リメ 卜キシベンジル、 3 , 5—ジメ 卜キシー 4—ヒドロキシベンジル、 2 , 4 , 6— 卜リメチルベンジル、 ジフエニルメチル、 ジ卜リルメ チル、 卜リチル、 ピぺロニル、 ナフチルメチル、 9—アン 卜リル、 メチル、 tert—プチル、 卜リクロロェチル基等を 例示できる。 . ―
    [0036] R 3 としては、 ユーエスエーェヌ アンド ザユーエス ピー ディクショナリ一 才プ ドラッグズ ネームズに 記載の公知のセファロスポリンの 3位の置換基を例示でき、 より具体的には例えば水素原子、 ヒ ドロキシ基、 塩素原子、 臭素原子、 弗素原子等のハロゲン原子、 メ 卜キシ、 ェ卜キ シ等の低級アルコキシ基、 ビニル、 2 , 2—ジブ口モビニ ル等の置換及び非置換ビニル基、 ェチニル基、 メチル、 ェ チル等の低級アルキル基、 メ 卜キシメチル、 ェ卜キシメチ ル等の低級アルコキシメチル基、 ァセ 卜キシメチル基、 力 ルバモイル才キシメチル基、 1 , 2 , 3 — 卜リアゾール—
    [0037] 4—ィルチオメチル、 5—メチル一 Ί , 3 , 4—チアジア ゾールー 2—ィルチオメチル、 1 ーメチルテ 卜ラゾールー
    [0038] 5—ィルチオメチル、 Ί —スルホメチルテ 卜ラゾールー 5 —ィルチオメチル、 Ί —カルボキシメチルテ 卜ラゾールー
    [0039] 5—ィルチオメチル、 1 — ( 2 —ジメチルアミノエチル） テ卜ラゾールー 5 —ィルチオメチル、 1 , 2 , 3 —チアジ ァゾール一 5 —ィルチオメチル、 Ί 一 （ 2 —ヒドロキシェ チル） テ卜ラゾールー 5—ィルチオメチル等のへテロ環チ オメチル基、 5—メチルテ卜ラゾール一 2—ィルメチル基、 Ί —メチルピロリジノメチル基、 ピリジニゥ厶メチル基等 を挙げることができる。 . ―
    [0040] R 4 としては、 公知の Ί 一力ルバセフエムの 2位の置換 基を例示でき、 より具体的には例えば水素原子、 ヒドロキ シ基、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 メ 卜キシ、 ェ卜キシ等の低級アルコキシ基、 ホルミル才キシ、 ァセチ ル才キシ、 プロピオニル才キシ等の低級ァシル才キシ基、 メチルチオ、 ェチルチオ等の低級アルキルチ^基、 3 , 4ーチアジアゾールー 2 —ィルチオ、 5—メチルー 3， 4 —チアジアゾール一 2 —ィルチオ、 1 ーメチルテ卜ラゾ 一ルー 5—ィルチオ基等のへテロ環チ才基等を挙げること がでさる。
    [0041] nは 0、 Ί 又は 2を示す。
    [0042] 本明細書において、 Xで示されるベンジル基及ぴジフエ ニルメチル基のフエニル環上に置換されている電子供与性 基としては、 例えばヒドロキシ基、 メチル、 ェチル、 t e rt - プチル等の低級アルキル基、 メ 卜キシ、 ェ卜キシ等の低 級アルコキシ基等を挙げることができる。 このジフエニル メチル基には、 置換又は非置換のフエニル基がメチレン鎖 或はへテロ原子を介して分子内で結合しているタイプのも のも包含される。 本発明における保護基の具体例としては、 例えば P —メ 卜キシベンジル基、 ジフエニルメチル、 3 , 4 , 5 — 卜リメ 卜キシベンジル基、 3 , 5 —ジ 卜キシ一 4—ヒドロキシベンジル基、 2 , 4， 6— 卜リメチルベン ジル基、 ピぺロニル基、 ジ卜リルメチル基、 ナフチルメチ ル基、 9—アン 卜リル基、 ter t—ブチル基等 *を挙げること がでぎる。
    [0043] 本発明で使用される上記一般式 （ H 〉 の 3 —ラクタ厶誘 導体としては、 上記一般式に包含されてい ¾限り従来公知 のものをいずれも使用できる。
    [0044] 本発明で用いられるフエノール類は、 置換又は非置換の フエノールであり、 フエニル環上の置換基としては、 例え ば塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 メチル、 ェチル 等の低級アルキル基、 メ 卜キシ、 ェ卜キシ等の低級アルコ キシ基等を挙げることができる。 置換フエノールの例とし ては、 例えば 0—クロルフエノール、 m —クロルフエノー ル、 p —クロルフエノール、 0—クレゾ一ル、 m —クレゾ ール、 p —クレゾール、 m —メ 卜キシフエノール等が挙げ られる。
    [0045] 本発明では、 上記一般式 （ 11 〉 の 3 —ラクタム誘導体と フエノール類とを反応させる。 フエノールは試薬としての みではなく、 溶媒としても使用できるので、 フエノール類 の使用量としては、 特に限定がなく広い範囲内から適宜選 択することができるが、 通常一！？式 （ 2 〉 の 3 ニラクタム 誘導体に対して 0 . 5〜 5 0 0重量倍程度、 好ましくは 1 〜 2 0 0重量倍程度とするのがよい。
    [0046] 本発明の反応は、 通常使用するフエノール類が溶融した 状態で行なうのがよく、 特に溶媒を必要としないが、 水又 は四塩化炭素、 クロ口ホルム、 塩化メチレン ジクロロェ タン、 卜リクロロエタン、 ジクロロエチレン等のハロゲン 化炭化水素等の有機溶媒を共溶媒として使用することもで きる。 しかし、 これらの溶媒の使用量が多いと、 上記反応 を阻害するので好ましくない。 水又は有機溶媒の使用量は、 せいせ、い使用するフエノール類と同量程度までである。
    [0047] 上記反応の反応温度としては、 使用される一般式 （ 1 〉 の 3 —ラクタム誘導体の種類、 使用されるフエノール類の 種類等により異なり一概には言えないが、 反応系が固化し ない温度〜 Ί 0〇°C程度、 好ましくは反応系が固化しない 温度〜 7 CTC程度とするのがよい。
    [0048] 本発明では、 反応系内に触媒量の酸を存在させることも 可能である。 これにより iS—ラクタ厶誘導体の種類によつ ては上記反応をより低い反応温度、 より短い反応時間で完 結させることが可能となる。 触媒量は使用される 3 —ラク タム誘導体の種類又は酸の種類により変化するが、 通常一 般式 （ E 〉 の 3 —ラクタム誘導体に対して 0 . (5 1 〜
    [0049] Ί 0 0モル0 /6、 好ましくは 0 . 0 Ί 〜 5 0モル？ 程度であ る。 触媒として使用される酸の例としては、 例えば塩酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸等の鉱酸類、 蟻酸、 酢酸、 モノクロ · ル酢酸、 ジクロル酢酸、 卜リクロル酢酸、 モノフル才ロ酢 酸、 ジフル才ロ酢酸、 卜リ フル才ロ酢酸等のカルボン酸類、 ベンゼンスルホン酸、 p — 卜ルエンスルホン酸、 メタスル ホン酸等のスルホン酸類、 メルドラム酸、 スクェアリック 酸等の酸性エノール化合物、 塩化アルミニウム等のルイス 酸、 硫酸水素ナ トリウム、 硫酸水素カリウム、 酸性イオン 交換樹脂等の固体酸等が挙げられる。
    [0050] 上記反応の終了後、 生成する一般式 （ ェ 〉 の 3 —ラクタ ム誘導体を単離するには通常の後処理を行なえばよいが、 例えば炭酸水素ナ トリウム又は炭酸ナ 卜リゥ厶と疎水性有 機溶媒とを加え、 一般式 （ 1 〉 の 3—ラクタ厶誘導体を水 層に油出するか又は貧有鏺溶媒を用いて結晶を析出させ、 次いで通常の後処理を行なうことにより高収率で一般式 ( ェ 〉 の 3 —ラクタム誘導体を収得し得る。 また、 有機層 を蒸留することにより、 抽出溶媒及び使用したフエノール 類を回収し、 再使用することができる。
    [0051] 本発明の方法によれば、 カルボキシル基の保護された 3 —ラクタム誘導体 （ Π〉 から該保護基を簡便な操作で脱離 することができる。 また、 本発明では、 従来法の如く多量 の酸を使用する必要はないので、 上記反応で生成する 3— ラクタ厶誘導体 （ 1〉 が分解されることも殆んどなく、 そ の結杲 3—ラクタム誘導体 （ I〉 を高収率で製造し得る。 しかも本発明では、 使用したフエノール類、 抽出溶媒等を 効率よく回収し得るので、 経済面でも優れて る。 尚、 本 発明で処理される 3—ラクタム誘導体 （ 辽 〉 中の Αにも保 護されたカルボキシル基が存在する場合には、 これも同時 に脱離されることもある。
    [0052] 実 施 例
    [0053] 以下に比較例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら かにする。
    [0054] 比較例 1
    [0055] 上記一般式 （ IE ) の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ卜アミド基、 R3 が 5—メチル一 Ί , 3 , 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル基、 nが 0 ) 1 0 Q 塩化メチレン 1 Ο Οπιδ及ぴ卜リフル才ロ酢酸
    [0056] 6. 6 Ί πιί2を混合し、 室温で 2時間反応させた。 反応終了 後、 塩化メチレン及び卜リフル才ロ酢酸を減圧留去した。 得られた濃縮残渣に 590炭酸ナ 卜リウ厶水溶液 1 0 OniS及 び酢酸ェチル 1 5 Οπιβを加えて抽出した。 このようにして 得られた水層を氷浴で冷却しながら塩酸を加えて ρ Η - 1 〜 2に調整し、 酢酸ェチル 3〇 OmGで抽出、 得られた酢酸 ェチル層を減圧讒縮すると、 上記一般式 （ I〉 の化合物 ( Aがセファロスポリ ン誘導体残基、 R 1 が-水素原子、 R 2 がフエ二ルァセ 卜アミ ド基、 R 3 が 5—メチルー 1 ， 3 , 4—チアジアゾール— 2—ィルチオメチル基、 nが 0〉 が 6 Ί %の収率で得られた。 このものの N M Rスペク トル は、 後記実施例 Ίで得られた化合物のそれと一致した。 尚、 減圧留去した 卜リ フル才ロ酢酸は液体窒素で卜ラップし、 滴定法により定量した結果 3. 44 ηιβの回収であった。
    [0057] 比較例 2
    [0058] 上記一般式 （ Ε ) の化合物 （ Αがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが 0—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R 2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R 3 が 5—メチル一 1 , 3 , 4—チアジアゾール— 2—ィルチオメチル基、 nが 0〉 1 0 g、 塩化メチレン Ί Ο Οπώ及び卜リフル才ロ酢酸
    [0059] 1 . 32πιβを混合し、 室温で 5時間反応させたが、 該反応 は殆んど進行していなかった。
    [0060] 比較例 3 上記一般式 （ Π 〉 の化合物 （ Αがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P —メ 卜キシベンジル基、 R 1 が水素原子、 R 2 がフエ二ルァセ卜アミ ド基、 R 3 が 5—メチル一 Ί , 3 , 4 —チアジアゾールー 2 —ィルチオメチル基、 nが 0〉 1 0 g及び 9 9？ 蟻酸 Ί 0 Ο ιπδを混合し、 室湿で 3時間反 応させた。 反応終了後蟻酸を減圧留去した。 得られた濃縮 残渣を比較例 1 と同様の方法で後処理する.と、—上記一般式 ( ェ 〉 の化合物 （ Αがセファロスポリン誘導体残基、 R 1 が水素原子、 R 2 がフエ二ルァセ卜アミ ド基、 R 3 が 5— メチル— 1 , 3 , 4—チアジアゾールー 2 —ィルチオメチ ル基、 nが 0 ) が 5 5 %の収率で得られた。 このものの N M Rスペク トルは、 後記実施例 1 で得られた化合物のそれ と一致した。
    [0061] 比較例 4
    [0062] 上記一般式 （ H ) の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P —メ 卜キシベンジル基、 R 1 が水素原子、 R 2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R 3 が 5—メチルー Ί , 3 , 4 —チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル基、 nが 0〉 1 gをテ 卜ラへドロン レターズ第 2 7 9 3頁 （ 1 9 7 9 年） に記載の方法と同様に塩化アルミニウムと反応させ、 上記一般式 （ ェ 〉 の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導体 残基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ卜アミ ド基、 R 3 が 5—メチルー Ί , 3 , 4—チアジアゾール— 2—ィ ルチオメチル基、 πが 0〉 を 62%の収率で得た。 このも のの N MRスペク トルは、 後記実施例 1で得られた化合物 のそれと一致した
    [0063] 実施例 Ί
    [0064] 上記一般式 （ H〉 の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R3 が 5—メチルー Ί , 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル基、 nが 0 ) 2 g及びフエノール 6. 5πιβを混合して 60°Cに加熟、 · 3 時間反応させた。 反応終了後室温まで放冷し、 酢酸ェチル 1 9. 5 πιβ及び 5？ 炭酸ナ 卜リゥ厶水溶液 Ί 5 πιβで油出し た。 水層を氷浴で冷却しながら塩酸を加えて Ρ Η = Ί〜2 に調整し、 酢酸ェチル 30m!2で抽出し、 得られた酢酸ェチ ル層を減圧濃縮すると、 上記一般式 （ I〉 の化合物 （ Aが セファロスポリン誘導体残基、 R1 が水素原子、 R2 がフ ェニルァセ 卜アミ ド基、 R3 が 5—メチルー 1 , 3 , 4 - チアジアゾールー 2—ィルチオメチル基、 nが 0〉 を 85 %の収率で得た。 このものの NMRスペク トルは、 その構 造と一致した。 NMR (ァセ卜ン一 ds 〉 δ p pm 一
    [0065] 2. 70 ( s , 3 H )
    [0066] 3 65 ( s , 2 H )
    [0067] 3 75 ( b s , 2 H )
    [0068] 4 35及び 4. 53 ( A B Q , 2 H, J = 1 4 H z )
    [0069] 5 08 ( d , H, J = 5 H z ) "
    [0070] 5 78 ( d d , 1 H, J = 5 H z , 9— H z )
    [0071] 7 27 ( b s , 5 H )
    [0072] 7 87 ( d , H, J = 5 H z )
    [0073] 実施例 2
    [0074] 上記一般式 （ ϊ〉 の化合物 （ Αがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R3 が 5—メチル一 Ί , 3 , 4—チアジアゾール— 2—ィルチオメチル基、 nが 0 ) 20 g及びフエノール 40 を混合して 40 °Cに加熱し、 次にこれに濃塩酸 0. 25πιβを加えて 1時間反応させた。 反応終了後室温まで放冷し、 メチルイソプチルケ卜ン
    [0075] 1 6 Οπιβ及び 5 %炭酸ナ卜リウム水溶液 75 で抽出した。 水層を氷浴で冷却しながら塩酸を加えて P H == 1〜 2に諷 整し、 酢酸ェチル 30 Οπιβで抽出し、 得られた酢酸ェチル 層を減圧濃縮すると、 上記一般式 （ ェ 〉 の化合物 （ Αがセ ファロスポリン誘導体残基、 R 1 が水素原子、 R2 がフエ 二ルァセ 卜アミ ド基、 R3 が 5—メチルー 3 , 4—チ アジアゾールー 2—ィルチオメチル基、 nが 0〉 が 90 /0 の収率で得た。 このものの NMRスベタ 卜ルは、 実施例 Ί で得られた化合物のそれと一致した。
    [0076] 実施例 3 "
    [0077] 上記一般式 （ Π ) の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R3 が 1 —メチルテ卜ラ ゾ一ルー 5—ィルチオメチル基、 nが 0〉 20 g及びフエ ノール 4 Οιπβを混合して 45°Cに加熱し、 次にこれに濃塩 酸 85 2を加えて 1時間反応させた。 反応終了後、 実施 例 2と同様の後処理を行ない、 上記一般式 （ ェ ) の化合物 ( Aがセファロスポリン誘導体残基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R3 が Ί 一メチルテ 卜ラ ゾールー 5—ィルチオメチル基、 nが 0〉 を 92 %の収率 で得た。 このものの NMRスペク トルは、 その構造と一致 した。 NMR (ァセ 卜ン一 c ) a p p m
    [0078] 3. 65 ( s , 2 H )
    [0079] 3. 75 ( s , 2 H )
    [0080] 3. 98 ( s , 3 H ) 4. 3 7 ( s , 2 H )' - 5. 06 ( d , 1 H, J = 5 H z )
    [0081] 5. 74 ( d d , Ί Η, J = 5 H z , 9 H z )
    [0082] 7. 27 ( b s , 5 H )
    [0083] 7. 90 ( d , 1 H, J = 9 H z )
    [0084] 実施例 4 " '
    [0085] 上記一般式 （ H〉 の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xがジフエニルメチル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ卜アミ ド基、 R3 が Ί—メチルテ卜ラゾー ル一 5—ィルチオメチル基、 nが 0 ) 20 g及びフエノー ル 4 Οΐϋβを混合して 45flCに加熱し、 次にこれに濃塩酸 80 ^ を加えて Ί時間反応させた。 反応終了後、 実施例 2と同様の後処理を行ない、 上記一般式 （ ェ ) の化合物 ( Aがセファロスポリン誘導体残基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R3 が ^] —メチルテ卜ラ ゾール— 5—ィルチオメチル基、 nが 0〉 を 95 %の収率 で得た。 このものの NMRスペク トルは、 実施例 3で得ら れた化合物のそれと一致した。
    [0086] 実施例 5
    [0087] 上記一般式 （ H ) の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R 1 が水素原子、 R 2 がフエ二ルァセ 卜アミ ド基、 R 3 がァセ 卜丰シメチル 基、 nが 0〉 20 Q及びフエノール 40ini2を混合して 45 でに加熱し、 次にこれに濃塩酸 Ί 00 を加えて 1時間 反応させた。 反応終了後、 実施例 2と同様の後処理を行な い、 上記一般式 （ ェ 〉 の化合物 （ Αがセファロスポリ ン誘 導体残基、 R 1 が水素原子、 R2— がフエ二ルァセ 卜アミ ド 基、 R3 がァセ 卜キシメチル基、 πが 0〉 を 9396の収率 で得た。 このものの N MRスペク トルは、 その構造と一致 した。
    [0088] NMR (ァセ卜ンー ds 〉 δ p pm
    [0089] 2. 04 ( s , 3 H )
    [0090] 3. 52及び 3. 61 ( A B Q , 2 H J = 1 7 H z )
    [0091] 3. 67 ( s , 2 H )
    [0092] 4. 86及び 5. 04 ( A B q , 2 H J = 1 4 H z ) 5. 08 ( d , H, J = 5 H z )
    [0093] 5. 35〜 6. 50 ( b s , 3 H )
    [0094] 5. 80 ( d d , 1 H , J = 5 H z , 8 H z )
    [0095] 7. 27 ( b s , 5 H )
    [0096] 7. 87 ( d , 1 H , J = 8 H z )
    [0097] 実施例 6
    [0098] 下記に示す各種 Xを有する上記一般式 （ II ) の化合物 (Aがセファロスポリン誘導体残基、 R1 が水素原子、 2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R3 がァセ卜キシメチル 基、 nが 0〉 を使用する以外は、 実施例 5と同様にして'対 応する一般式 （ I ) の化合物を下記に示す収率で得た。
    [0099] Xが 3, 4, 5— 卜リメ 卜キシベンジル基である一般式 ( Π ) の化合物……収率 90%
    [0100] Xが 3 , 5—ジメ 卜キシ一 4ーヒ ドロキシベンジル基で ある一般式 （ I ) の化合物 ····'·収率 8596
    [0101] Xが 2, 4, 6— 卜リメチルベンジル基である一般式 ( E ) の化合物 '"···収率 88 %
    [0102] Xが 3， 4ーメチレンジ才キシベンジル基である一般式 ( E ) の化合物……収率 90%
    [0103] Xがジフエニルメチル'基である一般式 （ H ) の化合物… …収率 94%
    [0104] Xがジ 卜リルメチル基である一般式 （ ) の化合物…… 収率 96%
    [0105] Xが tert—ブチル基である一般式 （ Π ) の化合物……収 率 84 %
    [0106] 実施例 7
    [0107] 下記第 Ί表に示す酸を触媒として使用し、 第 Ί表に示す 反応条件以外は実施例 3と同様にして上記一般式 （ H〉 の 化合物 （Aが t ファロスポリ ン 導体残基、 Xが P—メ 卜 キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜 アミ ド基、 R 3 が 1 —メチルテ卜ラゾールー 5—ィルチオ メチル基、 nが 0〉 を処理して対応する一般式 （ I〉 の化 合物 （ Aがセファロスポリ ン誘導体残基、 R1 が水素原子 R 2 がフエ二ルァセ 卜アミ ド基、 R 3 が 1 ——メチルテ卜ラ ゾールー 5—ィルチオメチル基、 πが 0〉 を得た。
    [0108] 第 1 表
    [0109] ！酸の使用量（出 反応 反応 収率 酸 発原料に対して〉 時間 温度
    [0110] ' (モル％ ) ( r) ( ) (%)
    [0111] 硫 酸 ； 2 1 45 96 過塩素酸 I 0. 2 1 45 9
    [0112] 卜リフル才ロ酢酸 ； 2 1. 5 60！ 89 卜リフル才ロ酢酸 10 1. 5 60 96 卜リクロル酢酸 10 1. 5 60 90 p—トルエン 5 1 45 94 スルホン酸
    [0113] メタンスルホン酸 2 1 45 j 95 実施例 8 ， ―
    [0114] 上記一般式 （ H ) の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 R 3 が Ί—メチルテ卜ラ ゾール— 5—ィルチ才メチル基、 nが Q ) 200 m g及び m—クロ口フエノール 0. 65 πι3を混合して 60 °Cに加熟 し、 Ί時間反応させた。 反応終了後、 実施例 Tと同様の後 処理を行ない、 上記一般式 （ I〉 の化合物 （ Aがセファロ スポリン誘導体残基、 R1 が水素原子、 R 2 がフエニルァ セ 卜アミ ド基、 R3 が 1—メチルテ 卜ラゾールー 5—ィル チ才メチル基、 nが 0 ) を 90%の収率で得た。 このもの の N iM Rスぺク 卜ルは、 実施例 3で得られる化合物のそれ と一致した。
    [0115] 実施例 9
    [0116] 上記一般式 （ ) の化合物 （ Aがセファロスボリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜アミ ド基、 R3 が Ί—メチルテ 卜ラ ゾ一ルー 5—ィルチオメチル基、 nが 0) 2 g、 m—クロ 口フエノール 6. 5ιπβ及び濃塩酸 1 7jw«を混合し、 室温 で 3時間反応させた。 反応終了後、 実施例 2と同様の後処 理を行ない、 上記一般式 （ I〉 の化合物 （ Aがセファロス - 21 - ポリン誘導体残基、 R1 が水素原子、 R2 がフ土ニルァセ 卜アミ ド基、 R3 が Ί—メチルテ 卜ラゾール— 5—ィルチ オメチル基、 nが 0〉 を 89%の収率で得 isた十一 ―のちのの
    [0117] NMRスペク トルは、 実施例 3で得られる化合物のそれと 一^し .
    [0118] 実施例 Ί 0
    [0119] 上記一般式 （ H ) の化合物 （Aがセファ pスポリン誘導 体残基、 Xがジフエニルメチル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエノキシァセ 卜アミ ド基、 R3 がァセ 卜キシメチル基 nが 0〉 を実施例 2と同様に処理して上記一般式 （ I〉 の 化合物 （ Aがセファロスポリン誘導体残基、 R1 が水素原 子、 R2 がフエノキシァセ 卜アミ ド基、 R 3 がァセ 卜キシ メチル基、 nが 0〉 を 93？もの収率で得た。 このものの N M Rスぺク 卜ルは、 その構造と一致した。
    [0120] N R ( C D C ¾ 3 ) δ p p m
    [0121] 2. 1 0 ( s , 3 H )
    [0122] 3. 43及び 3. 53 ( A B q , 2 H, J = 1 9 H z )
    [0123] 4. 57 ( s , 2 H )
    [0124] 4. 92及び 5. 08 ( A B q , 2 H , J = 1 5 H z ) 5. 02 ( d , 1 H， J = 5 H z )
    [0125] 5. 87 ( d d , 1 H, J = 5 H z , 9 H z ) 6. 75〜7. 50 (m, 6IH ) ―
    [0126] 実施例 1 1
    [0127] 上記一般式 （ 1 ) の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが ID—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 がテ卜ラゾリルァセ 卜アミド基、 R3 が 5—メチルー 1 , 3 , 4—チアジアゾール-- 2—ィルチオメチル基、 π が 0 ) を実施例 2と同様に処理して上記一 ( I ) の化 合物 （ Aがセファロスポリン誘導体残基、 R1 が水素原子 R2 がテ 卜ラゾリルァセ 卜アミド基、 R3 が 5—メチル— 1 , 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル基、 π が 0》 を 86%の収率で得た。 このものの N MRスぺク 卜 ルは、 その構造と一致した。
    [0128] iN R ( D M S 0 - d 6 ) δ p p m
    [0129] 2. 70 ( s , 3 H )
    [0130] 3. 00〜5. Q 0 ( b s , 1 H )
    [0131] 3. 63及び 3. 76 ( A B q , 2 H J = 1 8 H z ) 4. 23及び 4. 50 ( A B Q , 2 H J = 1 4 H z ) 5. 1 0 ( d , TH, J = 5 H z )
    [0132] 5. 36 ( s , 2 H )
    [0133] 5. 70 ( d d , Ί Η, J = 5 H z , 8 H z )
    [0134] 9. 31 ( s , 6 H ) 9. 43 ( cl , 1 H, J = 8 H z ) ―
    [0135] 実施例 1 2
    [0136] 上記一般式 （ Π ) の化合物 （ Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 が 一 （ tert—プチル才キシカルボニルァミノ ） フエ 二ルァセ 卜アミド基、 R3 が 5—メチル一 1 , 3 , 4—チ アジアゾール— 2—ィルチオメチル基、 η^ίθ ) を実施例 2と同様に処理して上記一般式 （ I〉 の化合物 （ Αがセフ ァロスポリン誘導体残基、 R1 が水素原子、 R2 が 一 ( tert—プチル才キシカルボニルァミノ 〉 フエ二ルァセ卜 アミ ド基、 R 3 が 5—メチルー Ί , 3 , 4—チアジアゾ一 ルー 2—ィルチオメチル基、 nが 0 ) を 89 の収率で得 た。 このものの N MRスペク トルは、 その構造と一致した R ( DMSO- ds ) δ p pm
    [0137] Ί . 36 ( s , 9 H )
    [0138] 3. 25〜4. 50 ( b s , Ί H )
    [0139] 3. 56 ( b s , 2 H )
    [0140] 3. 9 ( s , 3 H )
    [0141] 4. 00 ( d , H, J = 8 H z )
    [0142] 4. 22 ( b s , 2 H )
    [0143] 4. 94 ( d , 1 H, J = 5 H z ) 5. 26 (d, H, J = 8 Hz ) - 5. 65 ( d d, 1 H, J - 5 H z , 8 H z )
    [0144] 7. 10〜7. 55 ( m, 5 H )
    [0145] 9， 07 ( d , H, J = 8 H z )
    [0146] 実施例 13
    [0147] 上記一般式 （ ) の化合物 （Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 水素原子、 R 2 がァミノ基、 R 3 が 5—メチルー Ί , 3 , 4—チアジ ァゾール— 2—ィルチオメチル基、 nが 0〉 を実施例 2と 同様に反応させ、 反応終了後撹拌しながら酢酸ェチルを加 えていくと、 上記一般式 （ I〉 の化合物 （ Aがセファロス ポリン誘導体残基、 R1 が水素原子、 R2 がァミノ基、
    [0148] R 3 が 5—メチル— 1 , 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィ ルチオメチル基、 nが 0) が析出してきた。 これを 別し 常法に従い精製して上記目的化合物を 84 %の収率で得た このものの NMRスペク トルは、 既知の NMRスペク トル と一致した。
    [0149] 実施例 Ί 4
    [0150] 上記一般式 （ Π ) の化合物 （ Αが 3—ェキソメチレンセ ファム誘導体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が 水素原子、 R2 がフエ二ルァセ卜アミド基、 nが 0) 10 g及びフエノール 2 OmGを混合 Uて 45°Cに加熟した。 次 いでこれに濃塩酸 0. 3 7 を加えて 1時間反応させた。 反応終了後室温まで放冷し、 酢酸ェチル 1 5 Om0及び飽和 炭酸水素ナ卜リウム水溶液 1 Ο Οΐϋβで抽出した。 水層を水 浴で冷却しながら塩酸を加えて ρ Η= 1〜 2に調整し、 酢 酸ェチル 200 m(2で抽出し、 得られた酢酸ェチル層を減圧 濃縮すると、 上記一般式 （ ェ 〉 の化合物 （ A¾ 3—ェキソ メチレンセファム誘導体残基、 R1 が水素原子、 R2 がフ ェニルァセ 卜アミ ド基、 、 nが 0〉 を 85 %の収率で得た このものの NM Rスペク トルは、 その構造と一致した。 N M R (ァセ 卜ン一 ds 〉 δ p pm
    [0151] 3. 35及び 3. 69 ( A B q , 2 H, J = 1 4 H z )
    [0152] 3. 65 ( s， 2 H )
    [0153] 5. 08 ( s， 1 H )
    [0154] 5. 28 ( s , 2 H )
    [0155] 5. 34 ( d , 1 H, J = 5 H z )
    [0156] 5. 57 ( d d , H, J = 5 H z , 9 H z )
    [0157] 7. 05〜 7. 45 ( m, 5 H )
    [0158] 7. 75 ( d , 1 H， J = 9 H z )
    [0159] 実施例 1 5
    [0160] 上記一般式 （ E ) の化合物 （ Aが 3—ェキソメチレンセ
    [0161] o 5
    [0162] ファム誘導体残基、 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が 水素原子、 R2 がフエノキシァセ 卜アミ ド基、 nが 1 ) を 実施例 Ί 4と同様に処理して、 上記一般式 （ ェ 〉 の化合物 (Aが 3—ェキソメチレンセファム誘導体残基、 R1 が水 素原子、 R 2 がフエノキシァセ卜アミド基、 nが 〉 を 8796の収率で得た。 このもの ΘΝ MRスペク トルは、 そ の構造と一致した。 '
    [0163] R ( D S 0 - d 6 'CD C 3 ) 3 p pm
    [0164] 3， 80 ( s , 2 H )
    [0165] 0 4 53 ( s 2 H )
    [0166] 5 05 ( S 1 H )
    [0167] 5 1 0 ( d 1 H, J = 5 H z )
    [0168] 5 40 ( s 1 H )
    [0169] 5 70 ( s H )
    [0170] 5 90 ( d d , 1 H, J = 5 H z , 9 H z )
    [0171] 6 85〜 7, 50 (m, 5 H )
    [0172] 9 65 ( d , 1 H, J = 9 H z )
    [0173] 実施例 Ί 6
    [0174] 上記一般式 （ H〉 の化合物 （Aがセファロスポリン誘導 体残基、 Xがジフエニルメチル基、 R1 が水素原子、 R2 がチオールァセ卜アミ ド基、 R3 が 1—メチルテ卜ラゾー ル— 5—ィルチオメチル基、 n 1 ) を実施例 2と同様に 処理して上記一般式 （ I〉 の化合物 （ Aがセファロスポリ ン誘導体残基、 R1 が水素原子、 R2 がチオールァセ 卜ァ ミド基、 R 3 が Ίーメチルテ卜ラゾール— 5—ィルチオメ チル基、 nが 1 〉 を 89 /oの収率で得た。 このものの NM Rスペク トルは、 その構造と一致した。 ―
    [0175] NMR (アセ トン一 c /メタノール一 C δ p pm
    [0176] 3. 84及び 4. 37 ( A B q , 2 H, J = 1 6 H z )
    [0177] 3. 92 ( s , 3 H )
    [0178] 4. 01 ( s , 2 H〉
    [0179] 4. 30及び 4. 73 ( A B q , 2 H, J = 14 H z )
    [0180] 4. 60 ( d , 1 H , J = 5 H z )
    [0181] 5. 56 ( d, 1 H, J = 5 H z )
    [0182] 6. 85〜 7. 45 (m, 3 H )
    [0183] 実施例 1 7
    [0184] 上記一般式 （ ) の化合物 （Aが Ί一才キサセフエム誘 導体残基、 Xがジフエニルメチル基、 R1 がメ 卜キシ基、 R 2 が 一 （ p—メ 卜キシベンジル才キシカルボニル） フ ェニルァセ卜アミド基、 R 3 が Ί—メチルテ卜ラゾールー 5—ィルチオメチル基〉 を実施例 Ί 4と同様に処理して上 記一般式 （ I〉 の化合物 （ Aが Ί一才キサセフエム誘導体 残基、 R1 がメ 卜キシ基—、 R2 が α—カルボキシフエニル ァセ卜アミ ド基、 R 3 が Ί —メチルテ 卜ラゾール— 5—ィ ルチオメチル基〉 を 85%の収率で得た。 このものの ΝΜ Rスペク トルは、 既知の NMRスペク トルと一致した。
    [0185] 実施例 1 8
    [0186] 上記一般式 （ H ) の化合物 （ Aがぺニシリ―ン誘導体残基、 Xがジフエニルメチル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエ二 ルァセ 卜アミド基.、 nが Ί 〉 を実施例 2と同様に処理して 上記一般式 （ ェ 〉 の化合物 （ Aがぺニシリン誘導体残基、 R 1 が水素原子、 R2 がフエ二ルァセ 卜アミド基、 nが Ί 〉 を 86%の収率で得た。 このものの NMRスペク トルは、 既知の NMRスペク トルと一致した。
    [0187] 実施例 1 9
    [0188] 上記一般式 （ K ) の化合物 （ Aがぺニシリン誘導体残基、 Xがジフエニルメチル基、 R1 が水素原子、 R2 がフエノ キシァセ 卜アミド基、 nが 0 ) を実施例 2と同様に処理し て上記一般式 （ I〉 の化合物 （ Aがぺニシリン誘導体残基、 R 1 が水素原子、 R2 がフエノキシァセ 卜アミ ド基、 πが 0 ) を 90%の収率で得た。 このものの N MRスペク トル は、 既知の N MRスペク トルと一致した。
    [0189] 実施例 20 上記一般式 （ H ) の化合物 （Aが Ί一力ルバセフエム誘 導体残基、 Xがジフエニルメチル基、 R1 が水素原子、 R2 がチオールァセ卜アミ ド基、 R3 及び R3 が共に水素 原子〉 を実施例 2と同様に処理して上記一般式 （ ェ ） の化 合物 （ Aが 1一力ルバセフエム誘導体残基、 R1 が水素原 子、 R 2 がチオールァセ 卜アミ ド基、 R 3 及び R 3 が共に 水素原子〉 を 94%の収率で得た。 このものの NMRスぺ ク 卜ルは、 既知の NMRスペク トルと一致した。
    [0190] 実施例 2
    [0191] 上記一般式 （ I ) の化合物 （ Aがぺニシリン誘導体残基 Xが P—メ 卜キシベンジル基、 R1 が水素原子、 R2 が臭 素原子、 πが 0 ) を実施例 2と同様に処理して上記一般式 ( ェ ） の化合物 （ Aがペニシリン誘導体残基、 R1 が水素 原子、 R2 が臭素原子、 nが 0〉 を 89%の収率で得た。 このものの NMRスペク トルは、 その構造と一致した。 N M R ( C D C ¾ 3 ) p pm '
    [0192] 1. 57 ( s 3 H )
    [0193] 1. 65 ( s 3 H )
    [0194] 4. 58 ( s 1 H )
    [0195] 4. 84 ( d 1 H, J = 1 . 5 H
    [0196] 5. 40 ( d H , J = 1. 5 H
    权利要求:
    Claims
    請 求 の . 範 囲 ―
    ① 一般式
    A- COO- X
    〔式中 Aは 3—ラクタム誘導体残基を示す。 Xはフエ二 ル環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル 基、 フエニル環上に置換基として電子供与性基を有す ることのあるジフエ二ルメチル基又は rt- ァチル基 を示す。 〕
    で表わされるカルボキシル基が保護された iS—ラクタム 誘導体をフエノール類と反応させて、 一般式
    A-COO H
    〔式中 Aは前記に同じ。 〕
    で表わされる 3—ラクタム誘導体を得ることを特徴とす る 3—ラクタム誘導体の製造方法。
    ② Aで示される 3—ラクタ厶誘導体残基がセファロスポ リン誘導体残基、 3—ェキソメチレンセファム誘導体残 基、 Ί—才キサセフエム誘導体残基、 Ί 一力ルバセフエ 厶誘導体残基又はぺニシリン誘導体残基である請求の範 囲第 Ί項記載の方法。
    ③ フエノール類がフエノール、 0—クロルフエノール、 m—クロルフエノール、 D—クロルフエノール、 0—ク レゾ一ル、 m—クレゾ一ル、 p—クレゾール及び m—メ 卜キシフエノールから選ばれた少なく とも ^ 1種である請 求の範囲第 Ί項又は第 2項記載の方法。
    ④ 3—ラクタム誘導体に対して 0. 5〜500重量倍程 度のフエノール類を反応させる請求の範囲第 1項乃至第
    3項のいずれかに記載の方法。—
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0222022A1|1987-05-20|
    JPH064638B2|1994-01-19|
    JPS61263984A|1986-11-21|
    DE3686805D1|1992-10-29|
    EP0222022B1|1992-09-23|
    EP0222022A4|1987-09-02|
    DE3686805T2|1993-02-25|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-11-20| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1986-11-20| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE FR GB IT NL |
    1987-01-09| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1986903558 Country of ref document: EP |
    1987-05-20| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986903558 Country of ref document: EP |
    1992-09-23| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1986903558 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP60106274A|JPH064638B2|1985-05-17|1985-05-17|β−ラクタム誘導体の製造方法|
    JP60/106274||1985-05-17||DE8686903558T| DE3686805T2|1985-05-17|1986-05-17|Herstellungsverfahren von beta-lactamabkoemmlingen.|
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