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    公开号:WO1986005180A1
    申请号:PCT/JP1986/000116
    申请日:1986-03-07
    公开日:1986-09-12
    发明作者:Itsuo Nishioka；Genichiro Nonaka；Michihiro Fujiwara；Showa Ueki
    申请人:Tsumura Juntendo, Inc.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 新規なタンニン組成物 技 術 分 野
    [0002] 本発明は、 新規なタンニン組成物（tann i n compos i t i ons)に鬨するものであ り、 特に急性および慢性精神分裂病等の精神疾患の治療に用いるための新規な タンニン組成物に鬨するものである。 背 景 技 術 .
    [0003] 大黄（Rhe ; R h i zoma)は、 従来から知られている生薬の一種であり、 和漢 薬として頻用されてきた。 その大黄の従来から知られている効能は、 抗菌作用、 血中尿素窒素低下.作用、 抗炎症作用である。 考、 そ ような作用をもたらす 組成物を得るために、 大黄からセンノサイ ド A (seiinos i de A )等の種々の組 成物が単離されてきた。 しかしながら、 大黄から単離される組成物のうちで、 精神疾患の治療に用いることのできる組成物は、 従来全く知られていなかった <
    [0004] —方、 精神分裂病の治療に用いる抗精神病薬としては、 以下のケミカルコン パウンドが知られていた。 鎮静作用が強いレボメプロマジン、 クロルプロマジ ンおよびチォリタジン；抗幻覚妄想作用が強いパーフエナジン、 フルフエナジ ンおよびハロペリドール;鎮静作用ゃ抗幻覚妄想作用が穏やかなスルピリドで ある。 これらの薬剤は、 それぞれの特性に従って、 患者の状態や病状の進行状 況に応じて選択使用されている。 しかしながら、 これらの薬剤の使用により、 筋硬直、 デイスキネジァ、 パーキンソニズム等の錐体外路系症状や流延、 ロ渴, 便秘等の自律神経系の副作用が起こることが良く知られている。 従って、 上述 のような副作用を伴わない精神疾患治療薬の開発が望まれていた。 発 明 の 開 示
    [0005] ゆえに本発明の一目的は、 新規なタンニン組成物を提供することである。 本発明の他の目的は、 大黄から抽出した新規なタンニン組成物を提供するこ とである。
    [0006] 本発明の他の目的は、 副作用なく強力な抗精神作用を有し、 急性および慢性 精神分裂病の治療に用いることのできる新規なタンニン組成物を提供すること である。
    [0007] これらの目的およびそれに伴う徒来技術を越えた利点は、 以下の説明および 請求の範囲から明らかとなろう。
    [0008] 本発明に従つた新規なタンニン組成物は、 以下の一般構造式で表わされる。
    [0009] H
    [0010] f/l3d
    [0011] 081S0/98 OA ただし、 J は 0〜6の整数、 mは 0または 1、 nは 0〜6の整数、 十 m + n= 6 である。
    [0012] R,は水素原子または Gであり： Gはガロイル基 — H を表わし、 3個のガロイル基が含まれる。
    [0013] OH
    [0014] Xは
    [0015] H
    [0016]
    [0017] または OH
    [0018]
    [0019] であり、 R2 :^fOH、 -OG … OHである。
    [0020] 黒丸 ·は結合部位を意味する。 4位と 4位との結合はなく、 4位と 6位との 結合は 1つだけである。
    [0021] さらに本発明に徒えば、 以下の諸工程により、 上記一般構造式の新規なタン ニン組成物を得ることができる。 または有機溶媒の水溶液を用いて大黄から抽出液を抽出する工程； 水、 ェタノールの水溶液、 ェタノ—ルぉよびメタノールを順次用いてゲル濾 過クロマトグラフィーにより前記抽出液またはその濃縮液を溶出して、 メタノ 一ル 画を得る工程：
    [0022] 水、 メタノール、 エタノールおよびアセトンから成る群から選んだ少なくと も 2種の溶媒の混合物を用いてゲル濾過クロマトグラフィ一により前記メタノ
    [0023] —ル分画を溶出して、 溶出液を得る工程；
    [0024] 前記溶出液を高速液体クロマトグラフィー 〔カラム： Nucleosil 5 C,§ (Macherey-Nagel)(4 X250mm)；モビルフェーズ： 14一 80 % C H 3 C N / H20( 25mM oxalic ac ί d)；流速： 1 r^Zm ίη：カラム温度： 40 °C〕 に適用 して、 1 0から 25分間の保持時間で溶出する画分を分離して得る工程；およ び
    [0025] 前記溶出画分から溶媒 除去する-工程。
    [0026] さらに本発明は、 上記の新規なタンニン組成物が急性精神分裂病および慢性 精神分裂病等の精神疾患の治療に有効であることも開示する。 発明を実施するための最良の形態
    [0027] 本発明に従った新規なタンニン組成物を得るために用いる大黄（Rhei Rhizon )は、 生薬の形態で市場において容易に入手可能である。 大黄の基原 植物は、 タデ科（Polygonacede)に属するものであり、 多年性草本（perennial herb)である。
    [0028] 先ず、 大黄を水または有機溶媒の水溶液を用いて抽出し、 所望の抽出液を得 る。 この抽出は、 室温から使用する抽出用溶媒の沸点までの温度範囲内で行な われる。 あらかじめ大黄を切砕して粉末状にしておくことが好ましく、 その場 合に高い抽出効率がもたらされる。 有襪溶媒の水溶液としては、 エタノール水 溶液、 メタノール水溶液、 アセトン水溶液等を好適に甩いることができる。 水 を用いて室温で 1 2〜2 4時間抽出するのが、 最も好適である。 こうすること によって、 拮果としての抽出液がきむ本発明のタンニン組成物以外の ¾質の量 を最小にすることができる。 上記の抽出工程をさらに 2〜 4回反復することに より、 より高い抽出効率がもたらされる。
    [0029] 上記抽出工程で得た抽出液はそのままゲル瀘過クロマトグラフィーに付して も、 濃縮してから付してもよい。 ゲル濾過クロマトグラフィーに用いるゲルの 具体冽としては、 セフアデックス（フアルマシア ファインケミカルズ社製）、 M C Iゲル (三菱化成社製）、 マイクロボンダパック（ウォーターズ社製）が好ま しい。 溶出溶媒は、 水、 エタノール水溶液、 エタノール、 メタノールの順で導 入する。 M C Iゲル、 マイクロボンダパックをゲルとして用いる場合には、 水 の直後にメタノールを導入レて溶出させでもよい。 このような手順に つて、 メタノールにより溶出された成分、 すなわちメタノール分画が最後に得られる < 上記溶出工程で得たメタノ一ル分画をそのまま 濃縮あるいは乾固してゲ ル瀘過クロマトグラフィーに付し、 水、 メタノール、 エタノールおよびァセト ンから成る群から選ばれる少なくとも 2種の溶媒からなる混合溶媒を用いて溶 出する。 ゲルの具体例としては、 セフアデックス（フアルマシア ファインケミ カルズ社製）、 M C Iゲル（三菱化成社製）、 マイクロボンダパック（ウォーター ズ社製）が好ましい。 セフアデックスをゲルとして用いる場合には、 エタノー ル-水-ァセトンの混合溶媒が、 M C Iゲルおよびマイクロボンダパックをゲル として用いる場合には、 エタノール-水、 またはメタノール-水の混合溶媒が最 も好適である。 このようにして、 所望の溶出液が得られる。
    [0030] 先行する工程で得た溶出液をそのまま高速液体クロマトグラフィー〔カラム ： Nucleosi 1 5 C【 8 (tiacherey— Nage 1； ( 4 X 25 Ornm), モヒノレ フェース： 14— S 0 °o C H3C N ^H:0 ( 25rnM oxalic acid) 流速： 1 mj2,,m i n、 カラム温度： 40 'C〕 に付す。 10〜25分間の ί呆持時間で溶出する画分を分 蘊する こ 'ようにして所望グ】溶出画分が得られる。
    [0031] 最後に、 先行する工程で得た溶出画分から溶岀溶媒を減圧除去して、 本発明 のタンニンを得る。
    [0032] 尚、 上記した高速液 I本クロマトグラフィーにおいて使用することのて"きるボ ンァの具^^としては T〇Y〇 S〇D A C C P Dデュアルポンプ（東洋曹達 工業株式会社製〉、 ウォーターズ 600 OA型ポンプ（ウォーターズ社製）、 JASCO TR I ROTAR— VI ポンプ（日本分光工業株式会社製〉、 日 立 655型ポンフ '（日立製 ί乍所製）等が挙げられ、 ディテクターの具 *冽とし ては TOY〇 SODA II V— 8モデル Π (東洋曹達工業株式会社製）、 ウォー タ ズ モデ -ル.440 ァブソーバンスディテクター（ウォーターズ社製）、 JASCO UV I DEC- 100-YI U V Spectrophotometer (日本分光 工業株式会社製）、 日立 638— 41型 波長可変 UVモニター（日立製作所 製）等が挙げられる。 またディテクターの吸光波長は 28◦ runが好適である。 本発明のタンニンめ製造の具体例を示すと次のごとくである。 具 例 .
    [0033] 大黄末 3ksに精製水 15〜25J2を加え 12〜24時間室温で浸した。 本操 作を 3回繰り返して得られた抽出液を合わせて減圧下で 4 まで濃縮し、 濃縮 液をカラムクロマトグラフィー 〔セフアデックス LH— 20(フアルマシア フアインケミカルズ社製 25— 100/tm) (11 X 5 Ocrn)〕 に付し、 水、 水-エタノール（ 1： 1 )、 エタノール、 メタノール、 アセトン '-水（ 1： 1 )各 20 J で順次溶出し、 水溶出部（フラクション 1) 525 水-エタノール（ 1： 1)溶 出部（フラクション 2) 193s、 エタノール溶出部（フラクション; 3 ) 67s、 メ タノール溶出部'（フラクション 4 )47sに分画した。
    [0034] このフラクション 4 36 sをさらにカラムクロマトグラフィー 〔セフアデ ックス L H— 20、 (5.8 X 5 Ocrn)] に付し、 ェタノール -水-ァセトン（ 1： 0 :0- 1 9 :0.5 :0.5 - 18 : 1 : 1 - 17 : 1.5 : 1.5 - 16 :2 :2 - 1 5 :二 .5 : 2.5 - 14 :3 :3 - 1 3 :3.5 :3.5 - 12 :4 :4— 1 1 :4.5 : 4.5- 10 : 5 : 5-8: 6 :6 -0 : 1 : 1〉各 4 で溶出した。 この溶出液を高 速液体ク口マトグラフィー 〔ポンプ： T〇 Y〇 S〇 D A C C P Dデュアルポ ンプ、 ディテクター： T〇Y0 S〇 D A U V— 8モデル Π、カラム： Nucleosil 5 C ia(Hacherey-Nage!) (4 X 25 Ornm), モビル フェーズ： 14—80,% C H3C N H20(25mM oxalic ac i d〉、 流速： 1 m /m in、 カラム温度： 4 CTC；、 吸収.： 280nm〕 に付し、 保持時間が 1 Q〜 25分までの溶出液を分 取し、 減 '圧下で溶出液を留去して本発明のタンニン 1 5.6sを得た。 薬 理 実 験
    [0035] 以下のすべての実験において用いたタンニンは、 上記具体例で得たタンニン を腹腔内投与の場合には生理食塩水（ 0.9 % N 中に溶解させ、 経口投与の 場合には蒸留水に溶解させたものであり、 これらをラットまたはマウスに単回 腹腔内投与または単回経口投与した。 コントロール群のラットに対しては、 腹 腔内投与の場合には単なる生理食塩水を、 経口投与の場合には単なる蒸留水を 単回投与した。 実 験 1
    [0036] 1群 8匹の雄の S D系ラットの各群に、 それぞれ 0、 5、 1 0、 2 0、 およ び 5 O mgZk の用量のタンニンを単回腹腔内投与した.， そしてオープンフィ一 ルドテストにより自発運動量および立ち上がり行動を測定した。 測定の結杲、 自発運動量および立ち上がり行動が、 用量依存的に有意に抑制されることが められた。 この結果から、 本発明のタンニンは静穏作用を示すことが明らかと なった。 実 験 2
    [0037] A
    [0038] グラフ B
    [0039] ρ<σ.ο5
    [0040] 2mg/k , i . .
    [0041] 1群 8匹の雄の SD系ラット（5〜6週齢）の各群に、 メタンフェタミン lmg Zkgを皮下投与した。 メタンフェタミンは、 生物に異常行動を引起す物質であ る。 その後、 各群のラットに、 それぞれ 0 1および 2«) /1^の用量のタン二 ンを単回腹腔内投与した。 いずれの用量においても、 メタンフェタミンによる 自発運動量の増加は有意に抑制された（グラフ 1八ぉょび18)。 この結果か ら、 本発明のタンニンは明らかに抗メタンフエタミン作用を有す ことがわかつ た。 この抑制作用は、 クロルプロマジンの約 2倍であった。 実 験 3
    [0042] 1群 1 0匹の雄の Wistar- Kins A ラット（ 5〜 6週離） 嗅球を摘出する ことにより、 それらに攻撃行動を発現させた。 その镜. 各詳のラットに、 それ ぞれ 0、 1、 2および 5 msZksの頃量のタンニンを単回腹腔内投与した.. また 別の群のラットに、 それぞれ 1 0および 2 OmsZksを単回経口投与した.， そし て、 嗅球摘出により発現した攻撃行動に及ぼすタンニンの影響を測定した。 判 定は、 以下の 6種類の行動について観察することにより行なつた .
    [0043] ① stacking (鼻先に差出した棒に対する attack response)
    [0044] ② tapping 〈背中を棒で軽く叩いたときの^愕反応 jumping or start 1 e response)
    [0045] p 1 nch I ng (尾を鉗子でつまんだときの逃避反応 f Π sh t
    [0046] response or atcack response)
    [0047] (4) capture - (捕 時の' struggle - response) "
    [0048] ¾) vocal (テスト中の鳴き声） '
    [0049] ⑥ muric ide (マウスに対する攻撃性） 上記の各情動反応について観察し、 それぞれの反応の程度を測定した 測定 は、 最 激しい反応に 4点、 無反応に 0点を与えるといった 5段階評価で採点 することにより行なった。 そして各反応に付された点数の合計をトータルスコ ァとした。
    [0050] それらのスコアの結果から、 本発明のタンニンはいずれの用量においても、 攻擎行動のスコアを顕著に低下させることがわかった（グラフ 2〉。 そしてそ の低下作用は、 投与後最高約 6時間まで持続した。 ゆえに、 本発明のタンニン は、 実験的に誘発した攻撃行動を仰制することが明らかとなった。 本発明のタ 丄 1 ンニンのこの抑制 ί乍用は、 クロルプロマジン'の約 10倍、 ハロペリドールの約
    [0051] 2 12 ο ο ί音 強力な作用であった。
    [0052] グラフ 2
    [0053] *氺木 p< .0Ol
    [0054]
    [0055] 毒 性 実 験
    [0056] 実 験 4
    [0057] 急性毒性試験の結果、 タンニンの L D 5。値は以下のようであった 動物： ddY系雄性マウス（4週齢、 1群 10匹）
    [0058] 投与経路
    [0059] 静脈内 70.9
    [0060] 腹腔內 369.4
    [0061] 経 口 > 100◦ 皮 下 ：: - 1 0 0 0 また、 タンニ 5へ 5 0 msZkgの単回腹腔内投与、 および 5 0 0 、 1 G 0 0 msZksの単回経コ] ¾与^いずれにおいても、 カタレプシ一 .. 運動失調およ ^ 弛緩の発現を認めず、 また抗コリン作用によるロ渴等の副作用も認められなか つた。
    [0062] 本発明のタンニンは、 製剤に甩いられる適当な溶剤、 陚形剤、 f 助剤等を使 ¾して、 製剤製造 常法に従って液剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 錠剤、 腸溶剤お よびカプセル剤等の製剤に作ることができる。
    [0063] ¾方にあたつては、 他の医薬活性成分との配合剤とすることもできる .， 経口投与 ためには、 少なくとも一種の賦形剤、 たとえばデンプン、 乳糖、 白糖.、 マンニット、 カルボキシメチルセルロース等を用いて液剤、 散剤、 顆粒 剤、 -丸剤、 錠剤、 腸溶剤およびカプセル剤等に処方することができる。 ' この種の製剂には、 適宜前記賦形剤の他に、 冽えばステアリン酸マグネシゥ ム、 ラウリル硫酸ナトリウム、 タルク等の滑沢剤、 デキストリン、 結晶セル口 一ス、 ポリビ二ルピ口リ ドン、 ゼラチン等の結合剤、 バレイショデンプン、 力 ルボキシメチルセルロース等の崩壞剤を使用することができる。 また、 本発明 の新規なタンニンは、 懸濁液、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤と しても投与することができ、 これらの各種剤型には、 矯味矯臭剤、 着色剤を含 有せしめてもよい。
    [0064] 注射剤を製造する場合には、 希釈剤として、 注射用植物油、 プロピレンダリ コール、 ポリエチレングリコール等を用いることができる。 さらに、 必要に応 じて、 適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤を加えてもよい。 また、 こ の種の剤型の場合、 弒菌された注射用媒 1本に溶解することが望ましい。
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲 以下の一般構造式で表される新規なタン二ン組成物：
    0H
    ノ ■Z .OH
    H〇
    ヽ.
    ヽ z 'OR
    0H
    ただし、 o 6の整数、 mは 0または 1 、 nは 0〜6の整 ¾、 ÷m ；
    (3である
    R iは水素原子または Gであり、 Gはガ口ィル基 H を表わ 個のガロイル基が含まれる
    OH
    Xは H
    H
    または OH
    HO.
    OH R:
    であり、 R2は OH、 -OG; ·'·〇Ηである。 黒丸縿は結合部位を意味する。 4位と 4位との結合はなく、 4位と 6位 との結合は 1つだけである。 2. 新規なタンニン組成物であって： 水または有機溶媒の水溶液を用いて大黄から抽出液を抽出する工程； 水、 エタノールの水溶液、 エタノ―ルおよびメタノールを順次用いてゲ ル濾過クロマトグラフィーにより前記抽出液またはその濃縮液を溶出して . メタノール分画を得る工程；
    水、 メタノール、 エタノールおよびアセトンから成る群から選んだ少な くとも 2種の溶媒の混^物を用いてゲル濾過クロマトグラフィ—により前 記メタノール分画を溶出して、 溶出液を得る工程；
    前記溶出液を高速液体 'クロマトグラフィー 〔カラム： Nucleosil 5 C (Macherey-Nagel)(4 X250irun)；モビルフェーズ： 14一 80 % C H 3 C /H20 ( 25rnM oxalic acid)；流速： 1 m ノ Zrnin;カラム温度： 40 ° (：〕 に適用して、 1 0から 25分間の保持時間で溶出する画分を分離して得る 工程；および
    前記溶出画分から溶媒を除去する工程；
    から得られ、 以下の一般構造式で表わされる新規なタン二'ン組成物：
    ただし、 J2は 0〜6の整数、 κ>は 0または 1、 nは 0〜6の整数、 ί十 m + n
    6である
    F は水素原子または Gであり、 Gはガロイル基 —
    H
    を表わし、 3個のガロイル基が含まれる。
    0 H Xは
    H
    または
    であり、 R 2は 〇H、 -"〇G、 . " O Hである。
    黒丸鬱は結合部位を意味する。 4位と 4位との結合はなく、 4位と 6位 との結合は 1つだけである。
    - 急性および慢性精神分裂病等の精神疾患の治療に用いる、 新規なタン二 ン組成物から成る抗精神病薬であつて、 前記タンニン組成物が： 水または有襪^¾ 水^液を ¾いて大黄か 油出液を 出する工程； 水、 エタ ノール C)水 ^液、 エタノー ,レおよびメタノ一ルを順次 いて r Jl 濾過クロマトグラフィ ーにより前記抽出液またはその濃縮液を溶出して、 メ タノール分画を得る工程；
    水、 メタノ—ル、 ェクノー/いおよびァセトン'から成る群から選んだ少なく とも 2種 ^媒 ¾ilr¾を いてゲル濾過クロマトグラフィ—により前¾メ タノ一几分画を溶出して、 溶出液を得る工程： .
    前記溶出液を高速液 クロマトグラフィー 〔カラム： Nucleosii 5 Cl8 (Macherey- Nasel) (4X250随） ；モビルフェーズ： 14—80 % C H 3 C / HzO ( 25mM ox al ic acid)：流速： 1 / η ί π；カラム温度： 4 CTC〕 に適 用して、 1 0から 25分間の保持時間で溶出する画分を分離して得る工程； および
    前記溶出凾分から溶媒を除去する工程；
    から得られ、 前記タンニン組成物が以下の一般構造式で表わされるところ の抗精神病薬：
    H
    9Il00/98df/l3d 0 z 08IS0/98 OAV ただし、 は 0〜6の整数、 《!は0または 1、 nは 0〜6の整数、 + m + n
    6である H
    0
    厂へ
    R,は水素原子または Gであり、 Gはガロイル基 一 c -0Η
    ゝ ノ を表わし、 3 ϋのガロイル基が含まれる。
    0 Η
    Xは
    であり、 R2½40H、 ·'·〇Ηである。
    黒丸 βは結合部位を意味する。 4位と 4位との結合はなく、 4位と 6位 との結合は 1つだけである。
    类似技术:
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    同族专利:
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    DE3690104T0||
    EP0216936A1|1987-04-08|
    EP0216936B1|1990-09-19|
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    JPS61205272A|1986-09-11|
    GB8626606D0|1986-12-10|
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
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    1987-03-12| RET| De translation (de og part 6b)|Ref document number: 3690104 Country of ref document: DE Date of ref document: 19870312 |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP60044625A|JPS61205272A|1985-03-08|1985-03-08|Novel tannin|
    JP60/44625||1985-03-08||GB08626606A| GB2183640B|1985-03-08|1986-03-07|A novel tannin composition|
    NL8620077A| NL8620077A|1985-03-08|1986-03-07|Nieuwe tanninesamenstelling.|
    HU863028A| HU198035B|1985-03-08|1986-03-07|Process for production of new derivatives of tanine and medical preparatives containing them|
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