• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1985004172A1
    申请号:PCT/JP1985/000115
    申请日:1985-03-07
    公开日:1985-09-26
    发明作者:Yoshinao Tsuda；Tadashi Mishina；Minoru Obata；Kazuhiko Araki；Jun Inui；Tadao Nakamura
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D487-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ポリ アザ複素環誘導体、 その製造法および医薬組成物
    [0003] 技術分野および発明の開示
    [0004] 本発明は、 新規かつ医薬として有用な一般式
    [0005] ( I )
    [0006]
    [0007] で表わされるポリ アザ複素環誘導体またはその医薬上許容され う る塩、 その製造法および当該化合物を含有する医薬組成物に 閩する。
    [0008] 上記式中、 各記号は次の通りである。
    [0009] R は水素、 低級アルキル （メ チル、 ヱチル、 プロ ピル、 イ ソ プロビル、 ブチル、 ィ ソブチル、 第 2級ブチル、 第 3級ブチル、 ペ ンチルなど） 、 環状アルキル （シク ロ プロ ピル、 シク ロ プチ ル、 シク ロ ペ ンチノレ、 シク ロ へキ シノレなど） 、 フ リ ノレ、 チェ 二 ル、 ビリ ジルまたは置換基としてハ ロゲン （フ ッ素、 塩素、 臭 素、 ヨ ウ素） 、 低級アルキル （メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 ィ ソプロ ピノレ、 ブチルなど） 、 ト リ フルォ ロ メ チル、 ァノレコ キ シ (メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブ トキシなど） 、 ァラノレ キノレオキ シ （ベ ンジルォキ シ、 フ エ ニノレエ ト キ シ、 フ エ ニノレプ ロ ボキ シなど） 、 アルキルチオ （メ チルチオ、 ェチルチオ、 プ ロ ビルチオ、 ブチルチオなど） 、 ァ ラルキルチオ （ベ ンジルチ ォ、 フエ 二ルェチルチオ、 フ エ ニルプロ ピルチオなど） 、 ァ シ ル （ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ノレ、 ベ ンゾィ ルなど） 、 水酸基、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ の 1〜 2偭を有していてもよ いフ エニルを示し、
    [0010] R 1 は水素、 シァノ 、 カルノ モイ ル、 カルボキ シル、 アルコ キシ部に置換基としてアルコキシ （メ トキシ、 エ トキシ、 プロ ボキシ、 イ ソプロポキシなど） 、 シァノ、 式 — N ( R ) ( R έ)
    [0011] 〔こ こで、 R 、 R έはそれぞれアルキル （メ チル、 ェチル、 プ π ピル、 ィ ソプひピル、 プチル、 第 3級プチルなど） またはァ ラルキノレ （ベンジル、 フエ二ルェチノレ、 フ ヱニルプロ ビルなど） を示すか、 隣接する窒素原子とともに 5 〜 7 員の複素環 （ピロ リ ジ ン、 ピぺリ ジ ン、 モルホ リ ン、 ピぺラ ジ ン、 Ν —メ チルビ ペラ ジ ン、 Ν— （ 2 — ヒ ド ロキ シェチル） ビぺラ ジ ン、 ァゼピ ン、 ジァゼビンなど） を形'成する基を示す。 〕 で表わされる基、 ニ ト ロ、 フ エ二ソレ、 ヘテロァ リ ール （チェニル、 フ リ ノレ、 ピ リ ジルなど） の 1 〜 2偭を有していて もよいアルコ キ シカルボ二 ノレ （メ ト キ シカ スレボニノレ、 ェ ト キ シカ スレボニノレ、 ブ口ボキ シカ ルボニル、 第 3級ブ トキシカルボニルなど） またはアルカノ ィ ル （ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ノレ、 イ ソ ブチ リ ル、 ノヾレ リ ル、 ィ ソ ノ レ リ ル、 ピノ ロ ィ ノレ、 へキサノ ィ-ルなど） を示し、
    [0012] R 2 は f氐級アルキル （メ チル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロ ビル、 ブチル、 イ ソブチル、 第 2級プチル、 第 3級ブチル、 ぺ ンチルなど） 、 ヒ ド ロキ シアルキル （ヒ ド πキ シメ チル、 ヒ ド 口キシェチル、 ヒ ド ロ キ シプロ ピル、 ヒ ドロ キ シブチルなど） 、 ァセ ト キ シアルキル （ァセ ト キシメ チル、 ァセ ト キシェチル、 ァセ ト キ シプロ ピル、 ァセ ト キシブチルなど） 、 ノヽ ロアルキル
    [0013] (フスレオ ロ メ チ レ、 ク ロ ロ メ チゾレ、 ブロモメ チ レ、 ョ ー ドメ チ ル、 フルォ σェチル、 ク ロ ロェチ レ、 フルオロフ'口 ビル、 ク ロ ロフ'口 ピゾレ、 フノレオ ロブチノレ、 ク ロ ロブチルなど） 、 ジノヽ.ロア ノレキゾレ （ジフノレオ ロ メ チノレ、 ジク ロ ロ メ チゾレ、 ジブ口モメ チノレ ジフ レオ 口 ェチ /レ、 ジク ロ ロェチノレ、 ジフスレオ 口つ' u ビノレ、 ジ ク ロ 口 プロ ビノレ、- ジフノレオ ロブチノレ、 ジク ロ ロ ブチノレなど） 、 ト リ フスレオ ロ メ チノレ、 ア レコ キ シァノレキノレ （メ ト キ シメ チノレ、 エ ト キ シメ チル、 プロボキ シメ チル、 ブ ト キ シメ チル、 メ ト キ シェチノレ、 エ ト キ シェチノレ、 プロ ポキ シェチノレ、 メ ト キ シフ'口 ピル、 エ ト キ シプロ ピル、 プロ ポキ シブ口 ピル、 メ ドキ シブチ ル、 ヱ ト キ シブチルなど） 、 ジアルコ キ シメ チル （ジメ ト キ シ メ チル、 ジェ ト キ シメ チル、 ジプロボキ シメ チル、 ジブ ト キ シ メ チノレなど） 、 低 ,极ァゾレキノレカ ノレノ モ イ ルォキ シァノレキノレ （メ チノレカノレノ モ イ ノレォキ シメ チノレ、 ェチスレカノレノ モ イ ゾレオキ シメ チノレ、 プロ ピゾレカノレノ モ イ ルォキ シメ チノレ、 ブチノレカ ルノ モ ィ ノレォキ シメ チノレ、 メ チノレカノレノ モ イ ノレォキ シェチノレ 、 ェチノレ力 ルノ モ イ ノレォキ シェチノレ、 メ チ ルカ スレノ 'モ イ ルォキ シプロ ビル 、 ェ チ ノレカ ノレノ モ イ ノレォキ シ フ' 口 ビノレ、 メ チノレカ ノレノ モ イ ノレォキ シブチル、 ェチルカノレバモイ ノレォキ シブチルなど） 、 低級ァル キ ノレチォ カ ノレノ モ イ ゾレオ キ シ ァ ノレキ ノレ （ メ チノレチ ォ カ ノレノ モ イ ルォキ シメ チル、 ェチルチオカルノぺ'モ イ ルォキ シメ チル、 プロ ビルチオカ ノレノ モ イ ルォキ シメ チル、 ブチルチオ力ノレバモ イ ノレ ォキ シメ チル、 メ チノレチォカノレノ 'モ イ ルォキ シェチノレ、 ェチル チォカノレバモ イ ノレォキ シェチル、 メ チルチオカルノ モ イ ルォキ シプロ ピル、 ェチノレチォカルバモイ ノレォキ シプロ ピル、 メ チル チォカゾレノ モイ ノレォキ シブチノレ、 ェチノレチォカノレノ モ イ ノレォキ シブチルなど） 、 ホノレ ミ ル、 ヒ ド ロキ シィ ミ ノ メ チルま たはシ ァノを示し、
    [0014] X 、 Y 、 Ζは璟 Αの環員であって、 それぞれ Nまたは C Hを 示し、 テ トラゾ口、 ト リ ァゾ口、 イ ミダゾまたはビラゾロ環を 構^する。
    [0015] 一般式 （ I ) および本発明の明細書中の環系
    [0016] は、 （a)式 で表わされる 4 , 7 —ジヒ ドロテ ト ラゾロ 〔 1 , 5 — a〕 ピリ ミ ジ ン、 （b)式 で表わされる 4 , 7 —ジヒ ドロ ト リァゾロ C 1 , 5 - a ) ピひ ミ ジ ン、 （c)式 で表わされる 5 , 8 — ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ジン、 （d)式
    [0017] で表わされる 1 , 4 ー ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 5 — a 〕 ビリ ジン、 （e)式 NV 2
    [0018] N- ■ N.
    [0019] 8 で表わされる 4， 7 —ジヒ ドロ ビラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジンのいずれかを示す。
    [0020] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 たとえば次のような方法 により製造することができる。
    [0021] (1) 一般式
    [0022] R 2
    [0023] R」 ( Π )
    [0024] で表わされる化合物を適当な溶媒中またはそれを用いる とな く 、 室温または加熱下に脱水縮合させる方法。
    [0025] (2) 一般式 R
    [0026] で表わされる化合物と一般式
    [0027] H2N Xヽ
    [0028] Y ( IV )
    [0029] HN で表わされる化合物とを適当な溶媒中またはそれを用いること なく、 室温または加熱下に付加縮合させる方法。
    [0030] (3) —般式
    [0031] で表わされる.化合物と一般式
    [0032] R— C H 0 ( VI )
    [0033] で表わされる化合物とを適当な溶媒中またはそれを用いること なく 、 室温または加熱下に、 必要に応じて適当な酸触媒、 塩基 触媒またはその両者の存在下に脱水縮合させ、 得られた化合物 と一般式 （IV ) の化合物とを適当な溶媒中またはそれを用いる ことなく、 室温または加熱下に付加縮合させる方法。
    [0034] (4) 一般式
    [0035] R
    [0036] で表わされる化合物を適当な溶媒中またはそれを用いることな く、 室温または加熱下に適当な金属触媒の存在下に水素ガスま たは 昔金属水素化物 （例えば水素化ァル ミ ニゥム チウム、 水 素化ホウ素ナ ト リ ウム等） と反応させる方法。
    [0037] (5) 上記方法 (1)〜(4)により得られた化合物の置換基 R , R l , R 2 を通常の合成化学的手法によって変換する方法。
    [0038] 方法 (1)〜(4)における適当な溶媒としては、 反応に不活性なも のであれば何れでもよ ぐ、 たとえば、 低級アル力ノ ール （メ タ ノ 一ノレ、 エタノ ーノレ、 プロノヽ 'ノ ール、 イ ソプロノヽ 'ノ 一ノレ、 ブタ ノ ール、 第 3級ブタノ ール、 ェチレ ングリ コ ールなど） 、 芳香 族炭化水素 （ベンゼン、 トルエ ン、 キ シ レ ンなど） 、 エ ーテル (ジェチルエーテル、 ジイ ソ プロ ピルエーテル、 ジメ ト キ シェ タ ン、 ジエチ レ ング リ コ ーノレジメ チノレエ ーテノレ、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ンなど） 、 ノヽロゲン化低級アルカ ン （ジク 口 ロメ タ ン、 ジク ロ ロ ェタ ン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素など） 、 酸ア ミ ド （ジメ チルホルムア ミ ド、 N - メ チルピロ リ ド ン、 へ キサメ チルリ ン酸 ト リ ア ミ ドなど） 、 低級アルカ ンカルボン酸 またはそのエステル （蟻酸、 酢酸、 プロ ビオ ン酸、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル、 プロピオン酸メ チルなど） 、 ニ ト ロ 化低級アルカ ン （ニ ト ロ メ タ ン、 ニ ト ロェタ ンなど） 、 ジメ チ ルスルホキ シ ド、 スルホ ラ ン、 水など、 またはそれらの混合溶 媒を用いることができる。 .
    [0039] 方法 (1)〜 (4)における反応温度としては、 上限が 2 0 0 で、 好 ま し く ば室温から 1 5 0 で である。
    [0040] 方法ほ)における通常の合成化学的手法としては、 ァセタール、 ケタールまたはエステルの酸触媒または塩基触媒下での加水分 解によるアルデヒ ド、 ケ ト ン、 カルボ ン酸またはアルコ ールの 生成反応 ； 保護されたアルデヒ ド、 ケ ト ン、 カルボ ン酸または アルコールから保護基を除去することによるアルデヒ ド、 ケ ト ン、 カルボ ン酸またはアルコ ールの生成反応 ； アルデヒ ドまた はケ ト ンのォキ シム化反応 ； アルデヒ ドま たは二 ト 口 の還元に よるアルコ ールまたはァ ミ ンの生成反応 ； ォキ シムまたはァ ミ ドの脱水によ る二 ト リ ルの生成反応 ； アルキルのハロゲン化反 応 ； ハ ロアルキルのァセ ト キシ化反応 ； ァノレコ ールのィ ソ シァ ネ ー トによるウ レタ ン生成反応などがあげられる。 本発明の化合物 （ I ) が不斉炭素原子を有する場合には、 ラ セミ体混合物または光学異性体の形で得ることができる。 ラセ ミ体混合物は、 たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶によ り所望の光学異性体に分割することができる。 さらに、 少なく とも 2価の不斉炭素原子を有する本発明の化合物 （ I ) は、 偭 々 のジァステレオマーまたはそれらの混合物として得られる。 個々のジァステレオマーは、 分別再結晶化、 ク ロマ トグラフ ィ 一などの手段によって分離することができる。 また、 本発明の 化合物 （ I ) がォキシムを有する場合には、 シ ンアンチ立体異 性体が存在するが、 本発明化合物はシン形およびア ンチ形をも 舍有する。
    [0041] 本発明の化合物 （ I ) 、 その光学的異性体またはジァステ レ ォマ一は、 所望により無機塩 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン 駿など） 、 有機カルボ ン酸 （酢酸、 プロ ピオ ン酸、 グリ コ ール 酸、 コハク酸、 マ レイ ン酸、 フマール酸、— リ ンゴ酸、 酒石酸、 シユウ酸、 ク ェ ン酸、 安息香酸、 ゲイ皮酸、 マ ンデル酸、 サリ チル酸、 2 —ァセ ト キシ安息香酸、 ニコ チ ン酸、 イ ソ ニコ チン 酸など） 、 有機スルホ ン酸 (メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホ ン酸、 2 — ヒ ドロキ シエタ ンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホ ン酸 一 トルエンスルホ ン酸、 ナフタレ ン一 2 -スルホン駿など） またはァスコ ルビン酸、 リ ジ ン、 グルタ ミ ン酸などとの酸付加 塩にすることができる。 また、 化合物 （ I ) において、 R 1 が 力ルボキシル基である場合には、 金属塩 （ナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩、 アルミニウム塩など） 、 アミ ン塩 （ ト リエチルァミ ン 塩など） にすることもできる。 本発明の化合物は、 以下の薬理実験から明らかなように、 抗 高血圧作用、 冠血管拡張作用、 脳血管拡張作用、 強心作用、 脂 質過酸化防止作用を有し、 抗高血圧薬、 狭心症治療薬、 強心薬、 心不全治療薬、 心筋梗塞治療薬、 脳循環改善薬、 血管保護薬な どの循環器系疾患の予防 · 治療薬として有用である。
    [0042] 次に、 薬理実験により本発明の化合物の効果を具体的に説明 する。 用いた試験化合物は次の通りである。
    [0043] 試験化合物 A ： 1 — フ ヱニル— 2 — ビベ リ ジノ エチル ' 7 — メ チノレー 5 一 （ 3 — ニ ト ロ フ エ 二ノレ） 一 5 , 8 一 ジ ヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジ ン ― 6 一カルボキ シ ラ ー 卜 の ^ ー ジァステ レオマー 試験化合物 B ： 1 — フ ヱ ニル— 2 — ピベ リ ジノ エチル · 5 — メ チノレ 一 7 — ( 3 —二 ト ロ フ エ二ノレ） — 4 , 7 - ジ ヒ ドロ ピラ ゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 一 6 — カルボキ シ ラ ー ト の ージァステ レオマー 試験化合物 C ： 6 —ェ トキシカルボ二ル ー 5 - メ チル ー 7 一 (
    [0044] 2 — ト リ フルォロ メ チルフ ヱ ニル） 一 4 , 7 - ジ ヒ ド ロ ピラ ゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 試験化合物 D ： 6 —ェ トキシカルボ二ル ー 5, 7 — ジメ チル ー 5,
    [0045] 8 ―ジヒ ドロイ ミダゾ 〔l, 2 — a 〕 ピ リ ミ ジン 薬理実験例 1 抗高血圧作用
    [0046] 1群 5匹の自然発症性高血圧ラ ッ 卜に試験化合物 B 3 0 nig/ kgを籙ロ投与し、 投与 1時間後および 5時間後の血圧を tail cuff 法により測定したところ、 1時間後の血圧低下値は 9 4 mmHgで、 5時間後の血圧低下値は 4 7 mmHgであった。 85/04172
    [0047] 1 0 薬理実験例 2 冠血流量に対する作用
    [0048] ペン トバルビタ -ルナ ト リ ウム 3 0 mg Z kg体重を静脈内投与 することによって雑種成犬を麻酔し、 矢後らの方法 〔ヨ本薬理 学雑誌、 第 5 7巻、 3 8 0 ページ （1961年） 〕 に準じて、 左冠 動脈を灌流し、 その血流量を測定した。 試験化合物 1 0 〜 3 0 を冠動脈内に投与した。 試験化合物の冠血流量に対する効果 は二フエジビン 〔ジメ チル ' 2 , 6 —ジメ チル一 4 一 （ 2 —二 ト ロフエ二ル） 一 1 , 4 ージヒ ドロピリ ジン一 3 , 5 —ジカル ボキシラー ト〕 3 を冠動脈内投与したときの効果の半分まで 冠血流を増加させるのに必要な投与量を E D s。 ( ^g ) として表 わし、 結果を第 1表にまとめた。
    [0049] また、 効果の持繞時間として半減期 （Τ ½ , 分） も求めた。
    [0050] 第 1表
    [0051]
    [0052] 薬理実験例 3 椎骨動脈血流量に対する作用
    [0053] ぺン トバルビタールナ トリ ウム 2 5 ノ kg体重を静脈内投与 して雑種成犬を麻酔し、 右椎骨動脈を灌流し、 その血流量を測 定した。 試験化合物は椎骨動脈に投与した。 塩酸パパベリ ン （ 1—— 〔 ( 3 , 4—ジメ トキシフヱニル） メ チル〕 - 6 , 7 —ジメ トキシイ ソキノ リ ン塩酸塩） 1 0 0 ¾を 椎骨動脈へ投与したときの最大血流増加率を 1 0 0 %として、 試験化合物の効果ば血流増加率を 1 0 0 %にするのに必要な投 与量を E D で表わし、 結果を第 2表にまとめた。 また 効果の持続時間として半減期 （T ½ , 分） も求めた。
    [0054] 第 2表
    [0055]
    [0056] 薬理実験例 4 心筋収縮力に対する作用
    [0057] 家兎右心室の乳頭筋を摘出し、 ク レプス -ヘンゼライ ト液 （ 組成 ： 塩化ナ ト リ ウム 1 1 7 mM、 塩化カ リ ウム 4. 7 mM、 塩化力 ルシゥム 2. 6 mM、 硫酸マグネ シウム 1. 4 mM、 リ ン酸二水素カ リ ゥム 1. 2 mM、 炭酸水素ナ ト リ ウム 2 4. 9 mMおよびブ ドウ糖 1 1 mf1) 中に懸濁させ、 3 5 でに保ち、 5 %炭酸ガスを含む酸素ガ スで平衡させ、 0. 5 ヘルツの周波数で電気刺激した。 収縮力を 0. 5 gの静止張力下、 張力 ト ラ ンスジューサーを用いて測定し た。 結果は第 3表の通りである。 第 3表
    [0058] 薬理実験例 5 心拍数に対する作用
    [0059] ペン トバルビタ ールナ ト リ ウムの静脈内投与によ り雑種成犬 を麻酔し、 心拍数を第 2誘導心電図により測定した。 試験化合 物ば右冠動脈に投与した。 結果を第 4表に示す。
    [0060] 第 4表
    [0061]
    [0062] 薬理実験例 6 脂質過酸化防止に対する作用
    [0063] 雄性 Sprague-Dawley ラ ッ ト （体重 3 0 0 3 5 0 g ) を用 い、 島田らの方法 〔 Biochim. Biophys. Acta, 第 5 7 2巻、 5 3 1ページ（1979年）〕 に従って、 肝ミ トコン ドリァを調製し これにァスコルビン酸、 硫酸第 1鉄、 塩化力 リ ウムおよび ト リ ス塩酸緩衝液を加える。 この溶液にジメ チルスルホキシ ドに溶 解した試験化合物を加え、 2 5 でで 3 0分で反応させ、 生成す るマロ ンジアルデヒ ドの量をチォバルビツール酸法で定量した。 マロ ンジアルデヒ ド生成に対する試験化合物 Aの 5 0 %阻害 濃度ば 6 molであった。
    [0064] 急性毒性実験
    [0065] d d Y系マウスに試験化合物 Cを経口および腹腔内投与して 5 日間観察したところ、 lOOOmgZ kgの経口投与および 2 5 0 mg ノ の腹腔内投与で何ら死亡例はみられなかった。
    [0066] 本 ¾明の化合物を医薬とじて用いる場合、 適当な担体、 賦形 剤、 希釈剤などと混合して、 散剤、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 注射剤、 坐剤、 軟青剤などの形態で投与されう る。 投与量は患 者の症状、 体重、 年齢などにより変わり う るが、 通常成人 1 回 あたり、 1 0 〜 5 0 0 mgが適当である。
    [0067] 製剤処方例 1 錠剤
    [0068] 2 5 mgiiE O 0 fflgSE. 化合物 （ I ) 2 0. 0 mg 5 0. 0 mg
    [0069] 5 9. 5 6 7. 0 ト ウモロコ シデンプン 2 0, 0 2 5. 0 結晶セル口ース 1 0. 0 2 0. 0 メ チノレセ ノレ ロ ー ス 1·. 0 1. 5 タルク 4. 0 6. 0 ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 5 0. 5
    [0070] 1 2 0. 0 mg 1 7 0. 0 mg 製剤処方例 2 1 0 %散剤
    [0071] 化合物 （ I ) 1 0. 0 %
    [0072] 乳糖 5 9. 5
    [0073] トウモロコ シデソ-ブン 3 0. 0
    [0074] タ レク 0. 5
    [0075] 1 0 0. 0 ¾
    [0076] 以下に実施例をあげて本発明をより一層具体的に說明するが. 本発明はこれらに限定されるものではない。
    [0077] 実施例 1
    [0078] 3 —ニ ト ロべンズアルデヒ ド 7. 5 g と 1 ーフヱニル— 2 —ビ ペリ ジノ エチルァセ トァセテ一 ト 1 4. 5 gから調製した 1 —フ ェニ レー 2 — ピペリ ジノ エチル ' α —ァセチル一 3 —二 ト ロシ ンナメ一 トに 3 —ァ ミ ノ ピラゾール 4, 2 gのエタノ ール溶液を 加え、 5 0 'C . 3時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、 ク π 口ホルム、 酢酸ェチルおよびエタノ ールからなる混合溶媒を 溶出液としてシリ 力ゲルク ロマ トグラフ ィ 一によって 2 つのジ ァステレオマーを分離精製する。 初めに溶出される溶出液を濃 縮し、 ェタノ ールから再結晶すると、 1 ―フヱ-二ル— 2 —ピぺ リ ジノ エチル ' 5 —メ チル— 7 — ( 3 —ニ ト ロフエニル） — 4 : 7 —ジヒ ドロ ピラゾ口 〔 1 , 5 — a〕 ピリ ミ ジン一 6 —カルボ キシラー トの一方のジァステレオマー （ α体、 融点 9 2〜 9 3 で） を得る。 また、 次に溶出される溶出液を濃縮し、 エタノ ー ルから再結晶する と、 1 —フヱ二ルー 2 —ビぺ ジノ エチル *
    [0079] 5 —メ チルー 7 - ( 3 —二 トロフエニル） 一 4 , 了 —ジヒ ドロ ビラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビリ ミ ジン - 6 —カルボキシラー トの 他方のジァステ レオマー （ 体、 融点 1 9 1〜 1 9 2 'c ) を得 る。
    [0080] 実施例 2
    [0081] ェチノレ . cx — セチルー 0—- ( 3 — ア ミ ノ ビラゾールー 2 — ィ ノレ） 一 β — ( 2 — ト リ フルォ ロ メ チルフ ヱ ニル） プロ ビオネ 一 ト 3 4. 5 gをク ロ 口 ホルム 2 0 O m lに溶かし 6時間加熱還流 する。 反応液を水洗、 乾燥後瀵縮し、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一にて、 ク ロ ロ ホルムとメ タ ノ ールの混合溶媒を溶 出液として精製すると、 2 4 gの生成物を得る。 これをイ ソプ 口ビルェ一テルで結晶化させ、 さらにェタノ ールから再結晶す る と、 6 — エ ト キ シカノレボニル一 5 - メ チル一 7 — ( 2 — ト リ フルォ ロ メ チルフ ヱ二-ノレ） 一 4 , 7 — ジ ヒ ド ロ ビラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 1 8 2〜 1 8 3 。c ) を得る。
    [0082] ェチル · α — ァセチルー ー （ 3 — ア ミ ノ ビラ ゾーノレ一 2 — ィ ル） - β — ( 2 — ト リ フノレオ ロ メ チノレフ ェ ニル） プロ ビオネ 一 トば次のように合成した。
    [0083] ェチノレ ' α—ァセチノレー 2 — ト リ フノレオ ロ メ チノレシ ンナメ 一 ト 3 6 g と 3 —ア ミノ ビラゾ一ノレ 1 0. 5 gをエタノ ール 2 0 0 m lに溶かし室温で 5時間攪拌する。 折出した白色結晶を濾取す る と、 8. 5 g のェチル ' α —ァセチル一 ー （ 3 — ァ ミ ノ ビラ ゾーノレ一 2 — ィ ノレ） — β - ( 2 — ト リ フルォ ロ メ チノレフ ヱ ニル） プロピオネー ト （融点 1 3 6〜 1 3 7 で） を得る。
    [0084] 実施例 3
    [0085] 3 —ニ ト ロべンズアルデヒ ド 3 0 g と 1 — フ ヱ ニルー 2 — ピ ペリ ジノエチル ' ァセ トアセテー ト 6 7 から合成した粗製の 1 一フエ二ルー 2 — ビペリ ジノ エチル · or -ァセチルー 3 —二 トロシ ンナメ ー ト に 2 —アミノ ィ ミダゾ一ル硫酸塩 2 6. 4 g と 水酸化ナ ト リ ゥムより調製した 2 —ァミ ノ ィ ミダゾ—ルのエタ ノ ール 5 0 O nd溶液を加え、 5 O 'cで 5時間攪拌する。 冷後、 折出した結晶を據取し、 さらにエタノ ールから再锆晶すると、 9. 7 g の 1 一フ エ二ルー 2 — ビベリ ジノ エチル ' 7 —メ チルー 5 — ( 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 5， 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン一 6 —カルボキ シラー ト の一方のジァステ レオマー （ or体、 融点 2 0 5〜 2 0 6 で） を得る。 また、 濾液 を減圧下に濃縮し、 ク 口口ホルム一酢酸ェチルーエタノ ールの 混合溶媒を溶出液として シ リ カゲル力ラ ク ロマ ト グラ フ ィ ー によって精製する。 得られた結晶をクロ口ホルム -エタノ 一ル の混合溶媒から苒結晶すると、 4. 8 g の 1 —フ ヱニルー 2 —ピ ペ リ ジノ エチル ' 7 —メ チノレー 5 — （ 3 —ニ ト ロ フ ヱ ニル） 一 5 , 8 — ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジ ン一 6 —力 ルボキ シ ラー トの他方のジァステ レオマー （ 体、 融点 2 1 6 〜 2 1 7 で、 分解） を得る。
    [0086] 実施例 4
    [0087] 2 —ァ ミノ イ ミダゾール硫酸塩 1 0. 5 gを 1 1 m lの水に溶解 し、 これに金属ナ ト リ ウム L 7" g とェタノ ール 2 0 0 m l力、ら調 製したナ ト リ ウムエ トキシ ド溶液を加える。 折出する結晶を濾 別し、 濾液にェチル * α—ァセチルクロ トネー ト 1 5. 5 gを加 え、 5 0 でで 3時間、 7 5 でで 3時間加熱攪拌する。 エタノ ー ルを減圧下に留去後、 クロ口ホルムで抽出し水洗する。 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去すると白色結晶が得られ、 これをエタノ一 ルから再結晶すると、 1 0* 2 g の 6 —ェ トキシカルボニル— 5 , 7 —ジメ チルー 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 ， 2 — a 〕 ピ リ ミ ジン （融点 1 8 5 〜 ： L 8 6. 5 で） を得る。
    [0088] 実施例 5
    [0089] ェチル · 3 —ニ ト ロ 一 —ァセチルシ ンナメ ー ト 2. 6 g と 5 一ア ミ ノ テ ト ラゾール 0. 9 gをエタノ ール 5 0 m 1中 1 6時間加 熱還流する。 冷却する と、 2 g の 6 —エ ト キ シカルボ二ルー 5 —メ チル一 7 — ( 3 —ニ ト ロ フ ヱ ニノレ） — 4 , 7 — ジ ヒ ド ロ チ ト ラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 2 1 0 〜 2 1 2 で ） を得る。
    [0090] 実施例 6
    [0091] ェチル . 一ァセチノレク ロ ト ネ ー ト 7. 8 g と 3 —ア ミ ノ ー 1 , 2 , 4 — ト リァゾール 4. 2 gをエタノ ール 5 0 m 1中、 5 0 。Cで 1時間攪拌後、 1 時間加熱還流する。 減圧下にエタノ ー ルを留 去し、 得られた結晶をエタノ一ルから再結晶すると、 7 g の 6
    [0092] —ェ ト キ シカノレボニルー 5 , 7 — ジメ チクレー 4 , 7 ー ジ ヒ ドロ ー 1 , 2 ， 4 — ト リァゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 1 5 5
    [0093] 〜 1 5 7 で） を得る。
    [0094] 実施例 7
    [0095] 6 —エ ト キ シカルボ二ルー 5 , 7 — ジメ チノレー 4 , 7 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 6. 7 を酢酸 4 0 m lに溶かし 5 0 で に加温する。 これに臭素 4. 8 g の酢酸 2 0 m l溶液を 1 0分間で滴下し、 さ らに 5 0 〜 6 O 'Cで 1時間攪拌する。 反応液を水にあけク ロ口ホルムで抽出後水洗、 乾燥し、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーにて精製する と 0.5 gの 5 — ジブロモメ チルー 6 —ェ ト キ シカルボ二ルー 7 一 メ チルー 4 , 7—ジヒ ドロ - 1 , 2 , 4 - ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 - a〕 ビリ ミ ジ ン （融点 1 7 0〜 ： I 7 1 で、 分解） を得る。
    [0096] 実施例 8
    [0097] メ チル . 2 —ァセチルー 3 — （ 2 —チェニル） ァク リ レー ト 5 O g と 3 —ァミノ 一 1 , 2 , 4— ト リァゾール 2 0 gをエタ ノール 3 0 0 ml中 4時間加熱還流する。 折出した白色結晶を濾 取する と、 2 9. 5 gの 6 —メ ト キシカルボ二ルー 5 —メ チル— 7 — （ 2 —チェニル） 一 4 , 7 —ジヒ ドロ 一 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 — a〕 ピ リ ミジ ン （融点 2 3 9 〜 2 4 0 で） を 得る。
    [0098] メ チル · 2 —ア ^チル— 3 — （ 2 —チェニル） ァク リ レー ト は以下のように合成した。
    [0099] 2 —チォフ ェ ン力ルバアルデヒ ド 1 1 2 g、 メ チル ' ァセ ト ァセテ一 ト 1 1 6 g、 ベンゼン 7 7 O ml、 酢酸 4 mlおよびピぺ リ ジ ン 3 mlの溶液を共沸脱水条件下に 2時間半加熱還流する。 ベンゼンを減圧下留去した後、 缄圧蒸留すると 1 9 9 gのメチ ル ' 2 —ァセチルー 3 — ( 2 —チェニル） ァク リ レ ー ト （沸点 1 3 0. -〜 1 6 0 °c / 0.2 mmHg) を得る。
    [0100] 実施例 9
    [0101] 6—メ ト キ シカルボ二ルー 5 —メ チルー 7 — ( 2 —チェニル） - 4 , 7 -ジヒ ドロー 1 , 2 , 4— ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 — a〕 ピリ ミ ジ ン 2 9.5 gを酢酸 3 0 0 mlに 6 0 で に加温して溶解さ せた中へ、 攪拌下臭素 1 6 gの酢酸 5 0 ml溶液を 2 0分間で滴 下する。 室温で 1時間攪拌後、 反応液を水にあけク ロ口ホルム で抽出し、 水および炭酸カ リ ゥム水溶液で洗浄した後、 乾燥し 溶媒を減圧下留去する。 得られた淡黄色結晶をェタノ ールから 再結晶すると、 1 8 gの 5 -ブロモメ チル— 6 —メ トキシカル ボニルー 7 — （ 2 —チェニル） — 4 , 7 — ジヒ ド ロ - 1 , 2 , 4 一 ト リァゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン （融点 1 5 5 で、 分 解） を得る。
    [0102] 実施例 1 0
    [0103] ベンザルアセ ト ン 2 9. 2 g と 3 —ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾール 1 7. 6 gをジメ チルホルムア ミ ド 1 5 0 m 1中で 3時間 還流する。 放冷すると結晶が折出し、 これを濾取しジメ チルホ ルムア ミ ドから再結晶すると、 1 7 gの 5 —メ チルー 7 —フエ ニル - 4 , 7 —ジ ヒ ド ロ — 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン （融点 2 2 0 〜 2 2 2 て） を得る。
    [0104] 実施例 1 1
    [0105] 2 -ァ ミ ノ イ ミダゾール硫酸塩 4 1. 3 gを水 5 0 mlに溶かし 水酸化ナ ト リ ウム 6. 8 g とメ タ ノ ール 5 0 O mlを加え攪拌し、 芒硝にて乾燥する。 この溶液にメ チル ' —ァセチル— 3 —二 ト ロシ ンナメ ー ト 7 7. 9 gを加え、 5 0 でで 2時間半攪拌し、 さ らに 1時間半加熱還流する。 放冷後、 折出した結晶を濾取し、 8 1. 4 gの 6 —メ トキシカノレボ ルー 7 —メ チル一 5 — （ 3 — ニ ト ロフ エ ニル） — 5 , 8 —ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビリ ミ ジン （融点 2 6 3 〜 2 6 4 で 、 分解） を得る。
    [0106] 実施例 1 2
    [0107] 6 —メ ト キ シカノレボニノレー 7 — メ チル一 5 — ( 3 —二 ト ロ フ ェニル） 一 5 , 8 — ジ ヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 2 0. 0 gを酢酸 2 0 0 m lに溶解し、 1 0 % 'バラジウム—炭素 3. 0 gを加えて水素気流下室温で 5時間攪拌する。 反応液を據 過し、 濾液を重曹水で中和後、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出 液を乾燥し、 溶媒を減圧下暂去し、 圻出した淡黄色結晶を濾取 する。 これをメ タノールから再結晶して 1 1. 0 gの 5 — ( 3 — ァ ミ ノ フエ二ル） 一 6 —メ トキシカルボニル一 7 —メチル一 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビリ ミ ジン （融点 2 2 4 〜 2 2 5 で） を得る。
    [0108] 実施例 1 3
    [0109] 2 —ァ ミ ノ イ ミダゾ -ル硫酸塩 4. 0 gを水 1 0 m lに溶解し、 水酸化ナ ト リ ウム 1. 2 g とメ タノ ール 2 0 0 m lを加え芒硝で乾 燥する。 この溶液に 2 —メ トキシェチル ' α—ァセチル ： 2 .— ト リ フルォロメ チルシンナメ ー ト 9. 5 gを加え 5 0。cで 3時間 攪拌する。 さらに 3時間半加熱還流し、 溶媒を減圧下留去し、 折出した結晶を濾取する。 これをメ タノ 一ルーク ロロホルムの 混合溶媒から再結する と、 5. 5 gの 6 — ( 2 —メ トキシェ トキ シカルボ二-ル） 一 7 —メ チルー 5 — ( 2 — ト リ フルォロメ チノレ フエニル） — 5， 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミ ジン （融点 1 8 1〜 1 8 2。c ) を得る。
    [0110] 2 —メ トキシェチル ' α—ァセチル一 2 — ト リ フルォロメ チ ルシンチメ ー トは以下のよう に合成した。
    [0111] 2 — ト リ フルォロメ チルベンズアルデヒ ド 1 2. 2 g、 2 —メ ドキシェチル · ァセ トァセテー ト 1 1. 2 g、 ビぺリ ジン 1 m 1お よび酢酸 2 m lをベンゼン 1 5 0 m lに溶かし、 共沸脱水条件下 3 時間半加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去すると赤褐色油状物 を得る。 これを減圧下蒸留して、 1 5， 5 gの 2 -メ トキシェチ ル . α—ァセチル一 2 — ト リ フルォ ロ メ チルシ ンナメ ー ト （沸 点 1 4 5 〜 1 5 1 で 0. 5 mmHg) を得る。 .
    [0112] 実施例 1 4
    [0113] 2 —ア ミ ノ ィ ミダゾール硫酸塩 6. 8 g とメ チル ' 2 —ァセチ ル一 3 —シク ロ へキ シルァ ク リ レー ト 1 0. 5 g よ り実施例 1 3 と同様な方法により結晶を得る。 これをメ タノ ールから再結晶 すると、 4. 8 g の 5 — シク ロ へキ シノレ一 6 — メ ト キ シカノレポ二 ル一 7 —メ チル一 5 , 8 —ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビ リ ミ ジン （融点 1 7 8 'c ) を得る。
    [0114] 実施例 1 5
    [0115] 2 — ビ リ ジ ンカルバアルデヒ ド 1 0. 7 g とメ チノレ ' ァセ ト ァ セテー ト 1 3 gをベンゼン 1 0 0 m l中酢酸 0. 5 m lおよびピペリ ジ ン 0. 2 5 m lの存在下 3 0 〜 4 0 で で 2時間加温する。 反応液 を食塩水で洗浄後、 乾燥し溶媒を留去する。 これに 2 - ァ ミ ノ ィ ミダゾール硫酸塩 1 0. 5 g と水酸化ナ ト リ ウ ム 2, 9 g よ り調 製した 2 -ア ミノ ィ ミダゾールの イ ソプロノヽ'ノ ール 1 5 0 m 1溶 液を加え、 2時間加熱還流する。 反応液をシリ カゲルカラムに 通し、 得られた溶出液の溶媒を留去しメ タ ノ ールから結晶化す る と、 2. 5 g の 6 —メ ト キ シカルボ二ルー 7 —メ チル一 5 — ( 2 —ピ リ ジル） 一 5 , 8 — ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビ リ ミ ジン （融点 2 2 4〜 2 2 6 で、 分解） を得た。
    [0116] 実施例 1 6
    [0117] 3 —二 ト ロべンゾアルデヒ ド 7. 6 g と 2 — N , N—ジェチル ア ミ ノ エチル ， ァセ ト アセテー ト 1 0. 1 gおよび 2 —ア ミ ノ ィ ミダゾール硫酸塩 4. 5 gより、 実施例 1 5 と'同様な方法により L 6 g 0 2 — N, N—ジェチルア ミ ノ エチル ' 5 — ( 3 —ニ ト ロ フ ヱニル）一 7 —メ チルー 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダ / 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジ ン— 6 ，カルボキ シラー ト （融点 1 1 9 〜 1 2 1 •c ) を得る。
    [0118] 実施例 1 了
    [0119] 5 — 〔 3 - ( 2 — メ チル— 1， 3 — ジォキソ ラ ン一 2 — ィ ル） フエニル〕 一 6 —メ トキ シカルボ二ルー 7 —メ チル一 5 , 8 - ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン L 8 gをアセ ト ン 5 0 mK メ タノ ール 3 0 mlおよび水 2 0 mlの混合溶媒に溶かし、 ノ ラ トルエ ンスルホン酸を加え PHを 1 に し、 6 0 てで 3時間加 温する。 溶媒を留去し重曹水で中和し生成した白色沈澱を濾取 する。 これをェタノ ール—ァセ ト ンの混合溶媒から苒結晶し、 1. 1 g の 5 — ( 3 -ァセチルフ エニル） 一 6 -メ トキシカクレポ ニル一 7 —メ チルー 5 , 8 — ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 2 2 7 〜 2 2 9 で） を得る。
    [0120] 5 — 〔 3 — （ 2 —メチノレ一 1 , 3 — ジォキソ ラ ン 一 2 — ィ ル） フ エニル〕 一 6 —メ ト キシカノレボニルー 7 —メ チル一 5， 8 — ジ ヒ ドロ イ ミ ダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジ ンは以下のよ う に合 成した。
    [0121] 3 — （ 2 —メ チルー 1 , 3 —ジォキソ ラ ン一 2 —ィ ル） ベン ズアルデヒ ド 1 1 g、 メ チル · ァセ トアセテー ト 7. 3 gおよび 2 —ァミノ イ ミダゾール硫酸塩 9 gより実施例 1 5 と同様な方 法によ り 、 9 gの 5 - 〔 3 — ( 2 —メ チル一 1 , 3 —ジォキ ソ ラ ン一 2 —ィ ル） フ ニル〕 一 6 —メ ト キ シカルボ二ノレ 一 7 — メ チルー 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジン (融点 1 9 9〜 2 0 1 で ） を得る。
    [0122] 実施例 1 8
    [0123] 2 -ア ミノ ィ ミダゾール硫酸塩 7. 9 と水酸化ナ ト リ ウム 2. 2 gより調製した 2 —ァ ミノ ィ ミダゾ一ルの ィ ソプロパノ ール溶 液に、 α—ァセチル - 3 —ニ ト ロク ロ ト ンア ミ ド 1 1. 7 gを加 え 5時間加熱還流する。 冷後、 圻出した結晶を濾取し、 1 2 g の 6 — 力 ルバモ イ ル一 Ί 一メ チゾレー 5 一 （ 3 一 二 ト ロ フ エ ニル） 一 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジン （融点 2 3 8〜 2 4 0 で ） を得る。
    [0124] or—ァセチル— 3 —ニ ト ロク ロ ト ンア ミ ドは下記の方法で合 成した。
    [0125] ァセ トァセタ ミ ド 1 0 g と 3 —二 ト ロべンズアルデヒ ド 1 5 gをイ ソプロノ、'ノ ール 1 0 0 m 1中ピペリ ジ ン 0. 3 m lおよび酢酸 0. 5 m lの存在下 3 5 'Cで 4時間攪拌する。 圻出した黄色結晶を 濾取すると、 2 0 gの or -ァセチルー 3 —ニ ト ロク ά ト ンア ミ ド （融点 1 5 9〜 1 6 1 で ） を得る。
    [0126] 実施例 1 9
    [0127] 6 — カ ノレノ モ イ ノレ一 7 —メ チルー 5 一 （ 3 — 二 ト ロ フ エ 二ノレ） 一 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジン 3 gを ジメ チルホルムア ミ ド 3 0 m lに溶かし室温にてチォユルク ロ リ ド 1. 5 m lを滴下する。 1時間攪拌後、 反応液をク 口口ホルムに あけ重曹水にて洗浄後、 4 0 g のシ リ カゲルの力 ラムにジク ロ ルメ タ ン -エタノ ールの混合溶媒を溶離液にして流す。 溶出し た液は放置すると結晶が折出する。 これを濾取すると、 1. 1 g の S ー シァノ ー 7 -メ チル— 5 — （ 3 —二 ト ロ フヱニル） 一 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 - a〕 ピリ ミ ジン （融点 2 7 8 〜 2 8 0 で、 分解） を得.る。
    [0128] 実施例 2 0 -
    [0129] 2—アミノ ィ ミダゾ―ル硫酸塩 4. 5 と水酸化ナ ト リ ウム 1· 3 gを氷 1 1 m lに溶解しエタノ ール 5 0 m lを加えて芒硝にて乾燥 する。 この溶液にェチル · 4 , 4 ージメ トキシー 2 — （ 3 —二. ト ロべンジリ デン） 一 3 -ォキソブチレー ト 1 0 gを加え 5 0 でで 3 0分間攪袢し、 さらに 6時間加熱還流する。 冷後、 折出 した黄色結晶を濾取し、 これをシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラ フ ィ 一にてク ロ 口ホルム —メ タノ一ルを溶出溶媒として精製し、 メ タノ ールから再結晶する と、 6 gの 7 —ジメ トキシメ チルー 6 —エ ト キシカゾレボニル一 5 一 （ 3 —二 ト ロ フエニル） — 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジン （融点 1 9 0 〜 1 9 1 で、 分解） を得る。
    [0130] ェチル · 4 , 4 —ジメ トキシー 2 — ( 3 —ニ ト ロベンジ リ デ ン） — 3 —ォキソプチレー トば下記の方法で合成した。
    [0131] 3 —ニ ト ロべンズアルデヒ ド 2 4 g、 ェチル ' 4 , 4 —ジメ トキシー 3 —ォキソブチレ一 ト 3 0 g 、 ピペリ ジン 0. 5 m lおよ び酢酸 1 m lをベンゼン 2 0 O m lに溶かし、 4時間共沸脱水条件 下加熱還流する。 溶媒を減圧下留去し減圧下蒸暂すると、 3 6 gのェチル · 4 , 4 —ジメ トキシ一 2 — （ 3 —ニ ト ロべンジリ デン） 一 3 -ォキソプチレー ト （沸点 1 9 5〜 2 1 0 でノ 0. 2 mmHg) - -¾r得る 0
    [0132] 実施例 2 1 7 — ジメ トキシメ チル一 6 —エ トキシカルボニル一 5 — （ 3 一 二 ト ロ フヱニル） — 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミ ジン 4. 4 gをァセ ト ン 1 0 m 1と水 1 0 m 1の混合溶媒に溶 かし、 6 N塩酸 1 0 m lを加え室温で 1時間攪拌し、 きらに一夜 放置する。 4 0 'C以下で溶媒を減圧留去すると、 4 gの 6 -ェ ト キ シカルボニル一 7 — ホゾレ ミ ノレ 一 5 — ( 3 — 二 ト ロ フ ヱニル） — 5 , 8 —ジ ヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 ， 2 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン塩酸塩 (融点 2 2 8 で 、 分解） を得る。
    [0133] 実施例 2 2
    [0134] 6 —エ ト キ シカルボ二ルー 7 —ホノレミ ル一 5 — ( 3 一 二 ト ロ フ ヱ ニル） 一 5 , 8 — ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 ， 2 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン塩酸塩をェタ ノ ール 2 0 m l—ジメ チルホルムア ミ ド 2 0 m l の混合溶媒に溶かし、 ヒ ドロキ シルア ミ ン塩酸塩 0. 8 8 g と炭 酸ナ ト リ ウム 1. 2 2 gを加え 5 0 で で 1 時間半攪拌する。 溶媒 を滅圧下留去し、 水を加えて折出した黄色結晶を濾取する。 こ れをク ロロホルム —メ タノ ールの混合溶媒から再結晶すると、 2. 0 g の 6 —エ ト キ シカルボニノレー 7 — ヒ ド ロ キ シイ ミ ノ メ チ ルー 5 — ( 3 — 二 ト ロ フ エニル） 一 5 , 8 — ジ ヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 2 2 9 〜 2 3 0 で 、 分解） を 得る。
    [0135] 実施例 2 3
    [0136] ' 6 — エ ト キ シカノレボニル一 7 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ メ チル一 5 - ( 3 —二 ト ロ フ エ ニル） — 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン 1. 2 5 g、 酢酸ナ ト リ ウ ム 0. 2 9 gおよび 無水酢酸 0. 4 m lを酢酸 1 5 m lに溶かし、 8 0 〜 9 0 でで 3 0分 間加熱攪拌する。 反応液を水にあけ折出した黄色锆晶を濾取し、 クロ口ホルム ーェタノ ールの混合溶媒から再結晶すると、 0。 5 gの 7 — シァノ ー 6 -エ トキシカルボニル - 5 — （ 3 —ニ トロ フ エニル） — 5 , 8 —ジ ヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジ ン （融点 2 6 0 〜 2 S 1 で、 分解） を得る。
    [0137] 実施例 2 4
    [0138] 8 —力ゾレボキ シ 一 3 —ェ ト キ シカルボ ルー 2 —メ チルー 4 一 （ 3 —二 ト ロ フ エニル） — 1 , 4 — ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン 1 2 gを 2 1 5 で で 2 0分簡加熱する。 ク ロ ロホルムを溶離液と してシ リ ガゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製し、 得られた黄色結晶をェタノ ールから再結晶すると、 1. 5 g の 3 —エ トキ シカルボ二ルー 2 —メ チル一 4 一 （ 3 —二 トロフエニル） — 1 , 4 - ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 5 — a 〕 ビ リ ミジン （融点 1 9 6 〜 1 9 7 で） を得る。
    [0139] 8——力ゾレボキ シ一 3 —ェ ト キ シカゾレボニルー 2 —メ チ レ 一 4 一 （ 3 —二 ト ロ フ エ ニル） 一 1 , 4 — ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 5 - a ] ビリ ミ ジンば下記の方法で合成した。
    [0140] 3 , 8 - ジェ トキ シカスレボニル— 2 —メ チルー 4 一 （ 3 —二 ト ロ フ エ二ル） — 1 , 4 ージヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 5 — a 〕 ビ リ ミ ジン 1. O gをエタノ ール 2 0 m lに溶かし、 水酸化力 リ ウム 0* 1 7 gの水 1. 7 m l溶液を加え徐々に加温し、 7 0 'Cで 1 0時 間攪拌する。 ヱタノ ールを減圧下留去し、 得られた油状物にク ロロホルムを加え、 炭酸力 リ ウム溶液で抽出する。 この水層を ク 口口ホルムで洗浄後、 酢酸で pH 5 〜 6にして圻岀した結晶を 濾取する。 これをエタノ ールから再結晶すると、 0. 3 2 gの 8 —カノレポキ シ一 3 ーェ ト キ シカノレポニノレー 2 — メ チノレ一 ： — ( 3 —二 ト ロフエニル） — 1 , 4 ー ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 5 — a 〕 ビリ ミ ジン （融点 2 2 2 'C、 分解） を得る。
    [0141] 3 , 8 —ジエ ト キ シカルボニル一 2 —メ チルー 4 一 （ 3 —二 ト ロ フ エニル） — 1 , 4 ー ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 5 — a 〕 ビ リ ミ ジ ンは下記の方法で合成した。
    [0142] 5 — ァ ミ ノ ― 4 —ェ ト キ シカルボ二ルイ ミ ダゾール 2 g とェ チル . ーァセチノレー 3 — 二 ト ロ シ ンナメ ー ト 3. 4 gをェタ ノ ール 5 O m lに溶解し、 窒素雰囲気下 7時間加熱還流する。 滅圧 下ェタノ 一ルを留去し、 得られた油状物をク ロロホルム —メ タ ノ 一ルの混合溶媒を溶出液として シ リ 力ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一で精製する。 ィ ソ プロ ピルアルコ ール - ィ ソ プロ ピル エ ーテルの混合溶媒から再桔晶すると、 2. 5 g の 3 , 8 —ジェ ト キ シカルボ二ルー 2 —メ チノレ一 4一 ( 3 —二 ト ロ フ ヱ ニル） — 1 , 4—ジ ヒ ドロ イ ミダゾ （： 1 , 5 〕 ビ リ ミ ジ ン （融点 1 6 0 〜 1 6 2 'c ) を得る。
    [0143] 実施例 2 5
    [0144] 6 —メ トキ シカノレポニノレー 5 —メ チノレ一 7 — ( 2 — ト リ フル ォ ロ メ チルフ ヱ ニル） ビラ ゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン 1 7 m gをメ タ ノ ール 1 m 1に溶解し、 6 0 で に加熱攪拌しながら、 水 素化ホゥ素ナ ト リ ウム 1 6 m gを徐々に加える。 反応液を水にあ け酢酸ェチルで抽出し、 乾燥する。 溶媒を除去し、 メ タノ ール から再結晶すると、 6 -メ トキシカルボニル— 5 —メ チルー 7 一 （ 2 — ト リ フルォ ロ メ チルフ ヱ ニル） 一 4 , 7 —ジ ヒ ドロ ピ ラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 2 0 9 〜 2 1 0 で） を 得る。
    [0145] 上記実施例と同様にして、 たとえば、 次の化合物が製造され る。
    [0146] (26) 6 —エ トキ シカルボ二ルー 5 —メ チル— T一 （ 3 —二 ト 口 フエニル） 一 4 , 7 —ジ ヒ ドロ ピラゾ口 〔 1 , 5 — a〕 ピリ ミ ジ ン、 融点 1 5 7 〜 1 5 9 て （分解）
    [0147] (27) 6 —ヱ ト キシカルボ二ルー 7 —メ チルー 5 — （ 3 —ニ ト 口 フ エ ニル） 一 5 , 8 -ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジン、 融点 2 4 2 〜 2 4 3 。c
    [0148] (28) 7 - ク ロ ロ メ チル一 6 —エ ト キ シカルポニル一 5 — （ 3 一二 トロフ ヱニル） - 5 ， 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミ ジ ン、 融点 1 9 0 〜 1 9 2 で （分解）
    [0149] (29) 6 一第 3級ブ ト キ シカルボニル— Ί —メ チル— 5 — （ 3 —ニ ト ロ フ ヱニル） 一 5 , 8 — ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミ ジ ン、 融点 2 1 9 〜 2 2 2 で （分解）
    [0150] (30) 6 — ( 2 —シアン エ ト キ シカルボニル） 一 7 —メ チル一 5—— （ 3 —二 ト ロ フ エニル） — 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 - a ) ピ リ ミ ジン、 融点 2 3 0 〜 2 3 7 で
    [0151] (31) 6 ーェ ト キ シカルボ二ルー 7 — N—メ チノレカルノヾモイ ル ォキシメチル一 5 — ( 3 —ニ ト ロ フ エニル） — 5 , 8 —ジヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミ ジン、 融点 2 0 7 〜 2 0 8 'C
    [0152] (分解）
    [0153] (32) 6 —ェ トキ シカルボ二ルー 7 ― ヒ ドロキ シメ チルー 5 — ( 3 —ニ ト ロ フエニル） — 5 , 8 —ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2
    [0154] - a ) ピ リ ミジ ン、 融点 1 9 6 〜 1 9 7 で （分解) (33) 6 —エ ト キ シカルボニル— 5 — （ 3 —二 ト ロ フ ヱニル） 一 7 — ト リ フルォ ロメ チノレー 5 , 8 — ジヒ ド ロ イ ミ ダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 2 4 0 〜 2 4 2 で （分解）
    [0155] (34) 6 —ベ ンジルォキ シカルボ二ルー 7 — メ チゾレー 5 — ( 3 —ニ ト ロ フ エニル） — 5 , 8 —ジヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 2 0 5 'c
    [0156] (35) 6 - ( 2 —メ ト キ シエ ト キ シカルボニル） — 7 —メ チル — 5 — （ 3 —二 ト ロ フ エ ニル） 一 5 8 — ジ ヒ ド ロ イ ミダゾ （： 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 1 8 5 〜 1 8 6 で
    [0157] (36) 3 — N， N—ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル ' 7 — メ チルー 5 ' 一 （ 3 —二 ト ロ フ エ ニル） — 5 , 8 —ジヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 ,
    [0158] 2 — a〕 ビリ ミ ジ ン 一 6 —カルボキ シ ラ ー ト
    [0159] (37) 6 -エ ト キ シカルボニル— 5 — ( 3 — ニ ト ロ フ ヱ ニル） — 7 —プロピル - 5 , 8 —ジ ヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジ ン
    [0160] (38) 6 —カルボキ シ 一 7 —ホノレ ミ ル— 5 — ( 3 —ニ ト ロ フ エ ニル） 一 5 , 8 —ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジ ン 塩酸塩、 融点 3 5 0 で以上
    [0161] (39) 7 —メ チル— 5 — ( 3 —二 ト ロ フエ ニル） 一 5 , 8 -ジ -ヒ ドロイ ミダゾ 〔l, 2 — a 〕 ピ リ ミジ ン、 融点 1 9 4〜 1 9 6 ' (分解)
    [0162] (40) 6 —エ ト キ シカルボ二ノレ一 7 —メ チル一 5 一 （ 2 —ニ ト 口 フ エニル） - 5， 8 —ジ ヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 2 5 3 〜 2 5 4で （分解）
    [0163] (41) 6 —メ トキ シカルボ二ルー 7 —メ チル一 5 - ( 2 —ニ ト 口フエニル） 一 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミジン、 融点 2 5 6 〜 2 5 8 で （分解）
    [0164] (42) 6 —メ ト キ シカルボニル _ 7 —メ チル一 5 — ( 4—二 ト 口 フエニル） - 5 , 8 - ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミジ ン、 融点 2 4 9 で （分解〉
    [0165] (43) 6 —エ ト キ シカルボニル— 7 —メ チルー 5 — ( 2 — ト リ フルォロメ チルフ エニル） 一 5 , 8 — ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1， 2 - a ) ピ リ ミ ジ ン、 融点 2 7 6 で
    [0166] (44) 6 —メ ト キシカルボニル— 7 —メ チルー 5 — ( 2 — ト リ フルォ ロメ チルフエニル） — 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン、 融点 2 8 5 〜 2 8 6 （分解)
    [0167] (45) 7 —ァセ ト キ シメ チルー 6 —ェ ト キ シカルボ二ルー 5 — ( 2— ト リ フルォロ メ チルフ エニル） — 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミ ダゾ 〔 1， 2— a 〕 ピリ ミジ ン、 融点 1 7 4 〜 1 7 6 'C
    [0168] (46) 2 — ビペリ ジノ エチル ' 7 —メ チル - 5 — ( 2 — ト リ フ ルォ ロ メ チルフ エニル） 一 5 , 8 — ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン一 6 —カルボキ シラ ー ト、 融点 2 0 5 〜 2 0 7 で （分解)
    [0169] (47) 6 —エ ト キ シカルボニル - 7 —メ チル— 5 — （ 3 — ト リ フルォロメ チノレフェニル） 一 5 , 8 —ジ ヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ ぴ ミ ジ ン、 融点 1 9 3 〜 1 9 4 で
    [0170] (48) 7—メ チノレ一 6 — ( 2 一二 ト ロエ ト キシカルボニル） ― 5 - ( 2— ト リ フルォロ メ チルフエニル） 一 5 , 8 — ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジン
    [0171] (49) 5 — （ 2 —べンジルチオフエニル） 一 6 -メ ト キ シカル ボニルー 7 —メ チ.ル— 5 , 8 — ジヒ ドロイ ミ ダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 1 9 6 〜 1 9 8 で
    [0172] (50) 5 — （ 2 —ク ロ 口 フエニル） 一 6 — メ ト キ シカルボニル 一 7 -メ チルー 5 , 8 —ジ ヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 2 5 7〜 2 5 8 'c (分解）
    [0173] (51) 6 —ェ ト キ シカルボ二ルー 7 —メ チノレ 一 5 —フ エ ニル一 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1， 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 18 3 〜 ： L 8 4 'C
    [0174] (52) 6 一エ ト キ シカルボ二ルー 7 —メ チルー 5 — ( 2 —メ チ ルフ エ二ル） 一 5 , 8 — ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 2 1 5 で
    [0175] (53) 5 - ( 2 —シァノ フ エニル） — 6 —メ ト キ シカ ルボニル 一 7 —メ チルー 5 , 8 - ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 2 6 8 で （分解）
    [0176] (54) 6 —メ ト キ シカルボニル一 7 —メ チル一 5 — （ 2 —メ チ ルチオフ エ ニル） — 5 , 8 — ジヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ビ リ ミ ジ ン、 融点 2 5 9 〜 2 6 0 で （分解）
    [0177] (55) 5 - ( 4 —ァ ミ ノ フ エ ニル） 一 6 — メ ト キ シカルボニル — 7 —メ チル— 5 , 8 — ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 ， 2 — a 〕 ピ リ
    [0178] » ミ ジン、 淡黄色結晶
    [0179] (56) 6 —メ ト キ シカルボ二ルー 5 — ( 2 —メ ト キ シフ ヱ ニル） — 7 — メ チルー 5 , 8 —ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 2 4 2 〜 2 4 5 'c (分解）
    [0180] (57) 6 一エ ト キ シカノレボニルー 7 —メ チル一 5 — プロ ビノレ一 5 , 8 - ジヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 14 4 〜 1 4 5 'c
    [0181] (58) 6 -メ ト キシカルボ二ルー 7 —メ チル— 5 — （ 2 —チェ ニル） — 5 , & -ジ ヒ ドロイ ミ ダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 2 3 0 〜 2 3 2 で （分解）
    [0182] (59) 5 — ( 2 —フ リ ル） 一- 6 —メ トキ シカルボニル一 7 —メ チル— 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジ ン
    [0183] (60) 6 —エ トキシカノレボニルー 7 —メ チルー 5 , 8 —ジヒ ド ロイ ミダゾ 〔 1 ， 2 — a〕 ビリ ミ ジン、 融点 2 4 8 〜 2 4 9 で
    [0184] (61) 7 —メ チル— 5 —フヱニル一 5 , 8 — ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピリ ミ ジン
    [0185] (62) 6 ーェ ト キ シカゾレボ二ルー 5 —メ チルー 7 — ( 3 —二 ト ロ フ ヱ ニル） 一 4 , 7 -ジ ヒ ドロ - 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビリ ミ ジン、 融点 2 2 2 〜 2 2 4 で
    [0186] (63) 5 ーァセ トキシメ チル一 6 ーェ ト キ シカゾレポ二ル一 Ί ― ( 3 -ニ ト ロ フエニル） — 4 , 7 -ジ ヒ ドロ - 1 , 2 , 4 — ト リアゾロ 〔 1 , 5 — a〕 ビリ ミ ジン、 融点 1 6 9 〜 1 7 1 で
    [0187] (64) 6 —メ ト キ シカルポニル一 7 — ( 3 , 4 —ジメ トキ シフ ェニル） 一 5 —メ チルー 4 , 7 — ジヒ ドロ 一 1 , 2 , 4 一 ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 2 1 1 〜 2 1 3
    [0188] (65) 7 - ( 2 —ク ロ 口 フエニル） — S —メ ト キ シカルボ二ル 》 一 5 —メ チル一 4 , 7 —ジヒ ドロ 一 1 , 2 , 4 — ト リァゾロ 〔
    [0189] 1 , 5 — a〕 ビリ ミ ジン、 融点 2 6 8 〜 2 7 1 で （分解）
    [0190] (66) 6 —メ トキシカルボニル— 5 —メ チル— 7 — ( 2 — ト リ フルォロメ チルフ ヱニル） — 4 , 7 — ジヒ ド ロ — 1 , 2 , 4 - ト リァゾ π 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン、 融点 2 4 2 で (67) 5 —プロモメ チルー 6 — メ ト キ シカルボ二ルー 7 — （ 2 — ト リ フルォ ロメ チルフヱニル） 一 4 , 7 — ジ ヒ ドロ - 1 , 2 , 4 一 ト リァゾロ 〔 1 ， 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン、 融点 1 6 0 〜 ： I 7 0
    [0191] (68) 5 — ク ロ ロ メ チル一 7 — （ 4 ー ヒ ドロ キシフ エ ニル） 一 6 —メ ト キシカルボ二ルー 4 , 7 —ジ ヒ ド π — 1 , 2 , 4 — ト リ アゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビ リ ミ ジン、 融点 2 9 0 で （分解）
    [0192] (69) 6 —エ ト キ シカルボ二ルー 5 —メ チルー 7 - ( 3 — ピリ ジル） — 4 , 7 —ジヒ ドロ— 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 - a ] ビ リ ミ ジ ン、 融点 2 2 1 〜 2 2 3 で
    [0193] ( 70 ) 5 -第 3級ブチル一 7 — ( 3 — ピ リ ジル） — 4 , 7 - ジ ヒ ドロ ー 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン、 融点 1 7 9 〜 1 8 1 で
    [0194] (71) 1 一フ エ 二ルー 2 - N , N—ジブチルア ミ ノ エチル · 7 ーメ チルー 5 一 （ 3 —ニ ト ロ フ エ 二ル） 一 5 , 8 — ジ ヒ ド ロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビリ ミ ジ ン一 6 —カルボキ シ ラ ー ト 、 体の融点 1 4 6 〜 1 4 7 で 、 体の融点 1 Ί 4 〜 1 Ί 5 'C
    [0195] (72) 1 一 （ 2 —チェニル） — 2 — ビペ リ ジノ エチル ' 7 —メ チル一 5 — ( 3 -ニ ト ロ フ エ ニル） 一 5 , 8 — ジ ヒ ド ロ イ ミダ ゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン— 6 —カルボキ シラ ー ト、 α体の 融点 2 0 4 〜 2 0 6 で 、 体の融点 1 8 2 〜 1 8 3 V
    [0196] (73) 1 — フ ヱニルー 2 — （Ν—メ チルー Ν—ベ ンジルァ ミ ノ ） ェチル · 7 -メ チノレー 5 — （ 3 —二 ト ロ フヱ ニル） 一5, 8 — ジ ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン — 6 —カルボキ シラ ー ト、 体の融点 1 9 3 〜 1 9 4 。c、 体の融点 1 8 8 〜 1 9 0 'c
    [0197] (74) 1 — ( 2 —フ リ ル） 一 2 - ビペリ ジノ エチ -ル ' 7 —メ チ ルー 5 — ( 3 —二 ト ロフ エニル） 一 5 , 8 — ジヒ ドロイ ミダゾ
    [0198] 〔 1 , 2 - a ) ビリ ミ ジ ン— 6 —カルボキ シラー ト、 な体の融 点 1 9 9 〜 2 0 0 で （分解） 、_ β体の融点 1 8 6 〜 1 8 7 で ( 分解）
    [0199] (75) 6 —力ルバモイ ルー 7 ーメ チルー 5 — ( 2 — ト リ フルォ ロメ チルフエニル） — 5 , 8 —ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピ リ ミ ジン、 融点 2 5 4〜 2 5 5 で
    [0200] (-76) 6 —シァノ — 7 —メ チル— 5 — ( 2 - ト リ フルォロメ チ ルフエ ^ル） 一 5 , 8 - ジヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミ ジ ン · 塩酸塩、 融点 2 7 5 2 7 8 で
    [0201] (77) 6 ーェ ト キ シカルボ二ルー 5 , 7 — ジメ チルー 4 , 7 —ジ ヒ ドロ ピラゾ口 〔l, 5 — a ) ピ リ ミ ジ ン、 融点 1 6 8 〜 1 7 0 で
    [0202] (78) 2 —メ ト キ シ一 1 ー フ ヱ ニルェチル ' 7 —メ チルー 5 — ( 3 —二 ト ロ フヱニル） 一 5 , 8 —シ-ヒ ドロ イ ミダゾ 〔 1 , 2
    [0203] - a 〕 ピリ ミ ジン - 6—力ルボキ シラ一 ト、 "体の融点 1 9 4 〜 1 9 5 で、 β体の融点 1 8 4 -C
    [0204] (79) 6 —メ トキ シカルボ二ルー 5 —メ チルー 了 — （ 3 , 4 — ジヒ ドロキ シフヱニル） 一 4 , 7 —ジヒ ドロ ビラゾロ 〔 1 , 5 - a 〕 ピリ ミ ジン、 融点 2· 5 3 〜 2 5 5 で -
    [0205] (80) 5 —ァセ ト キシメ チルー 6 —ェ ト キ シカルボ二ルー 7 — ( 2 — ト リ フルォ ロメ チルフ ヱニル） - 4 , 7 —ジヒ ドロ ビラ ゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 1 6 6 〜 1 6 7 'C (81) 6 -ェ ト キ シカルボ二ルー 5 — ヒ ドロキ シメ チルー 7 ― ( 2 — ト リ フルォ ロメ チルフヱニル） 一 4 , 7 — ジヒ ドロ ビラ ゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 2 2 9 〜 2 3 0 で
    [0206] (82) 6 —メ ト キ シカルボニルー 5 — メ チルー 7 - ( 3 — ピリ ジル） 一 4 , 7 — ジ ヒ ド ロ ビラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン、 融点 2 2 2 〜 2 2 3 で
    [0207] (83) 6 —エ ト キ シカ ルボニル— 5 —プロ ビル— 7 — ( 2 —チ ェニル） 一 4 , 7 —ジ ヒ ド ロ ピラ ゾ口 〔 1 , 5 - a ピ リ ミ ジ ン、 融点 1 6 9〜 ： L 了 0 'c
    [0208] (84) 6 —エ ト キ シカルボ二ルー 5 —メ チゾレー 7 — ( 2 —ク ロ ロ フ ヱ ニル） 一 4 , 7 —ジ ヒ ド ロ ピラ ゾ口- 〔 1 ， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 1 7 6 〜 1 7 8 で
    [0209] (85) 6 —ブ ト キ シカルボニル— 5 — メ チルー 7 — （ 2 — ト リ フルォ ロ メ チルフヱ ニル） 一 4 , 7 —ジ ヒ ドロ ビラ.ゾロ 〔 1 , 5 - a ) ビリ ミ ジ ン、 融点 1 3 4 〜 1 3 6 で
    [0210] (86) 6 —メ ト キ シカノレポ二ルー 5 —メ チノレー 7 — （ 2 —ヒ ド ロキ シフ エ ニル） 一 4 , 7 —ジ ヒ ド ロ ビラ ゾロ 〔 1 , 5 — a〕 ピ リ ミ ジ ン、 融点 2 1 8 〜 2 2 0 'c
    [0211] (87) 5 —ク ロ ロ メ チルー 6 —エ ト キ シカルボニル— 7 — ( 2 — ト リ フルォ ロ メ チノレフヱ ニル） 一 4 , 7 — ジ ヒ ドロ ビラゾロ
    [0212] 〔 1 ， 5 - a ] ピ リ ミ ジ ン、 融点 1 4 7 〜 1 4 9 で
    [0213] (88) 6 —エ ト キ シカノレボニルー 5 — フノレオ ロメ チル一 7 — ( 2 — ト リ フルォ ロ メ チルフエニル） 一 4 , 7 —ジヒ ド ロ ビラゾ π 〔 1 , 5 - a ) ビ リ ミ ジ ン
    [0214] (89) 6 —ァセチル一 5 -メ チノレ一 7 — ( 3 -ニ ト ロフ ヱニル） - , 7 — ジヒ ドロ ビラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 1 9 0 〜 1 9 2 で
    [0215] (90) 6 一べンジルォキシカルボ二ルー 5 -メ チルー Ί 一 （ 2 ― ト リ フルォロメ チルフエニル ί ― 4 , Τ ー ジヒ ドロ ビラゾ口
    [0216] 〔 1 , 5 - a ) ピ リ ミ ジ ン、 融点.1 6 4 〜 1 6 6 'C
    [0217] (91 ) 6 -カルボキ シ 一 5 -メ チルー 7 — （ 2 — ト リ フルォ ロ メ チルフ エニル） 一 4 , 7 — ジヒ ドロ ピラゾ口 〔 1 , 5 — a〕 ビリ ミ ジ ン、 融点 1 7 2 〜 1 7 3 'c (分解）
    [0218] ( 92 ) 6 —エ ト キ シカルボ二ルー 5 —メ チル— 7 — ( 3 — ト リ フルォ ロメ チルフエニル） 一 4 , 7 —ジヒ ドロ ビラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ビ リ ミ ジ ン、 融点 1 8 9〜： I 9 0 で
    [0219] ( 93 ) 6 -エ ト キ シカルボ二ルー 5 —メ チルー 7 — （ 2 —メ チ ルフ ヱニル） 一 4 , 7 — ジヒ ドロ ビラゾロ 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン、 融点 1 8 6 〜 1 8 7 'C
    [0220] 本発明を上逮の明細書およびそれに包含される実施例で十分 に説明したが、 これらは本発明の精神と範囲に反することなく 種々に変更、 修飾することができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 般式
    で表わされるポリ アザ複素環誘導体またはその医薬上許容され つ る ¾。
    上記式中、 各記号ば次の通りである。
    Rは水素、 低級アルキル、 環状アルキル、 フ リ ル、 チェニル、 ピリ ジルまたは置換基としてハロゲン、 低級アルキル、 ト リ フ ルォ ロメ チノレ、 アルコキ シ、 ァ ラノレキルォキ シ、 アルキノレチォ、 ァ ラルキルチオ、 テ シル、 水酸基、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ の
    1 〜 2個を有していてもよいフヱニルを示し、
    R 1 は水素、 シァノ 、 カノレバモイ ノレ、 カルボキ シル、 ァノレコ キシ部に置換基としてアルコキシ、 シァノ、 式 — N ( R ) ( R
    (ここで R 、 R έはそれぞれアルキルまたはァラルキルを示 すか、 隣接する窒素原子とともに 5 〜 7員の複素環を形成する 基を示す。 ） で表わされる基、 ニ ト ロ、 フ ヱ ニル、 ヘテロ ァ リ ールの. 1 〜 2個を有していてもよいアルコ キ シカルボニルまた はアルカ ノ ィ ルを示し、
    R 2 は低級アルキル、 ヒ ドロキ シアルキル、 ァセ ト キ シアル キノレ、 ノヽロアノレキノレ、 ジノヽロアゾレキノレ、 ト リ フスレオ ロメ チスレ、 ァノレコ キ シァ ゾレキル、 ジアルコ キ シメ チル、 低級アルキルカスレ ノ モイ ノレォキ シアルキノレ、 低級アルキルチオ力ルバモ イ ルォキ シアルキル、 ホノレ ミ ル、 ヒ ド ロキ シィ ミ ノ メ チルまたはシァノ を示し、
    X 、 Y 、 Ζは環 Αの環員であって、 それぞれ Nまたは C Hを 示す。
    2 般式
    で表わされる請求の範囲第 1項記載の化合物。
    上記式中、 各記号は次の通りである。
    Rは水素、 低級アルキル、 環状アルキル、 フ リ ル、 チェニル、 ピリ ジルまたは置換基としてハロゲン、 低級アルキル、 トリ フ ゾレオ ロメ チノレ、 アルコキシ、 ア ラスレキノレオキ シ、 アルキゾレチォ、 ァ ラルキルチオ、 ァ シル、 氷酸基、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ の 1 〜 2假を有していてもよぃフヱニルを示し、
    R 1 は水素、 シァノ 、 力ルバモ イ ル、 カルボキ シル、 アルコ キシ部に置換基としてアルコキシ、 シァノ、 式 — N ( R ) ( R )
    (ここで R 、 R έはそれぞれアルキルまたはァラルキルを示 すか、 隣接する窒素原子とともに 5 〜 Ί員の複素環を形成する 基を示す。 ） で表わされる基、 ニ ト ロ、 フ エニル、 ヘテロァリ ールの 1 〜 2偭を有していてもよいアルコ キ シカルボニルまた はアルカノ ィ ルを示し、
    R 2 は低級アルキル、 ヒ ドロキ シアルキル、 ァセ ト キ シアル キル、 ノヽロアルキル、 ジノヽロアノレキル、 ト リ フルォロメ チル、 アルコ キシアルキノレ、 ジアルコ キ シメ チル、 低級アルキルカル ノヾモイ ルォキ シアルキル、 低級アルキルチォカルノ モイ ルォキ シァノレキル、 ホル ミ ル、 ヒ ドロ キ シィ ミ ノ メ チルまたはシァノ を示す。
    3 . 一般式
    で表わされる請求の範囲第 1項記載の化合物。
    上記式中、 各記号は次の通りである。
    Rは水素、 低級アルキル、 環状アルキル、 フ リ ル、 チェニル、 ピリ ジルまたは置換基としてハロゲン、 低級アルキル、 ト リ フ ルォ ロメ チル、 アルコ キ シ、 ァ ラノレキノレオキ シ、 アルキルチオ、 ァ ラルキルチオ、 ァ シル、 水酸基、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ の
    1 〜 2偭を有していてもよいフヱニルを示し、
    R ' は水素、 シァノ 、 力ルバモ イ ノレ、 カ ノレボキ シル、 アルコ キシ部に置換基としてアルコ キシ、 シァノ、 式 — N ( R ) ( R
    (ここで R はそれぞれアルキルまたはァラルキルを示 すか、 隣接する窒素原子とともに 5 〜 7員の複素環を形成する 基を示す。 ） で表わされる基、 ニ トロ、 フヱニル、 ヘテロァリ ールの 1 〜 2偭を有していて もよいアルコ キ シカルボニルまた はアルカノ ィルを示し、
    R 2 は低級アルキル、 ヒ ドロキ シアルキル、 ァセ トキシアル キノレ、 ノヽ ロ ア ノレキゾレ、 ジ ノヽ ロ ア ノレキノレ、 ト リ フ スレオ ロ メ チノレ、 アルコ キ シァノレキル、 ジァゾレ コ キ シメ チル、 級アルキルカル バモイ ルォキ シアルキル、 低級アルキルチオ力ルバモイ ルォキ シァノレキル、 ホノレミ ル、 ヒ ド ロ キ シィ ミ ノ メ チルまたはシァノ を示す。
    4 . 一般式
    で表わされる請求の範囲第 1項記載の化合物。
    上記式中、 各記号は次の通りである。
    Rは水素、 低級アルキル、 環伏アルキル、 フ リ ル、 チェニル、 ピリ ジルまたは置換基としてハロゲン、 低級アルキル、 ト リ フ ルォ ロメ チル、 アルコ キシ、 ァ ラルキルォキ シ、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 ァ シル、 水酸基、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ の 1〜 2假を有していてもよいフヱニルを示し、
    R 1 ば水素、 シァノ 、 力ルバモイ ル、 カルボキシル、 アルコ キシ部に置換基としてアルコキシ、 シァノ、 式 _ N ( R i) ( R )
    (ここで R i、 R έはそれぞれアルキルまたはァ ラルキルを示 すか、 隣接する窒素原子とともに 5 〜 7員の複素環を形成する 基を示す。 ） で表わされる基、 ニ ト ロ、 フヱニル、 ヘテロァ リ —ルの 1 〜 2偭を有していてもよいアルコキシ力ルボニルまた はアルカノ ィルを示し、
    R 2 は低級アルキル、 ヒ ド π "キシァルキル、 ァセ トキシアル キクレ、 ノヽロア レキ レ、 ジハロアゾレキ レ、 ト リ フ レオ ロ メ チノレ、 アルコ キシアルキル、 ジアルコキ シメ チル、 ®級アルキルカル バモイ ルォキ シアルキル、 低級アルキルチオ力ルバモイ ルォキ シァノレキル、 ホルミ ル、 ヒ ド口 キ シィ ミ ノ メ チルまたはシァノ を示す。
    5 . 1 一フエ 二ノレ一 2 — ビベリ ジノ エチクレ · 5 —メ チルー 7 一 （ 3 —ニ ト ロ フエニル） 一 4 , 7 — ジヒ ド ロ ビラゾロ 〔 1 , 5 一 a 〕 ピ リ ミ ジ ン一 6 —カルボキ シ ラ ー トおよびそのジァス テレオマーである請求の範囲第 1項記載の化合物。
    6 . 6 —エ ト キ シカルボ二ルー 5 -メ チル - 7 - ( 2 — ト リ フルォ ロメ チルフ ヱニル） 一 4 , 7 — ジ ヒ ドロ ピラゾ口 〔 1 , 5 - a ) ビリ ミ ジンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
    7 . 1 — フエ 二ルー 2 —ビペ リ ジノ エチル ' 7 —メ チルー 5 ― ( 3 —ニ ト ロフエニル） — 5 , 8 — ジヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 ,
    2 - a ] ピ リ ミ ジ ン一 6 —カルボキ シ ラ ー ト およびそのジァス テレオマーである請求の範囲第 1項記載の化合物。
    8 . 6 —エ ト キ シカノレボニル— 5 , 7 — ジメ チノレー 5 , 8 - ジ ヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ビリ ミ ジ ンである請求の範囲 第 1 項記載の化合物。
    9 (a)—般式
    で表わされる化合物を脱水縮合させるか
    (W—般式 „2 γ0
    R1
    R
    で表わされる化合物と一般式
    で表わされる化合物とを付加縮合させるか、 (c)一般式
    R」 で表わされる化合物と一般式
    H
    N
    R - C H 0
    で表わされる化合物とを脱 Υ 縮合させ、 得られた化合物と一般
    ®
    式
    H2N Xヽ
    で表わされる化合物とを付加縮合させるか、
    (d)—般式
    R
    で表わされる化合物を水素ガスまたは錯金属氷.素化物と反応さ せるか、
    (e)必要に応じて得られた化合物を医薬上許容しう る酸付加塩、 金属塩に変換することを特徴とする一般式
    E
    R2、 ノ Nゾ X
    I (
    R
    で表わされるボリ ァザ複素璟誘導体またはその医薬上許容され う る塩の製造法。 上記式中、 各記号は次の通りである。
    R は水素、 低級アルキル、 環状アルキル、 フ リ ル、 チェニル、 ピリ ジルまたは 換基と してハロゲン、 低級アルキル、 ト リ フ ルォ ロ メ チル、 アルコ キ シ、 ァ ラノレキノレオキ シ、 ァノレキルチォ、 ァラルキルチオ、 ァシル、 水酸基、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ の 1〜 2偭を有していてもよいフ ニルを示し、
    R 1 は水素、 シァノ 、 カルノ モ イ ノレ、 カルボキ シル、 アルコ キシ部に置換基としてアルコキシ、 シァノ 、 式 一 N ( R i ) ( R
    (こ こで R 、 R iはそれぞれアルキルまたはァ ラ ルキルを示 すか、 隣接する窒素原子とともに 5〜 7員の複素環を形成する 基を示す。 ） で表わされる基、 ニ ト ロ、 フエニル、 ヘテロァリールの 1〜 2偭を有していてもよいアルコキシカルボニルまた はアルカ ノ ィ ルを示し、
    R 2 は低級アルキル、 ヒ ド ロキ シアルキル、 ァセ ト キ シアル キノレ、 ハ ロ アゾレキノレ、 ジノヽ ロアノレキノレ、 ト リ フゾレオ ロ メ チノレ、 アルコ キ シアルキノレ、 ジアルコ キ シメ チル、 低級アルキノレカ ル ノ モイ ルォキ シアルキル、 低級アルキルチオ力ルバモ イ ノレォキ シアルキル、 ホゾレ ミ ル、 ヒ ドロ キ シィ ミ ノ メ チルまたはシァノ を示し、
    X、 Y、 Ζは環 Αの環員であって、 それぞれ Nまたは C Hを 示す。
    1 0 . 請求の範囲第 1項記載の化合物の治療上有効量と、 製 薬上許容され得る担体からなる循環器系疾患予防 ♦ 治療用医薬 組成物。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US6583154B1|2003-06-24|Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
    EP1740591B1|2009-06-17|6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
    AU708750B2|1999-08-12|6-substituted pyrazolo {3,4-d} pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
    AU2004268024B2|2007-07-12|Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
    AU628913B2|1992-09-24|Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
    EP0973774B1|2003-01-22|1,5-dihydro-pyrazolo 3,4-d]-pyrimidinon-derivate
    US6673810B2|2004-01-06|Imidazo-heterobicycles as factor Xa inhibitors
    US6235742B1|2001-05-22|5-substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones
    EP1689751B1|2010-10-20|5,7-diaminopyrazolo[4,3-d]pyrimidines with pde-5 inhibiting activity
    EP0347146B1|1993-09-01|Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
    JP3599351B2|2004-12-08|新規の窒素系二環式誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
    AU2002343110B2|2008-10-30|Imidazopyridines, pyrimidines and triazines for enhancing cognition as GABA-A alpha 5 receptor subtype ligands
    KR100868841B1|2008-11-14|치환된2-피리디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 및7-피리디닐-2,3-디히드로이미다조[1,2-ａ]피리미딘-5|온유도체
    KR900007780B1|1990-10-20|축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
    KR100826817B1|2008-05-02|치환된 베타-카볼린
    FI94527C|1995-09-25|Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen bifenyyli-imidatsopyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
    US6787554B2|2004-09-07|Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives
    EP0656898B1|1997-01-22|Pyridopyrimidinone antianginal agents
    US6506771B2|2003-01-14|Heteroaryl-phenyl heterobicyclic factor Xa inhibitors
    JP2923742B2|1999-07-26|４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
    EP0161632B1|1991-04-10|Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelsowie Zwischenprodukte
    CA2723559C|2017-03-28|1,4-diaryl-pyrimidopyridazine-2,5-diones and their use
    DE69816608T2|2004-04-15|1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione als inhibitoren für die vermehrung von t-zellen
    EP2417112B1|2014-07-09|Sulfonamid- und sulfoximin-substituierte diaryldihydropyrimidinone und ihre verwendung
    ES2233671T3|2005-06-16|Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica.
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3579673D1|1990-10-18|
    JPS60193990A|1985-10-02|
    EP0183848B1|1990-09-12|
    JPH0417198B2|1992-03-25|
    EP0183848A1|1986-06-11|
    EP0183848A4|1987-10-27|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-09-26| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1985-09-26| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT BE CH DE FR GB NL SE |
    1985-11-08| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985901549 Country of ref document: EP |
    1986-06-11| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985901549 Country of ref document: EP |
    1990-09-12| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1985901549 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP59/47357||1984-03-12||
    JP59047357A|JPH0417198B2|1984-03-12|1984-03-12||DE8585901549A| DE3579673D1|1984-03-12|1985-03-07|Polyazaheterozyklische abkoemmlinge, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittelzusammensetzung.|
    AT85901549T| AT56450T|1984-03-12|1985-03-07|Polyazaheterozyklische abkoemmlinge, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittelzusammensetzung.|
    [返回顶部]