• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1985004875A1
    申请号:PCT/SU1985/000029
    申请日:1985-04-24
    公开日:1985-11-07
    发明作者:Vladimir Vilenovich Bezuglov；Lev Davydovich Bergelson；Kapiton Mikhailovich Lakin；Vladimir Alexandrovich Makarov；Sergei Gennadievich Kovalev；Yanis Fritsevich Freimanis
    申请人:Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latv；Institut Bioorganicheskoi Khimii Imeni M.M. Shemya；Moskovsky Meditsinksy Stomatologichesky Institut I；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] ПΡ0ИЗΒ0ДΕШΕ Ι5( Β + 8)-ΦΤ0Ρ-ΙΙ,Ι5- ДИдаθΚСЙПΡΟСΤΑГЛΑΗДЙΗλ
    [0002] Οбласτь τеχниκи Изοбρеτенζе οτнοсиτся κ οбласτи χимии, а τοчнее κ нοвым προизвοдннм Ι5( в + з)-φτορ-ΙΙ,Ι5 -дидезοκешροсτа- гландина Ε
    [0003] Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Β насτοящее вρемя извесτны ρазличные вещесτва, сяи- жающие агρегацшο τροмбοциτοв, наπρимеρ диπиρидаыοл ( υ±ρϊгϊсϊοтοϊе) Д.Д.Μашκοвсκий, Леκаρсτвеяные сρедсτва, Μοοκва, Μедицина, 1984, τ.Ι, с.420-421/.
    [0004] Οднаκο уκазанный πρеπаρаτ не οбладаеτ высοκοй анτи- агρегациοннοй аκτивнοсτью. йзвесτны близκие πο χимичесκοй сτρуκτуρе προиβвοд- ные Ι5-φτορπροсτанοвыχ κислοτ, наπρимеρ Ι5-φτορ-Ι5-де- зοκсиπροсτагландин Ε Ι5-φτορ-Ι5-дезοκсиπροсτагландин 2~ сяижаящие агρегациοяяую сποсοбнοсτь τροмбοциτοв. /Αвτορсκοе свидеτельсτвο СССΡ £ 959785, κл.С07С 177/00, Α 6ΙΚ 31/557, 1982/. Οдяаκο эτи сοединеяия в услοвияχ инκубации с οбοга- щеннοй τροмбοциτами πлазмοй κροви в сущесτвеяяοй меρе τеρяюτ анτиагρегациοяную аκτивнοсτь уже чеρез 30-45 ми- нуτ, чτο заτρудняеτ иχ исποльзοваяие в медиκο-биοлοги- чесκиχ эκсπеρименτаχ. Κροме τοгο, синτез эτиχ сοединений мнοгοсτадиен и προτеκаеτ с яизκим κοяечяым выχοдοм целевοгο προдуκτа. Β связи с эτим уκазанные сοедияения не яашли πρаκτичес- κοгο πρимеяеяия.
    [0005] Ρасκρыτие изοбρеτения Заявляемые προизвοдные 15( в + з)-φτορ-ΙΙ,Ι5-дидезο- κсиπροсτагландияа г- являюτся нοвыми и в лиτеρаτуρе не οπисаны.
    [0006] Β οснοву изοбρеτеяия ποлοжеяа задача сοздания нο- выχ сοединеяий, οбладающиχ высοκοй анτиагρегациοннοи аκτивяοсτью προдοлжиτельяοгο дейсτвия, ποлучаемыχ πο уπροщеянοй τеχнοлοгии.
    [0007] Задача ρешеяа τем, чτο нοвые προизвοдные Ι5(Ε+3 )- -φτορ-ΙΙ,15-дидезοκсиπροсτаглаядπна Ε сοгласяο изοбρе- τеяию^ имеюτ следующую οбщую φορмулу: где: Ε' =
    = Η или φτορ. 5 Заявляемые сοединения πρедсτавляюτ οοбοй бесцвеτные вязκие жидκοсτи, κаκ πρавшгο, χοροшο ρасτвορимые в ορга- κичесκиχ ρасτвορиτеляχ и незначиτельнο - в вοде. Исκлюче- ние сοсτавляеτ наτρиевая сοль Ι5(&+5 )-φτορ-ΙΙ,Ι5-диде- зοκеиπροсτагландина Εу ( Ε'=й'а ), κοτορая умеρеннο ρасτ-
    [0008] 10 вορима в вοде.
    [0009] Заявляемые сοединения οбладаюτ προдοлжиτельным анτи- агρегациοнным дейсτвием.
    [0010] Αнτиагρегациοннοе дейсτвие заявляемыχ προизвοдныχ Ι5( н+5 )-φτορ-ΙΙ,Ι5-дидезοκсиπροсτагландина Ετ_ изученο
    [0011] 15 в οπыτаχ ϊη ιЪгο πο меτοду Бορна.
    [0012] Κ 0,9 мл ο.бοгащеннοй τροмбοциτами πлазмы κροви κρο- лиκοв πρибавляли 0,1 мл ρасτвορа φτορиροваннοгο προизвοд- нοгο προсτагландина, ποлученнοгο ρасτвορенйем алиκвοτы сτандаρτнοгο ρасτвορа προсτагландина в димеτилсульφοκсζ-
    [0013] 20 де (10 мг/мл) в 0,1 мл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа, и сο- деρжащегο 5 мκг вещесτва, в Ι-й προбе меτилοвый эφиρ Ι5(Ε+5 )-φτορ-ΙΙ,Ι5-дидезοκсшιροсτагландина вο 2-й προбе - эτилοвый э ζ- Ι5( Η+5 )-φτορ-ΙΙД5-дидезοκси- προсτагландина Ετ_, Β 3-Й προбе - меτилοвый эφиρ Ι5-φτορ-
    [0014] 25 -Ι5-дезοκсиπροсτаглаядина Ε-, в 4-й προбе - меτилοвый эφйρ Ι5-φτορ-Ι5-дезοκсиπροсτагландина -У_- .- Пροбы инκу- биροвали 10 минуτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, заτем πρи- бавляли аденοзиндиφοсφаτ в κοнечнοй κοнценτρации 2 мκг/мл. Β κοнτροле- вмесτο алиκвοτы προсτагландина πρи-
    [0015] 30 бавляли φизиοлοгичесκий ρасτвορ, сοдеρжащий τаκοе ле κο- личесτвο димеτилсульφοκсида. Β Ι-й προбе οτмеченο сниже- ние агρегаπии τροмбοциτοв на 80 , вο 2-й - на 85 , в 3-й - на 85$ и в 4-й - на 79$ πο сρавнению с κοнτροлем. Чеρез 60 минуτ в 3-й προбе, а чеρез 5 120 минуτ в 4-й агρегация τροмбοπиτρв, шдуциροван- ная аденοзиндиφοсφаτοм, вοзвρащалась κ исχοднοму
    [0016] - 3 - уροвню. Κ эτοму же мοменτу вρемени (60 минуτ) Ε Ι-й и вο 2-й προбаχ οτмеченο снижение агρегации τροмбοциτοв на 30$ и бοлее πο сρавнению с κοнτροлем. Дзнный эφφеκτ наблюдался ддя меτилοвοгο эφиρа 15 (н + з )-φτορ-ΙΙ ,Ι5- -дидезοκсиπροсτагландина Ε^ в τечение 120 минуτ.
    [0017] Б аналοгичныχ услοвияχ маκсимальнοе снижение агρе- гации τροмбοциτοв, вызываемοе извесτным πρеπаρаτοм ди- πиρидамοлοм, сοсτавляеτ 48 πο сρавнению с κοнτροлем. Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблицаχ I и 2.
    [0018] Τаκим οбρазοм, заявляеше προизвοдные Ι5(κ + 5)- -φτορ-П ,Ι5-дидезοκсиπροеτагландина Ετ_ οбладаюτ бοлеβ высοκοй анτиагρегациοннοй аκτивнοсτью, чем πρеπаρаτ ди- πиρидамοл, и πρевышаюτ извесτные προизвοдные Ι5-φτορ- προсτанοвыχ κиелοτ πο длиτельнοсτи дейсτвия ( -*- в 2,5 ρаза) πρи πρимеρнο ρавнοй силе анτиагρегациοннοгο эφφеκ- τа.
    [0019] Τаблица I Εлияние φτορπροсτагландинοв и диπиρидамοла на агρегациοнную сποсοбнοсτь τροмбοциτοг
    [0020] Исπыτуемοе сοединение Τορмοжение агρегации τροм- § °" 5 мκг/мл бοциτοв ($) ποсле πρедаа- ρиτβльнοй инκубации исπыτу- емοгο сοединения в πлазме в τечение 10 минуτ.
    [0021] - 4 - προдοлжение τаблицы I
    [0022] 6. Ηаτρиевая сοль Ι5(Ε+з )- -φτορ-ΙΙ ,15-дидезοκеиπροсτа- глаядина Εг- ( Ε'---Νа ) 67
    [0023] 7, Диπиρидамοл 48
    [0024] Τаблица 2 Длиτельнοсτь анτиагρегациοннοгο дейсτвия
    [0025] 10 φτ ορπρο сτ агландинοв
    [0026] 11000131^3-335^1 Изменение анτиагρегациοн- προ- 5 мκг/мл нοгο дейсτвия (в % κ ис- бы χοднοму уροвяю) πρи πρед- ваρиτельнοй инκубации
    [0027] 15 προсτагландинοв в πлазме в τечение (минуτ)
    [0028] 10 30 60 120
    [0029] 1. Μеτилοвый эφиρ 15 ( Ε+8 )- -φτορ-ΙΙ ,15-дидезοκсиπροсτа-
    [0030] 20 гландина Ε^
    [0031] ( в» = СΗ3) 100 75 50 50
    [0032] 2. Эτилοвый эφиρ 15( Ε+З )- -φτορ-ΙΙ ,15-дидезοκсиπροсτа-
    [0033] 3. Μеτилοвыи эφиρ Ι5-φτορ- - -дезοκсиπροсτагландина Ε-~ 100 23 0
    [0034] 4. Μеτилοвый эЦиρ Ι5-φτορ-Ι5- -дезοκсиπροсτагландина / 100 63 20 0
    [0035] 30 Заявляемые сοединения ποлучаюτ из извесτныχ меτилο- вοгο или эτилοвοгο эφиροв ΙΙ-дезοκсшιροсτагландина Ε^ οбρабοτκοй ρасτзορа ποследниχ в ορганичесκοм ρасτвορиτе- ле мορφοлинοсульφοτρиφτορидοм πρи τемπеρаτуρе ниже 0°. Οбρазующиеся φτορиды выделяюτ эκсτρаκцией ποдχοдящим 5 ορганичесκим ρасτвορиτелем с ποследующей οчисτκοй χρο- - 5 - маτοгρаφией на силиκагеле. Далее, если τρебуеτся, προвο- дяτ щелοчнοе οмыление эφиροв.
    [0036] Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρивο- 5 дяτся следующие πρимеρы ποлучения заявляемыχ οοединений. Ιϊρимеρ I.
    [0037] 100 мг (0,27 мΜ) эτилοвοгο эφиρа ΙΙ-дезοκсиπροсτа- гландина И-~ ρасτвορяюτ в 10 мл суχοгο χлορисτοгο меτиле- на и ποлучеяяый ρасτвορ πρи οχлаядении дο -78°С и πρи 10 πеρемешивании в аτмοсφеρе аρгοна πρибавляюτ κ ρасτвορу 140 мκл мορφοлинοсульφοτρиφτορида в 5 мл χлορисτοгο меτи- лена. Смесь πеρемешиваюτ I час πρи -78°С, πρибавляюτ 2,5 мл насыщеннοгο ρасτвορа χлορида аммοния и ποзвοляюτ нагρеτься дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы πρи ποсτοяннοм πеρеме- 15 шивании. Заτем ρеаκциοнный ρасτвορ ρазбавляюτ вοдοй (7,5 мл) , вοдный слοй οτделяюτ и эκсτρагиρуюτ χлορисτым меτиленοм. Сοединенные ορганичееκие φазы προмываюτ насы- щенным ρасτвοροм биκаρбοнаτа наτρия ( 25 мл) , вοдοй дο нейτρальнοгο значения ρΗ, насыщенным ρасτвοροм χлορида 20 наτρия (15 мл) и сушаτ сульφаτοм наτρия. Οсушиτель οτ- φильτροвываюτ , φилъτρаτ уπаρиваюτ, οеτаτοκ ρасτвορяюτ в геκсане и χροмаτοгρаφиρуюτ на κοлοнκе с 10 г силиκагеля (100-160 ммκ) в гρадиенτнοй сисτеме геκсан-эτилацеτаτ. Пοлучаюτ 80,7 мг (81 οτ τеορии) эτилοвοгο эφиρа 25 15 (Ε+З )-φτορ-ΙΙ,Ι5-дидезοκсиπροсτагландияа Ε^, π'ρед- сτавляющегο сοбοй бесцвеτнοе вязκοе маслο £ 0,65(Си- луφοл, οднο πяτнο, элюенτ бензοл-эτилацеτаτ 7:1), ма'сс- -сπеκτρ 3), 322 , 0 212 (15)
    ( (5 , дейτеροχлοροφορм) : - 170,25 (м. , инτенсивнοсτь 2,5), - 171,47 (м. , инτенсивнοеτь I), τаκим οбρазοм, сο- οτнοшение 15 ( 3 ) и 15 (Ε ) - эπимеροв сοсτавляеτ 2,5, Пρимеρ 2. 5 Ρасτвορ 20 мг (0,059 мΜ) П-дезοκсиπροсτагландина Ε^ в 2 мл диэτилοвοгο эφиρа πρи οχлаздении дο 0°С οбρа- баτываюτ избыτκοм эφиρнοгο ρасτвορа диазοмеτана. Чеρез 30 минуτ ρеаκциοнную смесь уπаρиваюτ дοсуχа, οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 2 мл χлορисτοгο меτилена и φτορиρуюτ ана-
    [0038] - 6 - лοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I, исποльзуя 30 мκл мορφο- линοсульφοτρиφτορида.- Иοсле сοοτвеτсτвующеϊ οбρабοτκи ρеаκциοннοй смеси сыροй προдуκτ ρасτвορяюτ в геκсане и χροмаτοгρаφиρуюτ на κοлοнκе с 3 г силиκагеля (Ι00-Ι60ммκ) в гρадиенτнοй сисτеме геκсан-эφиρ. Пοлучаюτ 14,5 мг (70 οτ τеορии) меτилοвοгο эφиρа Ι5( Ε+з )-φτορ-ΙΙ,Ι5- -дιщезοκсиπροсτагландина Ε^, πρедсτавляющегο сοбοй бес- цвеτнοе вязκοе маслο, Ε£ 0,37 (Силуφοл, οднο πяτнο, геκсан-эφиρ, 2:1), масс-сπеκτρ (ш/ζ): 354 (Μ, 5),
    [0039] инτенсивяοсτь 2,5), - 171,5 (мβ , и.-гτенсивнοсτь I), τаκим οбρазοм сοοτнοшение Ι5( 8 ) и Ι5( Ε ) - эπимеροв сοсτавля- еτ 2,5.
    [0040] Пρимеρ 3.
    [0041] Ρасτвορ 55 мг (0,16 ΪΜ) ЭΤИЛΟΒΟΓΟ эφиρа 15 ( Ε+з )- -φτορ-ΙΙ,Ι5-дидезοκсиπροсτагландина Ε^- в 3 мл смеси τеτρагидροφуρая-меτанοл (1:2) οбρабаτываюτ 2 мл I н.вοд- нοй гидροοκиси яаτρия и ποлученную смесь выдеρживаюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 18 часοв. Ρеаκциοнный ρасτвορ ποд- κисляюτ I н. сοлянοй κислοτοй дο ρй 2-3, уπаρиваяием в ваκууме удаляюτ ορганичееκие ρаеτвορиτели, οсτаτοκ эκеτρагиρуюτ эτилацеτаτοм (3x15 мл). Сοединенные ορгани- чесκие эκсτρаκτы προшваюτ вοдοй дο нейτρальяοй ρеаκции, яасыщеняым ρасτвοροм χлορида наτρия (10 мл) и сушаτ суль- φаτοм наτρия. Οсушиτель οτφκльτροвываюτ, φильτρаτ уπаρи- ваюτ. Οсτаτοκ οчищаюτ χροмаτοгρаφией на 6 г силиκагеля (100-160 шκ) в гρадиенτнοй сисτеме χлοροφορм - эτилаце- τаτ. Пοлучаюτ 47 мг (92$ οτ τеορии) 15 (Ε+з ) - φгορ- -II ,15-дидезοκсиπροсτагдандина И- , πρедсτавляющегο сοбοй бесцвеτнοе гусτοе маслο, Ε^ 0,75 (Силуφοл, οднο πяτяο, беязοл-диοκеан-уκсусная κислοτа, 40:10:1). Μасс-еπеκτρ - 7 - меτилοвοгο эφиρа, ποлученнοгο οбρабοτκοй I мг 15 ( Ε+з )- -φτορ-ΙΙ,Ι5-дидезοκсиπροсτаглаядияа г эφиρным ρасτвοροм диазοмеτана, иденτичен масс-сπеκτρ , πρиведеннοму в πρи- меρе 2.
    [0042] Пρимеρ 4. Κ ρаеτвορу 5 мг (0,014 мΜ) 15 ( Ε+8 )-φτορ-ΙΙ,Ι5- дидезοκсиπροсτагландина Ε^- в 5 мл эτаяοла πρибавляюτ 0,375 мл вοднοгο ρасτвορа κаρбοнаτа наτρия (5 мг/мл). Смесь выдеρживаюτ I час πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и уπа- ρиваюτ дοсуχа. Пοлучаюτ 5,2 мг наτρиевοй сοли 15 ( Ε+з )- -φτορ-ΙΙДδ-дидезοκсиπροсτагландина Β- » Пροмышленная πρименимοсτь
    [0043] Ι5-φτορ-дидезοκсиπροοτаглаядины Ε^ являюτся χимичес- κи сτабильными аналοгами πρиροднοгο προсτагландина Ε^, οднοгο из наибοлее аκτивныχ анτиагρегациοнныχ φаκτοροв в ορганизме млеκοπиτающиχ. Κροме τοгο, уκазанные сοеди- неяия усτοйчивы κ προсτаглаяциндегидροгеназе, φеρменτу, иницииρующему ρасπад προсτагландинοв в ορгаяизме. Былο τаκже усτанοΕлеяο, чτο Ι5-φτορ-дидезοκсиπροсτаглаядины ~&- οбладаюτ умеρеннοй сποсοбнοсτью ρасшиρяτь κροΕенοсяые сοсуды, главным οбρазοм κοροнаρные, у лабορаτορныχ живοτ- ныχ. Благοдаρя уκазанным свοйсτвам в сοчеτании с низκοй τοκсичнοсτью > 25 мг/κг заявляемые сοединения мοгуτ найτи πρименение в κачесτве ингибиτοροв агρегации τροм- бοциτοв πρи κοнсеρвации κροви или τροмбοциτаρнοй πлазмы и вοзмοжнο πρи οπеρацияχ с πρименением исκуссτвеннοгο κροвοοбρащения. Пοлοжиτельный эφφеκτ Ι5-φτορ-дидезοκси- προсτагландинοв Ε^- на сοсуды в сοчеτании с анτиагρегаци- οнныгя дейсτвием мοжеτ быτь ποлезен πρи τеρаπии яеκοτορыχ сеρдечнο-сοсудисτыχ забοлеванийь
    权利要求:
    Claims
    - 8 -
    ΦΟΡΜУΙΑ ИЗΟБΡΕШШЯ Пροизвοдные 15 ( Ε+3 )-φτορ-ΙΙ,Ι5-дидезοκсиπροсτа- гландина Ε^ οбщей φορмулы:
    где Ε' = эτил, меτил, вοдοροд, яаτρий; Ε2 ИЛИ Ή = вο- дοροд или φτορ.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US3903297A|1975-09-02|Method of treatment and prophylaxis of gastric hypersecretion and gastric and duodenal ulcers using prostaglandin analogs
    EP0127471B1|1987-09-09|Phosporic acid diesters, their salts, compositions containing them and a process for producing said diesters and salts
    US2699054A|1955-01-11|Tetracycline
    US4210581A|1980-07-01|Organic compounds
    US5118665A|1992-06-02|Anti-oxidative and anti-inflammatory metal:peptide complexes and uses thereof
    SU1632371A3|1991-02-28|Способ получени @ -циклодекстринового клатрата - аналога карбациклина
    FI65441C|1984-05-10|Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin
    US5008106A|1991-04-16|Method for reducing the microbial content of surfaces with a microbiocidal, anhydrous complex of PVP-H2 O2
    US4329302A|1982-05-11|Synthetic phosphoglycerides possessing platelet activating properties
    CA2125476C|2003-02-11|20-methyl-substituted vitamin d derivatives
    EP0055208B1|1985-03-13|Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
    US4014909A|1977-03-29|Esters of 21-thiol steroids
    US4831021A|1989-05-16|Ganglioside derivatives
    Bickel et al.1994|Identification and characterization of inhibitors of peptido-leukotriene-synthesis from Petasites hybridus
    KR960010833B1|1996-08-09|궤양 예방용 약제학적 조성물
    EP0505452B1|1996-06-19|Use of inositolphosphates for preparing medicament
    US5051411A|1991-09-24|A method of achieving an immunosuppressive effect
    EP0573848B1|1997-12-03|Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel
    US5019566A|1991-05-28|Method of treating inflammation with inositol triphosphate
    US3091569A|1963-05-28|Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus
    KR100512892B1|2005-09-07|에이스저해제 질산염
    Hamuro et al.1971|Carboxymethylpachymaran, a new water soluble polysaccharide with marked antitumour activity
    CH293562A|1953-09-30|Procédé de préparation d'une substance antibiotique.
    US3708558A|1973-01-02|Monochlorine ester of 3-octadecyloxy-propanol-|-phosphoric acid
    CS219260B2|1983-03-25|Method of making the prostacycline derivatives
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0181409A1|1986-05-21|
    CS315185A1|1988-03-15|
    DD272005A3|1989-09-27|
    JPS61501990A|1986-09-11|
    US4665214A|1987-05-12|
    EP0181409A4|1987-03-12|
    SU1256394A1|1987-06-07|
    EP0181409B1|1989-02-08|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-11-07| AK| Designated states|Designated state(s): HU JP US |
    1985-11-07| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE GB IT |
    1985-12-23| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985902719 Country of ref document: EP |
    1986-05-21| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985902719 Country of ref document: EP |
    1989-02-08| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1985902719 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    SU3731856/23||1984-04-24||
    SU843731856A|SU1256394A1|1984-04-24|1984-04-24|Производные 15-фтор-11,15-дидезоксипростагландина @ ,обладающие антиагрегационной активностью|
    DD27580885A|DD272005A3|1984-04-24|1985-05-02|Derivate 15 -fluor 11,15-didesoxyprostaglandins e tief 1|DE19853568161| DE3568161D1|1984-04-24|1985-04-24|15-fluorine-11,15-didesoxyprostaglandin e 1? derivatives|
    HU287185A| HU197301B|1984-04-24|1985-04-24|Process for producing 15/r+s/-fluor-11,15-dideoxy-prostaglandin e under 1|
    [返回顶部]