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    公开号:WO1986004330A1
    申请号:PCT/JP1986/000034
    申请日:1986-01-28
    公开日:1986-07-31
    发明作者:Toshio Tanaka；Atsuo Hazato；Seizi Kurozumi；Masahiro Koga
    申请人:Teijin Limited；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 発明の名称
    [0003] 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類の製造法 技術分野
    [0004] 本発明 は 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類の新規製造 法に 関 す る 。 更に 詳細 に は 4 — 置換一 2 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ン類 に 有機銅化合物を共役付加反応せ し め て 生成す る エ ノ レ ー 卜 中 間体を アルデ ヒ ド類 と 反応せ し め る こ と に よ り 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 16— 置換プ ロ ス タ グラ ンジ ン E 類 と し 、 次いで 7 — 有機スルホ ニル才 キ シ ー 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類を経て 、 16— 置換 ー 厶 7 — プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類 と し て 後、 .最終 目 的の 16— 置換プ ロ ス タ グラ ンジ ン E 類 と する新規製造法 に 関 す る 。
    [0005] 背景技術
    [0006] 天然プ ロ ス タ グ ラ ンジ ン （ 以下 P G と 1§記す る こ と が あ る 〉 類 は生物学的お よび薬理学的 に 高度な活性を持つ 局所ホルモ ン （ 才 一 コ タ イ ド ） と し て 知 ら れて い る 。 そ れ故、 P Gの持つ こ れ ら の生理的な特徴を巧妙 に利用 し て 新 し い タ イ プの医薬品を 開発する研究 は 、 天然 P G類 に 関 し て の みな ら ず各種誘導体 に つ い て も実施さ れて い る 。
    [0007] 天然 P G類のなかで も P G E 類 は も つ と も古 く か ら 知 ら れて い る化合物であ り 、 P G E 2 はそ の子宮平滑筋収 縮作用を利用 して 陣痛促進剤 と して すで に医薬品化され て お り 、 P G E i は血小板凝集抑制作用 ， 血圧降下作用 等の生理作用を利用 し て末梢循環治療薬 と し て用い ら れ て いる。
    [0008] 従来これら の P G E 類の製造にあた っ て は数多 く の方 法が開発さ れ、 報告さ れてお り 、 その中でも画期的な代 表例 と し て は、 次のものが挙げられる 。
    [0009] (0 ァラキ ド ン酸ま た はジホモ - 了 - リ ノ レン酸よ り 生 合成に よ っ て得る方法 [ B . S amuel sson ら 、
    [0010] A ngew. C hem. I nt . E d. E ng 1. 4, 410 ( 1965 ) 照 ] 、 .
    [0011] 重要中閻体であるコ ー リ ーラク 卜 ンを経由する方法
    [0012] [ E . J . C oreyら 、 J . A ι C hem . S oc . , 92 , 397 ( 1970 ) 参照 ] 、
    [0013] ® 重要中間体である 2 —置換一 2 — シ ク ロ ペ ンテノ ン 体を経由 する方法 [ C . J . S ihら 、 J . A m. C hem. S oc. , 9 _, 865 ( 1975 ) 参照 ] 、
    [0014] <^ 5,6—デ ヒ ド ロ 6 £ 2 ま た は P G F 2 ¾を選択的 還元する方法 [ E . S . F erd i nand i ら 、 C an. J . C hem. , 49 , 1070 ( 1971 ) ； C . H . L inら 、
    [0015] P rostaglandin, 11,377 ( 1976 ) 参照 ] 。
    [0016] し かる に 、 こ れ ら の方法に おい て 、 生合成に よ っ て得 る方法で は原料である多価不飽和脂肪酸が入手困難であ り 、 しかも こ れからの収率が非常に低く 、 副生成物か ら の精製取が 困難で ある 。 化学合成に よ っ て 得る方法で は 出発原料を得る の に 多 く の 工程 を有 し 、 他方容易 に 出発 原料が得 ら れて も かかる出発原料か ら のプ ロ ス タ グラ ン ジ ン の 製造 は ま だ多 く の 工程を経由 し 、 そ れ故、 全収率 は非常 に 低い等の欠点が あ る 。
    [0017] こ れ ら の合成法を改良 し た プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E 類の 有利 な化学合成法 、 すなわ ち 0)容易 に得 ら れる出 .発原料 を用 い る 、 ®反応工程が短い 、 ®全収率が高い等の利 点 を有する合成法 と し て 、 保護さ れた 4 ー ヒ ド ロ キシ ー 2 ー シ ク ロ ペ ン テ ノ ン よ り 一 段の反応 に よ り 髙収率で得 ら れる 7 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類か ら 、 7 位 の ヒ ド ロ キ シ 基を選択的 に 除去 し 、 所望 に よ り 官能基変 換す る こ と に よ り P G E 類を得る方法が報告さ れて い る [ 野依 ら 、 T etrahedron L etters, 23 , 4057 ( 1982 ) お よ び T e hedron L etters, 23_, 5563 ( 1982 ) 参 照 ] 。
    [0018] こ の よ う に実用 的なプ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン骨格の合成法 の 開発の研究 と あ い ま っ て 、 合成プ ロ ス タ グラ ン ジ ン類 の 医薬品 と し て の応用研究も進展を みせ 、 数々 の合成プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類縁体の 医薬品化の努力 が報告さ れて い る 。 そ れ故 、 医薬品 と し て 有用 と な っ た プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン誘導体の よ り 効率的で実用 化可 能な骨格合成法 の 開発の必要性が強 く 切望さ れて い る 。
    [0019] 発明 の 開示 本発明者 ら はかかる技術的背景 に注目 し 、 近年、 特 に 抗潰瘍薬 と し て 有用 と な っ た 1 6— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類を 、 前述の アルデ ヒ ド類をエ ノ レ ー 卜 補捉剤 と す る三成分連結反応 に よ り 得 ら れる 1 ― ヒ ド ロ キ シ一 1 6— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類を足掛 り と し て 誘導する方 法を鋭意研究 し た 結果、 医薬品 と し て 有用 な 1 6—置換プ ロ ス タ グラ ンジ ン E 類の よ り 効率的な製造方法の 開発 に 成功 し 、 本発明 に 到達 し た も ので あ る 。
    [0020] 即 ち 、 本発明 は下記式 [ IV ' ]
    [0021] 0 0 H
    [0022] • 式 中 、 R 11 は C 0 0 R 21 , C H 2 0 R 31 , ま た は
    [0023] C 0 C H 2 0 R 31 を表わ し 、 こ こ で R 21 は置換も し く は非置換の G 1 〜 C 10 アルキル基 ， 置換あ し く は非置 換の C 3 〜 し 10 シ ク ロ アルキル基、 又 は置換も し く は 非置換の フ エ 二ル基を表わ し 、 R 31 は 卜 リ （ C 1 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基， 水酸基の酸素原子 と と も に ァ セ タ ー ル結合を形成す る基、 ま た は C 2 〜 C 7 ァ シ ル基を表わ す 。 R 1 , R 51 は周一 ち し く は異な り 卜 リ ( C ！ 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基、 ま た は水酸基の酸 素原子 と と ち に ァ セ タ ール結合を形成す る基を表わ し R s は水素原子 , C 1 〜 C 4 アルキル基、 ま た は ビ ニ ル基を表わ し 、 R 7 は酸素原子を含 ん で い て も よ い 直 鎖も し く は分枝鎖 C 3 〜 C 8 アルキル基 ， アルケニル 基 、 も し く は アルキ ニル基 ； 置換さ れて い て も よ い フ ェ ニル基 ， フ エ ノ キ シ基 、 も し く は C 3 〜 C 10 シ ク ロ ァ ル キル基 ； ま た は C i 〜 C s ア ル コ キ シ基 ， 置換さ れて い て ¾ よ い フ ェ ニル基 ， フ I ノ キ シ基 、 も し く は
    [0024] C 3 〜 C 10 シ ク ロ アルキル基で置換さ れて い る直鎖ち し < は分枝鎖 C i 〜 C s アルキル基を表わ す 。 Y は C
    [0025] H 2 X ま た は X C H 2 を表わ し 、 こ こ で X は エ チ レ ン I基 ， シ ス ま た は 卜 ラ ン ス ビ ニ レ ン基 、 ま た は ェ チニ レ 、ン 基を表わ す 。
    [0026] で表わ さ れる化合物 , そ の鏡像体 ， あ る い はそ れ ら の任 意の割合の混合物 で あ る 7 — ヒ ド ロ キ シ一 1 6—置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類を塩基性化合物 の存在下 に 有機スル ホ ン酸ハ ラ イ ド ま た は無水物 と 反応せ し め て 下記式
    [0027] C I ' ]
    [0028] 0 0 S 0 R
    [0029]
    [0030] - 式 中 、 R 5 は C i 〜 C 4 ア ルキル基 ま た は置換 し て) い て ち よ い フ ヱ 二ル基を表わ し 、 R 11 , R 41 . R 51
    [0031] R 7 , お よ び Y は前記定義に 同 じ で あ る 。
    [0032] で 表わ さ れる 化合物 ， そ の鏡像体 ， あ る い はそ れ ら の任 意の割合の混合物で あ る 7 — 有機スルホニル ォキシ ー 1 6 — 置換プ ロ スタ グ ラ ン ジ ン E 類を製造 し 、 さ ら に そ れを 塩基性化合物で処理 し 、 必要に応 じ て脱保護反応お よ び / ま た は加水分解反応せ し めて 下記式 [ I ]
    [0033] 0
    [0034] 「 式中 、 R 1 は C 0 0 R C H 2 0 3 ま た は C O
    [0035] C H 2 0 R 3 を表わ し 、 し こ で R 2 は水素原子 ， 置換 ま た .は非置換の C 1 〜 C 10 アルキル基 ， 置換あ し く は 非置換の C 3 〜 C 10 シ ク ロ アル キル基、 ま た は置換ち し く は非置換の.フ エ ニル基を表わ し 、 R 3 は水素原子 卜 K ( C 1 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基 ， 水酸基の酸素 原子 と と も に ァ セ タ ー ル結合を形成す る基、 ま た は
    [0036] C 1 〜 C 7 の ァ シル基を表わ し 、 , R s は周一 も し ぐ は異な り 水素原子 ， 卜 リ （ C 1 〜 G 7 ) 炭化水素 シ リ ル基、 ま た は水酸基の酸素原子 と と ち に ァ セ タ ー ίル結合を形成する基を表わ し 、 R s ， R 7 , お よ び Υ
    [0037] Lは前記定義 と周 じ で あ る 。
    [0038] で表わ さ れる化合物 ， そ の鏡像体 ， あ る い はそれ ら の任 意の割合の 混合物で あ る 1 6 - 置換 一 Δ 7 — プ ロ ス タ グラ ン ジ ン Ε 類を製造 し 、 琼後 にその 7 , 8 位の二重結合を 選択的 に s兀 し 、 必要 に 応 じ て 脱保護反応お よびノま た は加水分解反応に 付す る こ と を特徴 と す る下記式 [ I ] 〇
    [0039]
    [0040] 式 中 、 R 1 , R 4 , R 5 , R s ， R 7 , お よ び Yは、 前記定義に 周 じ で あ る 。 ' で表わ さ れる化合物 ， そ の鏡像体， あ る い はそ れ ら の任 意の割合の混合物で あ る 16—置換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E 類の製造法で あ る σ
    [0041] 本発明 の製造法の原料化合物で あ る式 [ IV ' ] の 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 16—置換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E類 は次の よ う に し て 製造す る
    [0042] す なわ ち 、 下記式 [ VT ]
    [0043] [ 式 中 、 R 41 は前記定義 に 同 じ で あ る 。 ]
    [0044] で代表さ れ る 4 一置換 — 2 —シ ク ロ ペ ン テ ノ ン類 （ 以下 式で表わ さ れる化合物 と 表現する ） に 非プ ロ 卜 ン性不活 性有機媒体中で下記式 [ VI' ]
    [0045] R 6
    [0046] O R 51 [ 式中 、 R 51 ， R G , お よ び R 7 は前記定義に周 じ で あ る 。 ]
    [0047] で表わ される有機 リ チウ ム化合物 と下記式 [ 11 ]
    [0048] C u Q ' … -" [ Έ 1
    [0049] C 式中 、 Q はハ ロ ゲ ン原子 ， シ ァ ノ 基 ， フ エ ニルチ 才基、 ま た は 1 ー ぺ ン チン基を表わ す 。 ]
    [0050] で表わ さ れる銅化合物 とか ら 得 ら れる有機銅化合物 を三 価の有機 リ ン化合物 の存在下に 共役付加せ し め 、 次いで 下記式 [ IX ' 1
    [0051] 0 H C、Y R 11 …… [ IX ' ]
    [0052] [ 式 中 、 R " お よび Y は 前記定義 に 同 じ で あ る 。 ] で表わさ れる アルデ ヒ ド類 と を反応せ'し め て 得る こ と が で ぎ る 。
    [0053] 上記式 [ VT ] で代表さ れる 4 一置換 — 2 — シ ク ロ ぺ ンテ ノ ン類は d 体， 光学活性体 と も に 容易 に 入手可能な 既知 化合物で あ る （ 有機合成化学 ， 第 41巻 ， 第 1 0号 ， 896 ~ 903頁， 1 9383 ) 。 こ こ で用 い ら れる上記式
    [0054] [ VI ' ] 中の R 41 ， お よ び上記式 [ ' ] 中 の R 51 は水 酸基の保護基で あ り 、 お の お の 、 周— ち し く は異な り 、 ト リ （ C 1 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基 、 ま た は水酸基の 酸素原子 と と ち に ァ セ タ ール結合を形成す る基を表わ す かかる 卜 リ （ C 1 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基 と し て は 卜 リ メ チル シ リ ル基 ， 卜 リ ェ チルシ リ ル基 ， t 一 プ チルジ メ チル シ リ ル基の よ う な 卜 U ( C！ 〜 C 4 ) アルキルシ リ ル基 ， t 一プ チルジ フ ェ ニルシ リ ル基の よ う な ジ フ エ ニル （ C 1 〜 C 4 ) ァ ルキル基 ， フ エ 二ル ジ メ チルシ リ ル基の よ う な フ エ 二ル ジ ( C 1 〜 C 4 ) ァルキル基 ま た は 卜 リ ベ ン ジルシ リ ル基な どを あ げる こ と ができ る 。 水 酸基の酸素原子 と と ち に ァ セ タ ー ル結合を形成す る基 と し て は 、 例 えば メ 卜 キシ メ チル基 ， 1 ー ェ 卜 キ シ ェチル 基 ， 2 - メ 卜 キ シ - 2 - プ ロ ピ ル基 ， 2 — ェ 卜 キ シ ー 2 — プ ロ ピル基 ， （ 2 - メ 卜 キ シ ェ 卜 キシ ） メ チル基 ， ベ ン ジ ル 才 キ シ メ チル基 ， 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニル基 ， 2 - テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ニル基 ， 6,6— ジ メ チル ー 3 — 才 キサ ー 2 一 才 キ ソ ビ シ ク 口 [ 3.1.0 ] 一 4 一へ キ シル基 な ど を あ げる こ と がで ぎ る 。 こ'れ ら の 中で ち R 41 , R 51 と し て 好 ま し い の は 卜 リ メ チルシ リ ル基 ， t — プ チル ジ メ チル シ リ ル基 ， ジ フ エ ニル — t — プチル シ リ ル基 ， 2 一 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ニル基 ， 1 - ェ 卜 キ シ ェ チル基 ， 2 一 ェ 卜 キ シ 一 2 — プ ロ ピル基 ， （ 2 — メ 卜 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル基 、 ま た は 6 , 6— ジ メ チル ー 3 一 才 キサ ー 2 — 才 キ ソ ビ シ ク ロ [ 3.1.0] 一 4 — へ キ シル基な ど が あ げ ら れる 。
    [0055] 上記式 [ VI ' ] 中 、 R s は水素原子 ， メ チル基 ， ェ チ ル基 ， ま た はプチル基な ど の C 1 〜 C 4 アルキル基、 ま た は ビ 二ル基を表わ す が 、 好 ま し く は水素原子 ， メ チル 基 、 ま た は ビ ニル基が あ げ ら れる 。 R 7 は酸素原子を含 んで い て も よ い直鎖も し く は分枝鎖 C 3 〜 C s アルキル 基 ， アルケ ニル基 、 ち し く は アルキニル基 ： 置換さ れ て い て も よ い フ エ ニル基， フ ヱ ノ キ シ基 、 も し く は C 3 〜
    [0056] C 10 シ ク ロ アルキル基 ； ま た は C 1 〜 〇 8 アル コ キシ基 置換さ れて い て も よ い フ エ ニル基 ， フ エ ノ キ シ基、 も し く は C 3 〜 C W シ ク ロ アルキル基で 匱換さ れて い る直鎖 も し く は分枝鎖 C i 〜 G 5 アルキル基を表わ す 。 酸素を 含んで い て も よ い直鎖ち し く は分枝鎖 C 3 〜 C 8 アルキ ル基 ， アルケニル基も し く は アルキニル基 と し て は 、 例 え ば 2 — メ 卜 キ シ ェチル基 ， 2 — ェ 卜 キ シ ェ チル基 ， プ 口 ピル基， ブチル基 ， ペ ン チル基 ， へ キシル基 ， へプチ ル基 ， 才 ク チル基， 1 —メ チル ー Ί — プ チル基 ， 2 — メ チルへキシル基 ， 2 — メ チル — 2 — へ キ シル基， 2 — へ キシル基 ， 1 , 1— ジ メ チルペ ン チル基 ， 1 , 5— ジ メ チル — 4 — へキ セ ニル基 ， 1 ー ブテ ニル基 ， 1 一 プチニル基 2 — ブテ ニル基， 2 — プチニル基な ど 、 好 ま し く はプ ロ ピル基， プチル基， ペ ン チル基， Ί — メ チル ー 1 ー ブチ ル基 ， 2 — メ チル ー 1 — プチル基， 1 ー プテ ニル基， 1 一 プチニル基 ， 2 — プテ ニル基， 2 — プチニル基な ど、 特 に 好 ま し く はプ チル基が あ げ ら れる σ 置換さ れて い て も よ い フ エ ニル基 ， フ エ ノ キ シ基、 も し く は C 3 〜 C io シ ク ロ アルキル基の置換基 と し て は 、 例 えばハ ロ ゲ ン原 子 ， ヒ ド ロ キシ基 ， G 2 〜 C 7 ァ シ ロ キシ基 ， ノヽ ロ ゲ ン 原子で置換さ れて いて も よ い C 1 〜 （ 4 アルキル基 ， ハ ロ ゲ ン原子で置換さ れて い て も よ い C 1 〜 C 4 アルキル 基 ， ハ ロ ゲ ン原子で置換さ れて い て も よ い C l 〜 C 4 ァ ル コ キ シ基 ， 二 卜 リ ル基 ， 力 ルポキ シル基 ま た は （ C t
    [0057] 〜 C s ) アル コ キ シ カ ルポ ニル基な ど が好 ま し い 。 ゾヽ ロ ゲ ン原子 と し て は 、 弗素原子 ， 塩素原子ま た は臭素原子 な ど 、 特に 弗素原子 ま た は塩素原子が好 ま し い 。 C 2 〜
    [0058] C 7 ァ シ ロ キ シ基 と し て は 、 例 え ば ァ セ 卜 キ シ基 ， プ ロ ピ オ ニル 才 キ シ 基 ， n — ブチ リ ル 才 キ シ基 ， イ ソ ブチル 才 キ シ基 ， n — ノ レ リ ル 才 キ シ基 ， イ ソ パ レ リ ル才 キ シ 基 ， 力 プ ロ ィ ル 才 キ シ 基 ， ェ ナ ン チル ォ キ シ基 ま た は べ ンゾィ ル 才キ シ基を挙げる こ と がで き る 。
    [0059] ハ ロ ゲ ン で 置換 さ れ て い て も よ い C 1 〜 C 4 アルキル 基 と し て は 、 メ チル基 ， ェ チル基 ， n — プ ロ ピ ル基 ， ィ ソ プ ロ ピル基 ， n — プ チル ， ク ロ メ チル基 ， ジ ク ロ'ロ メ チル基 ， 卜 リ フ ル 才 ロ メ チル基な ど を好 ま し い も の と し て 挙げ る こ と が で き る 。 八 ロ ゲ ン で 置換 さ れて い て も よ い C 1 〜 C 4 アルコ キ シ基 と し て は 、 例 え ばメ 卜 キ シ基 ェ 卜 キ シ 基 ， n — プ ロ ポ キ シ 基 ， イ ソ プ ロ ポ キ シ 基 ， n — プ 卜 キ シ基 ， ク ロ ロ メ 卜 キ シ基 ， ジ ク ロ ロ メ 卜 キ シ基 卜 リ フ ル 才 ロ メ 卜 キ シ 基な ど を好 ま し い も の と し て 挙げ る こ と がで き る 。 C 1 〜 C 6 アル コ キ シ カ ルボニル基 と し て は 、 ェ 卜 キ シ カ ルポ ニル基 ， ブ 卜 キ シ カ ルポ ニル基 へ キ シル 才 キ シ カ ルポ ニル基な ど を挙げ る こ と がで き る 置換 フ I ニル基 ， フ エ ノ キ シ 基も し く は C 3 〜 C lO シ ク ロ アルキル基 は 、 上記の ご と き置換基を 1 〜 3 個 、 .好 ま し く は 1 個持つ こ と がで き る 。 置換も し く は非置換の
    [0060] C 3 〜 C 1ϋ シ ク ロ アルキル基 と し て は 、 上記 し た と 同 じ 置換基で置換さ れて い る かま た は非置換の 、 飽和 ま た は 不飽和の C 3 〜 C lO 、 好ま し く は 〇 5 〜 C s 、 特 に好 ま し く は C 6 の 基 、 例 えばシ ク ロ プ ロ ピル基 ， シ ク ロ ペ ン チル基， シ ク ロ へキシル基 ， シ ク ロ へキ セ ニル基 ， シ ク 口 へプチル基， シ ク 口 才 ク チル基 ， シ ク ロ デシル基な ど を挙げる こ と ができ る 。
    [0061] C 1 〜 C s アル コ キ シ基， 置換さ れ て い て も よ い フ エ ニル基 ， フ I ノ キシ基 、 も し く は C 3 〜 C 10 シ ク ロ アル キル基で置換さ れて い る 直鎖も く は分枝鎖 C l 〜 C 5 アルキル基 と し て は 、 前述の各定義の例示基を組み合わ せた基がそ の ま ま 好 ま し い も の と し て あ げ ら れる 。
    [0062] 上記式 [ VI ' ] に お いて R 6 , R 7 が置換 し て い る炭 素原子 は 、 通常 、 不斉炭素原子で あ り 立体配置が R 体の 異性体 と S 体の異性体の両方が存在 す る が本発明 に お い て はそ の いず れの異性体も包含 し 、 ま た 体で も任意の 割合の混合物ち包含す る も ので あ る 。
    [0063] 式 [ W ] に お い て Q はハ ロ ゲ ン原子， シ ァ /基 ， フ エ 二ルチ オ基、 ま た は 1 - ペ ンチン基を表わ し 、 ノ、 ロ ゲ ン 原子 と し て は塩素原子 ， 臭素原子ま た は ヨ ウ素原子など が あ げ ら れる が 、 な かでも ヨ ウ素原子 ， シ ァ ノ 基 ， フ エ 二ルチオ基 ， 1 —ペ ン チ ン基が好 ま し く 、 特に ヨ ウ 素原 子 ， 1 一ペ ン チ ン基が好 ま し い 。 式 [ ' ] に お い て R 11 は C 00 R 21 , C Η a O R 31 ま た は C O C H 2 O R 31 を表わ し 、 こ こ で R 21 は置換も し く は非置換の C i 〜 C «> アルキル基 ， 置換も し く は非 置換の C 3 〜 C io シ ク ロ アルキル基 、 ま た は置換も し く は非置換の フ I 二ル基を表わ し 、 R 31 は 卜 リ （ C i 〜
    [0064] C 7 ) 炭化水素 シ リ ル基 ， 水酸基の酸素原子 と と も に ァ セ タ ー ル結合を形成す る基、 ま た は C 2 〜 C 7 ァ シル基 を表わ す 。
    [0065] R 21 は前述の R 7 の 置換基 と し て あ げた 置換基で置換 さ れて い て も よ い メ チル基 ， ェ チル基 ， プ ロ ピル基 ， ィ ソ プ ロ ピル基 ， プ チル基 ， sec — プチル基 ， イ ソ ブチル 基 ， t 一 ブ チル基 ， ペ ン チル基 ， へ キ シル基， ヘプ チル 基 ， 才 ク チル基 ， ノ ニル基 ， デシル基な ど の直鎖 ま た は 分枝状 C i 〜 C w アルキル基 、 も し く は シ ク ロ プ ロ ピル 基 ， シ ク ロ ペ ン チル基 ， シ ク ロ へ キ シ ル基 ， へ ク ロ 才 ク チル基 ， シ ク ロ デシル基な ど の C 3 〜 C 10 シ ク ロ アルチ ル基 、 も し く は フ エ ニル基な ど が あ げ ら れる 。 な かで ち
    [0066] C 1 〜 C w アルキル基、 特 に メ チル基が好 ま し く あ げ ら れる 。
    [0067] R に お い て 卜 リ （ C 1 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基、 お よ び水酸基の酸素原子 と と も に ァ セ タ ー ル結合を形成 す る基 と し て は R 41 , R 51 で あ げた 基がそ の ま ま 好適 に あ げ ら れ 、 C 2 〜 C 7 ァ シル基 と し て は R 7 の 置換基 と し て あ げた 例示がそ の ま ま 好適 に あ げ ら れる 。 式 [ IX ' ] において Yは C H 2 Xま た は X C H 2 を表 わ し 、 Xはエ チ レ ン基 ， シ ス ま た は 卜 ラ ン ス ビニ レ ン基 、 ま た は ェ チニ レ ン基を表わす 。
    [0068] 式 [ VI' ] で代表される有機 リ チ ウ ム化合物 と式 [ VI ] で表わ さ れる鋦化合物 と か ら有機鋦化合物を得る に は文 献 [ T etrahedron L ett., 2]_, 1247 ( 1980 ) ] が参考 と さ れる 。
    [0069] 式 [ VT ] で代表さ れる 4 一置換一 2 —シ ク ロ ペン テ ノ ン類 と有機銅化合物 と は化学量論的 に は等モルで反応 を行な う が 、 通常 、 4 一置換一 2 —シ ク ロ ペ ンテ ノ ン類 1 モル に対 し 0.5〜 2.0モル倍 、 特に好 ま し く は 1.1〜 1.3モル倍の有機銅化合物 を用 い て 行なわ れる 。
    [0070] 反応温度 は — 1 O°C〜 0 °C、 特 に好 ま し く は — 90T； 〜 一 30°G程度の温度範囲が採用 さ れる 。 反応時間 は反応渥 度 に よ り 異な るが通常 — 78°C〜一 20で に て約 1 時間反応 せ し め れば充分で あ る 。
    [0071] 反応 は有機媒体の存在下に 行なわ れる 。 反応温度下 に お い て 液状で あ っ て 、 反応試剤 と は反応 し な い不活性の 非プ ロ 卜 ン性の有機媒体が用 い ら れる 。
    [0072] かかる非プ ロ ト ン性不活性有機媒体 と し て は 、 例 え ば 、 ペ ン タ ン ， へ キサ ン ， ヘプ タ ン の ご と き飽和炭化水素類 ： ベ ンゼ ン ， ト ルエ ン ， キシ レ ン の ご と き芳香族炭化水素 類 ； ジ ェ チルエ ー テル ， テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ 才 キサ ン ， ジ メ 卜 キシ ェ タ ン ， ジ エ チ レ ン グ リ コ ー ルジ メ チル エ ー テルの ご と き エ ー テル系溶媒 ； そ の他へ キサメ チル ホ ス ホ リ ッ ク 卜 リ ア ミ ド （ H M P ) , N , N — ジ メ チ ルホルム ア ミ ド （ D M A C ) , ジ メ チルスルホ キ シ ド ， スルホ ラ ン ， N — メ チル ピ ロ リ ド ン の ご と き いわ ゆ る非 プ ロ 卜 ン性極性溶媒な ど が あ げ ら れ 、 二種以上の溶媒の 混合溶媒 と し て 用 い る こ と も可能で あ る 。 ま た 、 かかる 非プ ロ 卜 ン性不活性有機媒体 と し て は 、 有機銅 リ チ ウ ム 化合物を製造す る に 用 い ら れた 不活性媒体を 、 その ま ま 用 い る こ と もで き る 。 す なわ ち 、 こ の場合有機編 リ チ ウ ム化合物を製造 し た 反応系内 に該 4 — 置換 — 2 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ン類を 添加 せ し め て 反応を行な え ば よ い 。 有機 媒体の使用 量 は反応を 円 滑 に 進行さ せ る に 十分な量が あ れぱ良 く 、 .通'常 は原料の 1 〜 1 00倍容量 、 好 ま し く は 2 〜 30倍容量が用 い ら れる 。
    [0073] 反応 は窒素 ま た は アルゴ ン ガ ス の雰囲気下 に 行な う の が好 ま し い 。 反応を行な う に 際 し て は三価の リ ン化合物 例 え ば 卜 リ アルキルホ ス フ ィ ン （ 例 え ば 、 卜 リ エ チル ホ ス フ イ ン ， 卜 リ ブチルホ ス フ ィ ン な ど ） ， 卜 リ アルキル ホ ス フ ア イ 卜 （ 例 え ば 、 卜 リ メ チルホ ス フ ア イ 卜 ， 卜 リ ェ チル ホ ス フ ァ イ ト ， 卜 リ イ ソ プ ロ ピ ル ホ ス フ ァ イ ト ， 卜 リ ブチルホ ス フ ア イ 卜 な ど ） な ど を存在せ し め て 反応 を行な う の が よ い 。 特 に 卜 リ ブチルホ ス フ ィ ン を用 い る の が好 ま し い 。
    [0074] 本発明方法 に お い て 、 こ れ ま で の操作 に よ っ て 該 4 — 置換一 2 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ン類の 3位の位置に 該有機銅 化合物の有機基部分で あ る アルケニル基を付加 し 、 2位 に 陰イ オ ン が生成 し た いわゆ る共役付加 エ ノ レ ー 卜 が形 成さ れて いる と想定さ れる 。 こ の共役付加エ ノ レ ー 卜 に 対 し て 、 前記式 [ IX' ] で表わ さ れる アルデ ヒ ド類を反 応せ し める こ と に よ り 目 的 と する 7 — ヒ ド ロ キ シ 一 16置 換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E類が得 ら れる 。
    [0075] アルデ ヒ ド類の反応は 、 有機銅化合物 を 4 —置換一 2 ー シ ク ロ ペ ン テ ノ ン類に 共役付加 し た 反応系内 に 、 前記 の非プ ロ ト ン性有機媒体に よ っ て希釈さ れて いて も よ い 前記式 [ IX' ] で表わ さ れる アルデ ヒ ド類を添加せ し め る こ と に よ り 実施さ れる 。
    [0076] 該 アルデ 匕 ド類.は共役付加 に よ り 生成 し た エ ノ レ ー 卜 と 化学量論的に は等モルで反応を行な う 。 通常、 最初 に 用 い た 4 一 置換 一 2 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ン類 1 モル に対 し て 0.5〜 2.0モル倍 、 特に 好 ま し く は 0.8〜 1.2モル倍 量を用 い て行なわ れる 。
    [0077] 反応温度 は 一 120 〜 0 X1、 好 ま し く は一 90 30
    [0078] °C程度の温度範囲 が採用 さ れる 。 反応時閽 は反応温度 よ り 異なるが 、 通常 — 78°G 40°Gに て 約 1 時閻反応せ し め れば十分であ り 、 反応の終点は薄雇 ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 な どで追跡 し 決定 す る の が効率的で あ る 。
    [0079] 反応後、 得 ら れる生成物 は通常の 手段 に よ り 反応液か ら 分離， 精製さ れる 。 例 えば抽出 ， 洗净 ， ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー あ るい は こ れ ら の組み合わ せ に よ り 行なわ れる 。 か く し て得 ら れる生成物 は各水酸基お よ び カ ルポ ン酸 が保護さ れた式 [ IV ' ] で代表さ れる構造を有 し て お り 次工程のた め の 出発原料 に供さ れる 。
    [0080] 式 [ V ' ] の化合物 は 、 必要 に応 じ て脱保護反応お よ び / ま た は加水分解反応 に 付す こ と に よ り 下記式 [ IV ]
    [0081] 0 0 H
    [0082] 式 中 、 R 1 は C 0 0 R 2 , C H 2 0 R 3 ， ま た は C、 0 C H 2 0 R 3 を表わ し 、 こ こ で R 2 は水素原子 ， 置 換あ し く は非置換の C 1 〜 C 10 ァルキル基 ， 置換あ し く は非置換の C 3 〜 C 10 シ ク 口 アル キル基 、 ま た は置 換あ し く は非置換の フ I ニル基を表わ し 、 R 8 は水素 原子 ， 卜 り （ C 1 〜 C 7 ) 炭化水素 シ リ ル基 ， 水酸基 の酸素原子 と と あ に ァ セ タ ー ル結合を形成す る基、 ま た は C 2 〜 G 7 ァ シル基を表わ す 。 R 4 , R 5 は同一 あ し く は異な り 水素原子 ， 卜 U ( C 1 〜 C r ) 炭化水 素シ リ ル基、 ま た は水酸基の酸素原子 と と ち に ァ セ タ ー ル結合を形成す る基を表わ し 、 R 5 は水素原子 ， C 1 〜 C 4 アル キル基、 ま た は ビ ニル基を表わ し 、 R 7 は酸素原子を含んで い て お よ い直鎖あ し く は分枝 鎖 C 3 〜 C S ァル キル基 ， ァルケ二ル基 、 ち し く は ァ ルキニル基 ； 置換さ れて いて も よ い フ エ ニル基， フ エ ノ キ シ基、 も し く は C s 〜 C «j シ ク ロ アルキル基 ： ま た は C i 〜 C s アルコ キ シ基， 置換さ れて い て も よ い フ エ ニル基 ， フ エ ノ キ シ基、 も し く は C 3 〜 C lO シ ク 口 アルキル基で置換さ れて い る直鎖も し く は分枝鎖
    [0083] C 1 〜 C 5 アルキル基を表ねす 。 Y は C H 2 X ま た は X C H 2 を表わ し 、 こ こ で X はエ チ レ ン基， シス ま た 、は 卜 ラ ン ス ビ ニ レ ン基、 ま た は ェ チニ レ ン 基を表わ す で表わ さ れる 7 — ヒ ド ロ キシ — 16—置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類に 導かれる 。 こ の う ち R 4 お よ び R 5 が水素原 子で あ る誘導体はそれ自身抗血小板凝集作用 ， 抗潰瘼作 用 な ど の生理活性を有 し て い る た め に 医薬品 と し て も有 用 な化合物群で あ.る 。
    [0084] 式 [ W ' ] の化合物 に お け る水酸基の保護基 （ R 31 . R '41 , お よ び ま た は R 51 ) の 除去 は 、 保護基が水酸基 の酸素原子 と共に ァセ タ ー ル結合を形成す る基の場合 に は 、 例えば »酸 ， P — 卜 ル エ ン スルホ ン酸の ピ リ ジ ニ ゥ ム塩 ま た は陽イ オ ン交換樹脂等を黢媒 と し 、 倒 えば 、 水 ， テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ェ チルエ ー テル ， ジ 才 キサン ， ァ セ ト ン ， ァ セ 卜 二 卜 リ ルな ど を反応蝕媒 と する こ と に よ り 好適 に実施 さ れる 。 反応 は通常一 78T； 〜 + 30で の温度 範囲で 10分〜 3 日 間程度行なわれる 。 保護基が 卜 リ
    [0085] ( C I 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基の場合 に は 、 例 えば醉 酸 ， テ 卜 ラプチル ア ンモ ニ ゥ ム フ ル オ ラ イ ド ， セシ ウ ム フ ル 才 ラ イ ド , フ ッ 化水素酸 ， フ ッ 化水素一 ピ リ ジ ン な ど を触媒 と し 、 上記 し た 反応溶媒中で同様の温度で同程 度の 時圊実施さ れる 。
    [0086] 力 ルポキ シル基の保護基 （ R 21 ) の除去すなわち 加水 分解反応 は 、 例 えば リ パ ー ゼ ， エ ス テ ラ ー ゼ な ど の酵素 を用 い 、 水 ま た は水を含む溶媒中で 一 1 0 °C 〜 十 60 Ό の温 度範囲で 1 0分〜 2 4時間程度行なわ れる 。
    [0087] 本発明の製造法 に おいて は 、 か く し て 得 ら れる上記式
    [0088] [ IV ' ] で代表 さ れる 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 6— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類 は 、 先ず 塩基性化合物 の存在下 に 、 有 機スルホ ン酸 はハ ラ イ ド ま た は無水物 と 反応せ し め て 下
    [0089] 0 0
    [0090] R 1 , R 51 , R 6 R R お 義 に 同 じ で あ る 。 ]
    [0091] 機スルホ ニル 才 キ シ ー 1 6— 置換プ ロ に 導かれる （ 工程 1 ) 。
    [0092] 塩基性化合物 と し て は ァ ミ ン類が好 リ ジ ン類な ど の複素芳香族ァ ミ ン類 ミ ン類が特 に 好 ま し い 。 かかる有機 て は 、 例 え ば ピ リ ジ ン ， 4 一 ジ メ チ ル ァ ミ ン ピ リ ジ ン ， 卜 リ エチルァ ミ ン ， 卜 リ プチル ア ミ ン ， ジ イ ソ プ ロ ピルェ チル ァ ミ ン ， ジ イ ソ プ ロ ピルシ ク 口 へキシルァ ミ ン ， イ ソ プ ロ ピルジ メ チルァ ミ ンな ど が あげ ら れる 。 な かでも 4 ー ジメ チル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン の単 独使用 、 ま た は他の有機第三級ァ ミ ン類 と の混合使用 が 好 ま し い 。
    [0093] 有機スルホ ン酸ハライ ドの例 と し て は 、 例えば、 メ タ ン スルホ ニル ク ロ リ ド ， ベ ンゼ ン スルホ ニル ク ロ リ ド ， p — 卜 ルエ ンスルホ ニル ク ロ リ ドな どが あ げ ら れ、 有機 スルホ ン酸無水物 と し て は メ タ ン スルホ ン酸無水物 な ど があげ ら れる 。
    [0094] 用 い ら れる有機スルホ ン酸ハ ラ イ ド ま た は無水物の使 用 量は式 [ IV ' ] で代表さ れる 7 — ヒ ド ロ キ シ — 16— 匱 換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類対 し て 、 0.5〜 10当量、 好 ま し く は 2 〜 3 当量の範囲で用 い ら れ 、 ま た 塩基性化合物 は 1 〜 20当量 、 好 ま し く は 2 〜 5 当量の範囲で用 い ら れ る 。
    [0095] 反応温度は 一 20°C〜 、 好 ま し く は 0 〜 3(TC であ り 、 原料化合物 が消失す る の を薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 等で追跡す る こ と に よ り 反応の終結を確認する こ と がで き る 。 反応時間 は通常 は 0.5〜 10時闥で あ る 。 反応を 円 滑 に進行させる た め に 溶媒を用 い て も 良い 。 かかる溶媒 と し て は 、 例 え ば 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン ， ク ロ 口 ホルム ， 1 , 2— ジ ク ロ ロ ェ タ ンな ど のハ ロ ゲ ン化炭化水素類， ェ 一テル ， テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ メ 卜 キ シ ェ タ ン な ど の エ ー テル類 ， ベ ンゼ ン ， ト ル エ ン ， ペ ン タ ン ， へキサ ン ， シ ク ロ へ キサ ン な ど の炭化水素類が用 い ら れる 。 好 ま し く は ジ ク ロ ロ メ タ ン が用 い ら れる 。 反応終了後の後処理 は 、 反応混合物 を通常 の 手段 （ 例 えば 、 抽 出 ， 洗净 ， 乾 燥 ， ク ロ マ ト グラ フ ィ ー な ど ） で処理す る こ と に よ り 反 応生成物 を精製取す る こ と がで き る 。 か く し て 式 [ m ' 1 で代表さ れる 7 — 有機スルホ ニル 才 キ シ — 1 6— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類が 単雛さ れる が 、 本化合物 は次の ェ 程の 中 間体 と し て 有用 だけで な く 、 そ れ自 身 、 新規化合 物 と し て 有用 な物質で あ る 。
    [0096] 上記式 [ m ' ] に お い て 、 R 8 は c 1 〜 c * アルキル 基、 ま た は置換 し て い て も よ い フ I 二ル基を表わ す 。 かかる C l 〜 〇 4 アルキル基 と し て は メ チル基， ェ チル基 ， プ チル基な ど が あ げ ら れ 、 メ チル基が特 に 好 ま し く 、 置 換 し て い て も よ い フ エ ニル基 と し て は フ エ ニル基 ， p — 卜 ル イ ル基な ど が好 ま し く あ げ ら れる 。
    [0097] 上記式 [ m ' ] で代表さ れる 7 — 有機スルホ 二ル 才 キ シ — 1 6— 置換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E 類 は 、 次い で 塩基性 化合物で処理す る こ と に よ り 上記式 [ ϋ ' ] で代表さ れ る 1 6— 置換 一 Δ 7 — プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン Ε 類に 導かれる ( 工程 2 ) 。
    [0098] こ こ で用 い ら れる塩基性化合物 と し て は 、 前記工程 Ί で用 い た 塩基性化合物 がそ の ま ま 用 い ら れる 。 す な わ ち 工程 1 の反応は反応初期の状態を反映 し て お り 、 さ ら に その条件下で長時間 、 ま た は髙反応温度で処理す る と 反 応が さ ら に進行 し て 工程 2 の条件下 に入 り 、 脱スルホ ン 酸反応が 2 次反応 と し て お こ り 下記式 [ H ' ]
    [0099] 0
    [0100] [ 式中 、 R 11 ， R 41 , R 51 R R 7 , お よ び Y は 節記定義 に周 じ で あ る 。 ]
    [0101] で代表 さ れる 1 6— 置換ー 厶 7 — プ ロ ス タ グラ ン ジ ン の生成に 到 るわ けで あ 。
    [0102] ェ程 1 と後処理に よ り 得 ら れる式 [ I ' ] で代表さ れ る 1 6—匱換 一 △ 7 — プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E 類 は必要に 応 じ て 脱保護反応お よ び ま た は加水分解反応せ し め て 下 記式 [ H ]
    [0103] 0
    [0104] [ 式 中 、 R 1 , R 4 , R 5 R R お よ び Y は m 記定義 に 周 じ であ る 。 ]
    [0105] 代表さ れる 1 6—置換 — △ 7 一 プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類を 与え る 。 本化合物群 は次の 工程の 中 間体 と し て 有用 な ば か り でな く 、 特 に R 3 , R 4 , R 5 が水素原子で ある化 合物群は 、 そ れ自 身 、 潰瘍細胞増殖抑制活性や 、 抗血小 板凝集活性， 抗潰瘍作用 な ど の活性を有す る化合物群 と し て も有用 な物質で ある 。
    [0106] 工程 2で得 ら れた 式 [ I ] で代表さ れる 16—置換 — △ 7 — プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E類 は次いで 、 そ の 7 , 8位 の二重結合を選択的 に還元 し 、 必要 に 応 じ て 脱保護反応 お よ び Zま た は加水分解反応 に 付す る こ と に よ っ て 下記 式 [ ェ ]
    [0107] 0
    [0108] [ 式 中 、 [^ , 1^ 4 , 1^ , , 7 , ぉ ょ び 丫 は 記定義 に同 じ で あ る 。 ]
    [0109] で代表 さ れる最終 目 的物質で あ る 16—置換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E類 に 導かれる 。
    [0110] 7 , 8位の二重結合の選択的な還元方法 は 、 例え ば以 下の方法 に よ り 達成さ れる 。
    [0111] 0) 水素化有機スズ化合物 を用 い る還元方法 。
    [0112] (¾ 酢酸共存下亜纷末 ， 亜鉛一銀 ， 亜鉛一銅 な ど の亜鉛 系還元剤で還兀 す る乃 法 。
    [0113] © ニ ッ ケル ， パ ラ ジ ウ ム ， 白 金 ， ロ ジ ウ ム な ど の水素 添加触媒共存下の接触還元方法 。 こ れ ら の方法を以下に 逐一説明 する 。
    [0114] ω 水素化有機スズ化合物 を用 い る還元方法 ；
    [0115] 本反応 に お いて 用 い ら れる水素化有機スズ化合物 と し て は例えば、 二水素化 ジブチルスズ， 水素化 卜 リ プ ロ ピ ルスズ 、 水素化 卜 リ エ チルスズ、 重水素化 卜 リ プチルス ズ ， 水素化 卜 リ フ エ ニルスズな ど が あ げら れる 。 入手容 易 な水素化 卜 リ プチルスズが特に 好 ま し い 。
    [0116] 水素化有機スズ化合物 の使用 量はそ の反応性に よ っ て 異な る が 、 通常 、 原料化合物 [ Ε ] に対 し て 1 当 量か ら 1 000当量、 好 ま し く は 1 当 量か ら 1 00当量、 特に 好 ま し く は 2 当量か ら 1 0当 量用 い ら れる 。 反応溶媒は必要 に 応 じ て用 い る場合も あ り 、 通常、 ベ ンゼ ン ， テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ク ロ 口 ホルム ， ジ 才キサ ン な ど が用 い ら れる が 無溶媒で も反応 は進行 し 、 反応系が均一 と な る場合 に は 無溶媒の方が好 ま し い 。
    [0117] 本反応 は助剤 の存在下 に行なわ れる 。 かかる助剤 と し て は α , ' ー ァゾ ビ ス イ ソ プチ ロ ニ'卜 リ ルゃ ジ ー t 一 ブ チルペル ォ キ シ ド な ど の ラ ジ カ ル開始剤や 0 価のパ ラ ジ ゥ ム触媒が好適 に用 い ら れる 。
    [0118] ラ ジ カ ル開始剤 を反応助剤 と し て用 い る場合、 そ の使 用 量 は出発原料 [ E ] に対 し て 通常 0 . 001当量〜 1 0当量 で あ る 。 反応温度 は 0 で 〜 200 °C の箱囲で行わ れ、 好 ま し く は 30 °C 〜 1 40 °C の範囲で行なわ れる 。
    [0119] 0 価のパ ラ ジ ウ ム触媒 と し て は 0 価のパ ラ ジ ウ ムそ の も の 、 あるい は適当 な配位子 と い っ し ょ に な っ て錯体を 形成 し て い るも の な ど があ げ ら れる が触媒効率の点を考 慮す る と 有機物 に対す る溶解性が 向上 し て い る 0 価のパ ラ ジ ウ ム錯体が好 ま し い 。 かかる 0 価のパ ラ ジ ウ ム触媒 の配位子 と し て は 1 , 2— ジ フ エ ニルホ ス フ ィ ノ エ タ ン ， メ チルジ フ エ ニルホ ス フ ィ ン ， 卜 リ フ I ニルホ ス フ ィ ン ジ ベ ン ジ リ デン ア セ ト ンな ど あ げる こ と ができ 、 卜 リ フ ェ ニルホ ス フ ィ ン が特に 好 ま し く 、 該配位子の配位 し た 0 価のパラ ジ ウ ム錯体 と し て は テ 卜 ラ キ ス （ 卜 リ フ エ 二 ルホ ス フ ィ ン ） パ ラ ジ ウ ム （ 0 ) を あ げ る こ と がで き る ま た 、 反応系内で還元 さ れた 0 価のパ ラ ジ ウ ム触媒が 生成 し て も反応 は進行 し 、 本発明 と .し て 好 ま し く 実施で ぎ る 。
    [0120] かかる 0 価のパ ラ ジ ウ ム触媒の使用 量 はそ の触媒能 と 関連 し て い る が通常原料化合物 [ 互 ] に 対 し て 0 . 001当 量〜 1 0当量 、 好 ま し く は 0 . 01 · 当量〜 Ί 当量用 い れば充 分で あ る 。
    [0121] 反応温度は 0 〜 l o ot; の範囲で行なわ れ 、 好 ま し く は 20 〜 60で の 範囲で行なわ れ 、 反応時間 は 1 〜 48時間 の範囲で行なわ れる が 、 反応温度 と 反応時間 は用 い る触 媒ゃ還元剤 に よ っ て も 異な る こ と が通常で あ り 、 ガ ス ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー ， 液体 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー ， 薄雇 ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー な ど の分析手段を用 い て 追跡 し な が ら 反 応を実施す る の が効果的で ある 。
    [0122] 反応終了後、 上記式 [ I ] で代表さ れる 1 6—置換 ー プ ロ ス タ グラ ン ジ ン Ε 類は 、 通常の方法 に よ り 、 例 え ば水 の添加 ， 抽出 ， 洗净 ， 乾燥 ， 滷別 ， 濃縮後ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一等の分離手段を用 いて分魈精製す る こ と ができ る (S) 酢酸共存下 、 亜鉛系還元剤 を用 い る方法 ；
    [0123] 本反応に お い て 用 い ら れる亜鉛系還元剤 と し て は 、 例 え ば 、 亜鉛末 ， 亜鉛一銀 ， 亜鉛 — 銅 な どが あ げ ら れる 。 用 い ら れる亜鉛系還元剤 の量は原料化合物 [ I ] に対 し て 1 〜 1 00当 量、 好 ま し く は 2 〜 50当量で あ る 。 反応 を 円 滑 に進行させ る た め に 溶媒が用 い ら れる 。 かかる溶媒 と し て，は例 えばメ_タ ノ ール ， エ タ ノ ー ル ， プ タ ノ ールな ど の アルコ ー ル類 ： 齚酸 ， ジ メ チルスルホ キシ ド あ る い は こ れ ら の混合溶媒が好 ま し く 用 い ら れる 。 特に 好 ま し く は メ タ ノ ールが用 い ら れる 。
    [0124] 反応温度 は Ο Τ； 〜 1 20 °G 、 好 ま し く は 1 0T；〜 80で の 範 囲で行なわ れ、 反応時間 は条件 に よ り 異な る が Ί 〜 48時 程度が好 ま し く 、 さ ら に 好 ま し い の は 3 〜 24時間で あ る 。 反応終了後 、 通常の方法 に よ り 後処理 ， 分離 し 、 周 様 に 上記式 [ I ] で代表さ れる 1 6—置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類を単離する こ と ができ る 。
    [0125] 水素添加触媒を用 い る方法 ：
    [0126] 本反応に お い て 用 い ら れる水素添加触媒 と し て は 、 例 え ば 、 ラ ネ ー ニ ッ ケル触媒 ， パ ラ ジ ウ ム触媒， 白 金触媒 ロ ジ ウ ム触媒な ど 、 通常用 い ら れる不均一系水素添加触 媒を用 い て 水素雰囲気下 に行な わ れる 。 こ の場合用 い ら れる触媒 は原料 [ H ] に 対 し て 0.001〜 20当量、 好 ま し く は 0.01 〜 10当 量用 い ら れる
    [0127] 反応を 円 滑 に進行さ せる た め に 溶媒が用 い ら れる 。 か かる 溶媒 と し て は例 え ば 、 メ タ ノ ー ル ， エ タ ノ ー ル ， プ タ ノ ー ルな ど の アル コ ー ル類 ； ジ メ 卜 キ シ ェ タ ン ， テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど の エ ー テル類 ； ジ メ チルホル ム ア ミ ド ； ま た は こ れ ら の混合溶媒が好 ま し く 用 い ら れる 。 特 に好 ま し く は メ タ ノ ー ルが用 い ら れる 。
    [0128] 速元反応の後、 必要 に 応 じ て 、 前記 し た 如き脱保護反 、応お よ び / ま た は加水分解反応 に 付 し て も よ い 。
    [0129] か く し て 工程 3 に よ り 本発明 の最終 目 的化合物 で あ る 式 [ I ] で代表さ れ る 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類 が製造さ れる 。
    [0130] 式 [ I ] で代表さ れる 16— 置換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E 類の好 ま し い具体例 を挙げれば次の通 り'で あ る 。
    [0131] 16— メ チル — 15— デ 才 キ シ ー 16— ヒ ド ロ キ シ P G E i ( 16S ) 一 16— メ チル ー 15— デ 才 キ シ ー 16—
    [0132] ヒ ド ロ キ シ P G E 1
    [0133] ( 16R ) 一 16— メ チル — 15— デ 才 キ シ ー 16—
    [0134] ヒ ド ロ キ シ P G E 1
    [0135] 16— メ チル ー 15— デ 才 キ シ — 16— ヒ ド ロ キ シ P G E i 16— メ チル ー 15— デ 才 キ シ ー 16— ヒ ド ロ キ シ ー 5,6— デ ヒ ド ロ P G E 2
    [0136] 16— ビニル— 15—デ 才 キ シ 一 16— ヒ ド ロ キ シ P G E i 16 ビ ニル ー 15— デ 才 キシ 一 16— ヒ ド ロ キ シ P G E 2 ( 4 Z ) 一 15— デ才キシ 一 16— ヒ ド ロ キシ 一 Δ 4 一 P G E 1
    [0137] ( 4 E ) 一 15—デ才キ シ 一 16— ヒ ド ロ キ シ ー Δ 4 ―
    [0138] P G E 1
    [0139] ( 16S , 4 Z ) 一 16 - メ チル — 15— デ 才 キ シ ー 16— ヒ ド ロ キ シ 一 厶 4 一 P G E 1
    [0140] ( 16S . 4 Z ) — 16 - メ チル— 15— デ 才 キ シ ー 16— ヒ ド ロ キ シ ー 厶 4 - P G E I
    [0141] 16— メ チル— 15— デ才 キ シ ー 16— ヒ ド ロ キ シ ー
    [0142] ' 4, 4, 5, 5— テ 卜 ラデ ヒ ド □ P G E 1
    [0143] ( 4 Z ) 一 16— ビニル ー 15— デ 才 キシ ー 16—
    [0144] ヒ ド ロ キ シ ー 厶 4 — P G E 1
    [0145] ( 4 E ) — 16— ビ ニル — 15— デ才 キ シ ー 16—
    [0146] ヒ ド ロ キ シ ー 厶 4 一 P G E 1
    [0147] 以上 に 詳述 し た 通 り 、 本発明 は 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類の 工業的 に有利 な新製造法 を提供す る も の で あ り 、 ま た 、 かか る製造法の重要中 間体 と し て 更に はそ れ自体、 優れた 抗潰瘼作用 , 抗血小板凝集作用等の薬理 作用 を有 し 医薬品 と し て も有用 な 7 — ヒ ド ロ キ シ 一 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類 ， 16— 置換 — 厶 7 —プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類を提供す る ち ので あ る 。 発明 を実施す る た め の最良の形態
    [0148] 本発明 を実施 す る た め の最良の形態を 、 実施例 に よ つ て 以下に説明 す る 。 実施例 1
    [0149] dJ - 7 — ヒ ド ロ キ シ 一 15—デ 才 キ シ 一 16—メ チル一 11 一 t 一プ チルジ メ チルシ リ ル 才キ シ一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才キ シ一 P G E i メ チルエ ステルの合成
    [0150] 一 78°C に 冷却 し た フ ラ ス コ へ無水ェ チルエ ー テル 10δώ を加 え 、 次 に ブチル リ チウ ム 1.6Μ 溶液 ( 24m M ) を加 え撹拌 し な が ら 4 ー メ チル ー 4 一 卜 リ メ チル シ リ ル 才 キ シ 一 1 一 ョ ー ド 一 1 ( E ) — 才 ク テ ン （ di ) 3.91 9 ( 1.5m ) の無水ェ チルエ ー テル 10ffl«溶液を一 78°C に冷却 し て 加 え 2 時間 攬拌 し た 。
    [0151] 1 一 ペ ン チニル銅 （ 1 〉 1.57 §f ( 12m M ) に 無水ェ チルエ ー テル 1 を加 え へ キ サメ チルホ ス ホ ラ ス 卜 リ ア ミ ド 6.53 ( 36m ) を加 え 30分間撹拌 し 、 均一溶液 と し た 後 一 78°C に 冷 ill し て 前記反応液へ加 え 1 時間攛拌 し た 。
    [0152] 4 — t ー ブチルジ メ チルシ リ ル 才 キ シ一 2 — シ ク ロ ぺ ン テ ノ ン （ d ) 2.12 § ( 107 l M ) を無水ェ チル エ ー テ ル 20^に 溶解 し 、 一 78°C に冷却後前記反応液ぺ加 え 一 78 で 10分 間 - 40°Cで 40分間攬拌 し た 。
    [0153] 7 — 才 キソ — ヘプ タ ン酸メ チル 1.90 §P ( 12m M ) を 無水ェ チルエ ー テル に 溶解 し 、 — 40°C に冷却後前記 反応液へ加 え一 40でで 1 時間撹拌 し た 。
    [0154] 反応液を PH - 4 酢酸バッ フ ァ ー水溶液へ あ け 、 15分 間攛拌後セラ ィ 卜 逋適、 少量の n — へ キサンで洗浄 、 分 液後、 有機屠 を合せ て 塩化ア ン モ ニ ゥ ム水溶液， 飽和食 塩水で洗浄 し た 後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後シ リ 力 ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー に供 し 、 di — 7 — ヒ ド ロ キ シ 一 15— デォ キシ ー 16— メ チル ー 11一 t — ブチルジ メ チル シ リ ル才 キ シ 一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キシ - P G E 1 メ チルエ ス テル 2.94 9 ( 収率 50% ) を得た
    [0155] R f = 0.54 ( n — へ キサ ン ： 酢酸 ェ チル - 2 : 1 ) ί R ( K B r - d i sk) ： 3450, 1740, 1250, 840ci8— 1 1 H - N M R ( δ C D C Ji 3 ) ：
    [0156] 0 〜 0.2 ( m, 15H ) , 0.75 ( m, 12 H ) ,
    [0157] 1.15 〜 1.55 ( m, 18H ) , 2.0〜 2.5 ( m, 8 H ) , 3.1〜 3.2 ( m , 1 Η ) , 3.50 ( s , 3 Η )
    [0158] 3.8~ 4.1 ( ΐ, 1 Η ) , 5.1〜 5.5 ( m, 2 Η ) 実施例 2
    [0159] di — 7.8— デ ヒ ド ロ 一_15— デォ キ シ ー 16— メ チル 11 一 t 一プチルジ メ チルシ リ ル才 キ シ— 16— 卜 リ メ チルシ リ ル才キシ — P G _E 1 メ チルェ_ステルの合成
    [0160] 実施例 1 で得た — 7 — ヒ ド ロ キシ ー 15— デ 才キ シ ー 16 _ メ チル一 11— t 一 プチル ジ メ チルシ リ ル才 キ シ 一 16 — 卜 'リ メ チルシ リ ル 才キ シ — P G E l メ チルエ ス テル
    [0161] 1.0§f を ジ ク ロ ルメ タ ン 7 )ώ に 溶か し 4 ー ジ メ チル ア ミ ノ ピ リ ジ ン 1.04 g を加 え 0 で に冷却撹拌 し な が ら メ タ ン スルホ ニル ク ロ リ ド 0.29 / ^を加 え 10分闥攛拌後 25で で 3 時間撹拌 し た 。 K H S 04 水溶液中 へ反応物 をあ け ジ ク ロ ル メ タ ンで油 出後有機層 を飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム水 、 続い て 飽和食塩水で洗浄 し 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で 乾燥 し た後 、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 に 供 し d — 7.8— デ ヒ ド ロ ー 15— デ 才 キ シ 一 16— メ チル ー 11 - t — プチメ ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ — 16— 卜 リ メ チル シ リ ル 才キ シ — P G E i メ チルエ ス テル 0.65 SP ( 収率 67% ) を得た 。 、 -
    [0162] R f = 0.56 ( n — へ キサ ン ： 醉酸ェチル = 3 : 1 ) I R ( 液膜 ） ： 1735 , 1730, 1250 , 840α»—1
    [0163] 1 H - N R { δ C D C S. ζ ) ：
    [0164] 0 〜 0.2 ( m, 15Η ) , 0.8 ( m, 12 H ) ,
    [0165] 1.1〜 1.75 ( m, 15Η ) , 2.0〜 2.5 ( ιη, 8 Η 〉 , 3.3〜 3.4 ( m, 1 Η ) , 3.65 ( S, 3 Η ) ,
    [0166] 4.0〜 2 ( m, 1 Η ) , 5.2〜 5.4 ( m, 2 Η ) , 6.4〜 7.0 ( m, 1 Η ) 。 実施例 3
    [0167] 一 15— デ 才 キシ ー 16— メ チル 一 11一 t 一 プチルジ メ チル シ リ ル 才 キ シ 一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才キ シ — P G E i メ チルエ ステルの合成
    [0168] 実施例 2 で得た di — 7.8—デ ヒ ド α— 15—デ才キ シ — 16— メ チル ー 11— t 一プチルジ メ チルシ リ ル才 キ シ一 16 — 卜 リ メ チルシ リ ルォ キ シ一 P G E 1 メ チルエ ステル を イ ソ プ ロ ピル アル コ ール 5 /s2に溶か し 酢酸 0.4 ^を加え 、 更に 亜鉛末 400 ^を加 え 60 で 1 時闥撹拌 し た 。 冷却後セ ラ ィ 卜 攄過、 酢酸ェ チルで洗净 し 、 逋液を 飽和食塩水で洗浄分液 し無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥 し た 後、 濾過 S縮 し シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 に 供 し 、 d — 15—デ才 キ シ一 16—メ チルー 11— t — プチ ルジ メ チルシ リ ル 才 キ シ一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ - P G E 1 メ チルエス テル 118fflg ( 収率 6696 ) を得た 。 I R ( 液膜 ） ： 17'40 ·
    [0169] 1 H - N M R ( a , C D C i s ) ：
    [0170] 0 〜 1.0 ( m, 15H ) , 0.85 ( s + t, 12H ) ,
    [0171] 1.15 ( s, 3 Η ) , 1.1〜 1.75 ( in, 16Η ) ,
    [0172] 2.0〜 2,6 ( m, 8 Η ) , 3.6 ( s, 3 Η ) ,
    [0173] 3.8〜 4.1 ( m， 1 Η に 5.2〜 5.5 ( m, 2 Η )
    [0174] R f = 0.52 ( η — へ キサン ： 酢酸ェ チル = 4 ： 1 ) 実施例 4
    [0175] — 15—デ 才 キシ一 16— メ チル一 11一 t ー ブチルジ メ チルシ リ ル才 キ シ— 16— 卜 リ メ チルシ リ ル才キ シ一 P G E i メ チルエステルの合成 実施例 2 で得た di — 7.8— デ ヒ ド ロ ー 15— デ 才キ シ — 16— メ チル — 11一 t ー ブ チル ジ メ チルシ リ ル 才 キ シ 一 16 一 卜 リ メ チルシ リ ル 才キシ — P G E 1 メ チルエステル 100ng と テ 卜 ラ キ ス （ 卜 リ フ エ ニル フ ォ ス フ ィ ン ） ゾ ラ ジ ゥ ム触媒 20flig及び n — 卜 リ プチルチ ンハ イ ド ラ イ ド
    [0176] 0.2Λ«を室温で 12時間撹拌後 、 飽和 塩化 ア ン モ ニ ゥ ム水 溶液を加 え η — へキサンで抽 出 ， 有機層 を飽和食塩水で 洗净 し た 。 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥 し た 後濾過饞縮 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に供 し 実施例 3 と 周一化合物 di — 15— デ 才 キ シ ー 16— メ チル — 11一 t ー プ チルジ メ チルシ リ ル 才キ シ — 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ — P G E i メ チルエ ス テル 55fflg ( 収率 55% ) を得 た 。 実施例 5
    [0177] di — 15— デ 才 キ シ 一 16- ヒ ド _口 キ シ 一 16— メ チルプ ロ ス タ グラ ン ジ ン E l メ チルエ ス テルの合成
    [0178] の反応容器 （ ガラス製 ） に di — ( 16R S ) - 11 - t 一 プチルジ メ チルシ リ ル 一 15— デ 才 キ シ ー 16— メ チル - 16- 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シプ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 1 メ チルエ ス テル （ 537fflg , 0.95 minol ) の ァ セ 卜 ニ 卜 リ ル （ ) 溶液を入れ 、 そ の 中 に ピ リ ジ ン （ 0.6βώ ) 、 次いで フ ッ 化水素 — ピ リ ジ ン錯体 （ 0. 〉 を加 え て 室 温で 2.5時間撹拌 し た 。 反応 は t i c で追跡 し 、 反応終了 後飽和炭酸水素 ナ 卜 リ ウ ム水溶液を 加 えて 中和 し 、 得 ら れた 溶液を舴酸ェ チルで抽 出 し 、 硫酸水素 カ リ ウ ム水溶 液 ， 炭酸水素ナ 卜 リ ウ ム水溶液、 次いで食塩水で 洗净後 無水硫酸マグネ シ ウ ム上で乾燥後濃縮 し 粗生成物を得、 こ の も の を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲル 30 §f へ キサ ン ： 酢酸ェチル = 1 ： 2 ) に付 し て — 15— デ 才 キ シ ー 16— ヒ ド ロ キ シ 一 16— メ チルプ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E 1 メ チルエステル （ 310fflg， 0.82 fflinoし 86% ) を得 た 。
    [0179] I R ( 液膜 ） ： 3410, 1740, 1160， 970， 730c -1 1 H - N R ( C D C i 3 ) 3 :
    [0180] 0.87· ( 3 H , t ) , 1 , 13 ( 3 Η , s ) ,
    [0181] 1. 1.8 ( 16H , m 2. 3.0 ( 8 H , m ) , 3.63 ( 3 H , s ) 3.7〜 4.3 ( 1 H , m ) ,
    [0182] 5.1〜 5.9 ( 2 H , m ) 実施例 6
    [0183] ( dJ ) - ( 4 Z ) 一 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 15—デ 才 キ シ 一 16— メ チル一 11— t — プチルジ メ チルシ リ ル一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル才 キ シ — Δ 4 - P G E 1 メ チルエステルの 合成
    [0184] ( !1 ) - ( Ε ) 一 4 一 メ チル一 4 一 卜 リ メ チル シ リ ル 才 キ シ 一 1 — ョ ー ド ー 1 一 才 ク テ ン （ 1.12 3 , 3.3 mmol ) の無水エ ー テル溶液 （ 10 ) を — 78°G に 冷却 し 、 2.0M の t — プチル リ チウ ム （ 3.3/s2， 6.6iamol ) を加 え 、 — 78で で 2 時間撹拌 し た 。 1 —ペ ン チニル銅 （ I ) ( 31Λ , 3.3mrao I ) に無水エ ー テル 5 を加 え 、 次い で へ キサメ チルホ ス ホ ラ ス 卜 リ ア ミ ド （ 1.08 §f , 6.6
    [0185] Dimol ) を加 え て 室温で 30分間攛拌 し 、 均一溶液 と し た 後 一 78 に 冷却 し た 前記反応溶液へ加 え 、 一 78Τ)で 1 時間 攬拌 し た 。
    [0186] 次に ( (H ) 一 4 一 t ー ブチルジ メ チルシ リ ル 才キシ一 2 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ン （ 616ffl , 3.0mmol ) の無水テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （ 5 ) を — 78°Cで加 え 、 10分圜攛 拌後 、 一 40で で 1 時間 隳拌 し た 。 さ ら に （ 4 Z ) — 6 — ホル ミ ル — 4 —へ キ セ ン酸メ チル （ 515/sg , 3.3mmol ) の無水 エ ー テル溶液 （ 5 fl^ ) を加 え 、 一 401； で 1 時間攬 拌 し た 。
    [0187] 反応液を 2.0M酢酸緩衝液 に 注ぎ込み 、 の へ キ サ ン を加 え て 攪拌 し た 。 セ ラ ィ 卜 逋過 に よ り 得 ら れた 瀘 液を ア ンモ ニ ア を 含ん だ塩化 ア ン モニ ゥ ム水溶液で 2 回 塩化 ア ン モ ニ ゥ ム水溶液 ， 食塩水の煩 に 洗浄 し 、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後濃縮 し て 粗生成物 を得た 。 こ の 粗生成物 を シ リ カ ゲル カ ラ ケ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ へ キ サ ン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1 ) に かけ て 目 的 と す る ( ) 一 ( 4 Z ) 一 7 — ヒ ド ロ キ シ 一 15—デ 才 キシ 一 — メ チ ル ー 11一 t — ブチルジ メ チルシ リ ル一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ一 Δ 4 - P G E 1 メ チルエ ス テル （ 1.17 9 2.0mraol , 67% ) を得た 。 R f = 0.35 ( へ キサン ： 酢酸ェ チル - 4 :· 1 )
    [0188] 1 H - N R { δ ppm i n C D C Jl 3 ) ：
    [0189] 0.06 ( 6 H . s ) , 0.10 ( 9 H , s ) ,
    [0190] 0.90 ( 12H ) , 1.16 ( 3 Ή , s ) ，
    [0191] 1.2〜 1.5 ( 6 H , m ) , 1.9〜 3.1 ( 12H , m ) ,
    [0192] 3,2〜 3.4 ( 1 H , m ) 3.73 ( 3 H , s ) ,
    [0193] 3.7〜 4.4 ( 2 H ， m ) 5.15 〜 6.10 ( 4 H , ill )
    [0194] I R ( neat ) ： 3500, 3000 1740, 1255, 1245, 1150,
    [0195] 1110, 1095 , 1050, 1000 970， 885, 835, 775, 745ci -1 実施例 7 ,
    [0196] ( di ) 一 ( 4 Z ) 一 7,8—デ ヒ ド ロ 一 15—デ才キシ ー 16— メ チル一 11— t — プチルジ メ チルシ リ ル一 16— ト リ メ チルシ リ ル 才 キ シ 一 Δ 4 - P G E 1 メ チルエ ステルの 合成
    [0197] 実施例 6 で得 ら れた （ ) — ( 4 Z ) 一 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 15— デ 才 キ シ ー 16— メ チル— 11一 t — プチルジ メ チ ' ルシ リ ル ォキ シ 一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才キ シ — △ 4 一 P G E 1 メ チルエ ス テル （ 1.17 9 , 2.0mmol ) を実施 例 2 の方法 に 従い 、 4 — ジ メ チル ア ミ ノ ビ'リ ジ ン （ 732 , 6. Oramo i ) 存在下 に メ タ ン スルホ ニル ク ロ ラ イ ド
    [0198] ( 298fl¾ , 2.6ramoi ) と 反応さ せた 。 同様の後処理 、 力 ラ ム分離に よ り （ di ) ― ( 4 Z ) - 7, 8— デ ヒ ド □ — 15 ー デ 才 キ シ ー 16—メ チル— 11一 t 一ブチルジ メ チルシ リ ル ー 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ—△ 4 - P G E t メ チ ルエ ス テル （ 857 gf , 1 ,52 mmol , 76% ) を得た 。
    [0199] R f = 0.55 と 0.50 ( へ キサ ン ： 酢酸ェ チル = 4 ： ) 1 H - N M R ( δ ppra i n C D C jl s ) ：
    [0200] 0.06 { 6 H , s ) , 0.09 ( 9 H , s ) ,
    [0201] 0.7〜 1.0 ( 12H ) , 1.12 ( 3 H , S ) ,
    [0202] 1.0〜 1.5 ( 6 H , m ) , 2.0〜 3.6 ( 11 H , m ) , 3.71 ( 3 H , 3 ) , 3.9〜 4.4 ( 1 H , IB ) ,
    [0203] 5.ト 5.9 ( 4 H , m 〉 ， 5.9〜 6.9 ( 1 H , m ) 。 I R ( neat) ： 3020, 1745, 1645, 1245, 1150, 1100, 1060, 1000, 890： 860, 835, 775, UO 実施例 8
    [0204] ( dJ ) - ( 4 Z ) 一 15—デ 才キ シ 一 16—メ チル ー 11一 t — ブチルジ メ チルシ リ ル一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ ー △ 4 - P G メ チルエ ス テルの合成
    [0205] 実施例 7 で得 ら れた （ dj ) — ( 4 Z ) 一 7 , 8— ·デ ヒ ド ロ ー 15—デ 才 キ シ _ 16—メ チル ー 11— t 一プチル ジ メ チ ルシ リ ル一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル才キ シ一△ 4 - P G E i メ チルエ ス テル （ , 1.50 mmo I ) に テ 卜 ラ キ ス （ 卜 リ フ エ ニル ホ ス フ ィ ン ） パラ ジ ウ ム （ 0 ) ( 52/sg , 0.045iBmo l , 3 mo l % ) を加 え 、 窒素雰囲気下、 室温で 撹拌 し な が ら 水素化 卜 リ ブチルスズ （ 4.37 3 , 151HIB0 I ) を 3時間かけ て 添加 し た 。
    [0206] この反応液をそ の ま ま シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （ へ キサ ン ， 次いで へ キ サ ン ： エ ー テル - 10 : ) に付 し て （ di ) — ( 4 Z ) 一 15— デ ォ キシ — 16— メ チル - 11 - t 一 プ チルジ メ チルシ リ ル — 16— 卜 リ メ チル シ リ ル 才 キシ 一 △ 4 - P G E 1 メ チルエステル （ 610«s ,
    [0207] 1.08mm o I , 72 % ) を得た 。
    [0208] R f = ).40 ( へ キサ ン ： エ ー テル = 2 : 1 )
    [0209] 1 H - N M R ( δ ppra i n C D C i 3 ) ：
    [0210] 0.03 ( 6 H , s ) , 0.10 ( 9 H , s ) ,
    [0211] 0.87 ( 12H ) , 1.17 ( 3 H , S ) ,
    [0212] 1.0〜- 1.8 ( 8 H , m> ) , 1.8〜 3.0 ( 12H , m ) , 3.71 ( 3 H , s ) , 3.8〜 4.3 ( 1 H , m ) ,
    [0213] 5.1〜 5.9 ( 4 H , m ) 。
    [0214] t R ( neat ) ： 3000, 1740, 1245, 1150, 1115 , 1095, 1000, 970, 860 , 835, 775, 750cffl _1
    [0215] 実施例 9
    [0216] ( dJ ) 一 ( 4 Z ) — 15— デ 才 キシ 一 16— メ チル ー 16— ヒ ド ロ キシ ー 厶 4 - P G E 1 メ チルエ ステルの合成
    [0217] 実施例 8 で得 ら れた （ di ) - ( 4 1 ) 一 15— デォキ シ
    [0218] — 16— メ チル ー 11一 t — ブ チルジ メ チルシ リ ル 一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ ー 厶 4 - P G E 1 メ チルエ ステル ( 610/s , 1.08 mmol ) を実施例 5 の方法 と同様 に し て ァ セ 卜 二 卜 リ ル中 フ ッ 化水素 一 ピ リ ジ ン錯体で脱シ リ ル 化反応 し 、 同様の後処理 ， カ ラ ム分離 （ へ キサ ン ： 群酸 ェ チル - 1 ： 2 ) に よ り （ di ) ― ( 4 Z ) — 15— デ才 キ シ ー 16- メ チル ー 16— ヒ ド ロ キ シ 一 厶 4 - P G E 1 メ チ ルエ ス テル （ 337fflg , 0.89 mmo I , 82% ) を得た 。
    [0219] R f = 0.20 ( へ キサン ： 醉酸ェ チル = 1 ： 4 )
    [0220] 1 H - N R ( δ ppm i n C D C i s ) :
    [0221] 0.89 ( 3 H , m ) . 1.17 ( 3 H , s ) ,
    [0222] 1.2〜 1.8 ( 8 H , m ) , 1.8〜 3.1 ( 14H , m ) , 3.71 ( 3 H , s ) , 3.8〜 5 ( 1 H , m 〉 ，
    [0223] 5.2〜 5.9 ( 4 H , m ) 。
    [0224] I R ( neat ) ： 3-400, 3000, 1740, 1160, 1075, 1020, 970, 900, 730 — 1 。 実施例 10
    [0225] ( dJ ) - ( 4 Z ) — 1 一 ノ ル 一 1 ー ァ セ 卜 キ シ メ チル - 7 - ヒ ド ロ キ シ ー 15— デ 才 キ シ 一 16— メ チル 一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル才 キ シ — Δ 4 - P G E 1 - 11 - 一 プチ ルジ メ チルシ リ ルエ ー テルの合成
    [0226] ( di ) 一 ( E ) 一 4 一 メ チル — 4 — 卜 リ メ チル シ リ ル 才 キ シ 一 1 — ョ ー ド ー 1 — 才 ク テ ン 51 Offlg ( 1.5mrao I ) の無水エ ー テル溶液 を 一 78°G に 冷卸 し 、 窒素気 流下 2.0M の t — プチル リ チ ウ ム 1.5/ϊώ ( 3 iiimol ) を加 え 一 78 で 1 時間撹拌 し た 。 次いで 1 一 ペ ン チニル銅 196/»g ( 1.5iii niol ) と へキサメ チルホ ス ホ ラ ス 卜 リ ア ミ ド 490δΐ§ ( 3 nimol ) の 3 δώ無水エ ー テルの均一溶液を加 え 、 — 78 で 1 時間攛拌 し た 。
    [0227] 次 に （ d ) — 4 — t 一 プチルジメ チルシ リ ル ォキシ 一 2 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ン 318ffl§ ( 1.5B1IB0 I ) の 2 δώ無水 T H F 溶液を加え 、 その ま ま — 78°Cで 30分撹拌 し 、 さ ら に 一 50°Cで 40分間撹拌 し た 。 次いで （ 3 Z ) — 7 — ァ セ 卜 キ シ - 3 — へキセ ナ ール 270 ( 1.6mnio I ) の 3 無水 エ ー テル溶液を加 え 1 時間攛拌 し た 。
    [0228] 反応液を 2.0M酢酸緩衝液で終結さ せへキサ ン抽 出 を 行 っ た 。 有機層 を乾燥後濃縮 し シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ 'ィ ー （ へ キサン ： 醉酸ェ チル' - ,8 ： Ί ) に 供 し 、 目 的 と す る （ d ) - · ( 4 Z ) — 1 — ノ ル — 1 — ァセ 卜 キ シ メ チル ー 7 — ヒ ド ロ キシ ー 15— デ才キシ 一 16— メ チル — 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ 一 △ + - P G E 1 - 11 - t — ブチルジ メ チルシ リ ルエ ー テル 644fflg ( 72% ) を得 た 。
    [0229] 1 H - N M R { δ ppm i n C D G i 3 ) ：
    [0230] 0.06 ( 6 H , s ) , 0.10 ( 9 H , s ) ,
    [0231] 0.90 ( 12H ) , ( 3 H , s ) ,
    [0232] 1.2〜 1.5 ( 6 H , m ) , 2.0 ( 3 H , s ) ,
    [0233] 1.9〜 3.1 ( 2H , m ) , 3.2〜 3.4 ( H , IB ) , 3.7〜 4.4 ( 4 H , m ) , 5.15 〜 6.10 ( 4 H , m ) I R ( neat, m -' ) ： 3500, 3000 , 1740 , 1250 実施例 1 1
    [0234] ( di ) — ( 4 Z ) 一 1 一 ノ ル — 1 ー ァ セ 卜 キシ メ チル - 7, 8— デ ヒ ド ロ ー 15— デ才 キ シ — 16— メ チル ー 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ ー 厶 4 - P G E 1 - 11 - t 一 プチ ルジ メ チルシ リ ルエ ー テル合成
    [0235] 実施例 7 と同様 に し て （ di ) ― ( 4 Z ) — 1 — ノ ル一 1 — ァ セ 卜 キ シ メ チル ー 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 15— デ 才 キ シ 一 16— メ チル ー 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ 一 厶 4 一 P G E 1 - 11 - t — プ チル ジ メ チル シ リ ルエ ー テル 540ffl§f ( 0.91 mmol ) の 5 塩化メ チ レ ン溶液に 4 — ジ メ チル ア ミ ノ ビ リ ジ ン 305fflg ( 2.5mm'o I.) と メ タ ン スルホ 二ル ク ロ リ ド 91«Τ ( 135ag , l . lmmol ) を加 え 、 反応さ せ た 同様の後処理 、 カ ラ ム精製に よ り — { 4 Z ) 一 1 一 ノ ル一 1 一 ァ セ 卜 キ シ メ チル 一 7,8— デ ヒ ド ロ 一 15— デ 才 キ シ — 16— メ チル ー 16— 卜 リ メ チル シ リ ル 才 キ シ — Δ - P G E 1 - 11 - t 一プチルジ メ チルシ リ ルエ ー テ ル 394fl¾f ( 75% ) を得た 。
    [0236] 1 H - N R ( δ ppra i n C D C i 3 ) ：
    [0237] 0.06 ( 6 H , s ) . 0.09 ( 9 H , s ) ,
    [0238] 0.7〜 1.0 ( 12H ) , 1 , 12 ( 3 H , s ) ,
    [0239] 1.0〜 1.5 ( 6 H , m ) , 2.0 { 3 H , s ) ,
    [0240] 2.0〜 3.6 ( 11 H , m ) , 3.9〜 4.4 ( 3 H , m ) ， 5.1〜 5.9 ( 4 H , m ) , 5.9〜 6.9 〈 1 H , m ) I R ( neat, cm ~l ) ： 3020, 1745 , 1645 , 1245 実施例 12
    [0241] ( dJ ) 一 ( 4 1 ) 一 1 一 ノ ル一 1 ー ァ セ 卜 キシ メ チル 一 15— デ 才キ シ ー 16— メ チル一 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キシ — 厶 4 - P G E 1 一 11— t — プチルジ メ チルシ リ ル エ ー テルの合成
    [0242] 実施例 11で得 ら れた ( d ) 一 ( 4 Z ) — 1 一 ノ ル — 1 ー ァ セ 卜 キ シ メ チル ー 7, 8— デ ヒ ド ロ 一 15— デ 才 キ シ ー 16— メ チル— 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才キ シ 一 厶 4 - P G E i - 11 - t 一 プ チルジ メ チル シ リ ル エ ー テル 35 Offlgf ( 0.61 mmol ) を メ タ ノ ール に と か し 、 酔酸 を 加 え撹拌 し なが ら 亜鉛末 2 § を加 えて 室温で 5 時間撩拌 し た 。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム溶液を加 えて 反応を終結 さ せ 、 エ ー テル に て 抽 出 し た 。 有機屬 を乾燥後 、 溶媒を 留去 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ へ キサ ン ： 酢酸ェチル = 10 : 1 ) に 供 し 、 （ d ) — （ 4 Z ) 1 — ノ ル 一 1 — ァ セ 卜 キシ メ チル ー 15— デ才 キ シ 一 16— メ チル ー 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ 一 厶 + — P G E 1 - 11 - t — プチルジ'メ チルシ リ ルエ ー テル 212sg ( 60% ) を得 た 。
    [0243] ^ - N R i a ppm . C D C i s ) :
    [0244] 0.03 ( 6 H , s ) , 0.10 ( 9 H , s ) ,
    [0245] 0.87 ( 12H ) , 1.17 ( 3 H , S ) , 1.0〜 1.M 8 H , m ) , 2.0 ( 3 H , s )
    [0246] 1.8〜 3.0 ( 12H ， m ) , 3.8〜 4.3 ( 3 H m ) 5.1〜 5.9 ( 4 H ， m )
    [0247] I R ( neat, OT—1 ) ： 3000, 1740, 1245 実施例 13
    [0248] ( di ) ( 4 Z ) 一 1 — ノ ル 一 1 ー ァ セ 卜 キシ メ チル ニ15—デ才キ シ ー 16ー メ チル— 16— ヒ ド ロ キ シ ー 厶 4 二
    [0249] P G の合成
    [0250] 実施例 12で得 ら れた （ di ) — ( 4 Z ) 一 1 — ノ ル 一 1 一 ァ セ 卜 キ シ メ チル ー 15— デ 才 キ シ — 16— メ チル ー 16— 卜 リ メ チルシ リ ル 才 キ シ ー 厶 4 - P G E 1 — 11— t — プ チル ジ メ チルシ リ ル エ ー テル 200/8 ( 0.34 mmo I ) を.実 施例 9 と 同様に し て ァ セ 卜 二 卜 リ ル中 、 フ ッ 化水素 — ピ リ ジ ン錯体で脱シ リ ル化反応 し 、 同様の後処理 カ ラ ム分 離 （ へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 2 〉 に よ り （ di ) —
    [0251] { 4 Z ) 一 1 - ノ ル 一 1 ー ァ セ 卜 キ シ メ チル ー 15— デ 才 キシ 一 16— メ チル一 16— ヒ ド ロ キ シ 一 Δ 4 - P G E 1 109fflg ( 81% ) を得 た 。
    [0252] 1 H - N R ( δ pm , C D C 1 3 ) ：
    [0253] 0.90 ( 3 H . in ) , 1.17 ( 3 H , s ) ,
    [0254] 1.2〜 1.8 ( 8 H , m ) , 2.0 ( 3 H , s ) ,
    [0255] 1.8〜 3.1 ( 14H , m ) . 3.8〜 4.5 ( 3 H , m ) , 5.2〜 5.9 ( 4 H , ra ) I R ( neat, an —リ ： 3400, 300 , 1740
    [0256] 産業上の利用可能性
    [0257] 本発明の新製造法 に よ り 、 抗潰瘍作用 を有する医薬品 と し て有用 な 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類を 工業的 に 有利 に製造す る こ と ができ る 。 ま た かかる製造法の合 成中間体で あ る 7 — ヒ ド ロ キ シ — 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類、 あ る い は 16— 置換 一 Δ 7 — プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類 は 、 そ れ自 体医薬品 と し て 有用 な化合物で あ る
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    ' 式 中 、 R 1 は C 0 0 R 2 , C H 2 0 R 3 ま た は
    C 0 C H 2 0 R 3 を表わ し 、 こ こ で R 2 は水素原 子 ， 置換 ま た は非置換の G 1 〜 C 10 アルキル基 ， 置換ち し く は非置換の C 3 〜 C 10 シ ク ロ アルキル 基 、 ま た は置換あ し く は非置換 の フ ェ 二ル基を表 わ し、 R 3 は水素原子 、 卜 U ( C t 〜 C 7 ) 炭化 水素シ リ ル基， 水酸基の酸素原子 と と ち に ァ セ タ 一ル結合 を形成す る基 ， ま た は C 2 〜 C 7 の ァ シ ル基を表わ す 。 R 4 ， R 5 は同一 ち し く は異な り 水素原子 ， 卜 リバ C 1 〜 C 7 ) 炭化水素 シ リ ル基 ま た は水酸基の酸素原子 と と も に ァ セ タ ー ル結合 を形成す る基を表わ し 、 R 6 は水素 C 1 〜
    C 4 アルキル基 ， ま た は ビ ニル基を表わ し 、 R 7 は酸素原子 を含んで い て も よ い直鎖ち し く は分枝 鎖 C 3 〜 C 8 ァルキル基 , アルケニル基、 も し く は ァルキ ニル基 ； 置換 れて い て ち よ い フ ェ ニル 基 ， フ エ ノ キ シ基 、 ¾ し く は C 3 〜 C 10 シ ク ロ ア
    [ 式 中 、 F . R + . R s . R s . R 7 , お よ び Y は前記定義に同 じ で あ る 。 ]
    で表わ さ れる化合物 ， そ の鏡像体 ， あ る い はそれ ら の任意の割合の混合物で あ る 16— 置換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン Ε 類の製造法 。
    水素化有機スズ化合物 を用 い る こ と に よ っ て 選択 的 に還元す る特許請求の範囲第 1 項記載の 16 - 置換 プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E類の製造法 。 亜鉛系還元剤 を用 いる こ と に よ っ て選択的に 還元 す る特許請求の範囲第 1 項記載の 1 6—置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン- E 類の製造法
    下記式 [ IV ' ]
    0 0 H
    式 中 、 R 11 は C 0 O R 21 , C H 2 0 R 31 , ま た は C 0 C H 2 0 R 31 を表わ し 、 こ こ で R 21 は置換 ¾ し く は非置換の C 1 〜 C id アルキル基 ， 置換あ し く は非置換の C 3 〜 C 10 シ ク ロ アルキル基、 ま た は置 し く は非置換の フ エ 二ル基を表わ し 、 R 31 は 卜 リ ( C 1 〜 C 7 ) 炭化水素 シ リ ル基， 水 酸基の酸素原子 と と ち に ァ セ タ ー ル結合を形成す る 基 、 ま すこ は C 2 〜 C 7 ァ シル基を表わ す 。 R 41 R 51 は同一 ち し く は異な り 卜 リ （ C 1 〜 C 7 ) 炭 化水素シ リ ル基 ， 水酸基の酸素原子 と と も に ァ セ タ一ル結合を形成する基を表わ し 、 R 8 は C 1 〜
    C 4 アルキル基 ま た は置換さ れて い て ち よ い フ エ 二ル基を表わ し 、 R s , R 7 , お よ び Y は前記定 ヽ義 に周 じ で あ る 。
    で表わ さ れる化合物 ， そ の鏡像体 ， あ る い はそ れ ら の任意の割合の混合物で あ る 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 6— グラ ンジ ン E 類を 、 塩基性化合物 の存 スルホ ン酸ハ ラ イ ド ま た は無水物 と反
    ' ]
    式 中 、 R 11 , R 41 , R 51 , R s , R 7 ， お よ び、
    Y は 記定義 に周 じ で あ る 。 R 8 は C r 〜 C 4 ァ ルキル基ま た は置換 し て い て あ よ い フ I 二ル基を わ す 。
    で表わ さ れる ί匕合物 ， そ の鏡像体 ， あ る い はそ れ ら の任意の割合の混合物で あ る 7 — 有機スルホニル 才 キ シ一 1 6 - 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン Ε 類を製造 し 、 次いで塩基性化合物で処理 し 、 必要 に応 じ て 脱保護 反応お よ び ま た は加水分解反応せ し め て 下記式 C I ]
    0
    式 中 、 R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 お よ び Y は前記定義 と周 じ で あ る 。 ]
    で表わ さ れる化合物 ， そ の鏡像体 ， あ る い はそ れ ら の混合物 で あ る 1 6— 置換 — △ 7 — プ ロ ン E 類を得 、 次いで 7 , 8 位の二重結 還元 し 、 必要に 応 じ て 脱保護反応お よ 水分解反応 に 付す る こ と を特徴 と す る
    C 式 中 、 R 1 , R 4 , R 5 , R R お よ び Y は前記定義に 周 じ で あ る
    で表わさ れる化合物 ， そ の鏡像体 , あ る い はそ れ ら の任意の割合の混合物で あ る 1 6— 置換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E 類の製造法 。
    ¾ 機スルホ ン 酸ハ ラ イ ド ま た は無水物 が メ タ ン ス ルホ 二ル ク ロ ラ イ ド ， P — 卜 ルェ ン ス ルホ ン酸ク ロ ラ イ ド ま た は メ タ ン スルホ ン 酸無水物 で あ る 請求の 節 3¾ EB 笛 ¾ 4 項記載の 1 6— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 類 の 製造法 。
    Λ基性化合物 が有機第三級ア ミ ン類で あ る請求の 籟囲第 4 項記載の 1 6— 置換プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E 類 の製造法 。
    式 C IV ] 0 O H
    [ 式 中 、 R i . R . R s . R s R お よ び Yは前記定義 に周 じ で あ る 。 ]
    で表わ さ れる化合物 ， そ の鏡像体， あ る い はそれ ら の任意の割合の 混合物で あ る 7— ヒ ド ロ キシ ー 16— 置換プ ロ ス タ グラ ン ジ ン Ε類 。
    8. [ I ]
    0
    [ 式 中 、 FM . R 4 , !^ 5 R R 7 お よ び Yは前記定義に 同 じ であ る ]
    で表わ さ れる化合物 ， そ の鏡像体， あ る い はそれら の任意の割合の混合物で あ る 16— 置換《プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E類 。
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    JP60013527A|JPH025750B2|1985-01-29|1985-01-29||
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