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    公开号:WO1986004900A1
    申请号:PCT/DE1986/000055
    申请日:1986-02-13
    公开日:1986-08-28
    发明作者:Klaus Nickisch；Henry Laurent；Dieter Bittler；Rudolf Wiechert；Wolfgang Losert
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:C07J53-00
    专利说明:
    [0001] 1α.7α-Dithiosubstituierte Spirolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
    [0002] Die Erfindung betrifft neue 1α.7α-disubstituierte Spirolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß den Patentansprüchen.
    [0003] R1 in Formel I in der Bedeutung eines Alkylrestes mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stellt zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe dar.
    [0004] R1 in Formel I in der Bedeutung eines Acylrestes mit
    [0005] 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stellt zum Beispiel die Formyl-,
    [0006] Acetyl- und Propionylgruppe dar.
    [0007] Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Eigenschaft, die Wirkung von Aldosteron oder Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumsalzausscheidung aufzuheben bzw. umzukehren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind damit geeignet zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Ödemen, zum Beispiel bei Herzinsuffizienz, bei Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom, des primären und sekundären Aldosteronismus und anderer durch Aldosteron bedingter endokrinologischer Störungen. Sie können außerdem als Diuretika eingesetzt werden.
    [0008] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen gegenüber dem handelsüblichen Spironolacton und seinen Metaboliten, die in 7α-Stellung statt der Acetylthio- eine Mercapto- oder Methylthiogruppe enthalten (Steroids 20 (1972) 41), den Vorteil der höheren Aktivität und der verlängerten Wirkungsdauer, wobei auch der Wirkungseintritt verzögert ist. Dieses Wirkungsprofil deutet darauf, daß es sich bei den erfindunsgemäßen Verbindungen um biologisch aktive Verbindungen handelt, die erst im Organismus metabolisch aktiviert werden, um sogenannte pro-drugs.
    [0009] Derartige Verbindungen haben in ihrer medizinischen Anwendung den Vorteil, daß der Gehalt an Wirkstoff im Blutplasma weniger großen Schwankungen ausgesetzt ist.
    [0010] Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich des weiteren dadurch aus, daß sie endokrinologisch unwirksam sind. Sie binden z.B. am Androgenrezeptor praktisch überhaupt nicht.
    [0011] Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl in 1α-wie auch in 7α-Stellung eine Thiogruppe enthalten, erweisen sich im Testmodell von Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419) dem bekannten Spironolacton in ihrer Antialdosteronwirkung überlegen und zeichnen sich gegenüber Spironolacton durch einen späteren Wirkungseintritt aus.
    [0012] Als besonders pharmakologisch wertvoll hat sich das 1α.7α-Diacetylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α--pregn-4-en-21.17-carbolacton erwiesen.
    [0013] Die Anwendung der neuen Wirkstoffe kann an sich in der gleichen Weise wie beim Spironolacton erfolgen. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt unterhalb der von Spironolacton. Aufgrund der länger anhaltenden Wirkung brauchen die neuen Wirkstoffe jedoch in der Regel nur einmal am Tag appliziert zu werden.
    [0014] Die Wirkstoffe können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten, vorzugsweise für die enterale Applikation, verarbeitet werden. Für die enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln in Frage, die pro Dosiseinheit etwa 25 bis 200 mg Wirkstoff in einem inerten Trägermaterial enthalten.
    [0015] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß Anspruch nach an sich bekannten Methoden.
    [0016] Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 1α- und 7α-Stellung eine Acylthiogruppe enthalten, löst man das Δ 1.4.6-ungesättigte 3-Ketopregnatrien der Formel II zweckmäßigerweise in einem geeigneten protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon, gibt die gewünschte Thioalkansäure hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel bzw. Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls verwendete Lösungsvermittler wie Diisopropyläther, Benzol und Heptan stören den Reaktionsverlauf nicht.
    [0017] Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in 1α- und in 7α-Stellung eine Alkylthiogruppe aufweisen, wird das Ausgangsmaterial der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem entsprechenden Alkylmercaptan umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere organische Basen wie Pyridin, Piperidin, Collidin und Lutidin. Das Reaktionsgemisch kann auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur erwärmt werden, wenn extrem lange Reaktionszeiten unerwünscht sind. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in der 1α- und in der 7α-Stellung nicht identische Substituenten R 1 und R2 aufweisen, geht man so vor, daß man entweder von den 1α.7α-disubstituierten Verbindungen der Formel I ausgeht und diese partiell zu den entsprechenden Δ1-ungesättigten Verbindungen der Formel II spaltet oder daß man gleich von einer Verbindung der Formel II ausgeht, die in 1.2-Stellung ungesättigt und in 7 α-Stellung mit einer Mercapto-, Acethylthio- oder Methylthiogruppe substituiert ist.
    [0018] Die partielle Abspaltung einer Alkylthiogruppe erfolgt mit einem Alkalimetallalkoholat, wie z.B. Kaliummethylat, bei Temperaturen unter Raumtemperatur.
    [0019] Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der Mercaptogruppe wird nach den in der Steroidchemie üblichen Verfahren für die Veresterungen von Sterolen durchgeführt. Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit einem aktivierten Derivat einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin und/oder 4-Dimethylaminopyridin. Als Derivate kommen insbesondere die Anhydride und Halogenide von niederen Carbonsäuren, insbesondere Essig- und Propionsäure, in Frage.
    [0020] Die erfindungägemäßen Reaktionsprodukte werden nach an sich bekannten Methoden wie Fällung, Filtration oder Extraktion abgetrennt und beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt.
    [0021] Sowgit die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen nicht bekannt sind, wird ihre Darstellung beschrieben. Herstellung des Ausgangsmaterials
    [0022] A. 15ß.16ß-Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton
    [0023] 4,0 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-17α-pregna-4.6-dien- 21.17-carbolacton werden in 40 ml Methanol und 4 ml Piperxdin gelöst. In die Lösung wird unter Eiskühlung aus einer Stahlflasche Methanthiol über einen Zeitraum von 30 Minuten eingeleitet. Anschließend läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt die Mischung danach in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 8,8-10,3 % Aceton-Dichlormethan eluiert man 2,99 g, die aus Hexan-Dichlormethan-Diisoprbpylether umkristallisiert werden. Ausbeute: 1,80 g 15ß.16ß- Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-24.17- carbolacton vom Schmelzpunkt 269 ºC.
    [0024] UV: ε236 = 16 000 (in Methanol).
    [0025] Eine Lösung von 600 mg 15ß.16ß-Methylen-7α-methylthio- 3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton in 12 ml Dioxan wird mit 660 mg 2.3-Dichlor-5.6-dicyan-1.4-benzochinon versetzt und 17 Stunden bei 100 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether erhält man 145 mg 15ß.16ß-Methylen- 7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton. Schmelzpunkt : 265.3 ºC. UV: ɛ244 = 15 400 (in Methanol). B. 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17g-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton
    [0026] Zu einer auf 0 ºC gekühlten Suspension von 640 mg 7α-Acetylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton (EPO 099 853) in 5 ml Methanol und 8 ml Tetrahydrofuran tropft man 277 mg Kaliumethylat in 7 ml Methanol und rührt eine Stunde nach. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Dichlormethan, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 296 mg 7α-Mercapto- 15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17- carbolacton. Schmelzpunkt: 258,7 °C. [α]D = +17 ° (in Chloroform).
    [0027] Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
    [0028] Beispiel 1
    [0029] Eine Lösung von 1,5 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4.6-trien-21.17-carbolacton in 30 ml Methanol und 6 ml Wasser wird mit 2,1 ml Thioessigsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Diethylether, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man eluiert 570 mg 1α.7α-Diacetylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton.
    [0030] UV: ɛ234 = 16 400 (in Methanol). [α]D = -28 ° (in Chloroform).
    [0031] Beispiel 2
    [0032] In eine Lösung von 8,6 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-17α--pregna-1.4.6-trien-21.17-carbolacton in 86 ml Methanol und 1,72 ml Piperidin wird Methanthiol bis fast zur Sättigung eingeleitet. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether werden 6.9 g 15ß.16ß-Methylen-1α.7α-dimethylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 129,1 ºC erhalten. UV: ε240 = 12 000 (in Methanol). [α]D = +12 ° (in Chloroform). Beispiel 3 a) eine eisgekühlte Lösung von 6,0 g 15ß.16ß-Methylen- 1α.7α-dimethylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton in 187 ml Ethanol wird mit 2,27 g Kaliumethylat versetzt und 45 Minuten unter Kühlung und überleiten von Argon gerührt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel und Kristallisation a us Aceton werden 3,1 g 15ß.16ß- Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien- 21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 267,4 ºC erhalten.
    [0033] b) 1,0 g 15ß.16ß-Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel und Verreiben mit Diisopropylether werden 960 mg 1α-Acetylthio-15ß.16ß- methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17- carbolacton vom Schmelzpunkt 192,3 ºC erhalten.
    [0034] UV: ε239 = 15 950 (in Methanol). [α]D - +15 (in Chloroform).
    [0035] Beispiel 4
    [0036] 50 mg 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton werden tinter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Schichtchromatographie werden 45 mg 1α-Acetylthio- 7α-mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en- 21.17-carbolacton erhalten.
    [0037] UV: ε236 = 11 600 (in Methanol).
    [0038] [α]D = +36.5 ° ( in Chloroform) .
    [0039] Beispiel 5
    [0040] In eine auf -20 ºC gekühlte Lösung von 720 mg 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton in 28 ml Tetrahydrofuran wird Methanthiol bis fast zur Sättigung eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 192 mg Kalium-tert.butylat versetzt und 30 Minuten bei obiger Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser eingegossen und mit Essigsäure neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verreiben mit Diisopropylether werden 760 mg 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-1α-methylthio-3-oxo-17α- pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 252,3 ºC erhalten.
    [0041] UV: ε237 = 11 100 (in Methanol). [α]D = +62 ° (in Chloroform).
    [0042] Beispiel 6
    [0043] Eine Lösung von 500 mg 7α-Mercapto-15ß.16ß-methylen-1α-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton in 2 ml Pyridin wird mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird der abfiltrierte und getrocknete Niederschlag aus Diisopropylether/Aceton umkristallisiert.Man erhält 440 mg 7α-Acetylthio-15ß.16ß-methylen-1α-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 251,8 ºC. UV: ε236 = 16 100 (in Methanol). [α]D = -19 ° (in Chloroform).
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. 1α.7α-Dithiosubstituierte Spirolactone der allgemeinen Formel I
    worin R 1 C1-3-Alkyl und C1-3-Acyl und
    R2 Wasserstoff, C1-3-Alkyl und C1-3-Acyl bedeuten.
    2. 1α.7α-Diacetylthio-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17α- pregn-4-en-21.17-carbolacton.
    3. 1α-Acethylthio-15ß.16ß-methylen-7α-methylthio-3-oxo- 17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton.
    4. 15ß.16ß-Methylen-1α.7α-dimethylthio-3-oxo-17α-pregn- 4-en-21.17-carbolacton.
    5. Verfahren zur Herstellung von 1α.7α-dithiosubstituierten Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1.2-ungesättigtes Spirolacton der Formel II
    worin
    -A-B- für die -CH=CH-Gruppierung , oder steht, in an sich bekannter Weise
    a) mit einer Thioalkansäure in einem protischen Lösungsmittel umsetzt oder
    b) mit einem Alkanthiol in einem protischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls eine freie Mercaptogruppe mit einem aktiven Säurederivat verestert.
    6. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-08-28| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1986-08-28| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1987-08-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1986901339 Country of ref document: EP |
    1987-11-19| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986901339 Country of ref document: EP |
    1989-02-21| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1986901339 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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