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    公开号:WO1985004656A1
    申请号:PCT/DE1985/000120
    申请日:1985-04-12
    公开日:1985-10-24
    发明作者:Bernd Radüchel；Werner Skuballa；Helmut VORBRÜGGEN；Olaf Loge；Walter Elger
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] Neue 9-halogen-prostaglandine
    [0002] Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Halogen-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
    [0003] Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse metabolisch abgebaut werden. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.
    [0004] Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9-Halogen-prostaglandinderivate eine hervorragende Wirkungsspezifität, bessere Wirksamkeit, längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine und deren Derivate besitzen und besonders für die orale Applikation geeignet sind.
    [0005] Die Erfindung betrifft 9-Halogen-prostanderivate der Formel
    [0006]
    [0007] worin Hai ein α- oder ß-ständiges Chlor- oder Fluoratom, R1 den Rest CH2OH oder mit R2 in der Bedeutung
    eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder
    [0008] R1 den Rest mit R3 in der Bedeutung eines
    [0009] Säurerestes oder des Restes R2 und
    [0010] A eine -CH2-CH2-, eine trans-CH=CH- oder eine -C≡C- Gruppe,
    [0011] W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
    [0012] wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig
    sein kann, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige, verzweigtkettige oder ringförmige
    [0013] Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert ist, und E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung. eine -C≡C-Bindung oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Vasserstoffatom, ein Chloratom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe. R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen -substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten. Als Alkylgruppen R2 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkylaraino und Trialkylammonium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R 2 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
    [0014] AIs Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
    [0015] Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatonen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-FuryI, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u.a.
    [0016] Als Säurerest R 3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Als Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen geeignet, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatiseh-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, ündecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyelohexyl- essigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäu- re, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsaure, Aminoessigaäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Alkansulfonsäuren mit 1-10 C-Atomen wie z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure und Butansulfonsäure sowie ß-Chloräthansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N.N-Dimethylaminosulfonsäure, N.N-Diäthylaminosulfonsäure, N.N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N.N-Diisobutylaminosulfonsäure, N.N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage. Besonders bevorzugt sind Acylreste bzw. Alkansulfonsäurereste mit 1-4 C-Atomen.
    [0017] Die Hydroxygruppen in W und R4 können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei auch die abgewandelte Hydroxygruppe in W α- oder ß-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
    [0018] Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyln Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 unter organischen Carbonsäuren genannt in Frage, namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und 4enzoyl. Als Alkyl- und Alkenylgruppen R5 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkyl- mit 1-10 und Alkenylreste mit 2-10, insbesondere 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl, Pentenyl, Hexenyl sowie Benzyl, und für den Fall, daß D und E gemeinsam eine Direktverbindung bedeuten, gegebenenfalls in 1-Stellung durch Fluor oder C1-C4-Alkyl substituiertes Alkinyl mit 2-6 C-Atomen. Als Alkinylreste kommen in Betracht: Äthinyl, Propin-1-yl, Propin-2-yl, 1-Methylpropin-2-yl, 1-Fluorpropin-2-yl, 1-Äthylpropin-2-yl, 1-Fluorbutin-2-yl, Butin-2-yl, Butin-3-yl, 1-Methyl-butin-3-yl, l-Methylpentin-3-yl, 1-Fluor-pentin-3-yl, 1-Hethyl-pentin-2-yl, 1-Fluorpentin-2-yl, 1-Methylpentin-4-yl, 1-Fluorpentin-4-yI, Hexin-1-yl, 1-Methylhexin-2-yl, 1-Fluorhexin-2-yl, 1-Methylhexin-3-yl, 1-Methylhexin-4-yl, Hexin-3-yl, 1 ,1-Dimethylpropin-2-yl , 1,1-Dimethylbutin-3-yl , 1,1-Dimethylpentin-3-yl, 1,1-Dimethylpentin-4-yl, 1,1-Dimethylhexin-3-yl, 1,1-Dimethylhexin-4-yl usw.. Für Halogen als Substituent der Alkyl- und Alkenylgruppen R5 kommen Brom, Chlor und Fluor in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Fluor.
    [0019] Die Cycloalkylgruppe R 5 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl,
    [0020] Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl. Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R5 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1 -Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
    [0021] Als heterocyclische Gruppen R5 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u.a.
    [0022] Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, ringförmige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1.1-Difluoräthylen, 1 -Fluoräthylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1 -Methylen-äthylen, 1-Methylen-tetra-methylen, 2-Methyl-trimethylen, 2-Methyltetramethylen, 1,1-Trimethylen-äthylen, 1 , 2-Methylenäthylen. Wenn eine Doppelbindung vorliegt, befindet sie sich in den Alkylenresten in 2-, 3- oder 4-Stellung. Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
    [0023] Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 9-Halogen-prostanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
    [0024]
    [0025] worin die 9-OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann und R 1 den Rest mit R2 in der Bedeutung von Alkyl,
    [0026] Cycloalkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest oder den
    [0027] Rest mit R3 in der Bedeutung eines Säure
    restes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines heterocyclischen Restes darstellt und
    [0028] A, D, E und R5 die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R4 und W mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin, Hexachlorethan/Triphenylphosphin oder Diethylaminoschwefeltrifluorid oder nach Umwandlung der 9-Hydroxygruppe in einen 9-Sulfonsäureester mit Tetra-n-butylammoniumfluorid umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe
    verseift und/oder eine freie Carboxylgruppe (R2 = H) in ein Amid
    überführt und/oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe
    reduziert.
    [0029] Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mit Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin oder Hexachlorethan/Triphenylphosphin erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dirnethylformamid, Dirnethylacetamid, Acetonitril, Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 ºC und 80 ºC, vorzugsweise 20 ºC bis 45 ºC in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Triäthylamin usw.
    [0030] Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mit Hai in der Bedeutung eine Fluoratoms erfolgt mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -120 ºC und 0 ºC, vorzugsweise bei -70 ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin. Setzt man einen Alkohol der Formel II mit einer ß-ständigen 9-Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen der Formel I mit 9-α-ständigem Halogenatom, setzt man einen Alkohol mit einer α-ständigen Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen mit 9-ß-ständigem Halogenatom.
    [0031] Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer -CH2OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiurnhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Tolual usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30ºC bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0 ºC bis 30 ºC vorgenommen.
    [0032] Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wässrigen Losung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dirnethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 ºC und 80 ºC durchgeführt.
    [0033] Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.
    [0034] Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 ºC bis + 70 ºC, vorzugsweise bei + 25 ºC.
    [0035] Die Einführung der Estergruppe für R1 , bei wel ¬
    cher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1- Carboxy-Verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, dass man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind. entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden ^Örg.Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)]. Die Einführung der Estergruppe für R1 , bei
    welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 ºC ind +50 ºC, vorzugsweise bei 10 ºC, durchgeführt.
    [0036] Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Base unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Losen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, das die stδchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
    [0037] Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
    [0038] Die Einführung der Amidgruppe für R1 erfolgt nach
    den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R2=H) , werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkaliaalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R3=H) oder des entsprechenden Amins erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformsunid, Hexamethylphosphorsäuretriamid , bei Temperaturen zwischen -30 ºC und +60ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 30ºC.
    [0039] Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe
    für R1 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes besteht in der Umsetzung einer 1-Garbonsäure der Formel I (R2=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel III
    [0040] O = C = N - R3 (III),
    [0041] worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R2=H) mit einem Isocyanat der Formel III folgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei O bis 30 ºC , vorgenommen werden .
    [0042] Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen dies durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
    [0043] Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit einer 9α-Hydroxygruppe sind entweder bekannt oder können nach dem in DE-OS 26 27 910 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
    [0044] Die Verbindungen der Formel II mit einer 9ß-Hydroxygruppe erhält man aus den 9α-Hydroxyverbindungen durch eine Inversionsreaktion, wie sie z.B. in Synthesis, 292-294 (1980) beschrieben wurde.
    [0045] Im Vergleich zu PGE-Derivaten zeichnen sich die neuen Prostaglandinanaloga durch größere Stabilität aus.
    [0046] Die neuen Prostaglandinanaloga der Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichen Wirkungs sprektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
    [0047] Die neuen Prostaglandin-Analoga wirken stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
    [0048] Auch zur Auslösung von Aborten, insbesondere nach oraler oder intravaginaler Applikation, sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandinanaloga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
    [0049] Bei der Registrierung der isotonxschen Unteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemässen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen. Die neuen Prostaglandinderivate sind geeignet, nach einmaliger enteraler oder parenteraler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen, Rindern, Pferden, Schweinen usw. Ferner eignen sich die erfindungsgemässen Prostaglandxn-Derivate zur Cervixdilatation als Vorbereitung für diagnostische oder therapeutische Eingriffe.
    [0050] Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemässen antifertil wirksamen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. Die erfindungsgemässen Substanzen wirken auch bronchospasmolytisch. Ausserdem bewirken sie eine Abschwellung der Nasenschleimhaut.
    [0051] Die erfindungsgemässen Wirkstoffe hemmen die Magensäuresekretion, zeigen einen zytoprotektiven und ulcusheilenden Effekt und wirken damit den unerwünschten Folgen nichtsteroidaler Entzündungshemmstoffe (Prostaglandinsynthese - Inhibitoren) entgegen. Sie wirken ausserdem an der Leber, Niere und auch an der Bauchspeicheldrüse zytoprotektiv.
    [0052] Einige der Verbindungen wirken blutdrucksenkend, regulierend bei Herzrhytmusstörungen und hemmend auf die Plättchenaggregation mit den sich daraus ergebenden Einsatzmöglichkeiten. Die neuen Prostaglandine können auch in Kombination, z.B. mit ß-Blockern, Diuretika, Phospho - diesterasehemmern, Calciumantagonisten und Antigestagenen, verwendet werden.
    [0053] Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden.
    [0054] Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (z.B. vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.
    [0055] Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Ärosollösungen hergestellt.
    [0056] Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.
    [0057] Für die vaginale Applikation sind z.B. Zäpfchen geeignet und üblich.
    [0058] Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, einschließlich Cyclodextrinclathraten.
    [0059] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z. B. zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt, zur Behandlung der Hypertonie oder zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie z.B. zur Abheilung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, dienen. Für diesen Zweck aber auch für die übrigen Anwendungen können die Präparate 0,01 - 100 mg der aktiven Verbindung enthalten.
    [0060] Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begrenzung vorgenommen wird.
    [0061] Beispiel 1
    [0062] (9R, 11R, 15R)-9-Chlor-11,15-dihvdroxy-16,16-dimethyl-prosta- 4, 5,15-trans-triensäuremethylester
    [0063] Zu einer Lösung aus 1, 80 g ( 9S , 11R, 15R) -16 , 16-Dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester und 3,37 g Triphenylphosphin in 60 ml 1,2-Dichlorethan tropft man bei 0°C eine Lösung von 3 , 20 g Hexachlorethan und 3,80 ml Triethylamin in 60 ml 1,2 Dichloräthan. Man rührt 1 Stunde bei 20°C, verdünnt dann mit 200 ml Dichlormethan, schüttelt nacheinander mit Natriumhydrogencarhonatlösung und Sole, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat (95:5) chromatographiert. Man erhält 1,05 g öligen (9R,11R,15R)-9-Chlor-16,16-dimethyl- 11 ,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4, 5, 13-transtriensäuremethylester. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 Stunden bei 20°C. Man verdünnt dann mit Eiswasser, versetzt bis zum Neutralpunkt mit verdünnter Natronlauge und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung chromatographiert man an Kieselgel mit Hexan/10-40% Ethylacetat und erhält 580 mg der Titelverbindung als Öl. IR; 3600, 3410, 2958, 1958, 1732, 1135, 1020, 976/cm.
    [0064] Der als Ausgangsmaterial verwendete 9α-Alkohol wird wie folgt erhalten: 1a)
    [0065] (6RS,9S,11R,15R )-6,9-Dihydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-4-in-15-trans-ensäuremethylester
    [0066] Man löst 7,29g Diisopropylamin in 100 ml Ether mit 12,90 g Hexamethylphosphorsäuretriainid, kühlt auf -20°C ab und tropft unter Argon 48 ml einer 1,5 M etherischen Lösung von Methyllithium zu. Anschließend kühlt man auf -70°C ab und tropft 3 , 53 g 4 -Pentinsäure gelöst in 70ml Ether zu. man rührt weitere 2 Stunden bei 20°C und tropft dann eine Lösung von 2,80 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl]-5-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol in 60 ml Ether zu. Man rührt 48 Stunden bei 20°C, verdünnt mit Wasser und säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an. Man extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, wäscht mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird 15 Minuten mit überschüssigem etherischen Diazomethan behandelt und die Lösung zur Trockne gedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1:1) chromatographiert. Man erhält 2,15 g der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 2955, 2130, 1735, 1153, 1020, 980/cm.
    [0067] 1b)
    [0068] (6R3,9S,11R,15R)-6,9-Diacetoxy-l6,16-dimethyl-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-4-in-15-trans-ensäure-methylester
    [0069] Zu einer Lösung von 2,10 g (6R3,93,11R,15R)-6,9-Dihydroxy- 16,16-dimethyl-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost- 4-in-13-trans-ensäureiüethylestfer in 15 ml Pyridin gibt man 4 ml Essigsäureanhydrid und läßt 16 Stunden bei 20°C stehen. Man engt dann im Vakuum ein, verdünnτ mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Reinigung filtriert man mit Hexan/Ethylacetat (7:3) über Kieselgel und erhält 2,19 g der Titelverbindung als Öl. IR: 2958, 2125, 1738, 1252, 1023, 976/cm.
    [0070] 1c)
    [0071] (95, 11R, 15R) -9-Acetoxy-16 , 16-dimethyl-11, 15-bis-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester
    [0072] Zu einer auf -10ºC gekühlten Suspension von 3,02 g Kupfer (I) jodid in 50 ml Ether tropft man unter Rühren 23, 2 ml einer 1.5 M Lösung von Methyllithium in Ether. Man kühlt dann auf -75°C ab und tropft 50 ml einer etherischen Lösung von 2,10 g (6RS,93, 11R,15R)-6,9-Diacetoxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-4-in-13-transensäuremethylester innerhalb von 15 Minuten zu. Man rührt 5 Stunden bei -75°C, verdünnt dann mit Ammoniumchloridlösung, rührt 1 Stunde bei 20°C und extrahiert mit Äther. Den Extrakt wäscht man mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit Hexan/20-70% Ethylacetat und erhält 1,10 g der Titelverbindung als Öl. IR: 2951, 1977, 1738. 1248, 1021, 973/cm.
    [0073] 1d)
    [0074] ( 9S , 11R.15R) -16 , 16-Dimethyl-9-hvdroxy-11, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester Zu einer Lösung von 1, 05 g ( 93 , 11R, 15R)-9-Acetoxy-16 , 16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 20 ml Methanol gibt man 300 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt bei 30°C im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 920 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 2945, 1980. 1736, 1021, 976/cm.
    [0075] Beispiel 2
    [0076] (9S,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta- 4,5,15-trans-triensäuremethylester
    [0077] In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (9R, 11R,
    [0078] 15R )-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester 145 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0079] IR: 3600, 3405, 2956, 1977, 1735, 1135, 1021, 976/cm.
    [0080] Der als Ausgangsmaterial verwendete 9ß-Alkohol wird wie folgt hergestellt: 2a)
    [0081] (9R,11R, 15R )-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester Zu einer Lösung von 1,69 g (93,11R,15R)-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 25 ml Pyridin gibt man bei 0° 1,15 g p-Toluolsulfonsäurechlorid. Nach 1 Stunde entfernt man das Eisbad und läßt 43 Stunden bei 20°C stehen. Man kühlt dann wieder auf 0°, versetzt mit 0,1 ml Wasser und rührt 1 Stunde. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit eiskaltem Äther, schüttelt nacheinander mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 2,30 g öliges 9-Tosylat, das man in 80 ml Dimethylsulfoxid löst, mit 6 g Kaliumnitrit versetzt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (20-50%) und erhält 1,01 g der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3410, 1973, 1735, 1181, 1025, 972/cm.
    [0082] Beispiel 3
    [0083] (9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-disιethyl-prosta- 4,5,15-trans-triensäure
    [0084] Zu einer Lösung von 100 mg (9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 10 ml Methanol gibt man 150 mg Kaliuiahydroxid gelöst in 1 ml Wasser und läßt 5 Stunden bei 20°C stehen. Nach Einengen im Vakuum verdünnt man mit Wasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an und extrahiert mit
    [0085] Ethylacetat. Den Extrakt wäscht man mit Sole, trocknet über
    [0086] Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 85 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0087] IR: 3600, 3420, 2955, 1976, 1712, 1178, 1022, 976/cm.
    [0088] Beispiel 4
    [0089] (9R,11R,15S,16RS)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-aethyl-prosta- 4,5,15-trans-triensäuremethylester
    [0090] In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,25 g (9S,11R,15S,
    [0091] 16RS)-9-Hydroxy-16-methyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5 , 13-trans-triensäure-methylester 410 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0092] IR: 3600, 3405, 2958, 2885, 1976, 1732, 1021, 976/cm.
    [0093] Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man gemäß Beispiel 1a aus (2R3,3aR,4R,5R,6aS)- 4-[(2)-(33,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-oct- enyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol. Beispiel 5
    [0094] (9R,11R,15S,16RS)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-methyl-prosta- 4,5,13-trans-triensäure
    [0095] In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (9R,11R,15S,16RS)- 9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-methyl-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester die Titelverbindung als Öl.
    [0096] IR: 3600, 3420, 2948, 1978, 1710, 1021, 978/cm.
    [0097] Beispiel 6
    [0098] (9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,
    [0099] 20-tetranor-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester
    [0100] In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 950 mg (9S,11R,
    [0101] 15R)-9-Hydroxy-16-phenoxy-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0102] IR: 3600, 3402, 2954, 2888, 1978, 1732, 1600, 1535, 1021,
    [0103] 978/cm.
    [0104] Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man aus (2RS, 3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4-Phenoxy-3-(tetrahydopyran-2-yloxy)-1-butenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol gemäß Beispiel 1a.
    [0105] Beispiel 7
    [0106] ( 9R,11R, 15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,15-trans-triensäure In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus ( 9R, 11R, 15R ) -9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester die Titelverbindung als Öl.
    [0107] IR: 3600, 3420, 2960, 2885, 1976, 1711, 1600, 1588, 1022, 977/cm. Beispiel 8
    [0108] (9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-trimethylen-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester
    [0109] In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,20 g (9S,11R,
    [0110] 15R)-9-Kydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-trimethylen-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester
    [0111] 390 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0112] IR: 3600, 3405, 2948, 2882, 1975, 1735, 1021, 976/cm.
    [0113] Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man aus (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-1-octenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrαcyclopenta[b]furan-2-ol.
    [0114] Beispiel 9
    [0115] (9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-trimethylen- prosta-4,5,15-trans-triensäure
    [0116] In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (9R,11R,15R)- 9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-trimethylen-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester die Titelverbindung als Öl.
    [0117] IR: 3600, 3420, 2952, 2884, 1976, 1712, 1022, 976/cm.
    [0118] Beispiel 10
    [0119] (9R,11R,153,16RS)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-methyl-prosta- 4,5,15-trans-trien-18-insäuremethylester
    [0120] In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 935 mg (9S,11R,
    [0121] 15S ,16RS)-9-Hydroxy-16-methyl-11,15-bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-trien-13-insäuremethylester
    [0122] 320 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0123] IR: 3600, 3405, 2050, 1973, 1734, 1021, 974/cm. Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man gemäß Beispiel la aus (2RS,3aR,4R,5R,6aS)- 4-[(E)-(33,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1- octen-6-inyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol.
    [0124] Beispiel 11
    [0125] (9R,11R,15S,16R5)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-methyl-prosta- 4,5,15-trans-trien-18-insäure
    [0126] In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus(9R,11R,15S,16RS)- 9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-methyl-prosta-4,5,13-transtrien-18-insäuremethylester die Titelverbindung als Öl.
    [0127] IR: 3600, 3415 , 2955 , 2884, 1978, 1710, 1022, 974/cm.
    [0128] Beispiel 12
    [0129] (9R,11R,15S,16R5)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-prosta-4,5,15-trans-trien-18-insäuremethylester
    [0130] In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,20 g (9S,11R,
    [0131] 153,16RS)-16, 20-Dimethyl-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-trien-18-insäuremethylester 330 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0132] IR: 3600, 3400, 2955, 1978, 1732, 1022, 976/cm.
    [0133] Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man gemäß Beispiel la aus (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(33,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-nonen-6-inyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclo¬penta[b]furan-2-ol. Beispiel 15
    [0134] (9R,11R,153,16R5)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-prosta-4,5,15-trans-trien-18-insäure
    [0135] In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (9R,11R,153,16RS)- 9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-prosta-4,5,13-trans-trien-18-insäuremethylester die Titelverbindung als Öl.
    [0136] IR: 3600, 3409, 2952, 2880, 1978, 1711, 1023, 976/cm.
    [0137] Beispiel 14
    [0138] (9R,11R,15R)-11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-fluor-prosta-4,5,15-trans-triensäure
    [0139] Zu einer Lösung von 1,25 g (9S,11R,15R)-16,16-Dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,-5,13-trans-triensäuremethylester in 20 ml Dichlormethan und 0,5 ml Pyridin gibt man bei -70°C 0,3 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) und nach 15 Minuten nochmals 0,1 ml DA3T. Nach weiteren 15 Minuten wird mit 50 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, das Kältebad entfernt, 10 Minuten bei 20° kräftig gerührt, dann mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man 24 Stunden mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Diethylether (1:1). Man erhält 410 mg ( 9R, 11R, 15R) -11, 15-Dihydroxy-16 , 16-dimethyl-9-fluor-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester als Öl. Zur Verseifung des Esters löst man in 20ml Methanol, versetzt mit 500 mg Kaliumhydroxid gelöst in 2 ml Wasser und läßt 4 Stunden bei 20° stehen. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, säuert mit Zitronensäure auf pH4 an und extrahiert mit Dichlormethan. Den Extrakt wäscht man mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 370 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3420, 2948, 2878, 1976, 1710, 1022, 978/cm. Beispiel 15
    [0140] (9R,11R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-fluor-16-phenoxy-17,13,19, 20-tetranor-prosta-4,5,15-trans-triensäure In Analogie zu Beispiel 14 erhält man aus 1,15 g (9S,11R, 15R)-9-Hydroxy-16-phenoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-tιans-triensäure-methylester 335 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3420, 2955, 2839, 1973, 1708, 1601, 1538, 1023, 976/cm.
    [0141] Beispiel 16
    [0142] (9R,11R,15S,16RS)-11,15-Dihydroxy-16,20-dimethyl-9-fluor-prosta-4,5,15-trans-trien-18-insäure
    [0143] In Analogie zu Beispiel 14 erhält man aus 810 mg (93,11R,
    [0144] 153,16R3)-16,20-Dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-trien-18-insäuremethylester 235 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0145] IR: 3600, 3418, 2949, 2322, 1976, 1710, 1023, 978/cm.
    [0146] Beispiel 17
    [0147] (9R,11R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-fluor-16-phenoxy-17,18,19,20 tetranor-prosta-4,5,15-trans-triensäure-phenacylester Man löst 210 mg (9R, 11R, 15R) -11, 15-Dihydroxy-9-fluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-triensäure in 10 ml Aceton, versetzt mit 139 mg ω-Bromacetophenon und 1,5 ml Triäthylamin und rührt über Nacht bei 20°C. Man verdünnt mit Äther,schüttelt nacheinander mit Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/10% Aceton und erhält 195 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0148] IR: 3600, 3010, 2948, 1978, 1708(breit), 1500, 1588, 1139, 1022, 974/cm.
    权利要求:
    Claims Patentansprüche
    1. 9-Halogen-prostanderivate der Formel I
    worin Hai ein α- oder ß-ständiges Chlor- oder Fluoratom, R1 den Rest CH2OH oder mit R 2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R1 den Rest mit R 3 in der Bedeutung eines
    Säurerestes oder des Restes R 2 und
    A eine -CH2-CH2-, eine trans-CH=CH- oder eine -C≡C- Gruppe,
    W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell angewandelte
    wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige , verzireigtkettige oder ringförmige
    Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert ist, und E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C≡C-Bindung oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, R4 eine frei oder funktionell abgewandelte Eydro-sygruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen -substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
    2. Verfahren zur Herstellung der 9-Halogen-prostanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
    worin die 9-OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann und R1 den Rest mit R2 in der Bedeutung von Alkyl,
    Cycloalkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest oder den
    Rest mit R 3 in der Bedeutung eines Säure restes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines heterocyclischen Restes darstellt und
    A, D, E und R5 die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R4 und W mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin, Hexachlorethan/Triphenylphosphin oder Diethylaminoschwefeltrifluorid oder nach Umwandlung der 9- Hydroxygruppe in einen 9-Sulfonsäureester mit Tetra- n-butylammoniumfluorid umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder eine freie Carboxylgruppe (R2 = H) in ein Amid überführt und/oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe reduziert.
    Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    类似技术:
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    US4055602A|1977-10-25|2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-analogs
    FI71122C|1986-11-24|Foerfarande foer framstaellning av blodtrycksaenkande och trombosytaggregationshaemmande karbacyklinderivat
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    CA1251201A|1989-03-14|
    EP0213129A1|1987-03-11|
    ES542173A0|1985-12-16|
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    DE3586828D1|1992-12-17|
    DD234668A5|1986-04-09|
    ES8603172A1|1985-12-16|
    DE3414509C2|1992-07-02|
    ES542173D0||
    CA1251201A1||
    JPS61501915A|1986-09-04|
    DE3414509A1|1985-10-24|
    HU196746B|1989-01-30|
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    HUT38307A|1986-05-28|
    EP0213129B1|1992-11-11|
    AU4234585A|1985-11-01|
    DK578785D0|1985-12-13|
    DK578785A|1985-12-13|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-10-16| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985901971 Country of ref document: EP |
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    1987-03-11| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985901971 Country of ref document: EP |
    1992-11-11| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1985901971 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3414509.5||1984-04-13||
    DE19843414509|DE3414509C2|1984-04-13|1984-04-13||AT85901971T| AT82258T|1984-04-13|1985-04-12|Neue 9-halogen-prostaglandine.|
    DE19853586828| DE3586828D1|1984-04-13|1985-04-12|Neue 9-halogen-prostaglandine.|
    HU218685A| HU196746B|1984-04-13|1985-04-12|Process for producing in 6-position halogenated prostaglandins and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient|
    DK578785A| DK578785A|1984-04-13|1985-12-13|9-halogen-prostanderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf|
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