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    公开号:WO1985005107A1
    申请号:PCT/JP1985/000250
    申请日:1985-05-01
    公开日:1985-11-21
    发明作者:Yataro Ichikawa；Eishin Yoshisato；Toshiaki Harada；Hiroshi Imai；Yoji Suzuki
    申请人:Teijin Limited；
    IPC主号:C07D501-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 発 明 の 名称
    [0003] セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 技術分野
    [0004] 本発 明 は セ フ ァ α ス ポ リ ン 誘導体に 関す る も の で あ る 。 更 に詳細 に は、 本発明は優れた 安定性 を 有す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体の結晶 性無水物ま た は特定 の 水和物 に 関 す る 。
    [0005] 背景技術
    [0006] 7 — 位 に 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド基を 有す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体が、 強力 ¾ 抗菌活性 を 有する 抗生物質 と し て知 ら れて い る 。
    [0007] 例えば、 下記式
    [0008] で表 わ さ れ る （ 6 R , 7 R ) — 7 〔 （Ζ) - 2 -( 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ 一 ル ー 4 — ィ ル ） 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 キ ヌ ク リ ジ ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム 一 4 _ カ ノレ ボ キ シ レ ー ト は、 ベ タ イ ン構造 を有 し、 各種の グ ラ ム 陽性 菌 ， グ ラ ム 陰性菌に対 して強力 ¾ 抗菌活性を有す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 （ 特開昭 5 9— 21 9292 号公報 ） で あ る 。
    [0009] こ れ ら の セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘導体は、 分子中 に 有す る ^ ー ラ ク タ ム 環の加 水分解が起 D易 く 、 通 常、 化学的 に不安定で あ る 。
    [0010] したがって、 かか る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体を 医 薬 と して用 い る 場合、 安定な形態 で使用 する こ と が 非常 に重要で あ る 。
    [0011] 明 の 開示
    [0012] 本発明 の 巨 的 は、 （ 6 β , 7 R ) - 7 - 〔 ® — 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ一 ル ー 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 キ ヌ ク リ ジ - ゥ ム メ チ ノレ ) ― 3 ー セ フ エ ム ー 4 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ま たはその 誘導体の安定化さ れた結 晶性化合物 を提供す る こ と にあ る 。
    [0013] 本発明 の他の 目 的 は、 （ 6 R , 7 R ) - 7 -Q¾ - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チア ゾ ール ー 4 一 ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ポ キ シ レ ー ト ま たは その誘導体の結晶性化合物 の製造法を提供す る こ と に あ る 。 本発 明 の更 に他 の 目 的 は、 新規 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 （ 6 R , 7 ) - 7 - C (Z) - 2 - ( 5 — ァ ミ ノ — 1 一 チ ア 一"" 2 , 4 — ジ ァ ゾ 一 ル ー 3 — ィ ル ） ― 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 - キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム
    [0014] カ ル ボ キ シ レ 一 ト を 提供す る こ と に あ る 。 本発 明 の 更 に他 の 目 的 は 、 以下の 記述か ら 明 ら か と な ろ う o
    [0015] 本発 明 の こ れ ら の 目 的 お よ び利 点 は 、 （ 6 R , 7 E ) 一 7 — C (Z) - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 一 ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ト'： 1 - 3 - ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ル ） 一 3 — セ フ エ ム — 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト ま た は （ 6 R , 7
    [0016] R ) 一 7 — C (Z) - 2 - ( 5 — ア ミ ノ ー 1 一 チ ア 一 2 , 4 — ジ ァ ゾ 一 ル ー 3 — ィ ル ) 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 キ ヌ ク リ ジ 二 ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ ェ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ 一 ト で あ る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 の 結 晶性 無 水物 ， 0. 5 水 和物 ， 1 水和物 ま た は 3 水和物 に よ っ て達 成 さ れ る o
    [0017] 明 を 実施 す る た め の 最 良 の 形態
    [0018] 本発 明 で対象 と す る セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘導 体は、 下 記式 で表わ さ れる （ 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 ） ー 2 — (2 ー ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 キ ヌ ク リ ジ 二 ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト （ 以下、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A と い う ） ま たはその誘導体であ る 下記式
    [0019] で表わさ れ る （ 6 R , 7 R ) - 7 - (Z) - 2 -( 5 一ア ミ ノ ー 1 一 チ ア 一 2 , 4 —ジ ァ ゾ一ル ー 3 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3
    [0020] - ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ - ゥ ム メ チ ル ） 一 3 — セ フ エ ム 一 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト ( 以下、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 B と い う ） であ る 。
    [0021] セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま たは B は、 その分 子中 に ベ タ イ ン構造 を有 し、 かか る ベ タ イ ン構造 を 有す る セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体の結晶性無水物, 0. 5 水和物 ， 1 水和物ま たは 3 水和物は安定性の 点 にお い て優れてお ]5 、 医薬 に供す る形態 と し て 好適で あ る 。
    [0022] セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま たは B の結晶性無 水物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物ま たは 3 水和物は、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た は B の無定形物 を 水性有機溶媒に溶解 し 、 得 られ る 溶液 を 有機溶媒 に 加え、 も し く は冷却 し、 次い で必要 に応 じて乾 燥する こ と に よ 得 られ る o
    [0023] 水性有機溶媒は、 水 と 混和 し う る 溶媒 と 水 と の 混合物 で あ 、 水 と 混和 し う る 溶媒 と して は、 例 え ば メ タ ノ ー ル ， ェ タ ノ — ノレ ， イ ソ フ。 ロ ノヽ ノ 一 ノレ な どの ア ル コ ー ル類 ； ァ セ ト ン ， メ チ ノレ エ チ ノレ ケ ト ン ， メ チ ノレ イ ソ ブ チ ノレ ケ ト ン ¾ ど の ケ ト ン類 ； ジ 才 キ サ ン ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ¾ ど の エ ー テ ル 類が用 い られ、 こ れ ら は単独 で も 混合物 で あ っ て も よ い 。 る かで も ア ル コ ー ル 類 ， ケ ト ン類が好ま し く 、 特 に ア セ ト ン ， エ タ ノ ー ル が好 ま し い。 こ れ ら の溶媒 と 水 と の混合割合は適宜選択 さ れ る が、 好収量 で 目 的物を う る た め には、 含 水率が 9 5 ~ 2 0 重量 の範囲 内 の 含水溶媒を 用 い る の が よ く、 特 に 9 0 - 3 0 重量 が好ま しい。
    [0024] かか る 水性有機溶媒 に、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導 体 A ま たは B の無定形物を溶解せ しめ る 。 溶解せ し め る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 A ま たは B の量は、 後に加える 有機溶媒の量、 実施す る温度等に よ 変動 し一概には言え な いが通常 5 ~ 2 0 0 重量 ， 好ま し く は 1 0 ~ 7 0 重量 で あ る 。
    [0025] 次 い で得 られ る溶液 に有機溶媒を加え る か、 あ る いは冷却する こ と に よ って セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘 導体 A ま たは B の結晶 が晶 出 して く る 。 こ こ で用 い る 有機溶媒は、 前記 した 水 と 混和 し う る 溶媒が 同様 に用 い られ、 ア ル コ ー ル類 ， ケ ト ン類が好ま し く 、 特にア セ ト ン ， メ タ ノ ー ル が好ま しい。 溶 液 に添加す る 有機溶媒 の量は、 用 い る 有機溶媒の 種類等に よ ]J 変動する が、 通常、 溶液に対 し、 2 ~ 1, 0 0 0 容量倍、 好 ま し く は 1 0 ~ 5 0 0 容量 倍で あ る 。 実施する 際の温度は室温が好ま し く 、 通常一 1 0 ~ 5 0 °C の範囲が適当 であ る 。 有機溶 媒 を添加する こ と に よ っ て、 セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘 導体 A ま た B の結晶性 3 水和物が晶 出 して く る 。 あ る い は有機溶媒 を 加え る こ と な く 、 得 られた溶 液をそ の ま ま 冷却す る こ と に よ つて も 結晶 性 3 水 和物 を晶 出せ しめ る こ と が可能 であ る 。 冷却温度 は、 通常一 3 0 - 2 0 C の範囲が好ま し く 、 特に 一 1 0 ~ 1 0 °C が好適であ る 。 折 出 した結晶 は、 ^取 し、 前記 し た と 同様の有 機溶媒 ， 水等で洗净 し、 乾燥する こ と に よ って 目 的 と す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 A ま たは B の結 晶性 3 水和物が得 ら れ る 。
    [0026] か く し て得 ら れ る 3 水和物は、 更 に乾燥工程 に 付す こ と に よ っ て 1 水和物 ， 0. 5 水和物 ， 無水物 に変換 し得 る 。
    [0027] 乾燥工程は、 例えば五酸化 リ ン ， 無水硫酸 ナ 卜 リ ゥ ム ， 濃硫酸 ， 塩化 カ ル シ ウ ム な ど の通常使用 さ れる 脱 水剤 を用 いて 、 デ シ ケ ー タ 一 ， 乾燥 ビ ス ト ル ， 乾燥用 オ ー ブ ン な ど の通常 の装置 中 で実施 す る こ と がで き る 。
    [0028] 乾燥工程は、 常圧 ま たは減圧で実施 し得 る が、 減 圧下で実施す る こ と に よ って、 乾燥工程 を短時 間 で行 い 得 る 。 ま た温度は通 常 0 ~ 1 5 0 で の 範 囲、 好 ま し く は 1 0 ~ 9 0 "C の範囲 で乾燥す る のが好ま しい 。
    [0029] か ぐ して 3 水和物は 、 1 水和物 ， 0. 5 水和物 ， あ る いは無 水物 に変換す る こ と がで き る 。
    [0030] 1 水和物 ， 0. 5 水和物 ， 無水物は湿気 を有する 空気 中 に放置する こ と に よ っ て、 3 水和物に変換 す る こ と がで き る 。
    [0031] 本発 明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た は B の 結 晶性無水物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物ま たは 3 水 和物は、 次の方法に よ っ て も 製造 し得る 。
    [0032] す な わ ち、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま たは B の 無定形物の 水溶液を凍結 し、 次い で昇温 した後 に凍結乾燥 し、 必要に応 じて乾燥す る 方法に よ つ て得る こ と がで き る 。
    [0033] 先ず、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た B の無定 形物の 水溶液を調製する 。 水溶液中 には、 前記 し た と 同様の 水 と 混和 し得 る 有機溶媒が若干含ま れ て い て も よ い 。 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た は B の 水へ の溶解度は約 3 0 重量 であ る が、 晶折 を 効率良 く 行 ¾ う には 2 0 重量 以上の濃度 と す る のが好ま しい。
    [0034] 水溶液中 に は、 あ ら か じめ若干の種晶 を添加 し て お く の が好ま し い 。 種晶 は セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘 導体 A ま たは B の結晶性 3 水和物が好適であ る 。 こ の 際、 水溶液は飽和 も し く は過飽和の 水溶液で あ る こ と が好ま しい。
    [0035] 次いで溶液を凍結す る 。
    [0036] 凍結温度は、 一 4 0 °C 前後が好適であ る 。 凍結所 要時間は通常 1 ~ 1 0 時間 で あ る 。
    [0037] 次 いで昇温す る 。 昇温 して通常温度一 1 0 ~ 0 で に約 1 ~ 4 8 時間放置す る 。 こ の と き 水 と 、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま たは B の 3 水和物の結 晶がそれぞれ晶折す る 。
    [0038] 次 い で晶 折が完了 した ら、 再度一 4 0 C 前後 に 冷 却 し、 通常の 方法に よ っ て 凍結乾燥 を行 な う 。 か く して 目 的 と する セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 A ま たは B の結晶 性 3 水和物が得 ら れ る 。
    [0039] 以上に詳述 した操作はパ ィ ア ル 中 で実施する こ と が で き る 。 す る わ ち 、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A ま た は B の無定形物の 水溶液 を バ イ ア ル 中 に分 注 し 、 凍結 し、 次い で昇温 した後 に凍結乾燥に付 す こ と も で き る 。
    [0040] 得 ら れ る 結晶性 3 水和物は、 前述 し た と 同様の 乾燥工程 に付する こ と に よ っ て 1 水和物 ， 0. 5 水 和物 ， 無水物に変換す る こ と がで き る 。
    [0041] セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 A ま たは B の結 晶性無 水物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物 ま たは 3 水和物は化 学的 に安定で あ 医薬 品 と して供す る に極め て好 ま しい 。
    [0042] これ ら の化合物は 例えばその ま ま パ イ ア ル に充 塡す る か、 あ る いは通常使用 さ れ る補助剤等 を必 要 に応 じて添加 し てバ イ ア ル に充塡 し注射剤 と す る こ と が で き る 。
    [0043] 本発明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体 A は公知の化 合物 であ D、 通常の方法に よ って製造する こ と が で き る （ 特開昭 5 9 - 2 1 9 2 9 2 号公報 ） 。 セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体 B は新規化合物であ U 、 各 種の グ ラ ム 陽性菌 ， グ ラ ム 陰性菌に対 して強力 ¾ 抗菌活性を有 し、 それ 自 钵 公知の方法 に よ って製 造する こ と がで き る （ 特開昭 5 9 一 2 1 9 2 9 2 号公報 ， 特公昭 5 8 — 5 8 3 5 8 号公報等参照 ） o 以下本発 明 を実施例に よ D 更に詳細 に説明 す る。 製造例 1.
    [0044] ( 6 R _7 _R_) _ - 7_- _C ® - 2 - ( 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ 一 ノレ 一 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ル ) 一 3 — セ フ エ ム 一 4 — カ ル ボ キ シ レ 卜 の無定形物の製造
    [0045] ( 6 R , 7 R ) — 7 — 〔（¾ 一 2 — （ 2 — ト リ チ ノレ ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 ー ィ ル ) 一 2 ー メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド：！ 一 3 — ョ ー ド メ チ ル 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸ベ ン ツ ヒ. ド リ ル エ ス テ ノレ 4 6 6 を エ ー テ ル 3 O miに懸獨 し て き キ ヌ ク リ ジ ン 1 1 1 を加え室温で 1. 5 時間 よ く 撩拌 した。
    [0046] 沈澱物 を萨過 し、 さ い （ 4 8 0 ， ） に ト リ フ ロ ル酢酸 3 7 ^ を加えて室温で 1. 5 時間攪拌 し、 2 0 °C 以下 で減圧で ト リ フ ロ ル酢酸 を 除 く 残渣 を エ ー テ ル でつぶ して萨過捕集 し少量の メ タ ノ ー ル に と か して HP— 2 0 イ オ ン交換樹脂を用 い て 水 ー メ タ ノ ー ル混合溶媒系 で メ タ ノ ー ル容量 比 を 0 % か ら 4 0 % ま で順次増 しつつ分離 し た。 メ タ ノ ー ル 2 0 % ~ 4 0 % で溶 出 し た分画 を 凍 結乾燥 し 目 的 と す る 標題 化合物の 無定形物 5 1 を 得た 。
    [0047] N M R ( D2 0. ppm ) δ ：
    [0048] 2. 0 p pm( 6 H » broad )
    [0049] a 4 p p m ( 6 H broad triple )
    [0050] 3.9 p p m ( 2 H d + d )
    [0051] 4. 0 p p m ( 3 H s i n 1 e t )
    [0052] 5. 3 5 p p m ( 1 H d )
    [0053] 5. 8 5 p p m ( 1 H d )
    [0054] 7. 0 p p m ( 1 H , singlet )
    [0055] 造例 2
    [0056] ( 6 R , 7 R ) - 7 〔 ）一 2 ( 5 — ァ ノ 一チ ア 4 一 ジ ァ ゾ 一 ル ー 3 ー ィ ノレ)
    [0057] 2 メ ト キ シ ィ 、 ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 一（1 キ ヌ ク ジ ク ム メ チ ル ） 一 3 — セ フ ェ ム 一
    [0058] 4 力 ノレボ キ シ レ 卜 の無定形物の製造
    [0059] (i) ( 6 R * 7 R ) 7 — ア ミ ノ ー 3 — 3 一 ド メ チ ル 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン酸 2· 0 ^ を ァ セ ト - ト リ ル 2 に懸濁 し、 ビ ス ト リ リ メ チ ル シ リ ル ァ セ ト ア ミ ド 4. を室温で 加え、 さ ら に 1 時間攪拌 した後、 一 2 0 °C に 冷却 して キ ヌ ク リ ジ ン 0. 5 ^ を ゆ つ く ] 加えて て同温度で 1 時間攪拌 し、 （ 6 R , 7 R ) 一 7 — ビ ス ト リ メ チル シ リ ノレ ア ミ ノ ー 3 — （ 1 — キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム ) メ チ ル ー 3 — セ フ エ ム 一 4 一 力 ル ボ ン酸の ト リ メ チ ノレ シ リ ル エ ス テ
    [0060] 10 ル の ァ セ ト 二 ト リ ル溶液を調製 した。
    [0061] 另 の 反応容器で 1 0 の C H2 C £2 中、 1. 2 ^ の ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ 一 2 —（5 — ア ミ ノ 一 1 一 チ ア 一 3 , 5 — ジ ァ ゾ一 ル ー 3 — ィ ル ） 酢酸 と 1. 3 の P C を室温で反応 させ、
    [0062] 15 酸 ク ロ ラ イ ドの液を調製 し、 こ れを上記溶媒 に室温で加え て反応せ しめ た。 室温で 1 時間 攪拌 した後、 減 圧下 に溶媒を留去 し残渣と し て泡状固体 1. 3 5 ^ を得た 。
    [0063] これ を 4 0 °C の 水 1 0 0 m£ で よ く リ ス ラ リ
    [0064] 20 — して後 ' 過す る 方法で抽 出 し、 抽 ffi液を澳 縮 し Ή Ρ— 2 0 ィ オ ン交換樹脂 力 ラ ム で水 ー ァ セ ト ン混合溶媒 を 用 い て ァ セ ト ン の 量 比 を 0 ~ 4 0 % ま で順次増 しつつ精製 した 。 標記化 合物 を 主 と し て含 む留 分か ら 3 5 0 の無定 形物が得 ら れた。
    [0065] N M R ( D2 0 , p p m ) δ ：
    [0066] 2 0 ( 6 Η , b road )
    [0067] 3. 4 ( 6 Η . broad t r ip le t )
    [0068] 3. 9 ( 2 H , d + d )
    [0069] 4. 0 6 ( 3 H . s i ngl e t )
    [0070] 5. 2 5 ( 1 H . d )
    [0071] 5. 5 8 ( 1 H , d )
    [0072] (ii) 得 ら れた無定形物の 抗菌活性を、 通.常 の寒 天平板希釈法 〔 日 本化学療法学会 Chemotherapy · 2 3 (8) , 1 ( 1 9 7 5 ) 〕 に基づい て測定 し た。 結果を次の 表 に示す。
    [0073]
    [0074] 黄色ブドウ球菌 FDA209PJC— 1 3. 1
    [0075] 大腸菌 N I H J — J C — 2 0. 0 5
    [0076] チ フ ス 菌 9 0 1 0. 2 .
    [0077] 霊 菌 I A M 1 1 8 4 0. 1
    [0078] 緑膿菌 I F 0 3 4 4 5 0. 4
    [0079] 尋常変形菌 0 X — 1 9 0. 2
    [0080] エア口ゲネス菌 A T C C 1 3 0 4 8 0. 1 実施例
    [0081] ( 6 R ， 7 β ) - 7 — 〔 2 - ( 2 - ァ ヽ ノ チ ア ゾ ル ー 4 — ィ ル ) 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ ア セ 卜 ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 一キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ） 一 3 — セ フ ェ ム 一 4 一 力 ル ボ キ シ レ h の結晶 性無水物 0. 5 水和物
    [0082] 1 水和物 3 水和物の 製造
    [0083] (0 7 — 〔 ）一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ー 2 —（ 2 一 ア ミ ） チ ア ゾ ー ル ー 4 一ィ ル ） ァ セ ト ァ ミ ド 〕 一 3 — 〔 （ 1 一キ ヌ ク リ ジ 二 ゥ ム ） メ チ ル 〕 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト の無定形物 1 0 ^ を 2 0 ^ の 水に溶 解 し、 更 に 2 0 ；^の ア セ ト ン を加え、 これ を 3 の ア セ ト ン 中 に攪拌下、 滴下 した。 折 出 した結晶 を萨別 し、 少量の 水で 水洗 し、 室 温 ， 相対湿度 4 0 〜 6 0 % の条件 で風乾 して 3 水和物を得た。 カ ー ル フ ィ ッ シ ャ ー 法 に よ る 水分測定結果は 9. 8 1 % で あ った。 ( 理論値 ： 9. 6 3 )
    [0084] こ う して得 ら れた 3 水和物は X 線回折で以 下の特徵 を有 して いた 。 X 線回折結果
    [0085] 回 折角 （ 2 < ) 相対強度 ^)
    [0086] 9. 6 8 8
    [0087] 1 1. 1 4 5
    [0088] 1 3. 6 2 3
    [0089] 1 4. 5 6 2
    [0090] 1 4. 8 3 7 1 5. 1 3 0
    [0091] 1 5. 4 3 0
    [0092] 10 1 6. 0 3 .7
    [0093] 1 6. 4 2 4
    [0094] 1 7. 6 3 0 1 9. 2 3 6 1 9. 7 2 6
    [0095] 15 2 0. 5 4 9
    [0096] 2 1. 6 6 6 2 1. 9 7 5 2 2. 4 1 0 0 2 2. 9 3 9
    [0097] 20 2 3. 3 2 6
    [0098] 2 4. 2 2 7 2 5. 1 3 6 2 5. 5 3 9 回 折角 （ 2 0 ) 相 対強度
    [0099] 2 5. 9 8 2
    [0100] 2 6. 8 2 7
    [0101] 2 7. 2 3 8
    [0102] 2 8. 1 3 9
    [0103] 2 & 9 4 3
    [0104] 2 9. 8 2 5
    [0105] 3 0. 5 2 0
    [0106] 3 8 2 2
    [0107] 10 3 1. 1 2 2
    [0108] 3 1 2 1
    [0109] 3 2. 8 2 7
    [0110] 3 a 2 2 7
    [0111] 3 5. 6 2 7
    [0112] 15 3 6. 2 2 8
    [0113] 3 7. 1 2 4
    [0114] 3 9. 1 2 1
    [0115] 3 9. 4 2 1
    [0116] (i 3 水和物を P2 05 存在下 2 0 °C 、 0. 1 鹋
    [0117] 20 H の条件で恒量に な る ま で乾燥 して 1 水和 物 を得た 。 カ ー ル フ ィ ッ シ ャ ー 法に よ る 水 分測定結果は a 5 0 % で あっ た。
    [0118] ( 理論値 ： 3. 4 3 % ) X 線回折結果 回 折角 （ 2 0 ) 相対強度 9. 7 9 5 1 1. 1 4 4
    [0119] 1 3. 6 2 5
    [0120] 1 4.5 6 3 1 48 3 5 1 5.1 2 7
    [0121] 1 5. 5 3 0
    [0122] 10 1 6.0 3 5
    [0123] 1 6. 4 2 3
    [0124] 1 7.7 3 0 1 9.2 3 5 1 9. 8 2 5
    [0125] 15 2 0. 5 4 6
    [0126] 3 1.6 6 9 2 1. 9 8 7 2 2.4 1 0 0 2 3. 0 3 7
    [0127] 20 2 a 4 2 5
    [0128] 2 4.3 2 6 2 5.2 3 3 2 5.6 3 7 回 折角 （ 2 0 ) 稆 対強度 ^)
    [0129] 2 6.0 6 7
    [0130] 2 6.9 2 6
    [0131] 2 7.3 3 3
    [0132] 2 & 2 3 3
    [0133] 2 9.1 3 7
    [0134] 2 9.9 2 3
    [0135] 3 0.6 1 7
    [0136] 3 0.9 1 9
    [0137] 10 3 L 3 2 0
    [0138] 3 Z 2 1 8
    [0139] 3 3.2 2 7
    [0140] 3 5.8 2 3
    [0141] 3 6.3 2 2
    [0142] 15 3 7.6 1 8
    [0143] 3 9.1 2 0
    [0144] ) 1 水和物を P2 o5 存在下、 5 0 で で恒量 と ¾ る ま で乾燥 し、 0. 5 水和物を得た。 力 一ル フ ィ ッ シ ヤ ー法 に よ る 水分測定結果は
    [0145] 20 1. 8 2 % で あ った o
    [0146] ( 理論値 ： 1. 7 2 % ) X 線回 折結果
    [0147] 回 折角 （ 2 0 ) 相対強度 9.7 1 0 0 1 1.1 5 1
    [0148] 1 a 6 2 9
    [0149] 1 4.6 6 4 1 9 4 2 1 5.1 3 1
    [0150] 1 5.6 3 7
    [0151] 10 1 6. 0 4 1
    [0152] 1 6.4 2 9 1 9.8 3 6 1 9.2 4 2 1 9.8 3 1
    [0153] 15 2 0.5 5 3
    [0154] 2 1.6 6 0 2 Z 0 9 2 2 2.4 9 6 2 3.0 4 2
    [0155] 20 2 3.5 2 6
    [0156] 2 4.4 3 2 2 5.3 3 0 2 5.6 3 6 回 折角 （ 2 0 ) 相対強度 ^
    [0157] 2 6.0 5 8
    [0158] 2 7.3 3 3
    [0159] 2 9.3 3 7
    [0160] 3 0.0 2 2
    [0161] 3 0.6 2 0
    [0162] 3 1.1 2 0
    [0163] 3 1.6 2 1
    [0164] 3 23 2 1
    [0165] 10 3 3.2 2 4
    [0166] 3 5.9 2 0
    [0167] 3 6.2 2 0
    [0168] iv) 0. 5 水和物を P2 05 存在下 1 0 0 で で乾 燥 し、 無 水物 を得た 。 カ ー ル フ ィ ッ シ ャ ー
    [0169] 15 法に よ る 水分測定結果は 0. 2 1 で あ つ た
    [0170] _x_ 回折結果
    [0171] 回 折角 （ 2 0 ) 相対強度 (¾
    [0172] 9.7 1 0 0
    [0173] 1.1 4 9
    [0174] 20 a 6 2 8
    [0175] 4.6 6 2
    [0176] 4.9 3 9
    [0177] 5.1 3 0 回 折角 ( 2 θ ) 相 対強度
    [0178] 5. 6 3 6
    [0179] 1 6. 0 3 9 1 6. 4 2 7 1 9. 8 3 5 1 9. 2 4 1 1 9. 8 3 0
    [0180] 2 0. 5
    [0181] 2 1. 6 5 9
    [0182] 2 2. 0 9 0
    [0183] 2 Ζ 4 9 4
    [0184] 2 a 0 4 0
    [0185] 2 3. 5 2 5
    [0186] 2 4. 4 3 0
    [0187] 2 5. 3 2 9
    [0188] 2 5. 6 3 5
    [0189] 2 6. 0 5 7
    [0190] 2 7. 3 3 0
    [0191] 2 9. 3 3 4
    [0192] (V) 1 水和物お よ び 0. 5 水和物お よ び無水物 は 吸湿さ せる こ と に よ ] いずれ も 元 の 3 水 和物 に 可逆的 に戾 つた 。
    [0193] (2) 3 水和物 ， 1 水和物 ， 0. 5 水和物 ， 無 水物 を 褐色バ イ ア ル に熔封後 8 5 で で保存 し、 速液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で分折 した 。 結果を下表に示す。
    [0194] % ) 経時
    [0195] 試料 1 0 日 後 2 4 日 後 無定形物 0 ひ
    [0196] 3水和物 9 7. 0 8 6. 8
    [0197] 1水和物 9 6. 1 8 5. 5
    [0198] 0. 5水和物 9 a 3 8 6. 3 無 水物 9 7. 5 8 6. 0 業上の利用可能性 本発明 の セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体の結晶性無水 物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物 ， 3 水和物は、 安定性 にお い て優れてお 、 抗菌剤 と して有用 で あ る 。
    权利要求:
    ClaimsSH 求 の 範 囲
    1. ( 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 ）一 2 — ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — キ ヌ ク リ ジ ユ ウ ム メ チ ノレ 〗 一 3 — セ フ エ ム 一 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト ま た は （ 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 （ Z ) — 2 — （ 5 —ァ ノ 一 チ ア , 4 一 ジ ァ ゾ 一 ル ー · 3 — ィ ル) 一 2 メ ト キ シ ィ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ 厶 メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ 一 ト であ る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導 体 の結晶 性無 水物 * 0. 5 水和物 ， 1 水和物 ま たは 3 水和物。
    Z ( 6 R , 7 R ) - 7 — 〔 （¾ 一 2 — （ 2 - ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ソレ ) 一 3 — セ フ ヱ 厶 ― 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト ま た は （ 6 R , 7 R ) - 7 - C (Z) - 2 - ( 5 —ァ ミ ノ 一 1 一 チ ア 一 2 , 4 ー ジ ァ ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ル ) 一
    2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 — キ ヌ ク リ ジ 二 ゥ ム メ チ ノレ ) ― 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト であ る セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘導体 の無定形物 を、 水性有機溶媒 に溶解 し、 得 ら れ る 溶液 を 有機溶媒 に 加え 、 も し く は冷却 し、 次い で 必要 に応 じて乾燥す る こ と を特徵 と する セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体の結晶性無 水物 ， 0. 5 水和物 . 1 水和物 ま たは 3 水和物の製造法。
    ( 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 ） ー 2 一 （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ 一 ル 一 4 —ィ ノレ ) 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 一 キ ヌ ク リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ レ ー ト ま た は （ 6 R . 7 R ) - 7 - C (Z) ~ 2 - ( 5 — ア ミ ノ ー 1 一 チ ア 一 2 , 4 — ジ ァ ゾ 一 ジレ ー 3 — ィ ル ） 一 2 ー メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 ー キ ヌ ク リ ジ ニ ウ · 厶 メ チ ノレ ) 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ キ シ レ ー ト であ る セ フ ァ ロ ス ポ ン誘導体の 無定形物の溶液を凍結 し、 次いで昇温 した後に凍 結乾燥 し、 必要 に応 じて乾燥す る こ と を特徵 と す る セ フ ァ π ス ポ リ ン 誘導体の結晶性無 水物 ， 0. 5 水和物 ， 1 水和物ま たは 3 水和物の製造法 。
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    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-11-21| AK| Designated states|Designated state(s): AU DK FI HU KR NO SU US |
    1985-11-21| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT NL SE |
    1985-12-30| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985902155 Country of ref document: EP |
    1986-05-28| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985902155 Country of ref document: EP |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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