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    • 专利摘要:

    公开号:WO1986000813A1
    申请号:PCT/DE1985/000237
    申请日:1985-07-18
    公开日:1986-02-13
    发明作者:Bernhard Better；Evelyn Grosse；Ingfried Zimmermann；Johannes-Wilhelm Tack
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Gelhaltige pharmazeutische Zubereitungen
    [0002] Die Erfindung betrifft neue Gelformulierungen für therapeutische und diagnostische Zwecke sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen.
    [0003] Aus der DE-OS 30 01 454 sind Lyophilisat-Formulierungen von Hydroxylgruppen-haltigen Folymeren mit Prostaglandinen bekannt, die vor der Applikation in gebrauchsfertige viskose Lösungen umgewandelt werden. Der Nachteil dieser Formulierungen ist, daß sich dabei Klürαpchen bilden, die die Freisetzung des Wirkstoffes erschweren oder sαgar verhindern. In der DE-OS 33 07 816 werden Lyophilisate von Alkalipolyacrylaten beschrieben, die mit wäßrigen Lösungen von Prostaglandinen versetzt werden. Aus dieser Formulierung wird der Wirkstoff zwar besser freigesetzt, unbefriedigend bleibt jedoch nach wie vor die zum Teil inhomogene Einarbeitung des Wirkstoffes in derartige Gele mit gleichbleibend hoher Yiskosität und vor allem die Applizierbarkeit dieser Gele durch den Anwender. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Gelformulierungen für Wirkstoffe mit begrenzter Stabilität zu entwickeln, die in Körperhchlen oder an Körperflächen zur Anwendung kommen sollen.
    [0004] In CA 1072-413 (Derwent-Publikations-Nr. 18422C/11) wird die Anwendungsmσglichkeit von Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeren als Träger von Pharmazeutika für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung an der Körperoberfläche oder in Körperhöhlen genannt. Der Gewichtsprozentanteil an Gel-Anteilen wird mit 15-50% angegeben. Der bevorzugte Bereich geht aus dem Ausführungsbeispiel mit 30- Gew.-% hervor: 20% Pluronic F 127 und 10% Pluronic L 44 in wäßriger Lösung.
    [0005] Weitere Angaben über die Verwendung von Pluronic F-127- Zubereitungen findet man nur noch für die ophthalmologische Praxis (DE-OS 27 03 152). Es wurde nun gefunden, daß sich für die therapeutische und diagnostische Anwendung von Pluronic F-127-Gelformulierungen in Körperhöhlen oder an Körperflächen der Anteil von 18 bis 19 Gewichtsprozente an Pluronic F-127 als besonders vorteilhaft in diesen Formulierungen erweist. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Pluronic F-127-Gelformulierungen für die therapeutische und diagnostische Anwendung.
    [0006] Wäßrige Pluronic F-127-Lösungen mit einem Pluronic F-127-Anteil von 18-19 Gewichtsprozenten sind bei tiefen und hohen Temperaturen leicht bewegliche Flüssigkeiten mit niedriger Viskosität und nur bei mittleren Temperaturen (20-50°C) bilden sie hochviskose Gele. Dieses reversible Sol-Gel- Verhajfen erlaubt es, den gelösten Wirkstoff leicht in eine gekühlte Pluronic F-127-Lösung homogen einzuarbeiten und in ein geeignetes Applikationssystem aufzuziehen (z.B. Spritze mit Katheterschlauch). Während und unmittelbar nach der Anwendung bildet sich am Applikationsort ein hochviskoses Gel.
    [0007] In Abbildung 1 ist das Temperatur-abhängige Viskositätsverhalten von Pluronic F-127-Lösungen mit unterschiedlichen Anteilen an Pluronic F-127 graphisch dargestellt. Man erkennt aus dieser Abbildung, daß eine optimale Viskosität für den Körpertemperaturbereich mit Lösungen erreicht wird, deren Anteil an Pluronic F-127 zwischen 13 und 19 Gewichtsprozente liegt. Eine 20%ige Pluronic F-127-Lösung muß, um den Wirkstoff in Lösung zu bringen, bereits tiefer gekühlt werden als eine 13-19%ige Lösung. Abbildung 2, in der der prozentuale Anteil an Pluronic F-127 gegen die Temperatur aufgetragen wurde, verdeutlicht ebenfalls, warum der Bereich 18-19% ein besonders bevorzugter Bereich für galenische Zubereitungen ist. Alle Lösungen mit einem Anteil von 13-19% Pluronic F-127 liegen im Körpertemperaturbereich von 37°C als Gel vor und müssen zur Lösung des Wirkstoffes nicht unter 17°C gekühlt werden. Die Viskositäten wurden mittels eines Rotationsviskosimeters (Haake Viskotester VT02) gemessen.
    [0008] Pluronic F-127-Formulierungen der vorliegenden Erfindung haben gegenüber den bisher üblichen Gelen auf der Basis von Zellulosederivaten den Vorteil, daß der Wirkstoff in kühlem Zustand ohne besondere. Kühlung eingearbeitet werden kann, daß Pluronic F-127 sterilisiert werden kann, ohne sein Gel-Verhalten zu verändern und daß der V/irkstoff in Pluronic F-127-Lösungen eine Kurzzeitstabilität besitzt. Alle Pluronic F-127-Formulierungen sind in kühlem Zustand leicht applizierbar und garantieren vor ihrer Erwärmung und Gelbildung einen intensiven Schleimhautkontrast- Beschlag. Pluronic F-127 stellt einen guten Schleimhautverträglichen Gelbildner dar, der toxilogisch unbedenklich ist und vom Körper nach einiger Zeit resorbiert wird.
    [0009] Die Erfindung betrifft sowohl Gelformulierungen mit Prostaglandinen, Steroidhormonen, Antimykotika und Antibiotika für theraneutische Zwecke als auch Gelformulierungen mit Röntgenkontrastmitteln, Ultraschallkontrastmitteln und NMR-Kontrastmitteln für diagnostische Zwecke. Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Gelformulierungen mit den oben genannten Substanzen. Die erfindungsgemäßen Gelformulierungen enthalten den
    [0010] Wirkstoff in der therapeutisch oder diagnostisch wirksamen Dosis, die für die in Betracht kommenden Wirkstoffe hinlänglich bekannt ist. Gegebenfalls werden den neuen Formulierungen in der Galenik bekannte und übliche Hilfsstoffe hinzugefügt.
    [0011] Die vaginale Anwendung von Sulproston (16-Phenoxy-prosta- glandin-E2-methansulfonamid)-haltigem Pluronic F-127-Gel bei graviden Meerschweinchen führte stets zu einem raschen Einsetzen von Uteruskontraktionen. Die überwiegende Zahl der behandelten Tiere abortierte. Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beisυiele verdeutlicht, ohne dadurch begrenzt zu werden.
    [0012] Beispiel 1
    [0013] 1,9g Pluronic F-127 werden bei einer Temperatur von etwa 15°C in 6,4g Wasser (für Injektionszwecke) vollständig gelöst. Die auf 10°C gekühlte Lösung wird über ein Membranfilter mit 1,2 Um Porenweite filtriert, in 10 ml Vials abgefüllt und bei 120°C 20 Minuten im Autoklaven sterilisiert. Die Pluronic F-127-Lösungen werden bei Temperaturen unter 8°C gelagert. Zur Herstellung der Wirkstoffhaltigen gebrauchsfertigen Formulierung wird der Inhalt einer Ampulle mit 100 pg des Wirkstoffes 16-Phenoxyprostaglandin-E2-methansulfonamid mit 2,0 ml Wasser (für Injektionszwecke) aufgenommen und in das Vial mit der gekühlten Pluronic F-127-Lösung gegeben. Nach kurzem Schütteln entsteht eine klare homogene Lösung, die bei Temperaturen oberhalb 18°C geliert.
    [0014] Beispiel 2
    [0015] 64,6 g demineralisiertes Wasser werden auf 45 bis 50°C erwärmt, darauf nacheinander 29,9 g Amidotrizoesäure, 8,0g Keglumin, 0,32 g Natriumhydroxid und 0,04 g Dinatriummedetat eingebracht und unter Konstanthaltung der Temperatur (45-50°C) gelöst. In die auf etwa 10°C abgekühlte Lösung wird 23,1 g Pluronic F-127 eingetragen und unter gelegentlichem Umrühren bis zur vollständigen Lösung des Gelbildners bei KühlSchranktemperatur gelagert. Nach dem Filtrieren entsteht eine klare farblose bis schwach gelbe Lösung, die bei Temperaturen oberhalb 18°C geliert.
    权利要求:
    Claims
    Patentansprüche
    1) Pluronic F-127-haltige Arzneimittel oder diagnostische Mittel, enthaltend eine therapeutisch oder diagnostisch wirksame Menge eines Wirkstoffes und 18-19 Gewichtsprozente des Gelbildners Pluronic F-127.
    2) Arzneimittel für intravaginale und/oder intrazervikale Anwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Prostaglandin darstellt.
    3) Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin Prostaglandin-E2 oder ein Derivat davon darstellt
    4) Arzneimittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin-E2-Derivat 16-Phenoxy-prostaglandin-E2-N-methansulfonamid darstellt.
    5) Diagnostisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Kontrastmittel ist.
    6) Diagnostisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein jodhaltiges Röntgenkontrastmittel ist.
    7) Diagnostisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Ultraschall- oder NMR- Kontrastmittel ist.
    8) Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Antibiotikum oder Antimykotikkm ist. 9) Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein δstrogenes Steroidhormon ist.
    10) Verwendung von Mitteln, enthaltend Pluronic F-127 und Prostaglandin E2-Derivatεn, zur Abortvorbereitung.
    11) Verwendung eines Mittels, bestehend aus Pluronic F-127 und Prostaglandin E2 zur Geburtseinleitung.
    12) Verwendung von Mitteln, bestehend aus Pluronic F-127 und einem Kontrastmittel, für Diagnoseverfahren.
    13) Verfahren zur Herstellung von Pluronic F-127-haltigen Mitteln, enthaltend eine therapeutisch oder diagnostisch wirksame Menge eines Wirkstoffes und 18-19 Gewichtsprozente des Gelbildners Pluronic F-127.
    14) Verfahren zur Herstellung von Mitteln für intravaginale und/oder intrazervikale Anwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Prostaglandin darstellt.
    15) Verfahren zur Herstellung von Mitteln gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin Prostaglandin-E2 oder ein Derivat davon darstellt.
    16) Verfahren zur Herstellung von Mitteln gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin-E2-Derivat
    16-Phenoxy-prostaglandin-E2-N-methansulfonamid darstellt.
    17) Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Mittels gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Kontrastmittel ist. 18) Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Mittels gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein jodhaltiges Röntgenkontrastmittel ist.
    19) Verfahren zur Herstellung eines diagnostrischen Mittels gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Ultraschall- oder NMR-Kontrastmittel ist.
    20) Verfahren zur Herstllung von Mitteln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Antibiotikum oder Antimykotikum ist.
    21) Verfahren zur Herstellung von Mitteln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein östrogenes Steroidhormon ist.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    ES545616A0|1987-06-01|
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    IL75921D0|1985-12-31|
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-02-13| AK| Designated states|Designated state(s): AU DK HU JP SU US |
    1986-02-13| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1987-01-23| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985903649 Country of ref document: EP |
    1987-07-08| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985903649 Country of ref document: EP |
    1989-10-10| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1985903649 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE19843428264|DE3428264A1|1984-07-27|1984-07-27|Gelhaltige pharmazeutische zubereitungen|
    DEP3428264.5||1984-07-27||DK111686A| DK111686A|1984-07-27|1986-03-11|Gelholdige farmaceutiske praeparater|
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