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    公开号:WO1986003675A1
    申请号:PCT/EP1985/000697
    申请日:1985-12-12
    公开日:1986-07-03
    发明作者:Gerhard Gergely；Thomas Gergely；Irmgard Gergely
    申请人:Gerhard Gergely；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Teilchen aus einer hydrophoben oder schwerlöslichen Sub¬ stanz und Verfahren zu ihrer Hydrophilisierung
    [0002] Die Erfindung betrifft mikronisierte und hydrophilisierte Teilchen einer hydrophoben oder schwerlöslichen Substanz, die mit einem Tensid versetzt sind, sowie ein Verfahren zur Hydrophilisierung dieser Teilchen, insbesondere von pharmazeutischen Wirkstoffen, z.B. durch Benetzen der Teilchenoberfläche mit der Lösung eines Tensids und Ab¬ dampfen des Lösungsmittels von der Teilchenoberfläche.
    [0003] Man hatte bisher zwar auf eine möglichst gute und homogene Mischung, bzw. Verteilung des Tensids auf dem Wirkstoff geachtet, dabei aber ausser acht gelassen, dass die Ver¬ teilung nur im Makromasstab als gut anzusehen war. Für ein Auflösen oder Dispergieren solcher Teilchen in Wasser ist aber die Oberfläche jedes einzelnen oft nur 1 bis 5 micron grossen Teilchens, also der Mikromassstab verantwortlich. Mit den bisher vorgeschlagenen Mischmethoden, z.B. nach der AP-A 368,880 oder der US-A 4,344.934, war es daher erforderlich, entweder verhältnismässig grosse Tensidmen- gen (z.B. 0,15 bis 0,5 Teile pro 100 Teile Wirkstoff), und/oder sehr grosse Lösungsmittelmengen zu verwenden. Die erstere Massnahme bewirkt beim Eintrag der Teilchen in Wasser, insbesondere bei der Verwendung in Rrausetablet- ten, -ein unerwünscht starkes Schäumen, abgesehen davon, dass hohe Tensidmengen aus gesundheitlichen Gründen nicht erwünscht sind. Die zweite Massnahme erfordert einen teu¬ ren Sprühtrocknungsvorgang, nach welchem ein Tensid zuge¬ setzt wird, das sich wiederum nicht gleichmässig verteilt.
    [0004] In all diesen Fällen sind nämlich an einzelnen Stellen der Kornoberfläche der Substanzteilchen Tensidmoleküle agglo¬ meriert, während andere Oberflächenstellen unbedeckt bleiben, da die auf der oft grossen Oberfläche haftende Luft den Kontakt mit den Tensidmolekülen hindert. Beim Kontakt mit Wasser geht dann zunächst der an einzelnen Stellen der Kornoberfläche konzentrierte Tensidüberschuss in Lösung und bewirkt während des weiteren Vorgehens ein unerwünschtes Schäumen; die Teilchen mit der überwiegend hydrophoben und/oder schwerlöslichen Oberfläche, an der nur an wenigen Stellen Tensid haftet, werden aber nur schlecht dispergiert, weil das Tensid auf Wirkstoff bezo¬ gen zwar überschüssig, aber in der wässrigen Lösung viel zu verdünnt ist und daher nicht mehr zur Wirkung kommt.
    [0005] Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, hydro¬ phobe oder schwerlösliche Teilchen zu hydrophilisieren, was durch die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Mass- nah en erreicht wird, die besonders zweckmässig durch die in den Ansprüchen 6 bis 11 gegebenen Verfahrensschritte zu bewerkstelligen sind. Grundsätzlich ist es zwar auch möglich, einen nahezu gleichmässigen, Ueberzug auf den Substanzteilchen zu er¬ zielen, wenn Tensid in sehr grossen Lösungsmittelmengen auf die Teilchenschüttung aufgebracht und diese unter ständigem Rühren getrocknet wird. Dazu sind aber viel Zeit und Energie erforderlich, und die Rückgewinnung grosser Lösungsmittelmengen ist nicht angenehm.
    [0006] Eine Reihe organischer Substanzen zeigen trotz annehmbarer Benetzbarkeit oder ausreichender Wasserlöslichkeit ein gewisses hydrophobes Verhalten Wasser gegenüber. Wirk¬ stoffe, wie gewisse Antibiotika, die sich nicht in Wasser lösen, sondern suspendiert werden sollen, brauchen daher eine gewisse Zeit, bis sie an der Kristalloberfläche ge¬ wisse Wassermengen adhäsiv binden, so dass sie nach be¬ stimmter Behandlungszeit in Wasser frei schweben. Sogar bei einigen wasserlöslichen Substanzen, wie etwa bei der relativ leicht wasserlöslichen Acetylsalicylsäure, bedarf es trotzdem einer gewissen Zeit, um sie - speziell in kaltem Wasser - in Lösung zu bringen. Aehnliches Verhalten zeigen Paracetamol und andere Wirkstoffe.
    [0007] Um diese Erscheinungen zu beheben oder zu verbessern, hat man immer schon versucht, mit oberflächenaktiven bzw. waschaktiven Substanzen die Lösungs- bzw. Verteilungs¬ fähigkeit solcher Wirkstoffe zu verbessern. Da hiebei relativ grosse Mengen solcher Substanzen ange¬ wendet wurden, kam es speziell bei Verwendung der Wirk¬ stoffe in Brausetabletten zu einem unliebsamen Schäumen und unansehnlichen Auflδsungsbildern. Es wurde auch schon versucht, Substanzen waschaktiver Natur beim Umkristalli¬ sieren oder bei der Endreinigung von Wirkstoffen mit ein¬ zubauen. Diese Bemühungen blieben aber ohne Erfolg. Ten- side bleiben nämlich beim Auskristallisieren der Wirk¬ stoffe zunächst in der Mutterlauge und werden von den übrigen Verunreinigungen in grob verteilter Form ausge¬ salzen, ohne in dünner Schicht gleichmässig auf der Wirk¬ stoffoberfläche zu haften. Die Filmbildung ist zugleich mit dem Umkristallisieren, dem Reinigen oder auch dem Wa¬ schen des Kristalles nicht erzielbar.
    [0008] Es ist jedoch, insbesondere - aber nicht nur - durch An¬ wendung von Vakuum möglich, WirkstoffSubstanzen zu erzie¬ len, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 5 beschrieben sind. Dazu gehört auch, dass man vorzugsweise bei jeder Substanz verschiedene Lösungsmittel, Gemische, und auch verschie¬ dene Konzentrationen anbringt, damit eine optimale Film¬ bildung an der Oberfläche des Kristalls entsteht.
    [0009] Die vorliegende Erfindung schlägt ein einfaches Verfahren vor, um solche Effekte zu erzielen, wobei nur Spuren von waschaktiven Substanzen angewendet werden müssen, um aus¬ reichende Effekte zu erzielen. Die Verteilung von Sub- stanzspuren auf einem feinteiligen Träger gelingt nämlich besonders gut im Vakuum durch das Entfernen 1er die Kri¬ stalle umgebenden Luf schichte unter speziellen Bedingun¬ gen des Aufbringens.
    [0010] Bringt man nämlich eine gelöste Substanz, wie beispiels¬ weise Dioctylsulfosuccinat in Methylenchlorid, auf bei¬ spielsweise Erythromycinsuccinat einer Grosse von 5-10 micron auf, und verdampft man das Methylenchlorid, dann wird es ohne geeignete Massnahmen in bekannter Weise zur Konzentrierung der sehr verdünnten Lösung kommen, so dass beim Trocknen Inseln gebildet werden, die am Ende dazu führen, dass ein geringer Teil der Kristalle relativ viel Tensidsubstanz bekommt, während der Rest unbedeckt bleibt.
    [0011] Durch das erfindungsgemässe Verfahren gelingt es, die Tenside im ppm-Bereich auf Stoffe gleichmässig aufzubrin¬ gen und solcherart das Lösungs- oder Verteilungsverhalten von Substanzen zu verändern, ohne aber deren Zusammen¬ setzung oder physiologisches Verhalten entscheidend zu verändern.
    [0012] Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Ver¬ fahrens kann zuerst die Gesamtmenge der Lösung durch das Bett der Substanz hindurchgesaugt und sodann ein Luftstrom durch das Bett hindurchgeleitet werden, bis das Lösungs- mittel verdampft ist. Das Lösungsmittel kann auch ohne Luftstrom bei Unterdruck abgedampft werden.
    [0013] Eine Variante des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Lösung in einen durch das Bett der zu hydrophilisierenden Substanz hindurchgeführten Luftstrom an der Eintrittsstelle in einen Vakuumkessel eingetropft wird; beim Durchtritt des aus Lösung und Luft bestehenden Gemisches durch das Bett wird durch die im Vakuum entste¬ hende Verwirbelung und unter gleichzeitigem Rühren das Gemisch verteilt und das Lösungsmittel kontinuierlich verdampft. Man kann gegebenenfalls nach Verbrauch der Lö¬ sung noch weiter Luft durch das Bett hindurchführen, um allenfalls noch anhaftende Lösungsmittelmengen von der hydrophilisierten Substanz abzudampfen.
    [0014] Sollten es diese Verfahrensbedingungen erfordern, kann die als Verdampfungsmittel oder als Trägergas für die Lösung verwendete Luft vorgewärmt werden. An Stelle von Luft kann im Falle von sauerstoffempfindlichen Substanzen ein ge¬ genüber diesen inertes Gas, wie Stickstoff, eingesetzt werden.
    [0015] Bei Verwendung der Luft als Trägergas für die Lösung wird vorzugsweise die Luft, welche die Lösung in einem Anteil von 5 bis 10 Masse-% der zu hydrophilisierenden Substanz enthält, in einer Menge von 100 bis 500 1/min. pro 100 kg der zu hydrophilisierenden Substanz durch das Bett hin¬ durchgeführt.
    [0016] Als Antischaummittel wird vorzugsweise eine Flüssigkeit mit einem Dampfdruck von unter 2 mbar bei 25 Grad C ein¬ gesetzt, wie insbesondere ein hδherwertiger Alkohol, ein Aldehyd oder ein Keton.
    [0017] Die zusammen mit dem Tensid auf die zu hydrophilisierende Substanz aufgebrachte geringe Menge an Klebemittel, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose u. dgl., dient dazu, das Tensid auf der Oberfläche der Substanz zu fixieren.
    [0018] Durch Verwendung der äusserst geringen Mengen an Tensid wird ein Schäumen und die daraus resultierende Blasenbil¬ dung, insbesondere im Falle der Verwendung der hydro- philisierten Substanzen in Brausetabletten, weitestgehend reduziert. Um die erwähnte Blasenbildung sicher und voll¬ ständig zu unterdrücken, hat es sich als vorteilhaft er¬ wiesen, zugleich mit dem Tensid und dem Klebemittel eine Flüssigkeit mit einem niedrigen Dampfdruck von unter 2 mbar bei 25 Grad C auf die zu hydrophilisierende Substanz aufzubringen. Beispiele dafür besonders geeigneter Ver¬ bindungen sind hδhermolekulare Alkohole, Aldehyde und Ke- tone, z.B. Benzylalkohol. Durch das erfindungsgemässe Hydrophilisierungsverfahren kann also die Suspensionsfähigkeit wasserunlöslicher Sub¬ stanzen, wie beispielsweise Carbocistein, Amoxycillin, Erythromycinsuccinat, usw. verbessert werden. Auch kann die Lδsungsgeschwindigkeit schwerlöslicher Substanzen in Wasser erhöht werden, wenn solche Substanzen mit gering¬ sten Mengen Tensid und Klebemittel behandelt werden, wie es beispielsweise bei Paracetamol, Acetylsalicylsäure, Ampicillin, etc. der Fall ist. Diese Substanzen zeigen nach der Behandlung eine sofortige Immersion in Wasser, d.h., sie bleiben nicht oben schwimmen, sondern sie gehen unter, suspendieren oder lösen sich unter leichtem Rühren sofort.
    [0019] Es kann nach dem erfindungsgemässen Verfahren grundsätz¬ lich jede Substanz, deren Lösung oder Suspendierung in Wasser beabsichtigt ist, hydrophilisiert werden. In be¬ sonderer Weise bietet sich jedoch das erfindungsgemässe Verfahren für in Wasser zu suspendierende oder zu lösende pharmazeutische Wirkstoffe an. Diese hydrophilisierten Wirkstoffe können beispielsweise auch in Pulvergemischen für die Herstellung von Instantgetränken oder in Brause¬ tabletten enthalten sein. i
    [0020] Im Falle der Instantprodukte kann man die hydrophilisier¬ ten Substanzen, wenn sie zusätzlich ein Bindemittel, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, enthalten, an Zucker- kristalle durch einfaches Mischen anlegen lassen. Durch dieses Adhäsionsvermögen gelingt es beispielsweise mittels eines einfachen Mischvorganges verhältnismässig leicht, Ueberzüge solcher Substanzen auf Kohlehydratkristallen herzustellen. Die hydrophilisierten Substanzen bilden auf diese Weise vorbehandelte Stoffe, welche dann bei trocke¬ ner Mischung mit Zuckerkristallen ein Adhäsionsvermögen zeigen und vom Zuckerkristall herunter in Suspension gehen.
    [0021] Dies gilt nicht nur für die bereits erwähnten Antibiotika, sondern z.B. auch für Paracetamol.Unbehandeltes Paraceta¬ mol in einer Brausetablette neigt sehr zum Schäumen, die Auflösungsgeschwindigkeit ist wesentlich verlangsamt, wo¬ durch Partikel an die Oberfläche gelangen, die sich nicht lösen, einen Film an der Getränkeoberfläche bilden und zu einer hässlichen Schaumbildung neigen, während hydro- philisiertes Paracetamol sich gleichzeitig mit der Brau¬ semischung klar löst. Dasselbe gilt für nicht oberflä¬ chenbehandelte Acetylsalicylsäure, die in Brausemischungen verarbeitet wird, so dass beim Auflösen der Brause dann die Kristalle an der Oberfläche schwimmen, sich am Glas¬ rand anlegen, während bei dem behandelten Wirkstoff die Kristalle in das Wasser einsinken und sich in der Lösung anschliessend klar auflösen. Als Tenside können im er indungsgemässen Verfahren anio¬ nische, kationische oder nichtionische Tenside eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Tenside sind Dioctylsulfo- succinat, Polysorbat, u.dgl.
    [0022] Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurde ein mit Rührer, Heiz¬ mantel und Austragsieb ausgerüsteter, schwenkbarer Va¬ kuumkessel verwendet. Ein für die erfindungsgemässen Zwecke besonders geeigneter Vakuumkessel ist in den AT-PSen 375 279 und 376 147 beschrieben. In den Beispielen sind alle Teil- und Prozentangaben, soweit nicht anders angegeben, auf die Masse bezogen.
    [0023] Beispiel 1 :
    [0024] 100 Teile mikronisiertes Erythromycinsuccinat, Kristall- grösse 5-10 micron, werden mit 0,1 Teilen Dioctylsulfo- succinat und 3 Teilen Polyvinylpyrrolidon, gelöst in 8 Teilen Alkohol, behandelt.
    [0025] Das Erythromycinsuccinat wird bei einer Manteltemperatur von 50 Grad C auf 40 Grad C erhitzt. Sodann wird auf ca. 50 mbar evakuiert und unter dreidimensionalem Rühren (Swinging-Rühren) mit höchster Geschwindigkeit die Lösung langsam eingesaugt. Der Einsaugvorgang soll etwa 3-5 Mi¬ nuten dauern. Sodann wird unter Beibehalten des intensiven Rührens bis auf einen Endwert von 20 mbar evakuiert. Das Erythro¬ mycinsuccinat"wird dann z.B. über ein rotierendes Sieb ausgetragen.
    [0026] Beispiel 2:
    [0027] 100 Teile mikronisiertes Ampicillin-anhydrid werden mit 0,01 Teilen Dioctylsulfosuccinat und 1 Teil Polyvinyl- pyrrolidon, gelöst in 4 Teilen Alkohol, behandelt. Die weitere Behandlung erfolgt wie unter Beispiel 1.
    [0028] Beispiel 3:
    [0029] 100 Teile Amoxycillin-trihydrat werden mit 0,1 Teilen "Tween" (Polysorbat 80), 2 Teilen Polyvinylpyrrolidon und 2 Teilen Aethylcellulose kurzer Kettenlänge, in 4 Teilen Alkohol und 2 Teilen Methylenchlorid gelöst, behandelt.
    [0030] Da Amoxycillin-trihydrat empfindlich auf Trocknungsver¬ luste ist, wird die Behandlung im Luftstrom kontinuierlich durchgeführt. Die Manteltemperatur beträgt nur 40 Grad C, und es wird bei einem Unterdruck von 800 mbar unter in¬ tensivem Rühren (dreidimensional) ein Luftstrom von 100 Teilen Luft/Minute durchströmen gelassen (bei 100 kg Masse sind es also 100 1 Luft/Minute).
    [0031] Unmittelbar vor der Einströmdüse wird durch ein Vorrats- gefäss die obenerwähnte Lösung in den Luftstrom einge- bracht, so dass die Gesamtlδsung in etwa 5 Minuten über den Luftstrom in der Masse verteilt wird. Etwa 70-80% des Lösungsmittels verdampfen während dieser Zeit. Man muss daher weiteren Luftstrom etwa 10-15 Minuten lang nach- strδmen lassen, um den Rest des Lösungsmittels zu ver¬ dampfen. Reste von adsorbiertem Lösungsmittel werden durch völliges Evakuieren der Masse ohne Luftstrom auf 10-20 mbar entfernt.
    [0032] Beispiel 4:
    [0033] 100 Teile Carbocistein werden mit 0,1 Teilen Dioctyl- sulfosuccinat und 2 Teilen Polyvinylpyrrolidon in einer Lösung von 5 Teilen Methylenchlorid behandelt. Da Methy- lenclorid besonders schnell verdampft, empfiehlt sich die Behandlung in strömender Luft.
    [0034] Carbocistein wird daher bei einer Manteltemperatur von 50 Grad C auf 40 Grad C vorgeheizt. Man evakuiert den Kessel und saugt bei 800 mbar einen Luftstrom von 100 Teilen Luft/Minute bei starkem und dreidimensionalem Rühren durch die Masse. In diesen Luftstrom wird mit einer Geschwin¬ digkeit von 1 Teil Lösung/Minute die Lösung eingebracht. Sie kondensiert und verdampft kontinuierlich auf dem Carbocistein.
    [0035] In diesem Fall kann man die Luft auf 40 Grad C vorheizen, so dass durch die Verdampfungswärme des Methylenchlorids kein Temperaturverlust entsteht. Nach etwa 5 Minuten ist die gesamte Lösung eingebracht; es wird weitere 3 Minuten heftig unter weiterem Luftdurchleiten gerührt und sodann zur Beseitigung der Restmengen Methylenchlorid auf 10 mbar evakuiert.
    [0036] Beispiel 5:
    [0037] 100 Teile Paracetamol (Korngrösse 100 micron) werden mit 0,01 Teilen Dioctylsulfosuccinat, 1 Teil Polyvinylpyrro- lidon und 0,5 Teilen Benzylalkohol behandelt, die in 12 Teilen Methylenchlorid gelöst sind.
    [0038] Man heizt das Paracetamol auf 50 Grad C (bei einer Man¬ teltemperatur von 60 Grad C) vor, evakuiert auf 20 mbar und bringt die Lösung durch Einströmen in die Masse bei etwa 50 mbar (bei abgesperrtem Ventil zur Vakuumpumpe) ein. Durch das verdampfende Lösungsmittel stellt sich ein allgemeiner Konstantdruck von etwa 200 mbar ein, und man rührt etwa 5 Minuten dreidimensional zur völligen Vertei¬ lung des Lösungsmittels.
    [0039] Sodann evakuiert man unter heftigem Rühren bis auf 200 mbar, wobei ein Teil des Benzylalkohols verdampft, aber etwa 70% der Benzylalkoholmenge in dem Ueberzug am Para¬ cetamol verbleiben. PCT/EP85/00697
    [0040] Man evakuiert am Ende wiederum auf 10-20 mbar. Die durch das Sieb auszutragende Masse darf nicht agglomeriert sein.
    [0041] Beispiel 6:
    [0042] 100 Teile Acetylsalicylsäure werden mit einer Lösung von 0,2 Teilen Polyvinylpyrrolidon und 0,03 Teilen Dioctyl- sulfosuccinat in 6 Teilen Aethylalkohol behandelt.
    [0043] Man kann sowohl das Verfahren unter Beispiel 1 als auch das unter Beispiel 3 anwenden. Bei grösseren Mengen emp¬ fiehlt sich jedoch die nichtkontinuierliche Vorgangsweise, da diese Ueberzüge auf Acetylsalicylsäure schwerer her¬ stellbar sind.
    [0044] Demnach werden 100 Teile Acetylsalicylsäure bei einer Manteltemperatur von 55 Grad C auf 45 Grad C vorgeheizt und dreidimensional heftig gerührt. Man evakuiert auf 20 mbar und bringt sodann die Lösung so ein, dass die Ge- samtlδsung etwa 5 Minuten zum Einströmen braucht. Man mischt weitere 5 Minuten wie vorher und verdampft hernach durch Oeffnung des Ventils zur Vakuumpumpe. Hier ist es vorteilhaft, bei dem Verdampfen des Lösungsmittels 100 Teile Luft/Minute durchströmen zu lassen, bei einem Kon¬ stantvakuum von 600-800 mbar. Durch dieses Luftdurchströ¬ men wird das Lösungsmittel gleichmässig entfernt; die Turbulenz des Lufstrahls bewirkt aber eine Aufrechterhai- tung des Films von Dioctysulfosuccinat und Polyvinyl- pyrrolidon, was gerade bei Acetylsalicylsäure schwierig ist und besondere Vorsichtsmassregeln verlangt.
    [0045] Nach etwa 10 Minuten Durchströmen der Luft bei Konstant¬ vakuum wird das Einsaugventil zur Luft verschlossen und bis zu einem Endwert von 10 mbar evakuiert.
    [0046] Beispiel 7:
    [0047] Man kann bei der Herstellung von Brausetabletten so vor¬ gehen, dass eine Brausetablettenmischung mit der unter vorgenanntem Beispiel oberflächenbehandelten Acetylsali¬ cylsäure gemischt und verpresst wird. Solche Tabletten zeigen beim Auflösen nicht den üblichen unangenehmen Rand unaufgelöster Kristalle am Glas, sondern es ergibt sich ein völlig gleichmässiges Auflösungsbild; die Acetylsali¬ cylsäure löst sich gleichzeitig mit der Brausemischung im Wasser klar auf.
    [0048] Beispiel 8:
    [0049] In anderen Fällen kann man das erfindungsgemässe Verfahren verwenden, um gleichzeitig mit der Behandlung der Wirk¬ stoffoberfläche eine Granulierung durch Herstellung eines Ueberzuges auf einem Trägerstoff durchzuführen:
    [0050] 100 Teile Zucker werden mit 10 Teilen Carbocistein ver¬ setzt; die Mischung wird im Vakuumkessel auf 50 Grad C erhitzt. Der Zucker hat vorzugsweise eine Kristallgrösse von 0,3-0,2 mm, während das Carbocistein 5-10 micron Kri¬ stallgrösse haben soll.
    [0051] Sodann wird auf 20 mbar evakuiert und eine Lösung von 0,1 Teil Dioctylsulfosuccinat mit 2 Teilen Polyvinylpyrrolidon in 6 Teilen Alkohol im Verlauf von 2 Minuten gleich ässig auf die gesamte Masse eingetragen.
    [0052] Nach weiteren 3 Minuten dreidimensionaler Verteilung wird das Vakuumventil geöffnet und der Alkohol verdampft.
    [0053] Man kann die weitere Anklammerung des Carbocisteins an den Zucker dadurch erreichen, dass man unter denselben Bedin¬ gungen anschliessend noch 2% einer wässrigen Zuckerlδsung, bestehend aus 1 Teil Wasser und 1 Teil Zucker, in den Va¬ kuumkessel einbringt. Man evakuiert auf 50 mbar und lässt diese konzentrierte Zuckerlδsung wiederum während einer Zeit von 2-3 Minten einströmen.
    [0054] Nach weiteren 3 Minuten dreidimensionalem Rühren wird voll evakuiert, bis ein Endvakuum von 20 mbar erreicht wird.
    [0055] Diese Masse kann mit Farbstoffen, Geschmackskorrigentien und Süssstoffen versehen werden und gibt ein Granulat, welches nach Einbringen in Wasser Carbocistein freischwe¬ bend in der Suspension hält. - 1 7-
    [0056] Beispiel 9 :
    [0057] 1000 mg hydrophober mikronisierter Wirkstoff, z.B. eines der in den vorangehenden Beispielen genannten Antibioti¬ ka, werden in einer Schale mit 0,1 mg Dioctylsulfo¬ succinat und 30 mg Polyvinylpyrrolidon in 80 mg Alkohol kräftig verrieben. 100 mg des anschliessend getrockneten Pulvers werden in 100 ml Wasser gegeben und man rührt kurz um: Es bleiben noch nach 3 Min. schlecht benetzte Teilchen und agglomerierte Klümpchen, teilweise auf der Wasser¬ oberfläche, teilweise abgesunken, übrig.
    [0058] 100 mg desselben Wirkstoffes werden in 100 ml Wasser ge¬ geben, dem nur 0,01 mg (!) Dictylsulfosuccinat zugesetzt wurden. Der Wirkstoff bleibt grösstenteils unbenetzt und schlecht verteilt; der Unterschied zu reinem Wasser ist vernachlässigbar.
    [0059] 100 mg des nach Beispiel 1 behandelten Wirkstoffes werden auf die Oberfläche von 100 ml Wasser gegeben. Sie sinken - in einzelne Teilchen getrennt - innerhalb von 30 Sekunden zu Boden und ergeben nach kurzem Umrühren eine angenehm zu trinkende Suspension.
    权利要求:
    Claims P A T E N T A N S P R U E C H E
    1. Mikronisierte und hydrophilisierte Pulverteilchen einer hydrophoben oder schwerlöslichen Substanz, die mit ei¬ nem Tensid versetzt sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche der Teilchen von einer zusammenhängenden Schicht von maximal 0,1 Gewichtsteilen Tensid in maxi¬ mal 10 Gewichtsteilen eines Bindemittels (auf 100 Ge¬ wichtsteile der Substanz bezogen) bedeckt ist.
    2. Teilchen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie von maximal 0,05 Gewichtsteilen Tensid in maximal 6 Gewichtsteilen Bindemittel bedeckt sind.
    3. Teilchen nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Instantgranulat oder -tabletten, dadurch gekennzeich¬ net, dass sie aus einem schwerlöslichen oder unlösli¬ chen pharmazeutischen Wirkstoff, insbesondere aus Ery¬ thromycinsuccinat, Amoxicillin, Penicillin oder Carbo¬ cistein bestehen.
    4. Teilchen nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Brausegranulat oder -tabletten, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem hydrophoben, mittel- bis leichtlös¬ lichen pharmazeutischen Wirkstoff, insbesondere aus Acetylsalicylsäure oder Paracetamol bestehen. 03675
    PCT/EP85/00697
    5. Teilchen nach einem der vorangehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, dass sie mittels eines Bindemit¬ tels an Kohlehydratkristalle angelagert sind.
    6. Verfahren zur Herstellung von Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man durch eine Schüttung der Teilchen bei einem Druck von unter 800, vorzugsweise unter 100 mbar eine Lösung saugt, die - bezogen auf die Masse der zu hydrophili¬ sierenden Teilchen - wenigstens ein Tensid in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Masse-%, und ein Bindemittel in einer Menge entsprechend dem Fünf- bis Zehnfachen der Masse des eingesetzten Tensids enthält.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge der Lösung durch die Schüttung der Teilchen hindurchgesaugt und sodann ein Luftstrom durch das Bett hindurchgeleitet wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung in einen durch die Schüttung der Teilchen hindurchgeführten Luftstrom an der Eintrittsstelle in den Vakuumkessel eingetropft und bei Durchtritt des aus der Lösung und Luft bestehenden Gemisches durch die Schüttung mittels der im Vakuum entstehenden Verwirbe- lung das Gemisch gleichzeitig unter Rühren verteilt und das Lösungsmittel kontinuierlich abgedampft wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Luft, welche die Lösung in einem Anteil von 5 bis 10% der Teilchenmasse enthält, in einer Menge von 100 bis 500 1/min. pro 100 kg der Teilchen durch die Schüttung hindurchgeführt wird.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen zusätzlich mit einem Antischaummittel in einer Menge von 0,01 bis 1 Masse%, vorzugsweise mit einem höhermolekularen Alkohol, einem Aldehyd oder einem Keton mit einem Dampfdruck bei 25 Grad C unter 2 mbar versetzt werden.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass bei Aufrechterhaltung des Unter¬ druckes, gleichzeitig mit und/oder nach dem Einsaugen der Lösung bis zur vollständigen Verdampfung des Lö¬ sungsmittels ein Luftstrom hindurchgeleitet oder -gesaugt, und/oder der Druck auf unter 50, vorzugsweise unter 20 mbar abgesenkt wird.
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    CH594184||1984-12-14||
    CH5941/84-9||1984-12-14||AT86900659T| AT68695T|1984-12-14|1985-12-12|Teilchen aus einer hydrophoben oder schwerloeslichen substanz und verfahren zu ihrer hydrophilisierung.|
    JP50072186A| JPH07106977B2|1984-12-14|1985-12-12|疎水性又は難溶性物質の粒子の親水化の方法|
    DE19853584522| DE3584522D1|1984-12-14|1985-12-12|Teilchen aus einer hydrophoben oder schwerloeslichen substanz und verfahren zu ihrer hydrophilisierung.|
    FI872577A| FI90823C|1984-12-14|1987-06-09|Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi|
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