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    公开号:WO1986000522A1
    申请号:PCT/EP1985/000338
    申请日:1985-07-11
    公开日:1986-01-30
    发明作者:Hans KÜHNLE；Hans-Peter Wolff
    申请人:Boehringer Mannheim Gmbh；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    Verwendung von o-Ketocarbonsäurehydra2onenund -oximen bei Herz- und Kreislauferkrankungen Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verwendungen von für andere Indikationen in der Medizin an sich bereits bekannten Verbindungen. Es ist bekannt, dass einige Monoaminoxidasehemmer, z. B. Phenelzin (2-Phenylethyl-hydrazin) oder Mebanazin (l-Phenylethyl-hydrazin) in hoher Dosierung hypoglykämisch wirksam sein können (Adnitt, P. I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628 - 633 [1968], Wickström, Petterson, K. : Treatmentof diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995 - 997 [1964], Cooper, A. J., Reddie, K. M. G. :Hypotensive collapse and hypoglycaemia after mebanazine - a monoamine-oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133 1135 [1964]). Die Hauptwirkung ist jedoch die Inhibitorwirkung der Monoaminoxidase (MAO), so dass diese Verbindungen zwar in der Therapie von psychischen Erkrankungen Verwendung gefunden haben (van Praag, H. M., Leijnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patents, Clin. chim. Acta 8: 466 - 475 [1963]),aber als blutzuckersenkende Medikamente nicht eingesetzt werden konnten. Gemäss DE-A1-27 26 210 sowie US 4.136.196 konnte gefunden werden, dass Hydrazone der Brenztraubensäure, die Phenelzin oder ähnliche Verbindungen als Hydrazinkomponente enthalten, gegenüber den entsprechenden Hydrazinen eine erheblich verstärkte hypoglykämische Wirkung zeigen, während die MAO-hemmende Wirkung praktisch vollständig zurückgedrängt wird. EP-A1-1144sowie US 4.206.231 beschreiben, dass auch Hydrazone der Brenztraubensäure mit einer von Phenelzin abweichenden Hydrazinkomponente gegenüber den entsprechenden Hydrazinen eine erheblich verstärkte hypoglykämische Wirkung zeigen. Gemäss EP-A1-46554 sowie US 4.387.104 wurde gefunden, dass die Einführung eines Heteroatoms in den Rest X der Verbindungen von EP-Ai-1144zu Verbindungen führt, welche die Absorption von Glucose aus dem.Intestinaltrakt in einem Dosierbereich hemmen, in dem die blutzuckersenkende Wirkung noch nicht oder nur unwesentlich auftritt. Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten, bei denen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln starke und langanhaltende Hyperglykämien auftreten. Insbesondere sind sie geeignet als Therapeutika für die Indikationen Diabetes, Prädiabetes, Adipositas und Atherosklerose. In EP-A2-48 911 sowie US 4.425.360 schliesslich wurde gefunden, dass Brenztraubensäureoxime und deren Derivate, die als Hydroxylaminkomponente 0-alkyl ierteHydroxylamine enthalten, pharmakologische Eigenschaften besitzen, die von den zugrundeliegenden Hydroxylaminen nicht bekannt sind. Gegenüber den aus DE-A1-27 26 210, EP-A1-1144und EP-A1-46554 bekannten Brenztraubensäurehydrazonen zeichnen sich die Brenztraubensäureoxime gemäss EP-A2-48 911 durch ihre in physiologischen Medien hohe chemische Stabilität aus. Sie hemmen insbesondere die intestinale Glucoseresorption. Ausserdem kann eine ausgeprägte hypoglykämische Wirkung beobachtet werden. Die Verbindungen werden daher als hervorragend geeignet bezeichnet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln starke und langanhaltende Hyperglykämien auftreten.Es wurde nun überraschend gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I,EMI3.1 in der Y ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppierung, Z eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 8 CrAtomen,die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oderHydroxy substituiert ist, R1 Wasserstoff, eine C1-C8 Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen,Hydroxy, Nitril, Phenyl oder Carboxyl substituiert ist,Nitril oder Formyl bedeutet, und R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 14 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch niederes Alkoxy, Cycloalkyl oderAryl substituierte C1-C6-Alkoxy-oderC1-C6-Alkylthiogruppe, eineC3-C8-Cycloalkylgruppe, Phenylamino,Phenyl-N-alkylamino, Phenylmercapto, Aryl oder Aryloxy bedeuten kann, wobei die letztgenannten 5 Substituenten im Arylteil jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C1-C6-Alky1, Cl-C6-Alkoxy,Halogen,Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Acetoxy,Cyano, Nitro oder die Methylendioxygruppe substituiert sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester undAmide. neben den bekannten Wirkungen auf den Glucose-Stoffwechsel zusätzlich auch eine positive Wirkung auf die Funktionsfähigkeit des Herzens bei hypoxischen Zuständen aufweisen Weitere Ausgestaltungen sind in den Ansprüchen 2 - 5 (allgemeine Formeln II - V) wiedergegeben. Es ist gut dokumentiert, dass freie Fettsäuren (FFA) die bevorzugten Substrate für das suffizient mit Sauerstoff versorgte Säugetierherz anzusehen sind. Während bei ausreichender Oxigenierung die FFA vom Herzmuskel gut toleriert werden, können unter ischämischen Bedingungen bereits physiologische Konzentrationen dieser Substrate nachteilige Effekte bewirken. Diese manifestieren sich vor allem durch eine gesteigerte Enzymfreisetzung, durch eine verminderte Arythmieschwelle und durch eine Herabsetzung der Kontraktilität. Bei ausschliesslicher Verwertung von Glukose als zu oxidierendesSubstrat wird ein ATP/Sauerstoff-Quotient von 3,17 gefunden; bei ausschliesslicher Oxidation von Oleat beträgt dieses Verhältnis 2,82. Dies bedeutet, dass beim Umschalten von Glukoseauf Oleat-Oxidation theoretisch eine ca. 13 %-ige Steigerung des Sauerstoffsverbrauchs erwartet werden könnte. Entsprechende Untersuchungen mit Hilfe von isoliert-perfundierten Herzen haben jedoch gezeigt, dass der Sauerstoffverbrauch nach dem Umschalten von Glukose- auf FFA-Oxidation um mehr als 15 % ansteigt.Dies kann nur so interpretiert werden, dass der Sauerstoffkonsumierende Effekt der FFA im Herzmuskel nicht ausschliess- lich durch deren oxidative Verstoffwechselung bedingt ist, sondern darüberhinaus als pharmakologische Eigenschaft dieser Substrate selbst interpretiert werden muss. Als eine mögliche Erklärung dieses Verhaltens kann eine Entkoppelung der oxida- tiven Phosphorylierung, oder eine gesteigerte ATPase-Aktivität postuliert werden. Versuchsprotokoll 1 Perfundiert man isoliert arbeitende Rattenherzen mittels einer oxigenierten Krebs-Henseleit-Lösungunter Zusatz der Substrate Glukose (5mM)und Laktat (lmM) und misst die hämodynamischen Parameter sowie den Sauerstoffbedarf, zeigt sich, dass bei gleichzeitiger Zufuhr von freien Fettsäuren die Sauerstoffaufnahme beträchtlich ansteigt, ohne dass sich die hämodynamischen Parameter wie Herzzeitvolumen (HZV),Schlagfrequenz sowie die maximale Druckanstiegsge- schwindigkeit verändern. Die Fettsäure-Oxidation sowie der daraus resultierende Anstieg des Sauerstoffverbrauchs lassen sich durch Zusatz von Verbindungen der allgemeinen Formel I aufheben. Dieser Sauerstoff-Spareffekt lässt sich auch am hypoxischen Organ nachweisen; dazu wird das Herz über einen Zeitraum von ca. 30 min mit einer Lösung mit reduziertem Sauerstoffpartialdruck unter erniedrigtem Fluss perfundiert. Dabei zeigt sich eine signifikante Reduktion des Herzzeitvolumens HZV in Anwesenheit von Palmitinsäure. Dieser Hypoxie-Effekt kann durch Verbindungen der allgemeinen Formel I teilweise oder vollständig aufgehoben werden.Tabelle I. Aufhebung des Hypoxie-Effekts durch 2-[E-(B-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure(Verbindung A 25)1 2 3Kontrolle 0,5 mM Palmitat 0,5 mM Palmitat + 10 /uM(A 25) HZV 59.5 31.1 61.2 (% des Ausgangswertes Eine solche Wirkung ist an Verbindungen dieses Typs bisher nicht bekannt geworden. Einziges bekanntes Handelsprodukt von dem ein vergleichbares Wirkungsspektrum angenommen wird, ist IntensainR(Carbocromen). Es ist bekannt, dass sich lang- und kurzkettige freie Fettsäuren metabolisch im wesentlichen dadurch unterscheiden, dass langkettige Fettsäuren die Mitochondrien-Membran mit Hilfe des Carnitin-Acyl-Transferase-Systems passieren (siehe Zeichnung), während kurzkettige Fettsäuren den mitochondrialen Raum ohne Zuhilfenahme diese Reaktionskette erreichen. Es lag daher die Vermutung nahe, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V ihre Wirkung im Sinne einer Hemmung der CAT entfalten. Diese Befunde konnten durch Untersuchungen mit isolierten Lebermitochondrien erhärtet werden. Wie aus der Zeichnung zu entnehmen ist, wird die zu transportierende freie Fettsäure zunächst mit CoASH aktiviert. Anschliessend erfolgt an der äusseren Mitochondrien-Membran die durch CAT I katalysierte Kopplung an Carnitin und anschliessend wird an der inneren Mitochondrien-Membran der Carnitin-Anteil mittels der CAT II wieder abgespalten unter gleichzeitiger Aktivierung der Fettsäure mit CoASH. Während alle bisher bekannten synthetischen und physiologischen (z. B. Malonyl-CoA) Hemmstoffe ihre Wirkung an der CAT I entfalten, zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V neben der CAT Wirkungauch oder überwiegend eine Wirkung auf die CAT II. Versuchsdurchführung und Ergebnisse sind dem folgenden Versuchsprotokoll II zu entnehmen, wobei als Acyl-Komponente im CAT-Mess-System Palmitoyl-Carnitin eingesetzt wurde. Daher wird darin statt CAT der präzisere Begriff CPT verwendet. Versuchsprotokoll II Durchführung der Messung der CPT (CAT)-AktivitätDie Lebern von 48 h gefasteten Meerschweinchen wurden unterNarkorenanaesthesie herauspräpariert und der grösste Teil desBindegewebes wurde entfernt. Nach kurzem Abtupfen aufFilterpapier wurde das Organ sofort in 60 ml Präparations medium folgender Zusammensetzung überführt: - Sucrose (250mM) - Triäthanolamin ' HOl( 10 mM) - EDTA-K ( 1 mM)Der pH-Wert wurde mittels 20 %-iger KOH auf 7,45 mit Hilfe eines elektronischen pH-Meters eingestellt.Die Leber wurde nunmehr mit der Schere in kleine Starkezerschnitten und zwei bis dreimal gewaschen, um die anhaftenden Blutreste zu entfernen. Anschliessend wurden die Leberschnitte mittels eines Plotters homogenisiert und das Homogenat wurde auf ein Endvolumen von ca. 20 ml gebracht. Zur Isolierung der Mitochondrien wurde nunmehr bei 700 x g 15 min lang zentrifugiert, der Uberstand wurde gesammelt und weitere 15 min bei 9000 g zentrifugiert. Der Niederschlag wurde im Präparationsmedium dreimal gewaschen und jeweils rezentrifugiert. Die so erhaltenen gereinigten Mitochondrien wurden schliesslich im Präparationsmedium suspendiert. Diese Mitochondrien-Suspension wurde für alle Bestimmungen verwendet. Die Ermittlung der Proteinkonzentration erfolgt mit Hilfe der Biuretmethode. Bestimmung der CPT-AktivitÅatTestprinzip:EMI9.1 Die Bestimmung der CAT-Aktivität erfolgte in Richtung der Carnitin-C14-Bildung aus Palmitoyl-Carntitin-C14. Aufgrund der bekannten Lokalisation der CAT II an der inneren Mitochondtienmembranund der Unpassierbarkeit derselben CoASH wird deutlich, dass ohne Zusatz dieses Co-Enzyms nur die CAT II Zugang zum innermitochondrialen CoASH-Pool hat. Unter diesen Bedingungen wird daher bei intakten Mitchondrien ausschliesslich die CAT II gemessen. Wird die Mitochondrien Präparation dagegen mit Ultraschall behandelt, oder wird dem Inkubationsmedium CoASH zugesetzt, so wird die Summe der Aktivität der CAT I und der CAT II bestimmt.Das Inkubationsmedium setzte sich aus folgenden Komponenten zusammen (Endkonzentration im Test):KC1 120 mMKH2PO4 5 mMTRAx HC1 20 mM EDTA K2x 2H20 0,5 mML-Malat 0,5 mMSaccharose 25 mMMgCl2x 6H205 mMRinderalbumin 5 mg/ml Folgende Substrate und Substanzen wurden eingesetzt (Endkonzentration im Test):CoA 0,10 mMPalmitoyl-Carnitin(C14) 0,10 mMPrüfsubstanzen 0,01 mM (BM 42.304 und Phenformin 0,05 mM Testansatz für die Bestimmung der CPT II und CPT I-Aktivität (in ml):Ink. H2O CoASH Sub- Mito- Palm. HC104Med. stanz chondr. Carn. 70% Leerwert 0,5 0,5 100 % - Wert 0,5 0,5 - - - 0,1 CPT II O-Wert0,5 0,3 - - 0,1 0,1 0,1 Kontrollen 0,5 0,3 - - 0,1 0,1 0,1 Substanz 0,5 0,2 - 0,1 0,1 0,1 0,1 Substanz 0,5 0,2 - 0,1 0,1 0,1 0,1 CPT I O - Wert 0,5 0,2 0,1 - 0,1 0,1 0,1 Kontrollen 0,5 0,2 0,1 - 0,1 0,1 0,1 Substanz 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Substanz .0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 In 10 ml Erlenmeyerkolben wurden je 0,5 ml Inkubationsmedium sowie die entsprechende Menge Wasser, Coenzym A, die jeweilige Substanz sowie die Mitochondrien-Suspension gemäss dem oben beschriebenen Pipettierschema pipettiert. Alle Proben, mit Ausnahme derjenigen des Nullwertes, wurden nunmehr im Schüttelwasserbad bei 37"Cund 100 RPM unverschlossen 10 30 min inkubiert. Die Nullkontrolle wurde sofort mit 0,1 ml 70 %-iger HC104 abgestoppt. Anschliessend wurden in alle Proben mit Ausnahme des Leerwertes 0,1 ml Palmitoyl-Carnitin(C14) im 5 sec Zeittakt pipettiert. Nach 5-minütiger Inkubation im Wasser- bad bei 37"Cund 100 RPM wurden in demselben Zeittakt 0,1 ml 70 %-ige HC104 zum Abstoppen der Reaktion zugegeben. Der Inhalt der Inkubationsgefässe wurden anschliessend in kleine Kunststoffzentrifugenröhrchen gegossen und in der Kühlzentrifuge bei 4 x 103 RPM zentrifugiert. Berechnung der CAT-Aktivität:: EMI12.1cPC... Konzentration des eingesetzten Palmitoyl-CarnitinsEnMol/ml]DPM ... [Zerfälle/min]CProt. .. Konzentration des eingesetzten Mitochondrienproteins [mg] Spez. Akt. Spez. Aktivität des eingesetzten Palmitoyl-Carnitins [KBq/mcT ... Inkubationszeit [min] Umsatz ... gebildetes Carnitin(C14) [nMol/min/mg/Protein]Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: Tabelle II: Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die CPT I und CPT IIan isolierten Meerschweinchenleber-MitochondrienEMI13.1 <tb> <SEP> CPT <SEP> I <SEP> CPT <SEP> II<tb> Substanz* <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff. <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff.<tb> <SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP>()<SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP> <SEP> (%)<SEP> <tb> <SEP> Protein<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 5.477 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.198 <SEP> *<tb> <SEP> A <SEP> 13 <SEP> 0.050 <SEP> 4.577 <SEP> -16.4 <SEP> 0.050 <SEP> 0.595 <SEP> -50.3<tb> <SEP> A <SEP> A <SEP> 13 <SEP> 0.100 <SEP> 4.325 <SEP> -21.0 <SEP> 0.100 <SEP> 0.520 <SEP> -56.6<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 5.527 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.571 <SEP> *<tb> <SEP> C <SEP> 3 <SEP> 0.050 <SEP> 5.147 <SEP> - <SEP> 6.9 <SEP> 0.050 <SEP> 1.130 <SEP> -28.1<tb> Kontrollen <SEP> NaC1 <SEP> 5.406 <SEP> * <SEP> NaC1 <SEP> 1.039 <SEP> *<tb> <SEP> C <SEP> C <SEP> 6 <SEP> 0.050 <SEP> 5.095 <SEP> - <SEP> 5,8 <SEP> 0,050 <SEP> 0.734 <SEP> -29.4<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 7.901 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.450 <SEP> *<tb> <SEP> B <SEP>4 <SEP> 0.050 <SEP> 7.084 <SEP> -10.3 <SEP> 0.050 <SEP> 0.813 <SEP> -43.9<tb>*vgl. Seiten 24 - 29 EMI14.1 <tb> <SEP> CPT <SEP> I <SEP> CPT <SEP> II<tb> Substanz* <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff. <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff.<tb> <SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP>(8)<SEP>(mM)<SEP> nMol/m/mg <SEP>(8)<SEP> <tb> <SEP> Protein<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 7.860 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.155 <SEP> *<tb> <SEP> A <SEP> A <SEP> 15 <SEP> 0.050 <SEP> 6.850 <SEP> -12.9 <SEP> 0.050 <SEP> . <SEP> 0.204 <SEP> -82.3<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 5.291 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.479 <SEP> *<tb> <SEP> A <SEP> 14 <SEP> 0.050 <SEP> 4.160 <SEP> -21.4 <SEP> 0.050 <SEP> 0.552 <SEP> -62.7<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 8.024 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.338 <SEP> *<tb> A <SEP> A <SEP> 17 <SEP> 0.050 <SEP> 6.761 <SEP> -15.7 <SEP> 0.050 <SEP> 0.329 <SEP> -75.4<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 5.543 <SEP>*<SEP> NaCl <SEP> 1.123 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> 6 <SEP> 0.020 <SEP> 5.391 <SEP> - <SEP> 2.7 <SEP> 0.020 <SEP> 0.988 <SEP> -12.0<tb> * vgl. Seiten 24 - 29 EMI15.1 <tb> <SEP> CPT <SEP> I <SEP> CPT <SEP> II<tb> Substanz* <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff. <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff.<tb> <SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP> (%) <SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP> (%)<tb> <SEP> Protein<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 7.556 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.082 <SEP>*<SEP> <tb> <SEP> D <SEP> 16 <SEP> 0.050 <SEP> 7.448 <SEP> - <SEP> 1.4 <SEP> 0.050 <SEP> 1.041 <SEP> - <SEP> 3.8<tb> <SEP> D <SEP> 16 <SEP> 0.100 <SEP> 7.215 <SEP> - <SEP> 4.5 <SEP> 0.100 <SEP> 1.071 <SEP> - <SEP> 1.0<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 5.661 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.431 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> 15 <SEP> 0.050 <SEP> 5.498 <SEP> - <SEP> 2.9 <SEP> 0.050 <SEP> 1.417 <SEP> - <SEP> 1,0<tb> <SEP> D <SEP> 15 <SEP> 0.100 <SEP> 5.206 <SEP> - <SEP> 8.0 <SEP> 0.100 <SEP> 1.358 <SEP> - <SEP> 5.1<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 6.512 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.670 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> 14 <SEP> 0.050 <SEP> 4.771 <SEP> -26.7 <SEP> 0.050 <SEP> 1.579 <SEP> - <SEP> 5.5<tb> <SEP> D <SEP> 14 <SEP> 0.100 <SEP> 4.165 <SEP> -36.0 <SEP> 0.100 <SEP> 1.583 <SEP> - <SEP> 5.2<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 5.133 <SEP>' <SEP> <SEP> NaCl <SEP> 0.916 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> 20 <SEP> 0.050 <SEP> 4.719 <SEP> - <SEP> 8.1 <SEP> 0.050 <SEP> 0.880 <SEP> - <SEP> 3.9<tb> <SEP> D <SEP> 20 <SEP> 0.100 <SEP> 4.635 <SEP> - <SEP> 9.7 <SEP> 0.100 <SEP> 0.762 <SEP> -16.8<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 7.319 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.119 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> D <SEP> 19 <SEP> 0.050 <SEP> 6.548 <SEP> -10.5 <SEP> 0.050 <SEP> 1.164 <SEP> 4.0<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 4.559 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.111 <SEP>*<SEP> <tb> <SEP> D <SEP> 12 <SEP> 0.050 <SEP> 4.020 <SEP> -11.8 <SEP> 0.050 <SEP> 1.127 <SEP> 1.4<tb> <SEP> D <SEP> D <SEP> 12 <SEP> 0.100 <SEP> 3.545 <SEP> -22.2 <SEP> 0.100 <SEP> 1.082 <SEP>-2.6<tb> * vgl. Seiten 24 - 29 EMI16.1 <tb> <SEP> CPT <SEP> I <SEP> CPT <SEP> II<tb> Substanz* <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff. <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff.<tb> <SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP>(8)<SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP> (%) <SEP> <tb> <SEP> Protein<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 6.533 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.129 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> 59 <SEP> 0.050 <SEP> 5.575 <SEP> -14.7 <SEP> 0.050 <SEP> .1.162 <SEP> 2.9<tb> <SEP> D <SEP> 59 <SEP> 0.100 <SEP> 5.000 <SEP> -23.5 <SEP> 0.100 <SEP> 1.116 <SEP> -1.2<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 5.502 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.177 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> 73 <SEP> 0.050 <SEP> 4.635 <SEP> -15.8 <SEP> 0.050 <SEP> 1.156 <SEP> - <SEP> 1.8<tb> <SEP> D <SEP> 73 <SEP> 0.100 <SEP> 4.222 <SEP> -23.3 <SEP> : <SEP> 0.100 <SEP> 1.140 <SEP> - <SEP> 3.1<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 4.201 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.145 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> 107 <SEP> 0.050 <SEP> 3.756 <SEP> -10.6 <SEP> 0.050 <SEP> 0.972 <SEP> -15.1<tb> <SEP> D <SEP> 107 <SEP> 0.100 <SEP> 3.429 <SEP> -18.4 <SEP> 0.100 <SEP> 0.973 <SEP> -15.0<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 7.633 <SEP>' <SEP> <SEP> NaCl <SEP> 1.422 <SEP> *<tb> <SEP> D <SEP> 142 <SEP> 0.050 <SEP> 7.392 <SEP> - <SEP> 3.2 <SEP> 0.050 <SEP> 1.380 <SEP> - <SEP> 3.0<tb> <SEP> D <SEP> 142 <SEP> 0.100 <SEP> 7.271 <SEP> - <SEP> 4.7 <SEP> 0.100 <SEP> 1.333 <SEP> - <SEP> 6.3<tb> * vgl. Seiten 24 - 29 EMI17.1 <tb> <SEP> CPT <SEP> I <SEP> CPT <SEP>II<SEP> <tb> Substanz* <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff. <SEP> Konz. <SEP> Mittelw. <SEP> Diff.<tb><SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP> (%) <SEP> (mM) <SEP> nMol/m/mg <SEP>(o)<SEP> <tb> <SEP> Protein<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 8.396 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.281 <SEP> *<tb> D <SEP> 134 <SEP> 0.100 <SEP> 7,994 <SEP> - <SEP> 4.8 <SEP> 0.100 <SEP> 1.201 <SEP> - <SEP> 6.3<tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 4.949 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.191 <SEP> *<tb> <SEP> A <SEP> 22 <SEP> 0.050 <SEP> 4.080 <SEP> -17.6 <SEP> 0.050 <SEP> 0.889 <SEP>-25.4<SEP> <tb> Kontrollen <SEP> NaCl <SEP> 7.090 <SEP> * <SEP> NaCl <SEP> 1.480 <SEP> *<tb> ¯ <SEP> -A <SEP> 20 <SEP> 0.050- <SEP> 5.987 <SEP> -15.6 <SEP> 0.050 <SEP> 1.138 <SEP> -23.1<tb> * vgl. Seiten 20 - 27 Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V eignen sich somit zur Behandlung von Herz- und Kreislauf-Erkrankungen. Insbesondere aber für solche Erkrankungen, die mit einer Sauerstoffunterversorgung (Ischämie) des Herzens verbunden sind, wie insbesondere Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und Herzinfarkt. Die Bereitstellung einer weiteren Verbindungsklasse(der an sich bekannten Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V) für die neuen Indikationen stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die neue Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V. Unter Cycloalkyl in den allgemeinen Formeln I, III, IV und V wird vorzugsweise Cyclohexyl verstanden. Unter Aryl in den allgemeinen Formeln I, IV und V werden aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise die Phenyl- und Naphthyl-Gruppe, insbesondere Phenyl. Halogen ist in allen Fällen vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Die geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylreste der Substituenten R 2und R in den Formeln I bzw. III können 1 - 14 Kohlenstoffatome enthalten, wobei als geradkettige, gesättigte Alkylreste der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecylund Tetradecyl-Rest in Frage kommen. Bevorzugte verzweigte, gesättigte Alkylreste sind der Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Isopentyl-, Isohexyl-, 2-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, l-Methyl-hexyl-, 4-Methyl-hexyl-, 5-Methyl-hexyI-, 2-Ethyl-hexyl-, 3,5-Dimethyl-hexyl- und 3-Methyl-octyl-Rest.Geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylreste in R2 und R (allgemeine Formeln I und III) sind bevorzugt der Allyl-, 3-Butenyl-,3-Pentenyl-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl-, 9-Decenyl-, 2-Methylallyl-, 3,7-Dimethyl-6-octenyl-,2-Propinyl-, 2-Butinyl- und 2-Hexinyl-Rest. Unter der Alkylgruppe des Substituenten R in Formel IV sollen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden werden. In diesem Sinne bevorzugt sind der Methyl-, der Ethyl-, der Propyl-, der Allyl- und der Methallylrest. Unter unverzweigten Alkylenketten A seien in allen Fällen bevorzugt die folgenden verstanden: -(CH2)x-mitX = 1 - 8, -CH=CH-CH2- und -CC-CH2-. Als verzweigte Gruppen A sind insbesondere bevorzugt die Gruppen:EMI19.1 Als Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I sind im Sinne der Erfindung generell die Reaktionsprodukte der Carbonsäuren mit Alkoholen zu verstehen. Bevorzugt sind als Alkoholkomponenten die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Die erfindungsgemässen Amide der allgemeinen Formel I enthalten als Aminkomponenten, z. B. Ammoniak, Mono- und Dialkylamine, z. B. 2-Hydroxyethylamin und l-Methyl-piperazin sowie Aminosäuren, wobei p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Phenylalanin, cC,-und ss-Alanin, Serin, Valin, Glycin, Arginin und viele mehr zu nennen sind. Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze infrage.Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind folgende Verbindungen: A 1) 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäure A 2) 2-(4-Methoxyphenethylhydrazono)-propionsäure A 3) 2-(4-Chlorphenethylhydrazono)-propionsäure A 4) 2-[2-(p-Tolyl)-ethylhydrazono]-propionsäure A 5) 2-(p-Hydroxyphenethylhydrazono)-propionsäure A 6) 2-(2-Methylphenethylhydrazono)-propionsäure A 7) 2-(4-Fluorphenethylhydrazono)-propionsäure A 8) 2-(3-Trifluormethyl-phenethylhydrazono)-propionsäure a 9) 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäureethylester A 10) 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäuremethylester A11) 2-(Phenethylhydrazono)-propionamidA 12) Natrium-2-(3-phenylpropylhydrazono)-propionat A 13) Natrium-2-(cinnamylhydrazono)-propionat A 14) Natrium-2-(2-methoxyphenethylhydrazono)-propionat A 15) Natrium-2-(ss-methylcinnymylhydrazono)-propionat A 16)Natrium-2-(2-phenylpropylhydrazono)-propionat A 17) Natrium-2-(3-bromphenethylhydrazono)-propionat A 18) Natrium-2-(3,4-Hethylendioxy-phenethylhydrazono) -propionat A 19) 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäure A 20) 2-[(3-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 21) 2-[(2-Chlorcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 22) 2-[(3-Chlorcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 23) 2-[(4-Chlorcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 24) 2-[-(ss-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 25) 2-[E-(ss-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäureA 26) 2-[2-(m-Tolyl)-ethylhydrazono]-propionsäure A 27) 2-(3-Methoxyphenethylhydrazono)-propionsäure A 28) 2-(2-Chlorphenethylhydrazono)-propionsäure A 29) 2-(4-Phenylbutylhydrazono)-propionsäure A 30) 2-(5-Chlor-2-methoxy-phenethylhydrazono)eA 31) 2-(4-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure A 32)2-(4-Phenyl-3-butenylhydrazono)-propionsäure A 33) 2-(3-Phenyl-butylhydrazono)-propionsäure A 34) 2-(3-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure A 35) 2-(2-Methyl-3-phenyl-propyl-hydrazono)-propionsaureB 1) 2-(2-Cyclohexyl-ethylhydrazono)-propionsäure B 2) 2-(Isobutylhydrazono)-propionsäure B 3) 2-(Methylallylhydrazono)-propionsäure B 4) 2-(Propylhydrazono)-propionsäure B 5) 2-(Isopentylhydrazono)-propionsäure B 6) 2-(Octylhydrazono)-propionsäureB 7) 2-(Cyclohexylmethyl-hydrazono)-propionsäure B 8) 2-(Isopropylhydrazono)-propionsäureB 9) 2-(Allylhydrazono)-propionsäure B 10) 2-(Butylhydrazono)-propionsäure B 11) 2-(sec-Butylhydrazono)-propionsäure B 12) 2-(tert-Butylhydrazono)-propionsäure B 13) 2-(Hexylhydrazono)-propionsäure B 14) 2-(4-Methylpentylhydrazono)-propionsäure B 15)2-(2-Ethylbutylhydrazono)-propionsäure B 16) 2-(5-Hexenyl-hydrazono)-propionsäure B 17) 2-(Heptylhydrazono)-propionsäure B 18) 2-(Cyclopentylhydrazono)-propionsäure B 19) 2-(2-Cyclopentylethylhydrazono)-propionsäure B 20) 2-[2-(3-Cyclohexen-l-yl)-ethylhydrazono]-propionsäureB 21) 2-(2-Cycloheptylethylhydrazono)-propionsäureB 22) 2-Decylhydrazono)-propionsäure B 23) 2-(Nonylhydrazono)-propionsäure B 24) 2-(3-Cyclohexylpropylhydrazono)-propionsaureB 25) Natrium-2-(pentylhydrazono)-propionat B 26) Natrium-2-(2-cyclohexyl-ethylhydrazono)-propionat B 27) Natrium-2-(3-cyclohexyl-propyl-hydrazono)-propionatB 28) 2-(9-Decenylhydrazono)-propionsäure B 29) 2-(2-Hexenylhydrazono)-propionsäure B 30) 2-(Methylhydrazono)-propionsÅaureB 31) 2-(5-Methylhexylhydrazono)-propionsäure B 32) 2-(Decylhydrazono)-propionsäureamid B 33) 2-(Heptylhydrazono)-propionsäureethylester B 34) 2-(Nonylhydrazono)-propionsäuremethylester B 35) 2-(4-Hexenylhydrazono)-propionsäure B 36) 2-(Octadecylhydrazono)-propionsäure B 37) 2-(3-Butenylhydrazono)-propionsäureB 38) 2-(3,3-Dimethylbutylhydrazono)-propionsäure B 39) 2-(3-Methyl-octylhydrazono)-propionsäure B 40) 2-(3-Cyclohexyl-2-propenylhydrazono)-propionsäureB 41) 2-(Dodecylhydrazono)-propionsäure B 42) 2-(4-Methylhexylhydrazono)-propionsäure B 43) 2-(1-Methylhexylhydrazono)-propionsäure B 44) 2-(2-Ethylhexylhydrazono)-propionsäureB 45) 2-(3-Hexenylhydrazono)-proprionsäure B 46) 2-(3-Cyclopentyl-propylhydrazono)-propionsäure B 47) <RTI ID=22.4> Natrium-2-(3-cyclohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazono)-propionat B 48) 2-(Butinylhydrazono)-propionsäure B 49) 2-(3,5-Dimethylhexylhydrazono)-propionsäur eB 50) 2-(3,7-Dimethyl-6-octenylhydrazono)-proprionsäure B 51) 2-/2-(l-Cyclohexen-l-yl)-ethylhydrazono/-propionsäure B 52) 2-(3-Cyclohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazono) propionsäure B 53) 2-[2-(2-Cyclohexen-l-yl)-ethylhydrazono]-propionsäureB 54) 2-(2-Propinylhydrazono)-propionsäure B 55) 2-(2-Hexinylhydrazono)-propionsäure B 56) 2-(3-Pentenylhydrazono)-propionsäure B 57) 2-[3-(3-Cyclohexen-l-yl)-2-methyl2-propenylhydrazono]-propionsäure C 1) 2-(2-p-Tolyloxyethylhydrazono)propionsäure C 2) 2-[2-(2-Ethoxyethoxy)ethylhydrazono]propionsäur eC 3) 2-(2-Phenoxyethylhydrazono)propionsäure C 4) <RTI ID=22.8> 2-(3-Phenoxypropylhydrazono)propionsaureC 5) Natrium-2-(2-phenoxypropylhydrazono)propionat C 6) Natrium-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethylhydrazono]propionat C 7) Natrium-2-(2-benzyloxyethylhydrazono)propionat C 8) Natrium-2-(2-allylthioethylhydrazono)propionat C 9) Natrium-2-(2-phenylthioethylhydrazono)propionat C 10) 2-(2-Allyloxyethylhydrazono)propionsureC 11) 2-(6-Methoxyhexylhydrazono)propionsäure C 12) 2-(5-Ethoxypentylhydrazono)propionsäure C 13) 2-(4-Propoxybutylhydrazono)propionsäure C 14) 2-[2-(2-Cyclohexylethoxy)ethylhydrazono]propionsäure C 15) 2-(3-Benzyloxypropylhydrazono)propionsäure C 16) 2-[2-(2-Methoxyethylthio)ethylhydrazono]propionsäure C17) 2-[2-(ss-Methylcinnamyloxy)ethylhydrazono]propionsäureD 1) Natrium-2-(2-methallyloxyimino)propionat D 2)Natrium-2-(2-methoxyethyloxyimino)propionat D 3) Natrium-2-(3-phenylpropyloxyimino)propionat D 4) Natrium-2-(2-phenoxyethyloxyimino)propionat D 5) Natrium-2-(2-cyclohexylethyloxyimino)propionat D 6) 2-(2-p-Tolylethyloxyimino)propionsäure D 7) 2-(2-Phenylethyloxyimino)propionsäureD 8) 2-Hexyloxyiminopropionsäure D 9) 2-Octyloxyiminopropionsäure D 10) 2-(3-Phenyl-2-propinyloxyimino)propionsäure D 11) 2-(y-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 12) 2-Cinnamyloxyiminopropionsäure D 13) 2-(B-Methylcinnamyloxyimino)propionsäureD 14) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 15) 2-(2-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 16) 2-(4-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 17) 2-(Allyloxyimino)propionsäureD 18) 2-(4-Fluorcinnamyloxyimino)propionsäure D 19) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)propionsäure D 20)2-(3-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 21) 2-(4-tert. - Butylcinnamyloxyimino)propionsäure D 22) 2-(3-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 23) 2-(2-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 24) 2-(5-Chlor-2-methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 25) 2-(S-Chlor-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 26) 2-[3-(1-Naphthyl)-2-propenyloxyimino]propionsäure D 27) 2-(3.5-Dichlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 28) 2-(5-Chlor-2-methoxy-ss-methylcinnamyloxyimino) propionsäure D 29) 2-(5-Brom-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 30) 2-(5-Fluor-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsÅaureD 31) 2-(2-Methoxy-5-trifluormethylcinnamyloxyimino) propionsäure D 32) 2-(2.5-Dimethoxycinnamyloxyimino)propionsäureD 33) 2-(2-Methoxy-5-methylcinnamyloxyimino)propionsäureD 34) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäureethylester D 35) 2-(Cinnamyloxyimino)ropionsäuleamidD 36) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäure-N-(2-hydroxyethylamin)D 37) 4-[2-(Cinnamyloxyimino)propionyl]-l-methylpiperazinD 38) 3-[2-(Cinnamyloxyimino)propionylamido]-propionsäure-ethylester D 39) 2-(Cinnamyloxyimino)-3-fluorpropionsäure D 40) 3-Chlor-2-cinnamyloxyimino-propionsäure D 41) Cinnamyloxyiminoessigsäure D 42) 2-Cinnamyloxyiminobuttersäure D 43) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylbuttersäure D 44) 2-Cinnamyloxyimino-valeriansäure D 45) 2-Cinnamyloxyimino-4-methylvaleriansäure D 46) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylvaleriansäure D 47) 2-Cinnamyloxyimino-octansäure D 48) 2-Cinnamyloxyimino-3-phenylpropionsäureD 49) 2-(Cinnamyloxyimino-bernsteinsäure D 50) 2-Cinnamyloxyimino-glutarsäureD 51)Natrium-2-(4-phenylbutoxyimino)propionat D 52) Natrium-2-(5-phenylpentoxyimino)propionat D 53) Natrium-2-(2-phenoxypropoxyimino)propionat D 54) 2-(3-Phenoxypropoxyimino)propionsäure D 55) 2-[2-(4-Chlorphenoxy)propoxyimino3propionsäureD 57) 2-Cinnamyloxyimino-propionsäure D 58) 2-CinnamyloxyiminopropionsäuremethylesterD 59) 2-(3-Fluorcinnamyloxyimino)brenztraubensaureD 60) 2-[3-(3-Methylphenyl)propoxyimino]propionsäure D 61) 2-[3-(4-Methylphenyl)propoxyimino]propionsäureD 62) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]propionsäure D 63) 2-[3-(4-Chlorphenyl)propoxyimino3propionsSureD 64) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)propoxyimino]propionsäure D 65) 2-[3-(4-Methoxyphenyl)propoxyimino]propionsäureD 66)2-(2-Methyl-3-phenylpropoxyimino)propionsäure D 67) 2-[5-(3-Chlorphenyl)pentyloxyimino]propionsäure D 68) 2-[5-(4-Chlorphenyl)pentyloxyimino]propionsäureD 69) 2-[5-(4-Methoxyphenyl)pentyloxyimino]propionsäure D 70) 2-(3-Cyclohexyl-2-propenyloxyimino)propionsäure D 71) 2-(4-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 72) 2-(3-t-Butylcinnamyloxyimino)propionsäure D 73) 2-(3-Bromcinnamyloxyimino)propionsäure D 74) 2-(3-Cyanocinnamyloxyimino)propionsäure D 75) 2-(3.4-Methylendioxycinnamyloxyimino)propionsäure D 76) 2-(3-Nitrocinnamyloxyimino)propionsäure D 77) 2-(3-Aminocinnamyloxyimino)propionsäure D 78) 2-(3-Acetamidocinnamyloxyimino)propionsäure D 79) 2-[3-(3-Methylphenyl)-2-propinyloxyimino]propion-säure D 80) 2-[3-(4-Methylphenyl)-2-propinyloxyimino]propion säure D 81) 2-[3-(3-Chlorphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure D 82)2-[3-4-Chlorphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure D 83) 2-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure D 84) 2-(3-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino)propionsäure D 85) 2-(2-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino)propionsäure D 86) 2-(2-Chlor-3-phenylpropoxyimino)propionsäure D 87) 2-(ss-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 88) 2-(3-Oxo-3-phenylpropoxyimino)propionsäure D 89) 2-(2-Oxo-3-phenylpropoxyimino)propionsäure D 90) 2-[2-(3-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure D 91) 2-[2-(4-Methoxyphenoxy)propoxyimino]propionsäureD 92) 2-[3-(3-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure D 93) 2-[3-(4-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäureD 94) 2-[3-(4-Methoxyphenoxy)propoxyimino]propionsSureD 95) 2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxyimino)propionsäure D 96) 2-(3-Anilino-propoxyimino)propionsäure D 97) 2-[3-(N-Methylanilino)propoxyimino]propionsäure D 98) 2-(3-Anilino-2-hydroxypropoxyimino)propionsäure D 99) 2-(3-Phenylthiopropoxyimino)propionsäure D 100) 2-(2-Cinnamyloxyethoxyimino)propionsäure D 101) 3-Fluor-2-(2-propenyloxyimino)propionsäure D 102) 2-(2-Propenyloxyimino)buttersäureD 103) 3-Pluor-2-hexyloxyiminopropionsäureD 104) 2-(2-Hexyloxyimino)buttersäure D 105) 3-Hydroxy-2-(3-phenylpropoxyimino)propionsäureD 106) 3-Fluor-2-(3-phenylpropoxyimino)propionsD 107) 2-(3-Phenylpropoxyimino)buttersäure D 108) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyiminol-3-fluorpropion-säure D 109) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]buttersäure D 110) 3-Fluor-2-[3-(3-methylphenyl)propoxyimino]propion-säure D 111)2-[3-(3-Methylphenyl)propoxyimino]buttersäure D 112) 3-Oxo-2-cinnamyloxyimino-propionsäure D 113) 2-Cinnamyloxyimino-3. 3-dichlor-propionsäureD 114) 2-Cinnamyloxyimino-3-cyano-propionsäure D 115) 2-Cinnamyloxyimino-4-cyano-buttersäure D 116) 2-Cinnamyloxyimino-3-hydroxy-propionsäure D 117) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)3-fluorpropionsäureD 118) 2-93-Chlorcinnamyloxyimino)buttersäure D 119) 3-Fluor-2-(3-methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 120) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)buttersäure D 121) 3-Hydroxy-2-(3-phenylpropin-2-yloxyimino)propionsäureD 122) 3-Fluor-2-(3-phenylpropin-2-yloxyimino)propionsäureD 123) 2-(3-Phenylpropin-2-yloxyimino)buttersäure D 124) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propin-2--yloxyimino)3-Eluor-propionsäure D 125)2-[3-chlorphenyl)propin-2-yloxyimino]buttersäure D 126) 3-Fluor-2-[3-(3-methylphenyl)propin-2-yloxyimino]-propionsäure D 127) 2-[3-(3-Methylpyhenyl)propin-2-yloxyimino]buttersäure D 128) 3-Fluor-2-(2-phenoxypropoxyimino)propionsäure D 129) 2-(2-Phenoxypropoxyimino)buttersäure D 130) 2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxycinnamyloxyimino)propionsäure D 131) 2-(2-n-Propoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 132) 2-(5-Chlor-3-methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 133) 2-[3-(3-Trifluormethylphenyl)propoxyimino] propionsäure D 134) 2-(4-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 135) 2-(3-Phenylpropoxyimino)octansäure D 136) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]pentansäure D 137) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]octansäure D 138) 2-[5-(3-Chlorphenyl)-pentyloxyimino]buttersäure D 139) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)propoxyimino]buttersäure D 140)2-[3-(3-Trifluormethylphenyl)propoxyimino] buttersäure D 141) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)buttersäure D 142) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)buttersäure sowie die jeweils zugehörigen freien Säuren bzw. physiologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide. Als erfindungsgemässe herz- und kreislaufwirksame Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc.. Bevorzugt ist die orale Applikation, aber auch eine i. v.-Applikation ist denkbar, z. B. bei einer post-infarktischen Behandlung zur Verhinderung der Vergrösserung des Infarktherdes. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formeln 1- IV soweit sie für die neue Indikation konfektioniert sind und insbesondere mit Anweisungen für ihre Verwendung versehen sind. Zur Herstellung von Arneimitteln vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschliessend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermitteler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Acetat- oder Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäureund deren nicht-toxische Salze) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellen Zuständen abhängen. Bei Menschen von ca. 70 kg Körpergewicht ist normalerweise von einer Dosis von 20 - 700 mg/Tag, vorzugsweise 100 - 400 mg/Tag in 1 - 4 Einzeldosen auszugehen Jedoch können durchaus höhere Dosierungen angebracht oder bei lokaler Applikation geringere Mengen gerechtfertigt sein.
    权利要求:
    Claims
    Patentansprüche
    1. Verwendung von vC-Ketocarbonsäurehydrazonenund -oximen der allgemeinen Formel IEMI29.1 in der Y ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppierung, Z eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 8 C-Atomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oderHydroxy substituiert ist, R1 Wasserstoff, eine C1-C8Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen,Hydroxy, Nitril, Phenyl oder Carboxyl substituiert ist, Nitril oder Formyl bedeutet, und R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 14 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch niederes Alkoxy,
    Cycloalkyl oderAryl substituierte C1-C6-Alkoxy-oderCl-C6-Alkylthiogruppe,eineC3-C8-Cycloalkylgruppe,Phenylamino,Phenyl-N-alkylamino,Phenylmercapto, Aryl oderAryloxy bedeuten können, wobei die letztgenannten 5Substituenten im Arylteil jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C1-C6-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy,Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy,Amino, Acetylamino, Acetoxy, Cyano, Nitro oder dieMethylendioxygruppe substituiert sein können, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern undAmiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
    2. Verwendung von 2-(Phenylalkylhydrazono)-propionsäure derivaten der allgemeinen Formel IIEMI30.1 in derR3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy-,Alkoxyreste oder zusammen die Methylendioxygruppe undX eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigteAlkylengruppe mit 2 - 4 C-Atomen, die gegebenenfalls in ss oder -Stellung zum Stickstoff durch eine Alkylgruppe substituiert ist, bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern undAmiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
    3. Verwendung von 2-(Hydrazono-propionsäure-Derivatender allgemeinen Formel IIIEMI30.2 in der R ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Alkyl-Rest und X ein Valenzstrich oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylen-Gruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern undAmiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
    4. Verwendung von Brenztraubensäurehydrazonen der allgemeinen Formel IVEMI31.1 in der Rleinen Arylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, der durch einen niederen Alkoxy-, einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituiert sein kann und X die Gruppe -A-B- bedeutet, mit der Massgabe, dass A an das Stickstoffatom und B an den Rest R gebunden sind, wobei A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem geradkettigen Teilstück von mindestens 2 Kohlenstoffatomen, das B mit dem Stickstoffatom verbindet, und B ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeuten sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauf-Erkrankungen.
    5. Verwendung von Brenztraubensäureoximen der allgemeinenFormel VEMI32.1 in derRu Wasserstoff, eine C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Cinnamyloxy-, Phenylamino-,Phenyl-N-alkylamino-, Phenylmercapto-, eine Aryl- oderAryloxy-Gruppe, deren Aryl-Rest ein- oder mehrfach durchC1-6 Alkyl, Cl6Alkoxy, Halogen, Hydroxy,Trifluormethyl, Amino, Acetylamino, Nitril, Nitro oder eineMethylendioxo-Gruppe substituiert sein kann,A eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen oderHydroxy substituiert ist, undR1 Wasserstoff, eine ClC8Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy,Nitril, Phenyl oder Carboxyl substituiert ist, Nitril oderFormyl bedeutet,
    sowie deren physiologisch verträglichenSalzen, Estern und Amiden zur Bekämpfung von Herz- undKreislauferkrankungen.
    6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II,III, IV oder V gemäss einem der Ansprüche 1 - 5 zurHerstellung von Mitteln gegen Herz- undKreislauferkrankungen.
    7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Herz- und Kreislauferkrankung eine durch eine pathologische Sauerstoffunterversorgung desHerzens bedingte (ischämische) Erkrankung ist.
    8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass dieErkrankung Herzinsuffizienz, Angina-Pectoris oderHerzinfarkt ist.
    9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus derGruppeA 13) Natrium-2-(cinnamylhydrazono)-propionatC3) 2-(2-Phenoxyethylhydrazono)propionsäureC6) Natrium-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethylhydrazono]propionat B 4) 2-(Propylhydrazono)-propionsäureA 15) Natrium-2-(B-methylcinnymylhydrazono)-propionatA 14) Natrium-2-(2-methoxyphenethylhydrazono)-propionatA 17) Natrium-2-(3-bromphenethylhydrazono)-propionatD 6) 2-(2-p-Tolylethyloxyimino)propionsäure D 16) 2-(4-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäureD 15) 2-(2-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäureD 14) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäureD 20) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)propionsäureD 19) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)propionsäureD 12) 2-CinnamyloxyiminopropionsäureD
    59) 2-(3-Fluorcinnamyloxyimino)brenztraubensäureD 73) 2-(3-Bromcinnamyloxyimino)propionsäureD 107) 2-(3-Phenylpropoxyimino)buttersäureD 142) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloximino)buttersäureD 134) 2-(4-Methoxycinnamyloximino)propionsäureA 22) 2-[(3-Chlorcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 20) 2-[(3-Methylcinnamyl)hydrazono].propionsäure 10. Herz- und kreislaufwirksamesArzneimittel enthaltend eineVerbindung der allgemeinen Formel I, II, III, III > IV oder V gemäss einem der Ansprüche 1 - 5 bzw. ein physiologisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon.
    11. Oral applizierbares herz- und kreislaufwirksames Arzneimittel gemäss Anspruch 10 12. VerkaufsfertigePackung mit mindestens einem Stoff der allgemeinen Formel I, II, III, IV oder V gemäss einem derAnsprüche 1 - 5 als pharmazeutischen Wirkstoff undAnweisung für seine Verwendung als Herz- undKreislaufmittel.
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