专利摘要:

公开号:WO1986000893A1
申请号:PCT/JP1985/000392
申请日:1985-07-12
公开日:1986-02-13
发明作者:Setsurou Fujii;Toshiyuki Okutome;Toyoo Nakayama;Shigeki Nunomura;Kimio Sudo;Shinichi Watanabe;Masateru Kurumi;Takuo Aoyama
申请人:Torii & Co., Ltd.;
IPC主号:C07C279-00
专利说明:
[0001] 明 新規ァ ミ ジ ン化合物 技 術 分 野
[0002] 本発明は抗 ト リ : 7° シ ン、 抗 ラ ス ミ ン 、 抗 カ リ ク レ イ ン 、 抗ス ロ ン ピ ン 、 お よ び抗補体作用を有する ア ミ ジ ン化合物に 関する。
[0003] 細 1
[0004] 背 景 技 術
[0005] 抗 卜 リ プ シ ン 、 抗 ラ ス ミ ン 、 抗 カ リ ク レ イ ン 、 抗 ス 口 ン ピ ンお よ び抗補体作甩を有する 化合物 と し て、 すでに、 英国特許 2 0 8 3 8 Γ 8 が知ら れている。 し か し、 こ れら の従来技術の化合物に比べ本発明化合物 は よ り 強い酵素阻害活性お よ び抗補体作用を有し、 か つ、 経口投与において よ り 有効であ る。 発 明 の
[0006] 本発明は式 (I )
[0007]
[0008] ( 式中
[0009] お よ び R2 は、 各 々、 水素、 炭素数 1 〜 ό 個の直鎖 • ま たは 分枝 鎖 ァ ルキル基を示し、
[0010] R3 は、 炭素数 1 〜 ό 個の直鎖ま たは分枝鎖ア ル キ ル、 R4-B-(CH2)n- を示し、 n は 1 〜 2 を示し、
[0011] B は、 -◦- ま たは - NH- を示し、 H4 は水素、 H5-C0- ま たは 〈〇)^CH2 -を示し、 R5 は炭素数 1 〜 1 5 個の直 鎖ま たは分枝鎖ア ル キ ルを示し、
[0012] Ri と R3 は、 2 〜 4 個の炭素を介 し、 環を形成して も よ く 、 その時、 二重結合を含んで も よ く 、 ま た炭素 数 1 〜 4 個の直鎖ま たは分枝鎖ア ル キ ル置換基を有し て も よ い。 )
[0013] で示される化合物お よ びその医薬と して使用可能る酸 付加塩に関する。
[0014] 本発明の 目 的は、 医藥と して有用 ¾新規るア ミ ジ ン 化合物お よ び医薬と して使用可能 酸付加塩を提供す る こ とにある。
[0015] 本発明の他の 目的は新規 ァ ミ ジ ン化合物の製造方 法を提供する こ と にある。
[0016] 本発明の他の 目 的は経口投与 も 可能 ¾抗 ト リ ブ シ ン 剤、 抗プ ラ ス ミ ン剤、 抗カ リ ク レ イ ン剤、 抗 ス ロ ン ピ ン剤お よ び抗補体剤を提供する こ と にある。
[0017] 本発明化合物 (I ) は式 (Π) で示されるカ ル ボ ン酸化 合物ま たはその反応性中間体と式 (ΠΙ) で示される ό - ア ミ ジ ノ - 2 - ナ フ ト ー ル、 好ま し く はその酸付加塩 を反応させる こ と に よ 製造する こ とがで き る。
[0018] (H) (ffl)
[0019] ( Hi 、 R2 およ び R3 は前記の通 であ る )
[0020] こ こ でい う 反応性中間体とは通常の脱水縮合反応に 用い られる酸ハ ラ イ ド、 酸無水物およ びジシク ロ へキ シ ル カ ーポジ イ ミ ド ( DCC ) 、 ジフ エ 二 ル ホ ス ホ リ ル ァジ ド ( DPPA ) 等と カ ル ボ ン酸誘導体と の反応に よ つて得られる反応中間体を示す。
[0021] 本発明の化合物の製造方法につ てさ らに詳細に述 ベる。
[0022] カ ル ボ ン酸誘導体 (Π) ¾ グ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ピ リ ジ ン等の有機溶媒に溶解ま たはけん濁し、 通常脱水 縮合剤と して用い られるジ シ ク 口 へキ シ ル カ 一ポジィ ミ ド、 ( DCC ) 、 ジ フ エ - ル ホ ス ホ リ ル ァ ジ、 ド ( DPPA ) 等のエ ス テ ル活性化剤と反応させ、 こ こに <5 - ア ミ ジ ノ - 2 - ナ フ ト ー ル 、 好ま し く はその酸付加塩を加え る こ と に よって、 本発明化合物 (I ) を得る こ とができ る o
[0023] 例えば、 脱水縮合剤と して DCC を用いる場合、 カ ル ボン酸誘導体 (Π) をピ リ ジ ン等の溶媒に加え、 こ こに ό - 了 ミ ジ ノ - 2 - ナ フ ト ー ル (1Π) を加え一 3 0 。C 〜 + 8 0 °C、 好ま し く は室温でか く はんする。 反応は 3 〜 5時間で終了するが、 ー晚反応させて も さ しつかえ ¾ い。 反応終了後は ジ シ ク ロ へ キ シ ル ゥ レ ア ( DCU ) が析出する。
[0024] ¾お、 反応終了後反応液中に本発明化合物 (I ) が同 時に析出 して く る場合と 、 溶媒中に溶けている場合が ある。 前者の場合は析出物を濾取 し、 これを DMF 等の 適当な溶媒に加え、 不溶性の DCIJ を濾去 し、.濾液にェ チ ル エ ー テ ル、 酢酸ェ チ ル 、 ア セ ト ン等の溶媒を加え、 析出物を濾取する こ とに よ 本発明化合物 (I ) を得る こ と ができ る。 ま たは析出物を濾取し、 これを DMP 、 水等の適当 な溶媒に加え、 不溶性の DCIJ を濾去 し、 濾 液を飽和 NaHCO 3 水溶液に加える こ と に よ 本発明化 合物 (I ) を炭酸塩と して得る こ とができ る。
[0025] ま た、 後者の場合は、 DCU を濾去 し、 濾液にエ ーテ ル 、 ア セ ト ン 、 酢酸ェ チ ル等の溶媒を加える こ と に よ 本発明化合物 (I ) を得る こ とができ る。
[0026] ま た、 他の製造方法と して酸ハ ラ イ ドをカ ル ボ ン酸 誘導体 (Π) の反応性中間体と して使用する場合、 カ ル ボ ン酸誘導体 (Π) を、 S 0C 2 、 S OB r 2 、 PC 3 等の酸 ハ ロ ゲ ン化剤と反応させ、 式 (IV)
[0027]
[0028] ( Xはハ ロ ゲ ンを示し、
[0029] Ri 、 R2 お よ び H3 は前記の通 D である )
[0030] で示される酸ハ ロ ゲン化物を合成 し、 これを 《5 - ア ミ ジ ノ - 2 - ナ フ ト ー ル (m) 、 好ま し く はその酸付加塩 を溶解 したジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ピ リ ジ ン 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キサイ ド等の溶液に加え、 脱ハ ロ ゲ ン化水素 剤の存在下で反応させる こ と に よ 製造する こ とがで き る。
[0031] 脱ハ ロ ゲ ン化水素剤と しては、 炭酸カ リ ウ ム 、 炭酸 サ ト リ ウ ム 、 水酸化ナ ト リ ウ ム等の如き無機塩基、 ト リ エチ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ン 、 グメ チル ァ ニ リ ン等の $ロ き有機塩基を使用 し得るが、 ピ リ ジンが好ま しい。 反 応は、 一 3 0 ¾ 〜 + 8 0 ¾の温度で容易に進行するが、 副生成物の生成を避ける意味で、 反応を、 初期には氷 冷下で行るい、 次いで室温下で行 う のが好ま しい。 ま た、 反応は 2時間〜 5時間で終了するが、 一晚反応さ せて も さ しっかえない。
[0032] 反応終了後は反応混合物を、 通常の処理方法で処理 する。 例えば、 ピ リ ジ ンを反応溶媒と して使用 した場 合には、 反応液にェ チ ル エ ー テ ル 、 酢酸ェ チ ル等の溶 媒を加え析出する固型物を適当な溶媒、 例えばメ タ ノ 一ル と ェ チ ル ェ 一 テ ル の混合物か ら再結晶する こ と に よ 本発明化合物 (I ) を得る こ と ができ る。
[0033] ま た、 化合物 (m) の代 ] に、 化合物 on) のア ミ ジ ノ 基が保護されている化合物を、 化合物 (Π) と反応させ、 化合物 (I ) のァ ミ ノ基が保護されている化合物を得 る こ とができ る。 この化合物からア ミ 、スノ基保護基を 通常の方法で脱離させて、 本発明化合物 (I ) を得る こ とができ る。
[0034] こ こ で い う ァ ミ ジ ノ 基保護基とは通常使用される保 護基で よ い。 そ の例と し て 、 ペ ン ル ォ キ シ カ ル ポ 二 ル基ま たは t - ト キ シ カ ル ボ 二ル基を挙げる こ と が でき る。 脱離方法の例と して、 ノ、。ラ グゥ ム炭素に よ る 還元的脱離.、 ト リ フ ル ォ ロ酢酸ま たは HBr Z酢酸に よ る脱離 ¾ どが挙げ られる。
[0035] ま た、 所望に よ 通常の処理方法に よ ] 、 他の酸付 加塩を得る こ と がで き る。 例えば、 本発明化合物の炭 酸塩を メ タ ノ ール、 DMP 等の溶媒に溶解ま たはけんだ く し、 こ こに、 メ タ ン ス ル ホ ン酸、 塩酸等の酸を加え て 、 炭酸塩を溶解させ、 得 られた溶液に、 ェ チ ル エ ー テ ル、 酢酸ェ チ ル等の溶媒を加える と、 対応する酸付 加塩が得られる。 使用 し得る酸には、 医薬と して使用 可能る塩酸、 硫酸、 リ ン 酸等の如.き 無機酸、 酢酸、 乳 酸、 ク ェ ン酸、 メ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 コ ヽ ク 酸、 フ マ ノレ 酸、 マ レ イ ン 酸等の如き 有機酸がある。
[0036] 本発明の化合物およ びその医薬と して使用可能る酸 付加塩は蛋白分解酵素である ト リ プシ ン 、 プ ラ ス ミ ン、 カ リ ク レ イ ン 、 ス ロ ン ピ ン に対 し強い阻害活性を有 し てお 滕炎の治療等に有効な抗 ト リ ブシ ン剤、 出血性 疾患の治療に有効る抗プ ラ ス ミ ン剤、 抗カ リ ク レ イ ン 剤、 血栓等の治療に有効な抗ス ロ ン ビ ン剤と して有用 ¾化合物であ る。
[0037] さ らに、 本発明化合物は吸収されやすいので、 注射 剤と してのみな らず、 経口剤ま たは坐剤と しても 有用 であ る。
[0038] な お、 上記蛋白分解酵素の生体における役割、 疾患 と の関係、 阻害剤の臨床的意義、 お よ び本明細書記載 の試験の意義について述べる。
[0039] I ト リ プシ ン : ト リ : 7° シ ンは本来滕臓にプ ロ ェ ンザ ィ ムである 卜 リ プ シ ノ ^"ゲン と して存在し これが小 腸内に分泌されそこに存在する ェ ンテ ロ キ ナ ーゼに よ って活性化された蛋白分解酵素で消化酵素の役割 を担ってい る。 と こ ろが ト リ : 7°シ ノ ーゲンが佝 らか の理由に よ って腠臓内で活性化されて 卜 リ プシ ン に な る と これに よつて藤臓組織が障害を う け臨床的 ·に は脖炎の症状を呈する と いわれている。 実際ラ ッ 卜 を用いた実験で腾臓に対 し逆行性に ト リプシンを注入 する と激烈な脖炎が発症し、 これ'は ト リ プ シ ン阻害 剤に よって治癒する事が知 られている。
[0040] こ の事実から考え強い ト リ プシ ン阻害活性を有す る本発明化合物は臨床的には滕炎の治療に有効る抗 ト リ プシ ン剤と して有用である。
[0041] E フ。 ラ ス ミ ン : プ ラ ス ミ ンは血中に存在する酵素で 通常前駆体であ る プ ラ ス ミ ノ ーゲン と して存在 しゥ 口 キ ナ ーゼ等プ ラ ス ミ ノ 一ゲン組織ァク チペータ一 に よって活性化されフ。 ラ ス ミ ン と る る。
[0042] 本酵素は ス ロ ン ピ ン と 逆の作用すなわち フ ィ プ リ ン を溶解する作用を有し通常微小血管の血流を確保 する上で重要な役割を '演 じている。
[0043] しかし、 本酵素が^ らかの理由に よ 異常に活性 化された場合には出血性の疾患を引 き起す。 更に本 酵素は炎症に も 関与し、 血管の透過性を亢進 し、 浮 腫等を引 き起す。
[0044] 従って本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは炎症 の治癒剤と して有用である。
[0045] m カ リ ク レイ ン : 力 リ ク レ イ ンは血中の他、 各種の 臓器、 分泌腺に広 く 分布する酵素で、 通常前駆体プ レ カ リ ク レ イ ン と して存在 し、 ハ ーゲマ ン フ ァ ク タ ーある は他のプロ テアーゼに よ って活性化され 本酵素は、 レニ ン - ア ン ジ 才 テ ン シ ン系の昇圧系 に対 し、 カ リ ク レ イ ン - キ ニ ン系 と して降圧に関与 してお ] 、 血圧の調節に重要な役割を演 じている。 ま た、 本酵素は外因性の血液凝固系に も 関与 してい る
[0046] さ らに臓器ある いは分泌腺由来のカ リ ク レイ ンは 局所の循環 ¾善に重要 ¾役割を演 じている。
[0047] しか し、 本酵素の異常 ¾活性化、 特に局所におけ る異常 ¾活性化は凝固系の亢進に よ る局所循環不拿 を引 き起し、 炎症、 潰瘍等の原因と なる。
[0048] 従って本酵素の阻害剤は血圧の調節の他、 炎症あ るいは潰瘍の治療剤と して有甩であ る。
[0049] IV ス ロ ン ピ ン : ス ロ ン ピ ンは血液凝固活性を有する 酵素と して知 られている。 すなわち正常時において は、 血管壁の損鑄に よ ]) 血液中のフ。 ロ ス ロ ン ピ ン が 活性化されス ロ ン ピ ン が生成する。 こ のス ロ ン ピ ン は血液中 の フ ィ ブ リ ノ 一ゲンを分解し、 フ イ ブ リ ン とする。 こ の フ ィ ブ リ ン.が血管壁の損饞部位に沈着 し血液成分の漏出を防 ぐと共に組織の回復を助ける。
[0050] と ころが佝 らかの原因に よって凝固系が異常に活 性化する と 全身の小血管内に微小血栓が多発する。 従って こ の様な疾患に対する治療薬と して本発明化 合物は有用である。 発明を実施するた .めの最良の形態
[0051] 〔 抗 ト リ フ。 シ ン 、 抗フ。 ラ ス ミ ン 、 抗 カ リ ク レ イ ン 、 抗 ス ロ ン ピ ン活性 :!
[0052] 抗 ト リ プシ ン 、 抗ブ ラ ス ミ ン 、 抗カ リ ク レ イ ン 、 抗 ス 口 ン ピ ン活性は村松 らの方法 〔 M. Muramats . T. Oni stii . S . Makino . Γ. Hayashi and S . Fuj i i . J . Biochem. 5 8 . 2 1 4 ( 1 9 6 5 ) :! に従い、 測定 した。 その結果を表 1 に示す。 表中のデータ ーは、 各 酵素カ AME ( ト シ ル ア ルギニ ン メ チ ル エ ス テ ル ) を 加水分解する能力を 5 0 %阻害する化合物の濃度
[0053] ( ID50 ) をモ ル濃度で示 している。 ま た ( ) 内の数 字は化合物の濃度が 1 0-5 モ ル濃度の時の阻害%を示 す。 化合物 は実施例中の化合物^に相当する。 0
[0054] 本発明化合物お よ びその医薬と して使用可能る酸付 加塩は強い C 1 エ ス テ ラ ーゼ ( ci 、 οΰ ) 阻害活性、 補体溶血阻止作用お よ び抗原抗体反応に基づ く 補体系 の活性化が重要な役割を演 じている といわれる フ オ ル ス マ ン シ ョ ッ ク に対 し治療効果を有 している。 この こ とは、 補体の関与した腎炎等のア レ ル ギ ー性疾患に有 効 ¾抗補体剤と して有用である こ と を示している。 ¾お、 上記補体の生体における役割、 疾患との関係、 阻害剤の臨床的意義、 お よび本明細書記載の試験
[0055] ( cu、 阻害活性、 補体溶血阻止、 フ ォ ル ス マ ン シ ョ ック ) の意義について述べる。
[0056] 抗補体活性
[0057] (1) C1 r , C1
[0058] 補体は血清成分の 1 つで C1 〜 C9 の 9 成分よ i?、 その内 C1 はさ らに C1q 、 C1r およ び C1s の 3 つのサ ブコ ン ポ ー ネ ン ト に分かれている。 お よ び C1 は それぞれ活性化された C1s お よ び C1r を意味する。 補 体は当初細菌融解を示す事から、 生体の感染防禦機構 の一翼を担う も のと考え られていた 、 最近では、 免 疫反応と の密接 ¾関係 も 明 らか と ¾つてき ている。 す なわち補体は、 免疫複合体に よって C1 から順次活性 化され、 最終段階 ( C9 の活性化 ) で、 細胞融解ある いは溶血現象を示すこ とが明 らかと ¾つている。 さ ら に、 この補体系の活性化の過程で遊離 して く る フ ラグ メ ン ト ( 例えば C3a ま たは C5a ) が血管透過性を亢進 し、 多核白血球の遊走あるいは免疫粘着を促す等が明 らかと なつて き た。 それ以来、 補体の異常 ¾活性化に よ る各種疾患特に免疫疾患と の関連性が種々検討され、 その結果 自己免疫疾恵 と補体が極めて密接に関連 して いる こ と が明 らかにされつつあ る。
[0059] この様な異常る補体の活性化に よ る 自 己免疫疾患の 例と して、 自己免疫性溶血性貧血、 自己免疫性血小板 λ
[0060] Λ 1 2 減少症、 白血球減少症、 糸球体腎炎、 全身エ リ テ マ ト 一デス 、 血清病、 多発性動脈炎等がある。 これ らの疾 患に対しては、 この補体活性化を阻止 し、 あるいは活 性化された補体を初期の段階で阻害する こ とに よって これ らの疾患を治療する こ とができ るはずであ る。
[0061] そ こで発明者らは C 1 - エ ス テ ラ ー ゼを標的酵素 と し、 本発明物質の C 1 - エ ス テ ラ ー ゼ阻害作用を検討 し、 さ らに以下で述べる方法に よって補体系に対する 効果お よび自己免疫疾患の治療剤と しての有用性を検 討した。
[0062] (2) 補体溶血阻止活性
[0063] 補体溶血反応は補体価 ( 量 ) を測定する方法と して 広 く 用い られるがこの方法の原理は、 赤血球とその抗 体の複合物 (抗原抗体複合物 ) に補体を加える と、 補 体が活性化されて溶血を起こすこ と を利用 したも ので、 添加する補体の量に相関 して溶血の程度が変化する。 従って一定量の補体に C 1 - エ ス テ ラ ーゼ阻害剤を添 加 した も のを用いれば、 その阻害活性の程度に応 じて 溶血現象は抑制されるはずであ る。
[0064] C 1 - エ ス テ ラ ー ゼ阻害作用を有する本発明物質は 表 2 に示す如 く 、 強い補体溶血阻止作用を示した。
[0065] (3j フ オ ノレ ス マ ン シ ョ ッ ク
[0066] モ ル モ ッ ト は他の動物と異 ¾ その臓器表面にフ ォ ル ス マ ン抗原と呼ばれる特異 ¾抗原を有し、 羊血球抗 体と特異的に反応する。 フ ォ ル ス マ ン シ ョ ックは上述の原理を応用 した も の でモ ルモッ 卜 に羊赤血球抗体を投与 して引 き起すシ ョ ッ ク であ る。 こ の フ ォ ル ス マ ン シ ョ ッ ク につい ては多 く の研究者に よ i 詳細に研究され補体が主役を演ずる モ デルである こ とが明 らかにされ、 さ らに補体系の中 で も ci 力 ら順次活性化されるク ラ シ カ ルハ。ス ウ ェ ー が関与する こ と が明 らかと ¾つた。
[0067] 自 己免疫疾患におい ては補体の関与が明確と ¾つて お j この フ ォ ル ス マ ンシ ョ ック に対する効果は 自己免 疫疾患治療剤の有用な試験法と いえ、 こ の フ ォ ル スマ ン シ ョ ッ クに対 して有効である薬剤は 自 己免疫疾患治 療剤と して有用である。
[0068] ま た、 本発明化合物は表 3 に示す如 く 、 経口投与で フ ォ ルス マ ン シ ョ ック に対 して有効である。
[0069] 〔 抗補体作用 〕
[0070] (1) C1 エス テ ラ ーゼ ( ci 、 c ) 阻害活性は岡村 らの方法 し 才 力 ム ラ他 ( K . Okamura 、 M. Muramats and S . P j i i ) : ノヾ ィ 才 ケ ム ノ";?ィ 才 フ ィ ス ァ ク タ ( Biochem. Biophys Act . ) 2 9 5 , 2 5 2 -
[0071] 2 5 7 ( 1 9 7 5 ) 〕 に よって ^定 した。
[0072] (2) 補体溶血阻止活性はペー カ 一 ( Baker ) らの方法
[0073] 〔 ぺ — カ ー他 ( B. R. Baker and Ξ . Η . Erickson ) ジ ャ ー ナ ル 才 プ メ デイ シ ナ ル ケ ミ ス ト リ ー
[0074] ( J · Med · Chem . ) 1 2 , 4 0 8 - 4 1 4 ( 1 969 ) ] に従って測定 した。 その結果については表 2 に示す。
[0075] ¾お、 表中の数値は下記の意味を持つ。
[0076] C r : C1 r が AAME ( ァ セ チ ル ア ルギニ ン メ チ ル エ ス テ ル ) を加水分解する能力を 5 0 %阻害する化合 物の濃度 ( モ ル濃度 ) ( ID50 ) を示す。 ま た()内の数字は化合物の濃度が 1 0-5 モ ル濃 度の時の阻害%を示す。
[0077] C 1 s : C 1 カ ATEE ( ァ セ チ ル チ 口 シ ン ェ チ ル エ ス テ ル ) を加水分解する能力を 5 0 %阻害する化合 物の濃度 ( モ ル濃度 ) を示す。
[0078] ま た()内の数字は化合物の濃度が 1 0-5 モ ル濃 度の時の阻害%を示す。
[0079] 補体溶血阻止 : 補体溶血阻止活性は各化合物の種 々 の 濃度における阻害%で示す。
[0080] 化合物 : 実施例中の化合物
[0081] 2 化合物 補体溶血阻止
[0082] M. C1 r C s 1 X1 0- 3 1 X1 0~6 1 X1 0一7
[0083] 1 (32) 4X10、7 97 70 6
[0084] 2 (55) 7X1 CI— 7 100 91 29
[0085] 5 (38) 5X10_7 95 25 0
[0086] 4 1 X 0~5 4X10— 7 100 96 48
[0087] 5 (41 ) 5X10~7 98 83 5 5 ό 9x 10一6 4X10 -7 1 I n U n U 1 I π u n u 71 D c
[0088] 7 3X 0一 -7
[0089] 6 5X10 o 7 O A A
[0090] O
[0091] 8 (47) 2X 10 - 6 1 I u Π门 u o 7 z 2 9 (41 ) 4X10 -7 1 I η U Π U o p o 0 Q 1 0 (48) 8X10 -7 1 I n u n u o Q o Π
[0092] 厶 U 1 1 (24) 2x10 -7 1 I门 u门 u o ς 7 / u 1 2 (24) 8x10 -8 -i I n U Un O 7 n U 1 3 (46) 5X10 -7 100 78 3 1 5 5X10一6 9X10 -7 96 52 6 1 ό (55) 3X10 —6 100 89 25 1 8 (57) 2x10 —6 100 100 46
[0093] (3j フ 才 ル ス マ ン シ ョ ッ ク
[0094] この実験はオ フ ァ ー ネ ス ( I . Of f ernes s ) 等の 方法 ( パイ 才 ケ ム フ ァ ー マ コ ノレ Biochem.
[0095] Pharmaco 1. ) 2 7 ( 1 4 ) 1 8 7 3 - 1 8 7 8 , 1 9 7 8 ) に従って行った。
[0096] 体重 3 5 0 9 前後の雄性 Hart lay 系モ ル モ ッ ト を用 いた。 シ ョ ック を惹起 し う る最少へモ リ ジ ン量 ( 市販 へ モ リ ジ ン、 緖方法 5 0 0 0 U ) をモ ル モ ッ ト に静脈 内汪射 し死に至るま での時間を測定 し、 これを対照群 と した。 薬物投与群は薬物 ( 1 0 o^z ) を経口投 与 した後にへモ リ ジ ンを静脈内投与 して、 死に至るま での時間 ( 秒 ) を測定した。 6
[0097] 5
[0098] 投与方法
[0099] 本発明化合物は経口投与するのが好適であるが、 直 腸内投与、 ま たは注射に ょ 投与する こ と も でき る。
[0100] 本発明化合物は 1 個の治療剤と して、 ある いは他の 治療剤との混合物と して投与する こ とができ る。 それ らは単体で投与 して も よ いが、 一般的には医薬用組成 物の形態で投与する。 前記組成物の例と しては錠剤、 散剤、 カ フ。セ ル剤、 シ ロ ッ プ、 お よ び水溶液があげら れる。 経口組成物には通常の結合剤、 · 賦形剤、 滑沢剤, 崩展剤、 湿潤剤の様な添加剤を用いる こ と がで き る。 経口用液剤は、 水性ま たは油性懸濁液、 溶液、 乳濁液, シ ロ ッ プ、 エ リ キ シゾレ等のごと き 形態であって も よ く, あるいは使用前水ま たは他の適当な溶媒で再調整 る 為の ドラ イ シ ロ ッ プと して供されて も よ い。 前記の液 392
[0101] Ί 7 剤は、 懸濁化剤、 香料、 希釈剤ま たは乳化剤の様な通 常の添加剤を含有でき る。 注射用 と しては水溶液また は油性懸濁液と して用いる こ とができ る。
[0102] 与虽
[0103] 本発明化合物は哺乳類 (人患者を含む ) に 1 0 〜
[0104] 2 0 0 ^ノ日 の経口 投与量で投与する こ とができ る。 ま た、 静脈内投与'のためには 1 〜 2 0 ^ノ 日 の投与量 で投与する こ とができ る。
[0105] しか しながら、 これ らの数字はあ く ま で例示であ D、 患者の年令、 体重、 症状の程度に よ 患者に最も適当 量を投与すべき である。
[0106] 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。
[0107] 製剤例
[0108] 1) カ フ。 セル
[0109] 本発明化合物 1 0 0.0 ^ 乳 糖 5 9.0 ^ 結晶 セ ル ロ ー ス 3 5.4 Ψ カノレシゥ厶カノレポキシメチノレセノレ口ース 3.6 ステ ア リ ン酸マグ、ネ シ ゥ ム 4.0 ^
[0110] 計 2 0 0.0 ^
[0111] 2) 細粒剤
[0112] 本発明化合物 5 Q.O Ψ 乳 糖 2 4 9.0 マ ン ニ 卜 一ノレ 7 5.0 と う も ろ こ しでんぷん 1 1 0.0 ^ ヒ ドロ キシプロ ピノレセノレ ロ ース 1 0.0 ^
[0113] 5 0 0.0 ^
[0114] 5) 注射剤
[0115] 本発明化合物 5. Q W 注射用蒸留水 2
[0116] 常法に ょ 注射剤と する
[0117] 毒 性
[0118] 本発明化合物の LD50 を表 4 に示す
[0119] 4
[0120] 次に実施例に よ 本発明化合物の製造方法をさ ら-に 詳細に説明する。
[0121] ただ し、 本発明は これ らの実施例に限定される こ と は い。
[0122] お 、 各化合物の物理恒数は表 5 に示す。 9
[0123] 5 18 2HC 150〜 0(d)
[0124] 、〇 C¾-0-(CH2)2-HM'
[0125] MSAは メ タ ン ス ル ホ ネ ー ト を示す。
[0126] (d)は分解を意味する。 実施例 1 ( 化合物 1 )
[0127] 6 - 了 ミ ジ ノ - 2 - ナ フ チ ル 4 - ( 2 , 3 - ジ メ チ ル) グァ ニグ ノ ベ ン ^ ェ 一 卜 の合成 2
[0128] 4 - ( 2 , 5 - ジ メ チル ) グァ ニジ ノ安 、香酸塩酸 塩 7.9 9 6 - ア ミ ヅ ノ - 2 - ナ フ 卜 一ノレ メ タ ン ス ノレ ホ ネ 一 卜 8.2 4 よ び DCC 1 0 9 に無水ピ リ、ジ ン
[0129] を加え、 室温で 1 晚攪拌する 0 ア セ ト ン 2 0 0 £を加ぇ濾取する 。 濾取物に水 5 0 m を加 え、 不溶物 を濾去 "3 る o fe、液を減 E下留去 し、 残 '渣に 了 セ 卜 ン 2 0 0 ? ^を加え、 析出物を濾取する o これを DMF δ 0 m 懸濁攪拌下メ タ ン ス ル ホ ン酸 5 , 1 を加え、 こ れ に エ ー テ ル 2 0 0 ffl を加え、 溶媒を傾斜し て除 く 。 残 渣に ヱ タ ノ 一 ル ό 0 を加え攪拌し、 析出物を濾取 し て、 ό - 了 ミ ジ ノ - 2 - ナ フ チ ル 4 - ( 2 , 5 - 、ク メ チ ノレ ) グァ 二ジ ノ ペ ン ソ" * エ ー 卜 ジ メ タ ン ス フレ ホ ネ ー 卜 1 0.5 1 を得 ο ま た、 4 - ( 2 , 5 - 、 メ チ ル ) グ 了 -ヅ ノ 安息 '香 酸塩酸塩 1 ^、 0 - ジ ァ ミ ノ - 2 - ナ フ ト ー ル メ タ ン ス ル ホ ネ ー ト 1.1 ό ^ お よ び DCC 1.2 7 ^ に無水 リ ジ ン 3 を加え、 以下前記 と 同様に処理し、 ό - ア ミ ジ ノ - 2 - ナ フ チ ル 4 - ( 2 , 5 - ジ メ チル ) グ 了 - シ ノ ぺ ン エ ー 卜 ハ イ ド ロ ク ロ ラ イ ド メ タ ン ス ル ホ ネ
[0130] — 卜 0.9 ό を得る ο
[0131] 実 ^例 2 ( 化合物 ^ 2 )
[0132] ό - 了 ミ ジ ノ - 2 - ナ フ チ ル 4 - ( 2 - イ ミ ダ ^ リ 二 ル ) ァ ミ ノ ベ ン ^ ェ一 卜 の合成
[0133] 4 - ( 2 - イ ミ ダ リ ニ ル ) 了 ミ ノ 安息香酸 メ タ ン ス ル ホ ン塩酸 1.0 3 ^、 0 - 了 ミ ジ ノ - 2 - ナ フ 卜 一 ル メ タ ン ス ル ホ ネ ー 卜 0.9 6 9 ヽ D AP 4 2 お よ び DCC 1.0 ό ^ に無水ピ リ ジ ン 5 ? ^を加え、 室温で 1 晚 攪拌する 。 了 セ ト ン 5 0 ^を加え濾取する。 濾取物に DMF 4 0 ^を加え、 攪拌後濾取する。 濾取物に 水 2 0 ^を加え、 不溶物を濾去する。 濾液を減圧下留去し、 ア セ ト ン 2 0 0 /^を加え析出物を濾取 し て、 ό - ア ミ ジ ノ - 2 - ナ フ チ ル 4 - ( 2 - イ ミ ダ リ ニ ル ) ア ミ ノ ペ ン ^ エ ー ト ジ メ タ ン ス ル ホ ネ ー 卜 0.8 を得る。
[0134] ま た、 4 - ( 2 - イ ミ ダ リ ニ ル ) 了 ミ ノ 安息香酸 塩酸塩 4 ^、 ό - ア ミ ジ ノ - 2 - ナ フ ト ー ル メ タ ン ス ル ホ ネ 一 卜 4.ό 7 ^ お よ び DMAP 0.2 ^ を無水ヒ。 リ シ ン 0 0 に溶解し て、 Dec 5.1 5 ^ を加えて以下前記 と 同様に処理し、 途中炭酸塩を経由 し て、 0 - 了 ミ ジ ノ - 2 - ナ フ チ ル 4 - ( 2 - イ ミ ダ ^ リ -ル ) 了 ミ ノ ベ ン ゾ、 エ ー ト シ ハ イ ド ロ ク ラ イ ド 2.5 5 ^ を得る 。 実施例 1 ま たは 2 の方法にな ら い化合物 ^ 5 〜 1 8 の 化合物を得る。 產業上の利用可能性
[0135] 本発明のア ミ ジ ン化合物は、 経口投与が可能な抗 ト リ 7° シ ン剤、 抗 フ。 ラ ス ミ ン剤、 抗 カ リ ク レ イ ン剤、 抗 ス ロ ン ピ ン剤お よ び抗補体剤 と し て有用であ る。
权利要求:
Claims

4
請 求 の 範 囲 式 (I)
( 式中
お よ び R2 は各 々 水素、 炭素数 1 〜 ό個の直鎖 ま た は分枝鎖ア ル キ ル基を示し、
R3 は炭素数 1 〜 ό個の直鎖 ま たは分枝鎖ア ル キ ル、 ! -B-CCHs)!!- を示し、 n は 1 〜 2を示し、
B は、 -0- ま たは — NH- を示し、 R4 は水素、 R5-C〇- ま たは ^)>~CH2- を示し、 R5 は炭素数 1 〜 1 5個の 直鎖 ま たは分枝鎖ア ル キ ルを示し、
i と R3 は、 2〜 4個の炭素を介 し、 環を形成 し て も よ く 、 その時、 二重結合を含ん でも よ く、 ま た炭素 数 1 〜 4個の直鎖ま たは分枝鎖 了 ル キ ル置換基を有し て も よ い )
で示される 化合物お よ びその医薬 と し て使用可能な酸 付加塩。
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