Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur utilisation pharmaceutique

专利摘要:

公开号:WO1985003938A1
申请号:PCT/JP1985/000101
申请日:1985-03-01
公开日:1985-09-12
发明作者:Yataro Ichikawa；Eishin Yoshisato；Toshiaki Harada；Hiroshi Imai；Yoji Suzuki；Seiji Miyano；Kunihiro Sumoto
申请人:Teijin Limited；
IPC主号:C07D501-00

专利说明:
[0001] 明 細'
[0002] 柳 発 明 の 名 称
[0003] セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体、そ の 製 造法 及 びそ の 薬学的 用 途
[0004] 技術分 野
[0005] 本発 明 は セ フ ァ σ ス ボ リ ン 誘導体 ， そ の 製造法 及 び そ の 薬学 的 用 途 に 関 す る 。 更 に 詳細 に は 、 本 発 明 は 強 力 な 抗 菌活 性 を 有 し 、 多 数 の グ ラ ム 陽性 菌 ， グ ラ ム 陰性 菌 の 生 育 を 強 力 に 阻止す る 新規 セ フ ア コ ス ボ リ ン 誘 導体 ， そ の 製 造法'及び そ の 案学 的 用 途 に 関 す る 。
[0006] 背 景技術
[0007] セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 骨 格 の 7 位 に 、 2 - メ ト キ シ ィ ミ ノ ー 2 一 ( 2 一 ア ミ ノ チ 了 ゾ 一 ノレ — 4 —ィ ノレ ) ァ セ ト ア ミ ド基 を 有 す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 は 、 第 3 世代 抗生物質 と し て 広 く 知 ら れ て ぉ 、 現在 医療 の 分野 に お い て 、 各種 の 感 染症 の 治 療案 と し て 重要視 さ れ て い る 。
[0008] 力 力 る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 と し て 、 例 え ば 3 位 に ァ セ ト キ シ メ チ ノレ 基 を 有 す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 （ セ フ オ タ キ シ ム ） が知 ら れ て お j 、 ー ラ ク タ マ ー ゼ に 対 し て 安 定 で あ る と い ぅ 特徵 有 し て い る 。 ま た 3 位 に 1 — メ チ ノレ 一 1 H — テ ト ラ ゾ ー ル ー 5 — ィ ル 一 チ オ メ チ ル 基 を 有 す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 （ セ フ メ ノ キ シ 厶 ） も 知 ら れ て お 、 グ ラ ム 陰性菌， グ ラ ム 陽性菌 に 対 し て 強 力 抗菌 活性を 有す る 。
[0009] 他方、 3 位 に 第 4 級 ア ン モ ニ ゥ ム メ チ ル 基を 有 す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 が知 ら れて お 、 例 え ば U.S .Patent. ½ 4,2 7 8,6 7 1 に は 、 ピ リ ジ ニ ゥ ム メ チ ノレ ， キ ノ リ ウ 厶 メ チ ノレ ， ピ コ リ ウ ム メ チ ノレ 等 の 第.4 級 ァ ン モ ニ ゥ 厶 メ チ ル 基 を 有す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体が開 示 さ れて い る 。 ま た特開 昭
[0010] 5 9— 2 1 9 2 9 2 号公 報 に は 、 3 位 に 1 — ( 1 ー ァ ザ ビ シ ク 口 — 〔2， 2, 2〕 一 ォ ク タ ン 一 1 ー ィ ォ ） メ チ ル 基等 の 第 4 級 ア ン モ ニ ゥ 厶 メ チ ル 基 を 有す る セ フ ァ ス ボ リ ン 誘 導体 が記 載 さ れ て る 。
[0011] し 力 し な が ら 、 3 位 に 1 一 （ 1 ー ァ ザ ビ シ ク ロ 一 〔3， 3, 0〕 ー ォ ク タ ン ー ϋ ー ィ ォ ） メ チ ル 基 等 の 特定 の 第 4 級 ア ン モ ニ ゥ 厶 メ チ ル 基 を 有す る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 は従来知 ら れ て い な い 。
[0012] 明 の 開 示
[0013] 本発明 の 目 的 は、 3 位 に 1 一 〔 1 — ァ ザ ビ シ ク a 一 〔3, 3, 0〕 ー ォ ク タ ン ー 1 - ィ ォ ） メ チ ル 基等 の 特定の第 4 級 ア ン モ ニ ゥ ム メ チ ル基 を 有す る 新 規 ¾ セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 を 提供す る こ と に あ
[0014] O 本発 明 の 他 の 目 的 は 、 強 力 る 抗 菌活性 を 有す る 新規 る セ フ ァ σ ス ボ リ ン 誘 導体 を 提供す る こ と に
[0015] 本 発 明 の 更 に 他 の 目 的 は 、 グ ラ ム 陽 性 菌 及 び グ ラ ム 陰性 菌 に 対 し て 強 力 な 抗 菌 活性 を 有 す る セ フ ア ス ボ リ ン 誘 導体 を 提供す る こ と に あ る 。
[0016] 本発 明 の 更 に 他 の 目 的は 、 特 に 縁膿 菌 ， チ フ ス 菌 ， ェ ン テ ロ バ ク タ 一 等 の グ ラ ム 陰性菌 ， 黄 色 ブ ド ー 状球 菌 , 化膿 レ ン サ球 菌 ， 枯草 菌 等 の グ ラ ム 陽性 菌 に 対 し て 強 力 る 抗 菌 活性 を 有 す る セ フ ァ ^α ス ボ リ ン 誘 導体 を 提供 す る こ と に あ る 。
[0017] 本発 明 の 更 に 他 の 目 的 は 、 抗 菌活性 が長 い 時 間 持銃す る 新規 な セ フ ァ σ ス ボ リ ン 誘 導体 を 提供 す る こ と に あ る ο
[0018] 本発 明 の 更 に 他 の 目 的 は 、 新規 な セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘 導体 の 製 造法 及び そ の 薬学的 用 途 を 提 供す る こ と に あ る 。
[0019] 本発 明 の 他 の 目 的 及 び利点 は 以 下 の 記 述 か ら 明 ら カゝ と な ろ う 。
[0020] '本発 明 に よ れば 、 こ れ ら の 目 的 及 び利 点 は 次 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 に よ っ て 達 成 さ れ る 。
[0021] す ¾ わ ち 、 本発 明 は 下記 式 （1) R³ (1) 式 中 、 R¹ は水素原子又は保護基を表わ す。 R² は水素原子， 置換 も し く は非置換の ア ル キ ル 基， 置換 も し く は非置換の シ ク >=· ア ル キ ル 基 又は置換 も し く は非置換の複 素環基を表わす < R³は 水素原子， 置換 も し く は非置換の 了 ル キ ル 基 ， シ 了 ノ 基 ， カ ル ボ キ シ 基 ， ア ル コ キ シ 力 ノレ ボ 二 ノレ 基 , カ ノレ バ モ イ ノレ基， カ ル ハ モ イ ル ォ キ シ 基， 複素環基， 水酸基， ア ル コ キ シ 基又はハ ロ ゲ ン 原子 を表わす 。 R⁴ , R⁵ は 同一 も し く は異 ] 、 水素原子又 は ア ル キ ル 基を 表わす。 は 0 ， 1 又 は 2 を表わす。 m 及び n は、 ^ が 0 の と き 、 1 又は 2 を表わす。 m 及 び n は、 が 1 又は 2 の と き 、 0 を表わす 。
[0022] X は 、 ^ 力； 0 又は 1 の と き 、 メ チ レ ン基 を表 わ す。 X は、 力； 2 の と き 、 メ チ レ ン 基， 置 換基を 有 する メ チ レ ン 基又は ォ キ ソ 基を表わ し 、 伹 し ， 及び R⁵ が水素原子を 表わす と き 、 X は メ チ レ ン基 で は な い 。
[0023] で表わ さ れ る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル で あ る 。 明 を 実 施す る た め の 最 良 の 形態
[0024] 式 （1) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 は 、 S> , m , n 及 び X の 定義 に よ ] 、 以 下 に 記 述す る 三 ッ の タ イ ブ に 分類 さ れ る 。
[0025] ( 1 -1 ) が 0 -、 一 m _及び n が 1 又 は一 2 、 X が メ チ レ ン 基 _で あ る セ フ 了 口 ス ボ _リ ン 誘 導体 こ の 場合 、 本発 明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 は 下 記式 （1— 1 )
[0026] 式 中 、 R¹ , R²， R³， ， R⁵， m 及 び n は 上記 定義 に 同 じ 。
[0027] で 表 わ さ れ る 。 式 （ 1—1 ) に お い て 、 m , n は そ れ ぞ れ 1 又 は 2 を 表わ す 。
[0028] ( 1 -2 ) カ s 1 m 及び n _0 、 _X _が メ _チ レ ン 基 で あ る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 こ の 場合 、 本 発 明 の セ フ ァ σ ス ボ リ ン 誘 導体 は 下 記式 （1—2 )
[0029] 〔 式中 、 , R² , R³， R⁴及び R⁵は上記定義に 同 じ 。 〕 で表わ さ れる 。
[0030] ( 1—3 ) ^ が 2 、 m 及び n が 0 、 X が メ チ レ ン基， 置換基 を 有す る _メ チ レ ン基又一は ォ キ ソ 基 で あ D _、 _但 し R³ , R⁴及び R⁵ が水素原子の と き X は メ チ レ ン 基では いセ フ 了 ロ ス ボ リ _ン 誘導体
[0031] こ の 場合、 本発明 のセ フ 了 ロ ス ボ リ ン 誘導'体は 下記式 （ 1一 3 ) 式 中 、 ： R¹ , H² , R³， R⁴ 及び R⁵ は上記 定義に 同 じ。
[0032] X は メ チ レ ン 基， 置換基 を 有す る メ チ レ ン基 又 は ォ キ ソ 基を 表わす。 伹 し R³ , R⁴ 及び R⁵が 水素原子 で あ る と き 、 X は メ チ レ ン 基では な し い 。
[0033] で表わ さ れ る 。 式 （1一 3 ) に お い て 、 X は メ チ レ ン 基， 置換基を 有す る メ チ レ ン基又は ォ キ ソ 基を 表 わす。 伹 し R³ , R⁴及び R⁵ が水素原子で あ る と き 、 X は メ チ レ ン 基 では ¾ い 。 置換基 を 有す る メ チ レ ン 基 の置換基 と し て は 、 例 え ば、 水酸基 ； 了 ミ ノ 基 ； 塩素， 臭 素， ヨ ウ 素 な どの ハ ロ ゲ ン 原子 ; メ チ ル ， ェ チ ル , プ ロ ピ ル, i s 0 — プ ロ ピ ル ， ブ チ ル ， tert — ブ チ ル ， ペ ン チ ル ， へ キ シ ル ¾ ど の ア ル キ ル 基等が挙げ ら れ る 。
[0034] 式 （ 1 )，（ 1一 1 ) , ( 1— 2 ) 及び （ 1—3 ) の セ フ 了 。 ス ボ リ ン 誘導体 は 、 式 HN で 表わ さ れ る 2 — 了 ノ チ 了 ゾ 一ノレ一 4 ー ィ ノレ 基 の 部分構造 を 有 す る 該部分構造は式
[0035] で表わ さ れ る 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ リ ン ー 4 - ィ ル 基 に 容易 に 異性化す る こ と が 可能 で あ る 。 それ故、 本発明 の 式 （ 1 ) , ( 1一 1 ) ，（ 1—2 ) 及び （ 1— 3 ) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体は 、 こ れ ら の いずれの互変異性 体 で あっ て も よ く 、 本発明 に お い て は 、 いずれの 互変異性体 も 包 含 さ れ る 。
[0036] 式 （ 1 ) ， 〔 1—1 ) ， （ 1—2 ) , ( 1-3 ) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 に お い て は 、 式
[0037] 一 C 一
[0038] II
[0039] N
[0040] OR² で表わ さ れ る 部分構造を 有 し て い る 。 該部分構造 は式
[0041] - C -
[0042] II
[0043] N
[0044]
[0045] OR² で表わ さ れ る シ ン 式
[0046] で表わ さ れ る ア ン チ型、 あ る いは こ れ ら 二 ッ の異 性体 の任意 の 割合いの 混合 で あ っ て も よ い 。 本発 明 の セ フ 了 ロ ス ボ リ ン誘導体 に おい て は 、 シ ン 型 が強力 な抗菌活性を 有する の で好 ま しい 。
[0047] 式 (1) , (1ー1) , (1—2) 及び （1—3) に お い て 、 R¹ は 水素原子又は保護基を 表わ す 。 保護基 と し ては 、 ァ シ ル基， 置換 さ れて い て も よ い ァ ラ ル キ ル基等 が挙げ ら れる 。 かか る 了 シ ル基 と し ては 、 例え ば ホ ノレ ミ ノレ , ァ セ チ レ ， プ ロ ビ ォ ニ ノレ ， ブ チ リ ノレ ， i s 0 一 ブ チ リ ノレ ， レ リ ノレ , i s 0 レ リ ノレ , ォ キ ザ リ ル ， ス ク シ ニ ル ， ビ バ ロ イ ル な ど の低級ァ ノレ カ ノ ィ ル 基- ; メ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ ， エ ト キ シ カ ノレ ，ボ 二 ノレ ， プ' ロ ボ キ シ カ ノレ 'ボ ニ ノレ , i s 0 一プ ロ ボ キ シ カ ノレ 'ボ 二 ノレ ， ブ ト キ シ カ ノレ ポ' 二 ノレ ， ペ ン チ ノレ ォ キ シ カ ル ボ- 二 ル な ど の低級 ア ル コ キ シ カ ル ボ 二 ノレ 基 ί メ シ ノレ , エ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ， プ ロ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ， i s.0 — プ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ， ブ タ ン ス ノレ ホ ニ ル な ど の低級ア ル カ ン ス ル ホ ニ ル 基 ； ベ ン ゾ ィ ノレ ， ト ル オ イ ノレ , ナ フ ト イ ノレ ， フ タ ロ イ ノレ ¾ ど の ァ ロ イ ノレ基 ; フ エ ニ ノレ ア セ チ ノレ ， フ エ 二 ノレ プ ロ ピ オ ニ ル る ど の ァ 'ラ ル カ ノ ィ ル 基 ； ベ ン ゾ ィ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル な ど の ァ ラ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 基 等が挙げ ら れ る 。 力ゝ カゝ る ァ シ ル 基は 、 適当 な 置換 基 を 1 個以上有 し て い て も よ い 。 置換基 と し て は 例 えば 、 塩 素， 臭 素， ヨ ウ 素， 弗 素 ¾ ど の ハ ロ ゲ ン 原子 ; シ ァ ノ 基 ; メ チ ノレ ， ェ チ ノレ ， プ ロ ピ ル ， ブ チ ル る ど の 低級 ア ル キ ル 基等 が挙げ ら れ る 。
[0048] 置換基を 有 し て い て も よ いァ ラ ル キ ル基 と し て は 例 え 、 べ ン ジ ノレ ， 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ， フ エ ネ チ ノレ ， ト リ チ ル ， 3， 4 ー ジ メ ト キ シ べ ン ジ ル ど が挙 げ ら れ る 。
[0049] 式 （ 1)， （1— 1) , ( 1—2) 及び （1—3) に お い て 、 R² は 水 素原子， 置換 も し く は 非置換の ア ル キ ル 基， 置 換 も し く は非 置換の シ ク ア ル キ ル 基又は 置換 も し く は非置換 の複 素環基を 表わす 。
[0050] 非置換の ア ル キ ル基 と し て は、 例 えば 、 メ チ ル， ェ チ ノレ , プ ロ ピ ノレ ， i s 0 — プ- ロ ピ ノレ , ブ チ ノレ ， sec ー ブ チ ノレ ， tert ー フ' チ ノレ ， ペ ン チ ノレ ， へ キ シ ル , へ プ チ ノレ ， ォ ク チ ノレ ， ノ ニ ノレ ， デ シ ノレ ¾ ど の 直鎖 も し く は 分岐状の Ci Cw ア ル キ ル基が挙 げ ら れ る 。 か か る 了 ル キ ル 基の 置換基 と し て は 、 例 え ば 、 カ ル ボ キ シ 基 ； メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ， ェ ト キ シ 力 ノレ ボ 二 ノレ ， tert 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ ， ペ ン チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ¾ ど の ア ル コ キ シ カ ノレ ボ ニ ル 基 ： ィ ミ ダ ゾ リ ル ， 5 — メ チ ル イ ミ ダ ゾ リ ル ， 1 一 メ チ ノレ イ ミ ダ ゾ リ ノレ ， 2 — メ チ ル ー 5 — 二 ト ロ ー 3 — ィ ミ ダ ゾ リ ル ， 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ リ ル ， 1 H — テ ト ラ ゾ リ ル ， 2 H — テ ト ラ ゾ リ ル ， チ ア ゾ リ ル ， 1 ー メ チ ル ー 1 H — テ ト ラ ゾ リ ル ， ピ ロ リ ド ン 一 3 — ィ ル ¾ ど の複 素環基等 が挙げ ら れ る < 非置換の シ ク ロ ア ル キ ル 基 と し て は 、 例 え ば、 シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ， シ ク ロ ブ チ ノレ ， シ ク ロ .ペ ン チ ノレ, シ ク 口 へ キ シ ル な ど の C₃〜 C₆ シ ク 口 ア ル キ ル 基；^ 挙 げ ら れ る 。 カゝ カ る シ ク σ ア ル キ ル 基の 置換基 と し て は 、 上記 し た ア ル キ ル 基の置換基 と 同様 の も の が挙げ ら れ る 。
[0051] 非置換 の複 素環基 と し て は 、 例 え ば 、 1 H — テ ト ラ ゾ リ ル ， 2 ϋ — テ ト テ ゾ リ ル ， ピ ロ リ ド ン 一 3 — ィ ル ， 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ リ ル ¾ ど が挙 げ ら れ る 。 か か る 複 素環基 の 置換基 と し て は 、 例 え ば、 メ チ ル ， ェ チ ソレ , プ ロ ピ ノレ , ブ チ ル な ど の ァ ノレ キ ル 基 ； メ ト キ シ ， エ ト キ シ ， プ ロ ボ キ シ ， ブ ト キ シ ¾ ど の ア ル コ キ シ 基 ； 弗 素， 臭 素， 塩 素 な ど の ハ ロ ゲ ン 原子等 が挙げ ら れ る 。
[0052] R2 と し て は 、 メ チ ノレ , ェ チ ル , プ ロ ピ ル ， i s 0 一 プ ロ ピ ル ， プ チ ル ， tert — プ チ ル ， へ キ シ ル な ど の低級 ア ル キ ル基 ； カ ル ボ キ シ メ チ ル ， 2 — 力 ル ボ キ シ ェ チ ル ， 2 一 カ ル ボ キ シ ー 2 一 プ ロ ピ ル, 2 一 カ ル ボ キ シ ー 2 ー ブ チ ル ， 3 一 カ ル ボ キ シ —
[0053] 3 ^ ン チ ル ¾ ど の カ ル ボ キ シ 基 で置換 さ れ た 低 級 ア ル キ ル 基が好 ま し い 。
[0054] 式 （1 ) , (1— 1 ) , — 2) 及び （ 1—3) に お い て 、 R³は 水 素原子， 置換 も し く は 非置換の ア ル キ ル 基 ； シ ァ ノ 基 ； カ ル ボ キ シ 基 ； ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 基
[0055] ； 力 ル バ モ イ ル 基 ； 力 ル バ モ イ ル ォ キ シ 基 ； 複素 環基 ； 水酸基 ； ア ル コ キ シ 基 ； 又 は ハ ゲ ン 原子 を 表わ す。
[0056] 非置換 の ア ル キ ル基 と し て は 、 例 え ば、 メ チ ル， ェ チ ノレ , プ ロ ビ ノレ , i s 0 一 プ ロ ピ ノレ , フ チ ノレ ， s e c — ブ チ ノレ ， tert— フ' チ ノレ , ペ ン チ ノレ ， へ キ シ ル な ど の 直鎖 も し く は分 岐状 の ^〜 ₆ ア ル キ ル基 が挙げ ら れ る 。 力、 カゝ る ア ル キ ル基の置換基 と し て は 、 例 え ば、 水酸基 ； シ ァ ノ 基 ； 力 ル バ モ イ ル ォ キ シ 基 ； メ ト キ シ ， エ ト キ シ ， ブ ト キ シ ， ペ ン チ ル ォ キ シ ， へ キ シ ル ォ キ シ ¾ ど の Ci Ce 低級 ア ル コ キ シ 基 ； カ ル ボ キ シ 基 ； 2 , 5 — ジ ヒ ド ロ ー 2 一 メ チ-ル ー 5 — ォ キ ソ ト リ ア ジ ン 一 3 — ィ ル ， 2, 5 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 —メ チ ノレ ー 5· — ォ キ ソ ト リ ア- ジ ン 一 3 — ィ ル な ど の複 素環基等が 挙げ ら れる 。
[0057] ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル基 と し て は 、 例 え t 、 メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ , エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ , プ ロ ボ キ シ カ ノレ ポ' 二 —ル _， ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ ， ペ ン チ ル 才 キ シ カ ノレ ポ- 二 ノレ ， へ キ シ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ¾ ど が挙げ ら れ る 。
[0058] 複素環基 と し ては、 例 え ば、 2， 5 — ジ ヒ ド ロ ー 2 一メ チ ル— 5 一ォ キ ソ ト リ ァ ジ ン — 3 一ィ ル ， 2， 5 ー ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2.—メ チ ノレ ー 5 —ォ キ ソ ト リ ア ジ ン一 3 一ィ ル ， 2 —ア ミ ノ チ ァ ゾ ー ル ー ₄ ー ィ ル な ど力；挙げ ら れる 。
[0059] ア ル コ キ シ 基 と し て は 、 例 え ば、 メ ト キ シ ， ェ ト キ シ ， プ ロ ボ キ シ ， ブ ト キ シ ， ペ ン チ ノレ ォ キ シ な ど が挙げ ら れ る 。
[0060] ハ ロ ゲ ン 原子 と し'ては、 例えば'塩素， 臭素， ョ ゥ 素な どが挙げ ら れ る 。
[0061] R³ と し ては 、 水素原子， 置換 も し く は非置換の メ チ ル 基 ； シ ァ ノ 基， ア ル コ キ シ カ ル ボ 二 ル 基 カ s 好 ま し 。
[0062] 式 （1) , (1一 1) , (1— 2) 及び （1—3) に お い て 、: ⁴,R⁵ は 同一 も し く は異 そ れぞれ水素原子又は ア ル キ ル 基を 表わす 。 ア ル キ ル基 と し ては 、 例え ば、 メ チ ノレ ， ェ チ ノレ , プ ロ ピ ノレ ， i s 0 — プ ロ ピ ル ， ブ チ ノレ ， sec ー フ チ ノレ , tert ー フ チ ノレ ， ペ ン チ ノレ ， へ キ シ ル な ど の 直 鎖 も し く は 分 岐 状 の （^〜(^ ァ ル キ ル 基が挙 げ ら れ る 。
[0063] R⁴ , R⁵ は 、 そ れ ぞ れ水 素 原子 が好 ま し い 。
[0064] 式 （1) ， （1— 1) , (1一 2) 及 び （1—3—) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 は ベ タ ィ ン.構造 を 有 す る が 、 本発 明 の セ フ ァ 口 ス ボ リ ン 誘 導体 は 、 例 え ば こ れ ら のベ タ ィ ン 構 造 か ら 誘 導 さ れ る 塩 で あ つ て も よ い 。 か か る 塩 と し て は 酸 付加塩 が挙 げ ら れ、 例 え ば 、 塩酸 塩， 臭 化 水 素酸 塩， 硫酸 塩， リ ン 酸塩 な ど の 無機 酸 塩 ； 酢 酸 塩， ト リ ク ^ ^ 酢 酸 塩 , ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 塩， マ レ イ ン 酸 塩， 酒 石酸 塩， メ タ 'ン ス ノレ ホ ン 酸 塩， ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸塩， ト ノレ ン ス ノレ ホ ン 酸塩な どの有機酸塩 ； ァ ル ギ ン 酸 塩 了 ス ラ ギ ン 酸 塩， グ ル タ ミ ン 酸 塩 な ど の ア ミ ノ 酸 塩等 が挙 げ ら れ る 。
[0065] こ れ ら の 酸 付加塩は 例 え ば 下記 式 （ ），（1つ で表 わ さ れ る CH₂) ',
[0066] CH₂)j- - Rミ
[0067] 2θ 0
[0068] Αΐΐχ , -^ 2 ,又は ₃
[0069] •®へ S,
[0070] θ 3㊀
[0071] 2Ααι , An₂ ，又は" Α ₃ 式 中 、 R¹， R² , R³ , R⁴， R⁵ , ， m， n 及び X は上記 定義 に 同 じ 。 Ari は一塩基酸 の 陰ィ オ ン ， An₂は 二塩基酸 の 陰 ィ ォ ン ， An₃は三塩基酸 の 陰 ィ ォ 、ン を 表わす 。
[0072] 式 ひつ， (1' に お い て 、 An は 、 , Br®, C¾COO^e, CC ₃COO^e， CF₃COO^G ど の一塩基酸 の陰 ィ オ ン を 表
[0073] わ し 、 は S0 な どの二塩基酸 の 陰ィ オ ン を 表わ し 、 ΑηΓ は Ρ0₄ _ な ど の三塩基酸 の陰 イ オ ン を 表わす 。
[0074] 式 （ 1 ) , ( 1一 1 ) , ( 1— 2 ) 及び （ 1—3 ) の セ フ 了 口 ス ボ リ ン 誘導体の他の塩 と し て は 、 4 位の カ ル ボ キ シ 基 にお け る 塩が挙げ ら れ る 。 力 か る 塩 と して は、 例 え ばア ル 力 リ 金属塩 C ナ ト リ ゥ ム 塩 ·， 力 リ ゥ ム 塩 な ど ） 、 ア ル カ リ 土類金属塩 （ カ ル シ ウ ム 塩， マ グ ネ シ ウ ム 塩 な ど ） 、 ア ン モ ニ ゥ ム 塩， 有機塩 基 と の 塩 （ ト リ エ チ ル ア ミ ン 塩 ， ト リ メ チ ノレ ア ミ ン 塩 ， ピ リ ジ ン 塩 な ど ） 等 が挙 げ ら れ る 。
[0075] 式 （ 1 ) , ( 1一 1 ) , ( 1 _2 ) , 〔 1一 3 ) の セ フ ァ 口 ス ボ リ ン 誘 導体 は 、 4 位 の カ ル ボ キ シ 基 が エ ス テ ル 化 さ れ た エ ス テ ル 体 で あ っ て も よ い 。 力 力 る エ ス テ ル と し て は 生 理学的 に 容易 に 加 水分 解 さ れ る も の が好 ま し い 。 こ の よ う ¾ エ ス テ ル と し て は 、 例 え ば 、 メ ト キ シ メ チ ル ， エ ト キ シ メ チ ル , メ ト キ シ ェ チ ノレ ， エ ト キ シ ェ チ ノレ エ ス テ ル な ど の ア ル コ キ シ ァ ノレ キ ノレ エ ス テ ル ； 'ァ セ ト キ シ メ チ ル ， プ ピ オ 二 ル ォ キ シ メ チ ル ， ブ チ リ ル ォ キ シ メ チ' ル ， パ レ リ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ , ビ バ 口 イ ノレ オ キ シ メ チ ノレ エ ス テ ノレ ど の ア ル カ ノ ィ ノレ ォ キ シ ア ル キ ル エ ス テ ル ； イ ン タ" 二 ノレ ， フ タ リ ジ ノレ ， グ リ シ ノレ オ キ シ メ チ ノレ， フ エ ニ ル ダ リ シ ル ォ キ シ メ チ ル エ ス テ ル 等 が挙 げ ら れ る 。
[0076] 本発 明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 ， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル は 、 結 晶 の 形態 に あ る も の が ィ匕学的 に 安定 で あ る 。 そ れ 故 、 結 晶 性 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 ， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル が 、 医 薬組 成 物 の 活性 成分 と し て 使用 さ れ る 時 に 好 ま し い 。 か カゝ る 結 晶 は 、 無水 物 あ る い は 3Ζ4 — 水和 物 ， 1 — 水和 物， 1 ， 5 —水和 物， 3 —水 和 物， 5 —水和物 る ど の 水 和 物 で あ っ て も よ い 。 本 発明 の セ フ ァ σ ス ボ リ ン 誘導体 の好 ま し 具 体例 を 挙 げ れば次 の と お で あ る 。
[0077] 式 1一 1 ) の セ フ ァ _口 ス ボ リ ン誘 導体
[0078] (100) (6R, 7R) - 7 - CZ) - 2 - C 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 一ィ ル ) 一 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 —ァ ザ ビ シ ク σ 〔3,3, 0〕 ォ ク タ ン ー 1 ー ィ ォ ） メ チ ル ― 3 ー セ フ エ ム 一 4 — カ ル ボ キ シ レ ー ト
[0079] (102) (6R, 7R) -7 - C (Ζ) - 2 一 （ 2 ー ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 一ィ ル ) 一 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 ー ァ ザ ビ シ ク ロ 〔4, 3, 0〕 ノ ナ ン 一 1 ー ィ ォ ） メ チ ル ー 3 一 セ フ エ 厶 ー 4 一カ ノレ ポ' キ シ ' レ — ト
[0080] (104) (6R, 7R) - 7 - C (Ζ) ~2 ― ( 2 一 ア ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ) 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 1 —ァ ザ ビ シ ク ロ 〔4,4,0〕 デ カ ン 一 1 ー ィ ォ ） メ チ ル ー 3 — セ フ エ 厶 ·一 4 一 力 ノレ 'ボ キ シ レ ー ト
[0081] (106) (6R, 7R) - 7 - C (Ζ) — 2 — ( 2 - ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 — イ ソレ ） 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一ァ ザ ー 8 — メ チ ル ビ シ ク 口 〔3，3， 0〕 ォ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ ) メ チ ル—一 3 — セ フ ァ ム 一 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト 7
[0082] (108) (6R, 7R) 一 7 — (： (Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル一 4 — ィ ノレ ) 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ一 8 一 シ ァ ノ ビ シ ク 口 〔3, 3,0〕 ォ ク タ ン ー 1 一 ィ ォ メ チ ノレ ー 3· ~ " セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ 'ボ キ シ レ ー ト
[0083] (110) (6R, 7R) - 7 - C (Z) 一 2 — （ 2 — ァ ミ ノ ： チ ア ゾ ー ノレ 一 4 一 ィ ノレ ) 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 一 （ 1 一ァ ザ ー 8 — ヒ ド π キ シ メ チ ル ビ シ ク ロ 〔 3 , 3 , 0〕 オ タ タ ン — 1 一 ィ ォ ) メ チ ル ー 3 —セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ポ' キ シ レ—' ト
[0084] (112) ( 6R, 7R) - 7 - C (Z) 一 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 一ィ ル ） 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 一 （ 1 — ァ ザ — 8 一 力 ル バ モ イ ル ビ シ ク 口 〔 3 , 3， 0〕 ォ ク タ ン 一 1 — ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ，ボ キ シ レ 一 ト
[0085] (114) (6R, 7R) - 7 - C (Z) — 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 —ィ ル ) 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 —ァ ザ 一 8 — カ ノレ バ モ イ ル ォ キ シ ビ シ ク 口 〔 3， 3， 0〕 ォ ク タ ン ー 1 一 ィ ォ ) メ チ ル ー 3 ー セ フ エ 厶 一 4 一 カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト (116) (6R, 7R) — 7 — 〔 （Z) — 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チ 了 ゾ一ル ー 4 一イ ソレ ) 一 2 — （ 2 —カ ル ボ キ シ プ ロ ピ ノレ — 2 一ィ ル ォ キ シ ィ ミ ノ ) ァ セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — （ 1 ー ァ ザ ビ シ ク ロ 〔3 , 3， 0〕 ォ ク タ ン ー 1 ー ィ ォ ） メ チ ル ー 3 ー セ フ エ 厶 ー ·4 一カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト
[0086] (118) (6R, 7R) - 7 - C (Ζ) — 2 — ( 2 —ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 一 ィ ル ） 一 2 一 （ 5 ー メ チ ノレ イ ミ ダ ゾ ー ノレ一 4 一イ ノレ メ ト キ シ ィ ミ ノ) ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ ビ シ ク ロ 〔3 , 3 , 0〕 ォ ク タ ン 一 1 ー ィ ォ ） メ チ ル ー 3 k フ エ 厶 _ 4 一カ ル ボ キ シ レ ー ト
[0087] (120) (6R, 7R) - 7 - C (Z) — 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 ー ィ ル ） 一 2 —力 ソレ ボ キ シ メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 ー ァ ザ ビ シ ク 口 〔3, 3 , 0〕 ォ ク タ ン 一 1 ー ィ ォ ) メ チ ル — 3 — セ フ エ 厶 ー 4 — カ ル ボ' キ シ レ 一 ト
[0088] (122) C6R, 7R) 一 7 — ！： （Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ 了 ゾ 一ノレ一 4 — イ ソレ ) 一 2 — 〔 2 —力 ノレ ボ キ シ エ ト キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一
[0089] 3 一 1 — ァ ザ ビ シ ク 口 〔3 , 3 , 0〕 ォ ク タ ン 一 1 — ィ ォ ） メ チ ル— 3 —セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト t
[0090] o ϋΐ o
[0091] GO C O CO
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[0103] 1 J> 4 V 1 - 1 r 1 ij- 1 CO 1 1 1 1 1 1 1 1 1 -r 1 -a V 1 1
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[0120] CO CO S' V O n V— s
[0121] (132) (6R，7R) ™ 7 - C (Z) — 2 — （ 2 - ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル一 4 —ィ ル ） 一 2 — （ ピ ロ リ ド ン ー 3 一ィ ル メ ト キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — （ 1 — ァザ ビ シ ク ロ 〔3,3, 0〕 ォ ク タ ン 一 _1 ー ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3 —セ フ エ 厶 一 4 一 力 ノレ 'ボ キ シ レ ー ト
[0122] 〔134) (6R, 7R) -7 - C (Z)— 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ア ゾ 一 ル ー 4 — ィ ル ） 一 2 一 ( 2 —力 ル ポ' キ シ プ ロ ピ ノレ ー 2 一ィ ル ォ キ シ ィ ミ ノ ) ァ セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — （ I 一ァ ザ ビ シ ク コ〔4, 3， 0〕 ノ —ナ ン — 1 一 ィ ォ ) メ チ ル ー 3 ー セ フ ェ ム ー 4 — カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト
[0123] (136) C6R, 7R) - 7 - C (Z) - 2 ― ( 2 ー ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ソレ ー 4 一ィ ノレ ) — 2 一 ( 2 一 ' カ ル ボ' キ シ プ ロ ピ ノレ ー 2 — イ ノレ オ キ シ ィ ミ ノ ) ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 一 （ 1 —ァ ザ ビ シ ク ロ 〔4, 4,0〕 デ カ ン一 1 一 ィ ォ ） メ チ ル ー 3 ー セ フ エ 厶 一 4 一カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト
[0124] 〔138) (6R, 7R) - 7 - C (Z) - 2 一 ( 2 ー ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ) 一 2 — ( 2 —力 ノレ ポ- キ シ プ ロ ピ ノレ _ 2 一 イ ノレ オ キ シ ィ ミ ノ ) ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （： 1 ー ァ ザ 一 8 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル 〔3,3,0〕 ォ ク タ ン — 1 ー ィ ォ ） メ チ ル 一 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 力 ノレ 'ボ キ シ レ 一 ト
[0125] 式 （ 1-2 ) の セ _フ ァ _ロ ス ボ リ ン 誘導 体
[0126] (200) (6R, 7R) 一 7 — 〔 (Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 一 ィ ノレ ) 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ ビ シ ク 口 〔2,2, 1〕 ヘ プ タ ン ー 1 — ィ ォ ） メ チ ル ― 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト (202) (6R, 7R) 一 7 — 〔 （Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 一 ィ ル ) 一 2 一 ( 2 — カ ル ボ キ シ プ ロ ピ ル 一 2 — ィ ル ォ キ シ ィ ミ ノ ) ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 ー ァ ザ ビ シ ク コ 〔2, 2, 1〕 ヘ プ タ ン ー 1 ー ィ ォ ） メ チ ル ー 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ポ' キ シ レ ー _ ト (204) (6R, 7R) 一 7 — 〔 （Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ) 一 2 —カ ノレ ポ' キ シ メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — ( 1 ー ァ ザ ビ シ ク コ 〔2,2, 1〕 ヘ プ タ ン 一 1 ー ィ ォ ) メ チ ノレ 一 3 k フ エ 厶 ー 4 一 カ ノレ ポ- キ シ レ ー ト
[0127] (206) ( 6R, 7R) - 7 - C (Z) - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 一ィ ノレ ) — 2 — ( 2 一 力 ノレ ボ キ シ エ ト キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一
[0128] 3 一 （ 1 — ァ ザ ビ シ ク 口 〔2, 2, 1〕 ヘ プ タ ン 一 1 一ィ 才 ) メ チ ノレ一 3 フ エ 厶 ー 4 一 カ ノレ ボ キ シ レ 一 ト
[0129] (208) C6R.7R) - 7 - C (Z) — 2 — （： 2 —ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 一ィ ル ） 一 2 — ( ィ ミ ダ ゾ 一ノレ 一 4 一 イ ノレ メ ト キ シ ィ ミ ノ 了 セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 - ァ ザ ビ シ ク ロ 〔2, 2, 1〕 へ プ タ ン 一 1 一ィ ォ ） メ チ ル ー 3 —— t フ エ 厶 一 4 一 力 ノレ ポ' キ シ レ ー ト
[0130] (210) C6R_t 7R) — 7 — 〔 〔Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ 一 ル ー 4 一 ィ ル ） 一 2 — （ 5 ー メ チ ノレ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ 一 4 一イ ノレ メ ト キ シ ィ ミ ノ) ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 一 （ 1 —ァ ザ ビ シ ク ロ 〔2, 2, 1〕 ヘ プ タ ン ー 1 一 ィ ォ ） メ チ ル ー 3 t フ 厶 ー 4 一カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト
[0131] (212) (6R, 7R) - 7 - (Z) — 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ一 4 — ィ ル ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ 一 4 ー メ チ ル ビ シ ク 口 〔2，2, 1〕 ヘ プ タ ン ー 1 一 ィ ォ ) メ チ ル ー 3 フ エ ム ー 4 一カ ル ボ キ シ レ ー ト
[0132] C214) C6R, 7R) - 7 - C (Z) — 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ 一 ル ー 4 一 ィ ル ) 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一ァ ザ ー 4
[0133] — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ビ シ ク ロ 〔2， 2 , 1〕 ヘ プ タ ン一 1 一ィ ォ ) メ チ ノレ 一 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ 'ボ キ シ レ ー ト
[0134] (216) (6R, 7R) - 7 - C (Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ ·一 4 一ィ ノレ ) 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 一 （ 1 一ァ ザ ー 4 一 ク 口 口 メ チ ノレ ビ シ ク 口 〔2,2, 1〕 ヘ プ タ ン ― 1 ー ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3 ー セ フ エ 厶 — 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト
[0135] 式 _( 1-3 ) の セ フ ァ _ロ ス ボ リ ン 誘 導体
[0136] (300) (6R, 7R) - 7 - C (Z) 一 2 — ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 一 ィ ル ） 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — ( 1 — ァ ザ 一 3 一ォ キ ソ ビ シ ク 口 〔2,2,2〕 ォ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3 ― セ フ エ 厶 一 4 一 カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト
[0137] (302) ( 6R, 7R) - 7 - (Z) 一 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ) 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ ビ シ ク ロ 〔 2, 2, 2〕 オ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ル ポ' キ シ レ ー ト
[0138] (304) ( 6R, 7R) — 7 — 〔 （： Z) — 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ) 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ 一 3 ー ク 口 口 ビ シ ク 口 〔2,2, 2〕 ォ ク タ ン 一 1 一 ィ ： ί"· ) メ チ ノレ 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ 'ボ キ シ レ ー ト
[0139] (306) (6R.7R) — 7 — 〔 （Ζ) — 2 — 〔 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ 一 ノレ 一■ 4 — ィ ノレ ） — 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 — ァ ザ 一 3
[0140] — ア ミ ノ ビ シ ク 口 〔2 , 2 , 2〕 ォ ク タ ン ー 1 — ィ ォ ） メ チ ル ー 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト
[0141] (308) ( 6R, 7R) - 7 - (Ζ) 一 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ 一 ル一 4 一 ィ ル ） 一 2 —カ ル ボ キ シ プ ロ ピ ル 一 2 一ィ ル ォ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — （ 1 一ァ ザ ー 3 —ォ キ ソ ビ シ ク ロ 〔2，2 , 2〕 ォ ク タ ン ー 1 — ィ ォ ） メ チ —ル ー 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ 'ボ キ シ レ ー ト (310) C6R, 7R) - 7 - C CZ) - 2 — 〔 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ソレ ー 4 一ィ ル ） 一 2 一 （ 2 一カ ル ボ キ シ エ ト キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一
[0142] 3 — （ 1 —ァ ザ ー 3 — ォ キ ソ ビ シ ク ロ 〔2, 2 , 2〕 ォ ク タ ン ー 1 ー ィ ォ ） メ チ ル ー 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ；^ ' キ シ レ ー ト
[0143] (312) C6R, 7R) — 7 - 〔 （Ζ) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル ー 4 一 ィ ル ） 一 2 — （ イ ミ ダ ゾ
[0144] — ル ー 4 ー ィ ル ォ キ シ イ ミ ド ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一ァ ザ ー 3 —ォ キ ソ ビ シ ク a 〔2, 2, 2〕 ォ ク タ ン — 1 ー ィ ォ ) メ チ ル ー 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ 'ボ キ シ レ ー ト
[0145] (314) ( 6R, 7R) 一 7 — 〔 （Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル一 4 ー ィ ル ） ー 2 一 ( 5 ー メ チ ノレ ィ ミ ダ ゾ ー ル ー 4 — ィ ル メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 一 ァ ザ ー 3 —ォ キ ン ビ シ ク 口 〔 2 , 2 , 2.〕 ォ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ） メ チ ノレ ー 3 フ エ 厶 ー 4 一カ ノレ ポ' キ シ レ
[0146] ― ト
[0147] (316) (6R, 7R) — 7 — 〔 （Z) — 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ) 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 一 （ 1 ー ァ ザ一 4 — メ チ ル ビ シ ク 口 〔2, 2， 2〕 ォ ク タ ン ー 1 一 ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3 — セ フ エ 厶 — 4 一 カ ノレ ポ' キ シ レ 卜
[0148] (318) C6R, 7R) - 7 - C CZ) — 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ 一 ル ー 4 一 ィ ル ） 一 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 1 — ァ ザ ー 4 一 シ ァ ノ ビ シ ク コ 〔2 ,2 ,2〕 ォ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ ） メ チ ノレ 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 — カ ル ボ キ シ レ ー ト
[0149] (320) ( 6R, 7R) — 7 — 〔 （Z) — 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ 一 ノレ一 4 一 ィ ノレ ) — 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — f l 一 ァ ザ ー 4 ー ェ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル ビ シ ク 口 〔2, 2, 2〕 ォ ク タ ン ー 1 ー ィ ォ ) メ チ ノレ .■— 3 — セ フ エ 厶 — 4 — カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト
[0150] 〔322) (6R, 7R) - 7 - C (Z) — 2 — （： 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ 一 ノレ一 4 ー ィ ノレ ) — 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — C 1 ー ァ ザ — 4 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ビ シ ク ロ 〔 2， 2 , 2〕 ォ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3 t フ エ 厶 ー
[0151] 4 — カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト
[0152] (324) (6R, 7R) - 7 - C (Z) — 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ア ゾ 一 ノレ 一 4 ー ィ ノレ ) 一 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 1 — ァ ザ 一 4 一 （ 2, 5 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 ー メ チ ル ー 5 —ォ キ ソ ト リ ア ジ ン 一 3 — ィ ル ） —チ オ メ チ ル ビ シ ク コ 〔2 , 2， 2〕 ォ ク タ ン 一 1 ー ィ ォ 〕 メ チ ノレ 一 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ' ト 本発明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体、 そ の 塩 又は エ ス テ ル の 製造法 につ い て 以下 に 詳述す る 。 本発 明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体， そ の塩又 は そ の ェ ス テ ル は 、 以下 に 詳述す る 各種の 方法 CReact ion Scheme A〜 E )に よ って製 造す る こ と が で き る 。
[0153]
[0154] (2) (3) R³
[0155] (1)
[0156] Re a c t i o n S c h eme A で は 、 式（2) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 化 合物又 は そ の 塩 と 、 式 （3> の ィヒ 合物又 は そ の 塩 と を 反応 せ し め る 。 反応生成物 は 必要 に 応 じ て 脱 保護， 塩生成， ュ ス テ ル 化 及び / 又 は 還 元 反応 に 付 さ れ る 。
[0157] 式 （2) に お い て 、 R¹ 及 び R²は 式 （1) の 定義 と 同様 で あ i？ 、 Q は ァ シ ル ォ キ シ 基， カ ノレ バ モ イ ノレ ォ キ シ 基又 は ハ 《 ゲ ン 原子 を 表 わ し 、 ρ は 0 又 は 1 を 表 わ し 、 R⁸ は 水 素原子又 は 保護基 を 表 わ す 。
[0158] ァ シ ル ォ キ シ 基 の 好 ま し い 例 と し て は 、 例 え ば. ァ セ チ ル ォ キ シ ， ト リ フ ル ォ ロ ア セ チ ル ォ キ シ ， ト リ ク ロ ロ ア セ チ ノレ ォ キ シ ， プ ロ ピ オ ニ ル ォ キ シ,
[0159] 3 — ォ キ ソ ブ チ リ ル ォ キ シ ， 3 — カ ル ボ キ シ プ ロ ピ オ ニ ル ォ キ シ ， 2 — 力 ル ポ' キ シ ベ ン ゾ ィ ル ォ キ シ ， 4 — カ ル ボ' キ シ プ チ リ ル ォ キ シ ， マ ン デ リ ノレ ォ' キ シ ， 2 一 （ カ ノレ ボ エ ト キ シ カ ル バ モ イ ソレ ) ベ ン ゾ ィ ル ォ キ シ ， 2 一 （ カ ル ボ ェ ト キ シ ス ル フ ァ モ イ ノレ ） ベ ン ゾ イ ノレ オ キ シ ， 3 — エ ト キ シ カ ル モ イ ル プ ロ ピ オ 二 ル ォ キ シ ¾ ど 力 S挙げ ら れ る 。
[0160] ハ ロ ゲ ン 原子 と し て は 、 例 え ば 、 ヨ ウ 素， 臭 素, 塩 素 な ど が挙 げ ら れ る 。
[0161] R^eの 保護基 と し て は 例 え ば、 メ チ ル ， ェ チ ル ， プ ロ 匕- ノレ ， i S 0 ー プ α ピ ノレ ， プ チ ノレ , ペ ン チ ノレ , へ キ シ ル ¾ ど の低級 ア ル キ ル 基 ； ァ セ ト キ シ メ チ ノレ ， プ ロ ピ オ ニ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ， ブ チ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ， ノく レ リ ノレ ォ-キ シ メ チ ノレ ， ピ パ- ロ イ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ ¾ ど の ア ル カ ノ ィ ノレ 才 キ シ ア ル キ ル 基 ; メ ト キ シ メ チ ノレ ， エ ト キ シ メ チ ノレ ， メ ト キ シ ェ チ ノレ ， エ ト キ シ ェ チ ノレ な ど の ア ル コ キ シ ア ル キ ノレ 基 べ ン ジ ノレ ， ■ 4： ー メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ，. 4 一 二 ト ロ べ ン ジ ノレ ， フ エ ネ チ ノレ , ト リ チ' ノレ ， ジ フ エ ニ ノレ メ チ ル ， ビ ス （ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） メ チ ル ， 3 , 4 — ジ メ ト キ シ ベ ン ジ ル ¾ ど の 置換さ れ て い て も よ い ァ ラ ル キ ル基 ^ 2 ー ョ ― ド エ チ ル ， 2 ， 2 ， 2 ― ト リ ク ロ ロ ェ チ ノレ ■る ど の ハ ロ ゲ ン ィ匕 ア ル キ ル 基 ：. ビ ニ ル ， ァ リ ル な ど の ア ル ケ ニ ル 基 ; フ エ ニ ル ， 4 — ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ， — ト リ ノレ ， キ シ リ ノレ , メ シ チ ノレ ど の 置換 さ れ て い て も よ い ァ リ ル 基 ； ト リ メ チ ル シ リ ル , ト リ ェ チ ノレ シ リ ノレ , tert 一 ブ チ ル ジ メ チ ル シ リ ル ， ト リ ブ チ ル シ リ ル ¾ ど の ト リ ア ル キ ル シ リ ル 基等 が挙 げ ら れ る 。 ¾ か で も 、 は ト リ ァ ル キ ル シ リ ル基 が好 ま し い 。 R⁶力 ト リ ア ル キ ル シ リ ル 基 で あ る 場合 、 Re action Sc heme A の 反応 に お い て 式（1) の セ フ 了 α ス ボ リ ン 誘 導体 の 厶²— 異性 体 の生 成が 抑制 さ れ る た め 、 目 的 と す る 式 （1) の セ フ ァ α ス ボ リ ン 誘 導体 が高 収率 で 得 ら れ る 。
[0162] 式 （2) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン ィ匕合 物は 、 そ の 塩 で あ っ て も よ い 。 好 ま し い 塩 と し て は 、 式 （1) , (1一 1 )，（ 1-2 ) 及 び （ 1一 3 ) の セ フ ァ σ ス ボ リ ン 誘 導体 に お い て 、 例 示 し た塩 と 同様 の 塩 が 挙げ ら れ る 。
[0163] 式 （2) の セ フ ァ ο ス ボ リ ン ィヒ合 物 は 公知 の 化合 物 で ぁ 、 公 知 の 方法 （ U.S . Patent M. 4,298,606 ,
[0164] U.S .Patent /¾ 4,4 0 6,8 9 9 ， U.S . Patent AS.
[0165] 4,3 9 9，1 3 1 ) に よ っ て 製造 し 得 る 。
[0166] 式 （ 3 ) に お い て 、 R³ , R⁴， R⁵ ， ， m , II 及 び X は 式 (1 ) の 定義 と 同様 て あ る 。 式 （3) の 化合 物は 、 そ の 塩 で あ っ て も よ く 、 好 ま し い塩 と し て は 、 例 え ば 、 無機 酸 塩 （ 塩酸 塩， 昊 化 水 素 酸 塩， 硫酸 塩， リ ン 酸 塩 な ど ） ， 有 機酸 塩 （ 酢酸 塩， マ レ イ ン 酸 塩， 酒石酸 塩， ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 塩， ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 塩 な ど ） 等 が挙 げ ら れ る 。 式 （3) の 化合物は 公知 の 化 合物 で あ ] 、 公知 の 方法 （ J.Org.Chem.4 6 ， 1 73 7- 17 3 8 ， 1 9 8 1 Synthe s i s , 701 ,Sept em er, 1978) に よ っ て 製造 し 得 る 。
[0167] 式 〔2) の セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘 導体 又 は そ の 塩 と 式 （3) の 化合物又 は そ の 塩 と の 反応は 、 不活性有 機溶媒 中 で両者 を 接触せ し め る こ と に よ 行 な わ れ る
[0168] 不 活性有機溶媒 と し て は 、 例 え ば 、 メ チ レ ン ク 口 ラ イ ド， ジ ·ク ロ ロ メ タ ン ， ク ロ α ホ ル ム ， 四塩 ィ匕炭 素， 1 , 2 — ジ ク 口 口 エ タ ン な ど の ノ、 コ ゲ ン ィ匕 炭 化水 素類 ； ジ ェ チ ル ー テ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン ， ジ メ ト キ シ ェ タ ン な ど の ェ 一 テ ノレ '類 ; へ キ サ ン , ベ ン ゼ ン , 卜 ノレ ェ ン , キ シ レ ン な ど の炭化水 素類 ； ァ セ ト ニ ト リ ル ； ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド ； ジ ェ チ ル ァ セ ト ア ミ ド ; ジ メ チ ノレ ス ル ホ キ シ ド ； 酢酸 ェ チ ル等が挙げ ら れ る 。
[0169] 反応温度 は室 温 も し く は そ れ以 下 の 温度 が好 ま し く 、 通常 一 3 0 °C 〜 十 5 0 °C の 範 囲 で実施 する の が よ い 。
[0170] 式 （2) の セ フ ァ 。 ス ボ リ ン ィヒ合物 も し く は そ の 塩 と 、 式 （3) の 化合物 も し く は そ の 塩 と は 等 モ ル 量 が反応す る が 、 反応 を 行 ¾ う に 際 し て は 、 通常. 式 （2) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 化合物 も し く は そ の 塩 に 対 し て 、 式 （3) の 化合物 も し く は そ の 塩 は 0.7 〜 1 0 倍 モ ル ， 好 ま し く は 1.0 〜 ； 1 0 倍 モ ル 使用 さ れ る 。
[0171] 反応は 両者 を 単 に 攪 拌 す る だ け で 進 行 し 、 反応 時間 は 反応溶媒 、 反応温 度 等 に よ っ て 異 な る が 、 通 常 5 分 〜 3 時 間 で あ る 。
[0172] 反応生 成物 は 溶媒 抽 出 ， 晶析， ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 等 の 公 知 の 手段 に よ っ て 単離精製 す る こ と が で き る 。
[0173] 本反 応 に お い て は 、 原 料 ィヒ合 物 と し て 、 化合 物 ( 2) の シ ン 異性体 を 用 い た場合 に は 、 シ ン 異性体 の 目 的物 （1) が 得 ら れ る 。 ィヒ 合 物 （2) の シ ン 及び ア ン チ異性体 の 混 合物 を 原料 と し て 用 い た 場合 に は 、 目 的 物 （1 ) の シ ン 及び ア ン チ 異性体 の 混 合物 が 得 ら れ る 。 力、 カゝ る 混 合 物は 、 晶 析， ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 等 の 通常 の 手 段 に よ 分 離 で き る 。
[0174] 反応 生 成 物 は 、 必要 に 応 じ て 、 脱保護， 塩生成, エ ス テ ル ィヒ， 及 び又 は 還元 反応 に 付 さ れ る 。 脱保 護反 応 は そ れ 自 体公 知 の 反応 で ぁ 、 カ ル ボ キ シ ル 基 の 保護 基 は 、 酸 も し く は ア ル カ リ の 存 在 下 で の 加 水分 解反応等 に よ っ て 除去 す る こ と が で き る。 ァ ミ ノ 基 の 保護基 は 、 酸 あ る い は 接触 還元等 に よ つ て 除去す る こ と ：^ で き る （ U.S . Patent
[0175] 4,1 5 2,4 3 3 ； U.S .Patent M 4,2 9 8,6 0 6 ) ₀ 塩生成反応は そ れ 自 体公 知 の 反応 で ぁ 、 例 え ば上記 反応 で 得 ら れ る 式 （1) のベ タ ィ ン 構造 の 化 合物 を 、 塩酸， 臭化 水 素酸 ， 硫酸， 硝 酸， リ ン酸， 酢酸 ， ト リ フ ル ォ ロ 酢酸等 の 酸 ； あ る い はべ タ イ ン を 酸 の 存在下 、 塩ィヒ ナ ト リ ゥ ム ， ョ ウ イヒ ナ ト リ ゥ 厶 ， 塩ィヒ カ リ ゥ ム 等の 塩 で処理す る こ と に よ つ て 行 な わ れ る 。
[0176] ニ ス テ ルィヒ反応は 、 そ れ 自 体公知 の 反応 で あ 、 得 ら れ る 式 （1) の セ フ ァ 口 ス ボ リ ン 誘導体又 は そ —の 塩 と ア ル 力 ノ ィ ノレ ォ キ シ ア ル キ ノレ ハ ラ イ ド， ァ ル コ キ シ ア ル キ ル ハ ラ ィ ド等 と を 、 ア セ ト ン ， ジ メ チ ル ホ ル 厶 ア ミ ド等 の 不活性有機溶媒 中 で反応 せ し め る こ と に よ っ て行 な わ れ る （ Uni te d
[0177] Kingdom Pat ent 2 4 0,9 2 1 )。
[0178] 還元 反応は 、 それ 自 体公知 の 反応 で あ り 、式（1) に お い て p が 1 で あ る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 を ァ セ チ ル ク 。 ラ イ ド等 で処理 し 、 次 で ョ — ド ィ オ ン ， 亜 ジ チ オ ン 酸 ナ ト リ ゥ 厶 等で還元 す る こ と に よ っ て 行 な わ れ る （ United Ki ngdom Pate nt ¾ 2 4 0,9 2 1 ) o
[0179] 結 晶 性 の 本発明 の セ フ ァ 。 ス ボ リ ン 誘 導体 を 得 る に は 例 えば 以下 の 方法 が あ る 。
[0180] 式 （1) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体 の ァ モ ル フ ァ ス ¾ 粉末 を 水 ； メ タ ノ ー ル ， エ タ ノ ー ル ， ァ セ ト ン ， テ ト ラ ヒ ド コ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン ， ァ セ ト ニ ト リ ル 等 の 有機溶剤 ； あ る い は こ れ ら の 混 合溶剤 に 溶解せ し め 、 放置す る こ と に よ っ て 結 晶 と し て 沈 澱 さ せ る 方法 ； ア モ ル フ ァ ス な 粉末 を 、 こ れ ら の溶 剤 を 用 い て 再 結 晶 さ せ る 方法 ； あ る い は ァ モ ル フ ァ ス ¾ 粉末 を 水 に 溶 解 し 、 次 い で 上記 の 有機 溶 剤 を 加 え て 結 晶 と し て 沈 澱 さ せ る 方法 な ど が あ る
[0181] 一 方 、 他 の 方法 と し て は 、 式 （1 ) の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体 の酸 付加 塩 を 、 水又 は メ タ ノ ー ル ， エ タ ノ ー ノレ ， プ ロ ノ ー ノレ ¾ ど の 有機 溶媒 、 あ る い は こ れ ら の 混合溶 媒 に溶 解せ し め 、 次 い で ト リ ェ チ ル ア ミ ン ， 水酸 ィ匕 ナ ト リ ウ ム ， 炭 酸 ナ 卜 リ ウ ム ¾ ど の 塩基 で 中 和 し て 結 晶 を 得 る 方法 も あ る 。
[0182] 上記 の 如 く 、 水 も し く は 水 を 含む 溶液 中 で 結 晶 化 も し く は 再結 晶 せ し め る 場合 に は 、 通 常結 晶性 の 水和物 が 得 ら れ る 。 ま た 有機溶剤 中 で 結 晶 化せ し め る 場 合 に は 、 結 晶 性 の 無水 物 も し く は溶媒和 物 が 得 ら れ る 。 溶媒和 物 は 容易 に 無水 物 に 変換さ れ る 。 結 晶性 の 無水 物 も し く は 溶媒和 物 は 、 水 蒸 気 を 含む 気体 中 に 放置 す る こ と に よ っ て 水和 物 に 変換 す る こ と 力； で き る 。 Rミ
[0183] (4) (5)
[0184] E⁴
[0185]
[0186] (1)
[0187] React i on Scheme B で は 、 式 （4) の 化合 物、 そ の 塩又 は そ の 反応性 誘導体 と 、 式 （5) の 化合物、 そ の 塩， そ の エ ス テ ル 又 は そ の 反応性誘導体 と を 反応せ し め る 。 反応生 成物 は 、 必要 に 応 じ て 脱保 護， 塩生成， エ ス テ ル 化及び /又 は還元 反応 に付 さ れ る 。
[0188] 式 （4) に お い て 、 R¹ 及び は 前記 定義 に 同 じ で あ る 。
[0189] 式 （4) の 化合物は 、 塩 で あ っ て も よ く 、 塩 と し て は酸付加塩が あ る 。 か か る 酸付加塩 と し て は 、 Reac t i on. Scheme A の式 C3) のィ匕合物 の酸 付力 [3塩 と し て例示 し た も の が 同様 に 挙げ ら れ る 。
[0190] 式 〔4) の 化 合物の 反応性誘 導体 と し て は 、 例 え ば、 酸 ハ ラ イ ド， 酸 無水物， 混合酸 無水 物， 活性 ィ匕 ア ミ ド， 活性ィヒ エ ス テ ル 等 力 あ る 。
[0191] 酸 ハ ラ イ ド と し て は 、 例 え ば、 酸 ク ロ ラ イ ド， 酸 ブ コ マ イ ド が挙 げ ら れ る 。 混 合酸 無 水物 と し て は 、 例 え ば 、 ジ ア ル キ ル リ ン 酸 ， フ エ ニ ル リ ン 酸, ピ パ リ ン 酸 ， ペ ン タ ン 酸 ¾ ど の酸 と の 混 合酸 無水 物 が挙 げ ら れ る 。 活性 化 ア ミ ド と し て は 、 例 え ば ィ ミ ダ ゾ ー ル ， ト リ ァ ゾ ー ル ， テ ト ラ ゾ ー ル ， ジ メ チ ル ビ ラ ゾ ー ル ¾ ど で 活性ィヒ さ れ た ア ミ ド 等が 挙 げ ら れ る 。 活 性化 エ ス テ ル と し て は 、 例 え ば 、 シ ァ ノ メ チ ル エ ス テ ノレ ， メ .卜 キ シ メ チ ノレ エ ス テ ル, ジ メ チ ノレ イ ミ ノ メ チ ノレ エ ス テ ノレ , p — 二 ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ル ， メ シ ル フ ェ ニ ル エ ス テ ル ¾ ど力 挙 げ ら れ る 。
[0192] 式 （ 4 ) の 化 合物 は 公知 の 化 合 物 で あ 、 公知 の 方法 ( U.S .Patent M 4,2 9 8,6 0 6 )に よ つ て 製 造 し 守 る
[0193] 式 〔 5 ) に お い て 、 R³ ， R⁴ ， R⁵ ， ^ ， m , η , X 及び ρは 前 記 定義 に 同 じ で あ る 。 式 （⁵) の 化合物 の 塩 と し て は 、 ナ ト リ ウ ム 塩， カ リ ウ ム 塩 ど の ア ル カ リ 金 属 塩 ； カ ル シ ウ ム 塩， マ グ ネ シ ウ ム 塩 な ど の ア ル カ リ 土 類金 属塩 ； ア ン モ ニ ゥ ム 塩 ； ト リ メ チ ル ァ ミ ン 塩， ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 塩， ピ リ ジ ン 塩 な ど の 有機 塩基 と の 塩 ； あ る い は 前 記 し た と 同 様 の 酸付 加 塩等 が挙げ ら れ る 。 3β 式 （5) の ィ匕合物の エ ス テ ル と し て は 、 例 え ば、 Reaction Scheme A の式 （2) の 化合物 に お け る R^e の 保護基 と し て 例示 し た と 同様 の 基で ス テ ル化 さ れ た 化 合物 を 挙 げ る こ と が で き る 。
[0194] 式 （5) の 化合物 の 反応性誘導体 と し ては 、 例 え ば 、 ァ セ ト 酢酸 な ど の カ ル ボ ニ ル化合物 と の 反応 に よ っ て 形成 さ れ る シ ッ フ 塩基型の ィ ミ ノ 化 合物 又 は そ の ェ ナ ミ ン タ イ プ の異性体 ； ビ ス （ ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ ) ァ セ ト ア ミ ド ， ト リ メ チ ノレ ク ロ ΰ シ ラ ン ， tert — プ チ ノレ ジ メ チ ル ク 口 口 シ ラ ン ど の シ リ ノレ 化 合物 と の 反応 に よ j) 生 成す る シ リ ル 誘導 体 ； 三 塩化 リ ン ， ホ ス ゲ ン と の 反応 に よ っ て 得 ら れ る 誘導体等 が挙げ ら れ る 。
[0195] 式 （5) の 化合物 は 次 の 方法 に よ っ て 製造 し 得る,
[0196]
[0197] (5) 上 記 の 反応は 、 Reac ti on Scheme A で 示 し た 式 （2) の 化合物 と 式 （3) の ィヒ 合物 と'の 反応 と 同様 に し て 行 ¾ う こ と が で き る 。
[0198] 化合物 （4) , そ の 塩又 は そ れ ら の 反応性誘 導体 と 化 合物 （5) ， そ の 塩， そ の エ ス テ ル 又 は そ れ ら の 反応性誘 導体 と の 反応は 、 不活性 有機溶媒 中 、 必 要 に よ J 縮 合剤 も し く は 塩基の 存在 下 で 、 両者 を 接触す る こ と に よ 行 ¾ わ れ る 。
[0199] 不活 性有機溶媒 と し て は 、 例 え ば 、 メ チ レ ン ク 口 ラ イ ド， ジ ク ロ ロ メ タ ン ， ク ロ 口 ホ ル ム ， 四 塩 化 炭 素 . 1， 2 — ジ ク ロ ロ ェ タ ン な ど の ハ ロ ゲ ン ィ匕 炭 化 水 素類 ； ジ ェ チ ル エ ー テ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン ， ジ メ ト キ シ ェ タ ン ど の エ ー テ ノレ 類 ; へ キ サ ン ， ベ ン ゼ ン ， ト ノレ ェ ン ， キ シ レ ン な ど の 炭 化水 素類 ； ァ セ ト ニ ト リ ル ； ジ メ チ ル ホ ル 厶 ア ミ ド ； ジ ェ チ ル ァ セ ト ア ミ ド ； ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド等 が挙げ ら れ る 。
[0200] 反応 に 際 し て は 塩基 を 添加 し て も よ い 。 か カゝ る 塩 基 と し て は 、 例 え ば水 酸 化 ア ル カ リ 金 属 ， 炭酸 水 素 ア ル カ リ 金属， 炭 酸 ア ル カ リ 金 属， ト リ ア ル キ ノレ ア ミ ン ， N，N一ジ 了 ノレ キ ノレ べ ン ジ ノレ 了 ミ ン , ピ リ ジ ン ， N — ア ル キ ル モ ル ホ リ ン 等 の 有 機 も し く は 無機 の 塩基 が挙 げ ら れ る 。 か か る 塩 基 の 使 用 量 は 通 常 化 合物 （4) , そ の 塩又 は そ れ ら の 反 応性誘導 体 に 対 し て 等モ ル 〜 3 倍モ ル で あ る 。
[0201] 化合物 （4) 又は その塩 を反応に用い る 場合 には、 縮合剤を 添加 し て も よ い 。 縮合剤 と し て は 、 例え 、 Ν,Ν' 一 ジ シ ク 口 へ キ シ ル カ ル ボ ジ ィ ミ ド ， Ν ー シ ク 口 へ キ シ ノレ一 1T— モ ノレ ホ リ ノ ェ チ ノレ カ ノレ ホ ジ イ ミ ド ， Ν,Ν' — ジ ェ チ ル カ ル ボ ジ イ ミ ド ， ト リ メ チ ノレ ホ ス フ ア イ ト ， ト リ フ エ ニ ル ホ ス ブ イ ン ， 2 —ェ チ ノレ ー 7 — ヒ ド ロ キ シ ベ ン ズ ィ ソ ォ キ サ ゾ リ ゥ ム塩 な どが挙げ ら れ る 。 か か る 縮合剤 の 使用 量は通常 、 化合物 （4) 又 は そ の塩 に対 し て 1 〜 3 倍 モ ル で あ る 。
[0202] 化 合物 （4) , そ の塩又は そ れ ら の反応性誘導体 と 化合物 （5) ， そ の 塩， そ の エ ス テ ル又 は それ ら の 反応性誘導体 と は 通常ほ ぼ等モ ル量 を用 い て反 応を 行な う 。
[0203] 反応温度は 、 通常 冷却 下 も し く は 室温 で行な わ る
[0204] 反応は通常、 数分〜 数十時 間 で終了する 。
[0205] 反応生成物は溶媒抽 出， 晶析， ク π マ ト グ ラ フ ィ 一等の 公知の手段 に よ っ て 単離精製す る こ と が で き る 。
[0206] 反応生成物 の脱保護， 塩生成， エ ス テ ル化及び Ζ又は還元反応は He action Scheme A で示 し た と 同様の 方法 に ょ 行 ¾ う こ と がで き る 。 目 的物の 結 晶 を 得 る 場合 に も Reaction Scheme A で示 し た 方法 と 同様 に し て 行 う こ と がで き る 。
[0207] 本反応 に お い て は 、 原料 化合物 と し て 、 化合物 〔4) の シ ン 異性体 を 用 い た場合 に は シ ン 異性体 の 目 的 物 〔 1 ) が得 ら れ る 。 化合 物 （4) の シ ン 及び ァ ン チ 異性体 の 混合物 を 原料 と し て 用 い た 場合 に は 目 的 物 〔 1 ) の シ ン 及び ァ ン チ 異性体 の 混 合物 が得 ら れ る 。 か か る 混 合物 は 、 晶析 ， ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — 等 の通 常 の 手 段 に よ j 分 離 で き る 。
[0208] Reaction Scheme C
[0209]
[0210] (6) (7)
[0211] R²
[0212] (1)
[0213] Reaction Scheme C で は 、 式 〔6) の 化 合物， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル と 、 式 （7) の ィヒ 合物， そ の 保護 さ れ た ィヒ合物 又 は そ の 塩 と 反応せ し め る 。 反 応 生 成物 は 、 必 要 に応 じ て 脱 保護， 塩生成， ュ ス テ ル 化及び /又は還元反応に付さ れ る 。
[0214] 式 （6) に お い て 、 R¹， H³， ， R⁵ , m， η , X 及び p は 前記定義に 同 じ で あ る 。
[0215] 式 （6) の s化合物の 塩 と し ては 、 酸付加塩， あ る は ア ル 力 リ 金属塩， ア ル カ リ 土類金属塩， ア ン モ ニ ゥ 厶 塩， あ る い は有機塩基 と の 塩が あ る 。 こ れ ら の塩の 具体例 と して は式 （1) の 化合物で記述 した も の と 同様の塩が挙げ ら れ る 。
[0216] 式 （ 6 ) の 化合物の エ ス テ ル と し ては 、 例 え ば、 Reaction. Scheme A にお け る 式 〔2) の 化合物の R⁸ の 保護基 と し て例示 した と 同様の基で エ ス テ ル化 さ れ た化合物 を挙げ る こ と カ で き る 。
[0217] 式 （ 6 ) の化合物は 次の 方法に よ って製造 し得 る,
[0218] R³
[0219] (6つ (3)
[0220]
[0221] (6) 式 （6っ の ィヒ 合物 は 公知 の ィヒ 合物 で ぁ 、 公 知の 方法 （ U.S .Patent ¾ 4,2 0 1,7 7 9 ； U.S .Patent M 4，2 8 8,4 3 6 ； U.S .Pa ent ¾ 4,4 1 1,8 9 8 ) に よ つて 製造 し 得 る 。
[0222] 上記 の 反応は 、 Reac t i on Scheme A に お い て 示 し た 、 式 （2) の 化合物 と 式 （3) の ィヒ 合 物 と の 反応 と 同 様 に し て 行 な う こ と が で き る 。
[0223] 式 （7) に お い て 、 R² は 前 記 定義 に 同 じ で あ る 。 化 合物 （ 7 ) の 保 護 さ れ た 化 合物 と し て は 、 R² が 力 ル ポ キ シ 基等 の 活 性 な 置換基 を 有 す る 場合 、 こ れ ら の 置換 基 を 慣用 的 に 使用 さ れ る 保護基 で 保護 し た ィ匕'合物 が挙 げ ら れ る 。
[0224] 化合物 （7) の 塩 と し て は 、 酸 付 加 塩 が挙 げ ら れ こ れ ら の 具体例 は 前記 し た と 同様 の も の が挙 げ ら
[0225] O
[0226] 式 （7) の ィヒ合物 は 公 知 の 化 合物 で ぁ 、 ヒ ド ロ キ シ フ タ ル イ ミ ド を 用 い る 公知 の 方法 （ Bu 11 e t i n Society，833， 1976) に よ つ て 製造 し 得 る 。
[0227] 化合物 （6) , そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル と ィヒ 合 物 (7) , そ の 保 護 さ れ た化合物 又 は そ の 塩 と の 反応 は 、 不 活 性有機溶媒 中 で 、 必要 に応 じ て 塩基 の存 在下 、 両者 を 接触 せ し め る こ と に よ 行 る わ れ る。
[0228] 不 活性 有機溶媒 と し て は 、 例 え ば メ タ ノ ー ル ， エ タ ノ ー ル ， プ ロ パ ノ 一 ル ， ブ タ ノ ー ル な ど の ァ ル コ ー ル類が挙げ ら れ る 。 こ れ ら 不活性有機溶媒 は水を含ん でい て も よ い 。
[0229] 必要 に 応 じ て添加 さ れ る 塩基 と し て は 、 Reaction Scheme Bの反応 で用 い た塩基 と 同様の も のが挙げ ら れ る 。
[0230] かか る 塩基の使用量は 、 式 （ 6 ) の化合物， その 塩又 は そ の エ ス テ ル に対 し、 通常 1 〜 3 倍モ ル で あ る 。 式 （6) の 化合物， そ の塩又 はそ のエ ス テ ル と 式 （7) の 化合物， そ の保護 さ れた化合物， 又は そ の 塩 と は通 常 、 そ れぞれ等モ ル量用 い て反応が 行 ¾ わ れ る o
[0231] 反応温度は通常 、 冷却下 も し く は 室温で行 な わ 乙 0
[0232] 反応時 間 は通常 、 数分〜数十時間であ る 。 反応生 成物は溶媒抽 出， 晶析， ク コ マ ト グ ラ フ ィ 一 等の 公知 の手段 に よ っ て 単離精製す る こ と が で き る 。
[0233] 本反応に お て は 、 化合物の シ ン 及び ア ン チ異 性体の混合物が得 ら れ る 。
[0234] か か る 混合物は 、 晶析， ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一等 の通常 の手段 に よ っ て分離す る こ と がで き る 。
[0235] 脱保護， 塩生成， エ ス テ ル 化及び 又 は還元反 応は Reaction Scheme A と 同様に し て行 な う こ と が で き る 。 目 的物の結 晶性無水物 も し く は水和物 を 得る 場合 に も 、 ； Re action Scheme A で示 し た方 法 と 同 様 に し て 行 う こ と が で き る
[0236] Reaction Scheme D
[0237]
[0238] (8) (9)
[0239]
[0240] (1)
[0241] Reac ion Scheme D で は 、 式 〔8) の ィヒ合物， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル と 、 式 〔9) の 化 合物又 は そ の 塩 と を 反 応 せ し め る 。 反 応生 成 物は 、 必要 に 応 じ て 、 脱保護， 塩生 成， エ ス テ ル 化 及び Z 又 は 還 元 反応 に 付 さ れ る 。
[0242] 式 〔 8 ) に お い て 、 R² , R³， R⁴， R⁵， X ， ， m， n 及び P は 前 記定 義 に 同 じ で あ JP 、 R⁷は 、 塩 素 ， 具 素， ョ ゥ 素 な ど の ハ ロ ゲ ン 原 子 を 表 わ す O
[0243] 式 C8) の 化合物 の塩 と し て は 、 例え ア ル 力 リ 金 属 塩， ア ル カ リ 土 類金 属塩， ア ン モ ニ ゥ ム 塩， 有機塩基 と の 塩あ る い は 酸付加 塩 が め る 0 し れ ら の 塩 の 具体 例 と し て は 、 ィヒ合物 〔1 ) で 記 述 し た も の と 同様 の 塩が挙 げ ら れ る 。 式 （8) の 化合物の エ ス テ ル と し て は 、 例 え ば、 Reaction Scheme A に お け る 式 （2) の 化合物 の R^e の 保護基 と 同様の 基で エ ス テ ル 化 さ れた化合物が 挙げ ら れ る 。
[0244] 式 （8) の 化合 物は以 下 の よ う に し て 製造 さ れ る'
[0245]
[0246] (5)
[0247] R⁷CH₂-C-C-C00H
[0248] II II
[0249] 0 N
[0250] s
[0251] OR²
[0252] C8
[0253]
[0254] (8) 上記 反応 に お い て 、 式 （5っ の 化 合物 と 式 （3) の ィ匕合物 と の 反応 は 、 Reac ti on Scheme A に お い て 述 べ た 反応 と 同様 に し て 行 な わ れ る 。 式 （5) の 化 合物 と 式 （8 の ィヒ合物 と の 反応 は 、 Re ac t i on S ch erne B に おいて述べた反 応 と 同様 に し て 行 な わ れ る 。 式 （8つ の 化 合物は 公知 の 化 合物 で あ 、 公 知 の 方法 （ Uni ted Kingdom Patent .2,0 12,276 ) に よ っ て 製造 し 得 る 。
[0255] 式 （9) に お い て 、 R¹は 水 素原子又 は 保護 基 を 表 わ す 。 式 （9) の ィヒ 合物 は 公知 の ィヒ合 物で あ る （U.
[0256] S .Pa te nt ¾ 4,2 9 8,6 0 6 ) ₀
[0257] 式 （9) の 化 合物 の 塩 と し て は 、 酸 付加 塩 が挙げ ら れ 、 か か る 酸 付加 塩 の 具体例 と し て は 、 式 （1) の 化合物て 記 述 し た も の と 同 様 の 酸付 加 塩 が 挙 げ ら れ る 。
[0258] 式 （8) の 化合物， そ の 塩又 は そ の ュ ス テ ル と 式 (9) の 化 合物又 は そ の 塩 と の 反応 は 、 不 活 性溶媒 中 で 、 両 者 を 接触 す る こ と に よ j 行 な わ れ る 。
[0259] 不活 性溶媒 と し て は 、 例 え ば 、 水 ； メ タ ノ ー ル， エ タ ノ ー ル ， プ ノ ー ル ， ブ タ ノ ー ル ¾ ど の ァ ノレ コ 一 ノレ 類 ) ジ ェ チ ノレ エ ー テ ノレ , テ ト ラ 匕 ド ロ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン な ど の エ ー テ ル 類 ;. ジ メ チ ル ホ ル 厶 ア ミ ド ； ジ メ チ ル ァ セ ト ァ ミ ド ，* メ チ ル ピ ぺ リ ド ン 等 が挙げ ら れ る 。 こ れ ら の 溶媒 の 混合 物 も 同様に用 い る こ と が で き る 。
[0260] 式 （9) の化合物又 はそ の塩は 、 通常 、 式 （8) の 化合物、 そ の塩又 は-そ の エ ス テ ル に対 し て 1 3 倍モ ル 用 い ら れ る 。
[0261] 反応温度は特 に 限定さ れな いが、 通常、 室温か ら溶媒の沸点程度の温度で行な わ れ る 。
[0262] 反応時 間は通 常、 1 1 0 時間程度で あ る 。 反応生成物は溶媒抽 出 ， 晶析， ク 《 マ ト グ ラ フ ィ — 等の 公知 の手段に よ って 単離精製す る こ と が で き る 。
[0263] 本反応に お い て は 、 原料化合物 と し て化合物（8) の シ ン 異性体を 用 い た場合に は 、 化合物 （1) の シ ン異性体が得 ら れる 。 化合物 〔8) の シ ン 及びア ン チ 異性体 を 用 い た場合 には 、 化合物 （1) の シ ン 及 び ア ン チ 異性体の 混合物が得 ら れる 。 かか る 混合 物は 、 晶析， ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 等の通常の手段 に よ i 分離 で き る 。
[0264] 脱保護， 塩生 成， エ ス テ ル化及び 又は還元反応 は Re ac t i on Scheme A で示 し た方法 と 同 様に して 行な う こ と がで き る 。 目 的物の結 晶性無水物 も し く は水和物 を 得る 場合 に も 、 Reaction Scheme A で示 し た方法 と 同様 に し て行る う こ と が で き る 。 Reaction Scheme E
[0265]
[0266] (1,つ o)
[0267] —
[0268] a„つ
[0269] Reaction S c h em e Ε で は 、 式 （1っ の 化 合物， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル と 、 式 （10) の 化 合物， ジ ァ ル キ ル 硫酸 又 は ジ ァ ゾ ァ ル カ ン と を 反応せ し め る' 反応生 成物 は必 要 に 応 じ て 、 脱保 護， 塩生 成， ス テ ル イ匕 及 び κ 又 は 遠兀 反応 に 付 さ れ る 。
[0270] 式 つ に お い て ， R³， R⁴， R⁵ , ^， m， n， X及び pは 前 記 定義 に 同 じ で あ る
[0271] 式 ひつ の 化合物 の し て は 、 酸 付加 塩， あ る い は ア ル 力 リ 金属塩 , ァ ル カ リ 土 類 金属 塩， ア ン モ ニ ゥ 厶 塩 , 有機塩 ¾ と の 塩 る ど が あ る 。 こ れ ら の 塩 の 具体例 と し て は 式 (1) の 化合物 で 記述 し た も の と 同様 の 塩 が 挙げ ら れ る 。
[0272] 式 （： ) の 化 合物 の ェ ス テ ル と し て は 、 Reaction Scheme Aの式 （2) の 化合物にお け る R^e の保護基 と 同 じ基で エ ス テ ルィヒさ れた化合物 を 挙げ る こ と が で き る 。
[0273] 式 ひつ の 化合物は 次 の 方法に よ 製造 し得る 。
[0274] R³
[0275] ひつ 上記反応 に お い て 、 式 （ 5') の 化合 物 と 式（3) の化 合物 と の 反 応は 、 Re action Scheme A で述べ た反 応 と 同様 に し て 行 な う こ と が で き 、 式 （5) の 化合物 と 式 ( ') の ィ匕合物 と の 反 応 ^ 、 Reaction Scheme B で述べ た 反応 と 同 様 に し て 行 な う こ と が で き る 。 式 （ 4') の 化 合物 は 公 知 の 化 合物 で あ り 、 公 知 の 方 法 U.S. Pa tent /¾ 4 ,2 9 8 ,6 0 6 ) に よ り 製造 し 得 る 。
[0276] 式 （10) に お い て 、 R²' は置換 も し く は非 β換 の ァ ル キ ル 基 ， 置換 も し く は非 置換 の シ ク 。 ア ル キ ル 基 、 又 は 置換 も し く は非 置 換 の 複 素 環基 を 表 わす。
[0277] Ha は 、 塩 素 ， 臭 素 ， ヨ ウ 素 な ど の ハ 。 ゲ ン 原子 を 表わ す。 式 dO) の ィヒ合物 は 、 相 当 す る 脂肪 族炭化 水 素 ， 環式脂肪 族炭 化 水 素 あ る い は 複 素 環化 合物 を 慣 用 の 手 段 に よ り ハ 。 ゲ ン ィ匕 す る こ と に よ っ て 得 ら れ る 。
[0278] ジ ァ ル キ ノレ 硫 酸 と し て は 、 例 え ば ジ メ チ ル 硫酸， ジ ェ チ ル 硫 酸 な ど が 挙 げ ら れ る 。
[0279] ジ ァ ゾ ァ ノレ 力 ン と し て は 、 例 え ば 、 ジ ァ ゾ メ タ ン な ど が 挙 げ ら れ る 。
[0280] 式 "'） の ィヒ合物 、 そ の塩又 は そ の エ ス テ ル と 式 do) の 化 合物 、 ジ ア ル キ ル 硫 酸 、 又 は ジ ァ ゾ ア ル 力 ン と の 反 応 は 、 不活 性 溶 媒 中 で、 必 要 に 応 じ て塩 基 の 存在 下 に 、 両 者 を 接触せ し め る こ と に よ り 行 な わ れ る 。
[0281] 不活性溶 媒 と レ て は、 例 え ば、 メ タ ノ ー ル ， ェ タ ノ 一ノレ ， プ α パ ノ ー ノレ ， ブ タ ノ ー ノレ な ど の ァ ノレ コ — ノレ類 ； メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド ， ジ ク ロ ロ メ タ ン， ク ロ 。 ホ ノレ ム ， 四 塩化 炭素 ， 1 , 2 — ジ ク ロ 口 エ タ ン な ど の ハ α ゲ ン 化 炭化水 素類 ； ジ ェ チ ル エ ー テ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン ， ジ メ ト キ シ ェ タ ン な ど の エ ー テ ノレ 類 ； ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド ， ジ チ ノレ ア セ ト ア ミ ド ； 酢酸ェ チ ノレ ； 水 な ど が挙 げ ら れ る o
[0282] 必要に 応 じ て 、 塩基 の 存在下 に反応 を 行 な っ て も よ い。 か カゝ る塩基 と し て は、 例 え ば水酸化 ァ ル カ リ 金 属， 炭酸水素 ア ル カ リ 金属， 炭 酸 ァ ル 力 リ 金属， ト リ ア ノレ キ ノレ ア ミ ン ， N，N ジ ァ ノレ キ ノレ べ ン ジ ノレ ァ ミ ン ， ピ リ ジ ン ， N— ァ ノレ キ ノレ モ ル ホ リ ン等 の 有機 も し く は無機 の 塩基 が挙げ ら れ る o カ 力 る 塩 の使用 量は 、 通 常 式 （1'") の化合物、 その塩 又 は ニ ス テ ノレ に 対 し て 、 1 〜 3 倍モ ル で あ る o 式 do) の 化合物 、 ジ ア ル キ ル 硫酸、 又 は ジ ァ ゾ ァ ノレ 力 ン t 、 式 （l^w) の化合物 、 そ の塩 、 又 は そ の ェ ス テ ル に対 し て 、 通常 1 〜 3 倍 モ ル 用 い ら れ 。
[0283] 反応温度は特 に限定 さ れ な い が 、 通 常 、 冷却下 〜 溶 媒の 沸点程度 の加 熱 下 に行 な わ れ る 。
[0284] 反応時 間 は 、 通常 、 数分〜数十時 間 で あ る 反応生成物は、 溶 媒抽 出 ， 昌 析， ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一 等 の 公 知 の 手 段 に よ っ て 単 離精製す る こ と が で き る 。 本反応 に お い て は 、 原料化合物 と して、 化 合物 u^w) の シ ン 異性体 を 用 い た場合 に は 、 化合 物 （； r) の シ ン 異性 体 が 得 ら れ る 。 化合 物 の シ ン 及 び ァ ン チ 異性体 の 混合物 を 用 い た場合 に は 、 化合物 （r) の シ ン 及 び ア ン チ 異性体 の 混合 物 が得 ら れ る 。 力 力 る 混合物 は 昌 析， ク 。 マ ト グ ラ フ ィ — 等 の 通 常 の 手 段 に よ り 分離 で き る 。
[0285] 脱 保護 ， 塩生成 ， ニ ス テ ル ィヒ ， 還 元反 応 は 、
[0286] Reac ti on Scheme A で示 し た方法 と 同 様 に し て行 な う こ と が で き る 。 目 的物 の 結 晶 性 無水物 も し く は水 和物 を 得 る 場合 に も 、 fie action Scheme A で 示 し た方 法 と 同 様 に し て 行 な う こ と が で き る 。
[0287] 本発 明 の 式 （1) の セ フ ァ ° ス ボ リ ン 誘導 体 、 特 に R¹が 水 素 原子 で あ る 式（1) の セ フ ァ 口 ス ボ リ ン 誘導 体又 は そ の 薬学 的 に 許 容 し う る 塩 又 は そ の エ ス テ ル は 、 広 範 囲 の グ ヲ 厶 陽性 お よ び グ ラ ム 陰性 菌 に 対 し て 高 い抗 菌活 性 を 示 し 、 人 を 含 む 動 物 の 細菌 感 染症 の 治 療 に 有 用 で あ る 。 本発 明 の セ フ ァ α ス ボ リ ン 誘導体は 、 緑 膿菌， チ フ ス 菌 ， ユ ン テ 。 バ ク タ 一 等 の グ ラ ム 陰性 菌 、 黄 色 ブ ド ー 状球 菌， ィ匕 膿 レ ン サ球 菌， 枯草 菌等 の グ ラ ム 陽性 菌 に 対 し 強 力 な 抗菌活性 を 有す る 。 ま た本発 明 の セ フ ア コ ス ボ リ ン 誘導体は作用 持続時間 が 長い と い う 特徴を 有 す る 。
[0288] 本発 明 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体、 そ の薬学的 に許容 し 得 る 塩又 はそのエス テル 、 非経口 的または 経 口 的 に 投与 さ れ る 。 非経 口 的 に投与す る 剤 型 と し て は、 例 え ば静脈 も し く は筋 肉 内 注 射剤 ， 坐剤 等 が あ る 。 注射剤 は水性 も し く は油性溶 液， 懸濁 液等 の 形態 を と る こ と 力 で き る 。 ま た投与 前 に殺 菌 水 で再調 合 し て 使用 す る 粉末， 結 晶 で あ っ て も よ い 。 坐剤 は コ コ ァ パ タ ー ， グ リ セ リ ド等 の通常 の 賦形剤 に 、 必要 に応 じ て 吸 収促進剤 を 含有せ し め て な る 製剤 が挙げ ら れ る 。
[0289] 経 口 的 に投与す る 場合 には 、 通常 の 力 ブ セ ル剤, 錠剤 ， 顆粒剤等 が あ り 、 こ れ ら に は吸収促進剤， 保存剤等 を 含有せ し め る こ と 力 で さ る 。
[0290] こ れ ら 各 種 の製剤 は当 業界周 知 の 方法で製造す る こ と が で き る 。
[0291] 本発 明 の セ フ ァ α ス ボ リ ン 誘導体、 そ の 薬学的 に 許容 し う る 塩又 は そ の エ ス テ ル の投与量は 、 年 令， 症状， 投与形態 に よ り 異 な る が 、 通常 2 0 〜 2 0 0 0 /日 で あ る
[0292] 以下本発 明 を実 例 に よ り 更 に詳細 に説 明 する。 実 施例
[0293] ( 6 R , 7 R - 2 一 ( 2 ァ ミ ノ チ ア ゾ一ノレ 一 4 ― ィ ノレ ) ― 2 メ ト キ シ ィ ノ ア セ ト ァ ミ 〕 一 3 C 1 ― ァ ザ ビ シ ク C 3 ,3 ,0 〕 ォ ク タ ン 一 1 一ィ 才 ) メ チ ノレ 3 一セ フ ェ ム 一 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 〔 化合物 ( 1 0 0 ) 〕 の 合成
[0294] 6 R ， 7 R 7 一 〔 (Z) - 2 ( 2 一 ト リ チ ル ァ ミ ノ チ ァ ゾ ノレ 一 4 ィ ル ） 2 メ 卜 キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ァ ド 〕 一 3 ョ 一 " メ チ ル ー 3 — セ フ ェ 厶 ― 4 力 ル ボ ン 酸 ン ッ ヒ リ ノレ エ ス テ ノレ 4 6 8 を ェ テ ノレ 3 0 に 懸濁 し て お き 1 — ァ ザ ビ シ ク 《 C 3 ,3 ,0 〕 ォ ク タ ン 1 1 1 ^ を 加 え 室温 で 1 , .5 時 間 よ く 攪拌 し た 。 沈 澱物 を ^過 し 、 iF さ い ( 4 8 5 ) に 卜 リ フ 。 ノレ ^ 酸 3 /^ を 加 え て 室 温 で 1.5 時 間 攪拌 し た 次 い で 2 0 °c 以 下で 減圧 で ト リ -フ ノレ 酢酸 を 除 ぎ 、 得 ら れ る
[0295] 一 テ ル でつ ぶ し て iP過捕集 し 、 > - 」 れ を 少 量 の メ タ ノ ― ル に と か し て H P - 2 0 ィ ォ ン 交換樹脂 の 力 ラ ム を 用 い て 水 メ タ ノ — ル 混合 溶 媒系 で メ タ ノ — ル 容量 比 を 0 か ら 4 0 ま で順 次増 し つ つ 精製 し た
[0296] メ タ ノ 一ノレ 2 0 〜 4 0 で溶 出 し た 分画 を 凍 結乾燥 し 目 的 と する （6R， 7R) — 7— !： （Z)-2 —メ ト キ シ ー 2一 ( 2一ァ ミ ノ チ ア ゾ ーノレ — 4 —ィ ノレ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — 了 ザ ビ シ ク ロ 〔3 , 3 ,0〕 ォ ク タ ン ー 1 一 ィ ォ ) —メ チ ノレ 〕， 一 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ キ シ レ ー ト を 含む粉末 4 7 ngが 得 ら れた 。
[0297] I R ( cm"¹ ) ：
[0298] 1 7 7 0 , 1 6 6 8 , 1 6 3 0 , 1 2 2 0 , 1 1 3 0 , 1 0 4 0
[0299] NMR C D₉D M S 0 ) δ ：
[0300] 1。7〜 2„3 ( 8 Η ， broad ) ，
[0301] 3.2〜 4。0 5 H , broad ) , 3.8 5 ( 3 H ， s ) , 4.7〜 4.7 ( 4 H , multiplet ) ,
[0302] 5.2 7 ( 1 H , d ) , 5。 8 9 ( 1 Η , d + d ) , 6.8 4 1 Η , s ) , 7.2 6 ( 2 Η , ΝΗ₂ )
[0303] 施例 2
[0304] C 6 R , 7 R ) 7 - C (Ζ) - 2 - ( 2 — ァ ノ チ ア ゾ ー ノレ _ 4 — ィ ノレ ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ノ ァ セ ト ァ ミ ド 〕 一 3 ( 1 一 ァザ ビ シ ク コ 〔 3 , 3 ,0 3 ォ ク タ ン 一 1 ー ィ ォ ) メ チ ル 一 3 — セ フ ェ 厶 一 4
[0305] ― 力 ノレ ボ' キ シ レ 一 卜 硫酸塩 〔 化合物 { 1 0 0 ) の硫 酸塩 の 合成
[0306] ( i ) C 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 CZ) 一 2 ― ( 2 — ァ ヽ ノ チ ア ゾ — ノレ — — ィ ノレ ） 一 2 一 メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ァ ミ K 〕 一 3 - ( 1 ― ァ ザ ビ シ ク ° 3 , 3 , 0 ォ ク タ ン — 1 一 ィ ォ ） メ チ ノレ — 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 、 ベ タ イ ン ） 粗結 晶 3.0 ^ を 水 7 に と 力 し 、 氷 冷 下攪拌 し な が ら 1 0 % 硫 酸 6 ^ を'滴 下 した。 エ タ ノ 一 ル 約 1 5 を 加 え 放置 し 沈 澱 し た結 晶 を ^過 し た。 ^ さ い を エ タ ノ ー ル で洗っ て 乾 燥 し 標 題 化合 物 （ 6 R , 7 R ) - 7 - C (Z) - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ — ル ー 4 ー ィ ノレ ） — 2 —メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 ー ァ ザ ビ シ ク 口 〔 3 , 3 ,0 〕 ォ ク タ ン 一 1 ーィ ォ ) メ チ ノレー 3—セ フ エ 厶ー 4—力 ル ボ キ シ レ — 卜 硫 酸塩 〔 化合 物 （ 1 0 0 ) の硫酸塩 〕 2.5 9 を 得 た。
[0307] I R ( cm-¹ ) ：
[0308] 3 3 7 0 , 1 7 8 8 , 1 6 4 0 , 1 5 4 5 ,
[0309] 1 0 7 0 , 1 0 3 0
[0310] N M R ( D₂0 ) δ ：
[0311] 1.8〜 2.3 C 8 Η , broad ) ,
[0312] 3.2〜 3.8 ( 5 H ， broad ) ,
[0313] 4.0 ( 3 H , singlet )，
[0314] 4.0〜 4.7 ( 4 H ， broad ) ,
[0315] 5.3 ( H ， doublet ) , 5.8 ( 1 H , doublet )， 7.0 5 ( 1 H , singlet )
[0316] ( ii) ( 6 R , 7 R ) - 7 - C (Z) - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ ー 4 —ィ ノレ 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 ー ァ ザ ビ シ ク a 〔 3 , 3 , 0 〕 オ ク タ ン 一 1 — ィ ォ ） メ チ ル 一 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 カ ノレ ポ' キ シ レ ー ト 2 · ト リ フ 。 α 酢 酸塩 〔 ィヒ合物 （ 1 0 0 ) の ト リ フ ル ォ α 酢酸塩〕 4.0 g を水 1 5 ^ に 加 温溶解 し こ れ に氷冷 し な が ら 1 0 硫酸 8.5 π 加 えた。 こ れ に エ タ ノ ー ノレ 5 ；^加 え て 1 晚 ー 2 0 C に 保つ と 白 色結 晶 が得 ら れ た。 過乾燥す る こ と に よ り 標題化合物 の （ 6 R , 7 R ) 一 7 —
[0317] 〔 （Z)—2一（ 2ーァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ル ) — 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 —
[0318] C 1 ー ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 3 , 3 , 0 〕 オ ク タ ン 一 1
[0319] — ィ ォ ：） メ チ ノレ — 3 k フ エ 厶 一 4 — カ ノレ ボ キ シ レ 一 ト 硫酸塩 〔 化合物 （ 1 0 0 ) の硫酸塩〕
[0320] 3. 3 が得 ら れ た 。 施例 3
[0321] { 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 （Z)— 2— ( 2 — ア ミ ノ チ ァ ゾ
[0322] — /レ ー 4 一 イ ノレ ） 一 2 メ ト キ シ ィ ノ ア セ ト ァ ミ K 〕 - 3 — C 1 一 ァ ザ ビ シ ク α 〔 3 ， 3 ， 0 〕 ォ ク タ ン 1 一 ィ ォ ) メ チ ル ー 3 ー セ フ ェ 厶 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 2 · ¾HL ¾t m c化合物 C 1 0 0 ) の塩
[0323] ) の 合成
[0324] c 6 R , 7 R ) - - 7 - 〔 （z)— 2- - ( 2 - 了 ノ チ ァ ゾ — ル ー 4 ー ィ ル ） ー 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ァ ーミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ ビ シ ク 口 〔 3 ,3 ,0 〕 オ タ タ ン ー 1 — ィ ォ ) メ チ ノレ 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 — 力 ル ボ キ シ レ 一 ト （ ベ タ イ ン ） 3.0 を 水 7 お よ び メ タ ノ ー ル 5 ^ の 混合 溶 媒 に と か し 、 4 N EC£ を 4 ^氷 冷 下 に ゆ つ く り 加 え た。 加 え 終 っ た後、 エ タ ノ ー ル 2 0 ^加 え て 1 晚氷 冷 下 に 保 ち 、 得 ら れ た粗結 晶 を 水 で再結 晶 す る こ と に よ り 標題化合 物 2.2 ^ を 得 た。
[0325] I R ( cm.-¹ ) ：
[0326] 3 3 9 0 , 1 7 7 0 , 1 7 0 9 , 1 6 5 0 , 1 0 3 6 施 例 4
[0327] ( 6 R , 7 R ) - 7 - C (Z) メ ト キ シ ィ ミ ノ 2 ( 2. ア ミ ノ チ ア ゾ 一 ル ィ ノレ ：） ァ セ ト ァ ト' 3 ( 1 ァ ザ ビ シ ク コ 〔 3 , 3， 0〕 ォ ク タ ン 1 ィ ォ ) メ チ ル ― 3 ー セ フ エ ム 一 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 の 結 晶 C TP口 曰曰 性化合物 ( 100 )] の合成
[0328] ( i ) ( 6 R , 7 R ) 一 7 C (Z) — 2 — メ ト キ シ ィ ノ 2 C 2 一 ァ ノ チ ァ ゾ — ノレ _ 4 — ィ ノレ ) ァ セ 卜 ァ ミ ト" 〕 3 一 ( 1 一 ァ ザ ビ シ ク α C 3 ， 3 , 0 ォ ク タ ン - 1 ー ィ ォ ） メ チ ル
[0329] 3 セ フ ェ 厶 一 4 力 ル ボ キ シ レ ー 卜 〔 化 合物 （ 1 0 0 ) 〕 （ 無定型 ） 5.0 ^ を 室温 でメ タ ノ 一 ル 2 0 に 溶解 し 2 時 間 攪拌 し た。 析 出 す る 結 晶 を ^別 し メ タ ノ 一 ル で洗浄 し 乾燥 し て 4.8 9 を得 た。
[0330] こ の も の の X 線 回 折 測定結果は結 晶 の 存在 を 示す以 下の よ う な相 対強度 が得 ら れ た。
[0331] 回 折角 （ 2 0° ) 相対 強度 （ ）
[0332] 6。4 1 3 5
[0333] 7.2 8 7 2
[0334] 10 1 3.4 6 3 6
[0335] 1 3.8 8 2 7
[0336] 1 .2 9 2 0
[0337] 1 7.8 5 0 0
[0338] 1 9.0 2 4 0
[0339] 15 2 0.4 5 3 0
[0340] 2 2.4 0 9 5
[0341] 2 3.2 3 2 1
[0342] 2 3.0 1 2 2
[0343] 2 3.9 7 2 4
[0344] 2 5.8 0 2 8
[0345] 20 2 6.4 3 2 6
[0346] 2 8.2 2 1 9
[0347] 2 8.7 5 2 5
[0348] ま た赤 外吸収 ス ぺ ク ト ル に おい て 無定型 と 異な り 以 下 の 波 数 に 吸 収 が み ら れ た。
[0349] 3 3 0 0 , 3 1 9 0 , 1 7 6 3 , 1 6 7 5 , 1 6 1 7
[0350] 3 5 0 , 1 3 0 0 , 1 2 1 0 , 8 2 , 1 0 9 8 ,
[0351] 1
[0352] o 0 1 5 , 9 6 1 , 9 2 6 , 8 8 9 , 8 6 0 , 8 2 3 , o
[0353] 7 8 1 , 7 6 2 , 7 3 7 ( cm -¹ )
[0354] ( ii ) ( 6 R , 7 R ) - 7 - C ( Z ) — 2 — メ 卜 キ シ ィ ミ ノ 一 2 - ( 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ — 4 — フ
[0355] ィ ノレ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 - ( 1 ー ァ ザ ビ シ ク α 〔 3 ,3 ,0 〕 オ ク タ ン — 1 — ィ ォ ） メ チ ノレ 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 — 力 ル ボ キ シ レ 一 卜 硫 酸 塩 〔 化合物 （ 1 0 0 ) の 硫 酸塩 〕 6.0 ^ を メ タ ノ — ノレ 1 5 に 分散 し 卜 リ ェ チ ル ァ ミ ン 2 · 77 を 室温 で滴 下 す る と.該化合物 が徐 々 に 溶解 し た 時間 攪 拌後折 出 し た結 晶 を 別 し て
[0356] 4.9 ^ を 得 た。 こ の結 晶 は X 線 回 折 ， 赤外吸 収 ス ぺ ク ト ノレ と も ( Ί ) で得 ら れ た結 晶 と 一 致 し た。
[0357] ( i の 硫 酸塩 〔 化合物 ( 1 0 0 ：) の硫 酸塩 〕 の か わ り に 2 — 塩 酸塩 〔 化合物 （ 1 0 0 ) の塩 酸塩 〕 5.8 ^ を 用 い あ と は （ ii) と 同様 に し て 同 様 の 結 晶 4.8 ^ を 得 た
[0358] (iv) ( ii) の 硫 酸塩 〔 化合物 ( 1 0 0 ) の 硫 酸塩 〕 の か わ り に 2 — ト リ フ コ α 酢 酸塩 〔 化 合物 酢酸塩 〕 7.3 を 用 い あ と は （ ίί) と 同 様 に し て 同様 の 結 晶 4, 9 ^ を 得た。
[0359] (V) ( i ) で得 ら れ た結 晶 化生成物 を 大気 中一晚 放置 し た。 実施時 の 相対湿度は約 5 0 〜 6 0 ^ であ っ た。 こ う し て 得 ら れ た水和物 （ 3 一 水 和 物 ） は X 線 回折 で以 下 の特徵 を 有 し て い た。 回 折角 〔 2 0 ° ) 相対 強度 〔 ）
[0360] 7.2 2 5 2
[0361] 1 3.4 0 2 9
[0362] 1 3.8 0 2 7
[0363] 1 4.2 0 3 0
[0364] 1 7.7 5 1 0 0
[0365] 1 8。9 5 6 3
[0366] 2 0.4 0 4 4
[0367] 2 1.3 0 6 9
[0368] 2 3.9 7 4 5
[0369] 2 5.7 0 5 3
[0370] 2 6.3 2 4 6
[0371] 2 8.0 0 2 3
[0372] 2 8.6 5 3 6 実 施 例 5
[0373] 6 R ， 7 R ) 7 1 (Z) 2 ― 2 ー ァ ミ ノ チ ァ ゾ ノレ ― 4 ィ ノレ ) 一 2 メ 卜 キ シ イ ミ ノ ア セ 卜 ァ 〕 3 ( 1 - ァ ザ ビ シ ク a 〔 3,3,0 ] ォ ク タ ン一 1 ィ ォ ) メ チ ノレ 3 一セ フ ェ 厶 一 4 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 C 化 合物 C 1 0 0 ) の 合成
[0374] ( i ) ァ セ ト h リ ノレ 2 5 0 に （ 6 R , 7 R ) -
[0375] 7 — ア ミ ノ ー 3 ョ — ト メ チ ノレ 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン 酸 2 0 ^ を 懸濁 せ し め 、 氷 浴 上 で冷 却 し つ つ ビ ス 卜 リ メ チ ノレ シ リ ル ァ セ 卜 ア ミ ド 4 4 ^ を 滴 下 し た。 滴 下 後 さ ら に 1 時 間 攪拌 し た。
[0376] 別 の 反応 容器 で 1 0 0 m£ の CH₂C ₂ 中 、 26.3 ^ の （Z) — 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ト リ チ ノレ ア ミ ノ チ ア ゾ一ル — ₄ ー ィ ノレ ） 酔酸 と 1 3.2 ^ の PC ₅を 室 温 で反 応 さ せ 、 すばや く 氷 水 で洗 净後 、 硫酸 マ グネ シ ゥ ム 乾燥 、 過 し て — 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ト リ チ ル ァ ミ ノ チ ア ゾ一ノレ — 4 ー ィ ノレ ） 1^ 酸 ク ロ ラ イ ド の C¾ C£₂ 溶 液 を 得 た。 こ の 溶液 を 前 記 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 溶 液 中 に 氷 冷 下 ゆ つ く り 加 え た 。 加 え 終 っ て か ら 室温 で 3 0 分 間 撩 拌 し 、 （ 6 R ， 7 R ) — 7 - C (Z) - 2 - ( 2 ー ト リ チ ノレ ア ミ ノ チ ア ゾ 一ノレ 一 4 ー ィ ノレ ノ ー 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ョ ― ド メ チ ノレ ー 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 カ ノレ ポ' ン 酸 ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ エ ス テ ノレ の ァ セ ト ニ ト リ ノレ ー ジ ク 口 ロ メ タ ン 混合溶 液を得た。
[0377] c ii) 該混合溶 液 を 一 2 0 °C に 净却 し 、 1 ー ァザ ビ シ ク 口 〔 3 '3 ,0 〕 ォ ク タ ン 5.1 を ァ セ 卜 二 ト リ ノレ 5 0 に溶解 し た も の を ゆ つ く り 滴 下 し た。 滴下終了 後 同 温度 で さ ら に 2 時 間攪 拌 じ 徐 々 に 室温 ま で温 度 を 上げ た。
[0378] 減 圧 下 に 溶 媒 を 留 去 し 次 い で 1 0 の水 を 含 む ト リ フ ロ α 酢酸 5 0 ^ を 加 え て室温 で約
[0379] 2 時間 はげ し く 搅拌 し た。 攪拌終 了 後 5 0 0 π の ジ ェ チ ノレ-ュ 一 テ ル 中 に注 い で得 ら れ た沈 澱物 を ^過 し 、 乾燥す る と 約 4 1 ^ の 固 体 が 得 ら れ た。 得 ら れ た 固 体 を 粉碎 し 水 抽 出 し 水 を 濃縮 し た後、 エ タ ノ ー ル を 加 え た。
[0380] ェ —タ ノ 一ル 溶 液 を 氷 冷 下放置す る と 沈 澱 が 生 じ た。 沈澱 を 過 し て 2 1 ^ の 〔 6 f , 7 R ) — 7 — 〔 {∑) — 2 - 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ — ノレ 一 4 ー ィ ノレ 〉 — 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ァ ミ ド 〕 一 3 — 〔 1 ー ァ ザ ビ シ ク コ 〔 3 ,3 ,0 〕 オ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ ） メ チ ノレ 一 3 ー セ フ エ ム
[0381] — 4 — カ ノレ ボ キ シ レ — 卜 ' 2 — ト リ フ ノレ オ コ 酢酸塩〔化合物 （ 100 ) の ト リ フ ル ォ 。 酢酸塩〕 の 溶 媒和 物 の 固 体 を 得 た。
[0382] 該 固 体 を 乾燥 し 、 そ の 乾燥 粉末 を 乾燥 し た メ タ ノ ー ル 約 5 に 懸濁 し て 、 氷 冷 下攪拌 し な が ら 卜 リ エ チ ノレ ア ミ ン で 中 和 す る と 目 的 物 で あ る 結 晶性 の （： 6 R ， 7 R ) — 7 — 〔 (Z) — 2 — ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ — ノレ — 4 —ィ ノレ ） メ ト キ シ ィ ミ ノ 〕 ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 1 ― ( 1 — ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 3 , 3 ,0 〕 オ ク タ ン一 1 ー ィ ォ ） メ チ ノレ 〕 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 5.2 ^ を 得 た。
[0383] 高 速 液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 し カ ラ ム ： Ri chro s orb RP— 1 8 , 溶 出 液 ： H₂0 -MeOH =
[0384] 8 5 — 1 5 〕 に よ り 確認 し 、 そ の純 度 は
[0385] 9 8.2 で あ っ た 。 実 施 例 6
[0386] C 6 R , 7 R ) 一 7 - C (Z) - 2 ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ― ィ ノレ ） 一 2 — メ 卜 キ シ ィ ミ ノ ァ セ 卜 ア ミ ド 〕 - 3 - { 1 — ァ ザ ビ シ ク ° 〔 3， 3,0〕 オ ク タ ン 一 1 一ィ ォ ） メ チ ノレ ー 3 セ フ エ 厶 一 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ一 ト 〔 化 合 物 （ 1 0 0 ) 〕 の
[0387] Re action Sc hem B に よ る 合成
[0388] ( i ) ァ セ ト 二 卜 リ ノレ 2 中 に ( 6 R , 7 R ) ― 7 ー ァ ミ ノ ― 3 ー ョ ー ド メ チ ノレ 3 — セ フ ェ 厶 一 4 — カ ル ボ ン 酸 2 0 0 ^ を 懸濁 さ せ氷浴上 で冷却 し つ つ ビ 大 卜 リ メ チ ル シ リ ル ァ セ ト ァ ミ ド 4 3 5 ^ を 滴 下 し た。 滴下後、 氷 冷 下 さ ら に 1 時間撩拌 し た後 、 一 2 0 に 冷却 して、
[0389] 6 R , 7 R ) 一 7 — ビ ス ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ ア ミ ノ 一 3 — ョ ー ド メ チ' ノレ 一 3 —— フ エ 厶 一 4 一 力 ル ボ ン 酸 ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ エ ス テ ル を得 た。 こ れ に 、 攪拌 し な が ら 、 1 — ァ ザ ビ シ ク 。 〔 3 , 3 , 0 〕 オ ク タ ン 5 1 ^ を ァ セ ト ニ ト リ ノレ 4 0 0 ^ に 溶 力 し た も の を ゆ つ く り 滴 下 し て 、 （： 6 R , 7 R ) 一 7 — ビ ス 卜 リ メ チ ノレ シ リ ル ァ ミ ノ — 3 — （ 1 — ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 3， 3， 0 〕 オ ク タ ン — 1 一 ィ ォ ） メ チ /レ 一 3 —— t フ エ 厶 一 4 — 力 ノレ ボ ン 酸 ト リ メ チ ノレ シ リ ル ェ■ ス テ ノレ の ァ セ 卜 二 卜 リ ル 溶 液 を 得 た。
[0390] c ϋ ) 得 ら れ た溶液 の温度 を 室温 に ま で高 め た。
[0391] 別途 、 1 の ジ ク コ ル メ タ ン 中 2 6 3 ^ の
[0392] 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ 一 2 — 2 — ト リ チ ノレ ア ミ ノ チ ア ゾ — ノレ 一 4 ー ィ ノレ ；） 醇駿 と 1 3 2 ^ の 五塩ィ匕 リ ン と カゝ ら 調製 し た （Ζ ) - 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ー 2 — ( 2 — ト リ チ ノレ ア ミ ノ チ ア ゾ — ノレ 一 4 ー ィ ノレ ） 群酸 ク ロ ラ イ ド の 溶液 を 前記溶 液 に一度 に 加 え た。 室温 で 1 時 間 攪拌 し た後 、 減圧 に て 大部 分 の 溶媒を 除 去 し 、 1 0 の 水 を 含 む ト リ フ ル ォ ロ 酢
[0393] 6 0 0 を 加 え て 室温 で 2 時 間 攪拌 し た 。 減 圧 に て ト リ フ ノレ 才 コ 酢 酸 の 大 部 分 を 留 去 し 激 し く 攪拌 し つ つ ジ ェ チ ェ 一 テ ル 5 を 加 7 0 得 ら れ た 沈 澱物 を ^別 し 、 ^ さ い よ り 約 1.5 & の 水 で抽 出 し た。 抽 出 物 を 濃 縮 し た後 、 約 2 の エ タ ノ ー ル を 加 え て 、 冷 却放置 し 、 得 ら れ た 沈 澱物 を 過す る と （ 6 R ， 7 R ) ― 7 - C Z) - 2 - ( 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4
[0394] 10 — ィ ノレ ） — 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ァ ミ ド〕 ー ァ ザ ビ シ ク α 〔 3 , 3 , 0 〕 ォ ク タ ン ― ィ ォ ） メ チ ノレ 3 —— k フ エ 厶 4 一 力 ル ボ キ シ レ ー 卜 の 2 — ト リ フ ノレ オ 酸塩 〔 化 合物 （ 1 0 0 ) の ト リ フ ル ォ α 酢 酸塩 〕 の 溶 媒和 物 2 7 0 ^ を 得 た。
[0395] 得 ら れ た溶 媒和 物 を 真空乾燥 し 、 そ の 固 体 粉末 1 4 0 ^ を メ タ ノ ー ノレ 5 0 Ο に 懸濁 し 氷 冷 下攪 拌 し な 力 ら ト リ エ チ ノレ ア ミ ン を 滴下 し pfi - メ ― タ ー でモ 二 タ ー し つ つ 中 和 し た。
[0396] 20 中 和 点 で 1 時 均 一 に 溶 解 し 、 さ ら に 攪拌 を 続 け る と 結 晶 が 沈 澱 し た。 結 晶 を 過 し 、 メ タ ノ 一 ル で洗浄 、 さ ら に 乾 燥 す る こ と に よ 、 結 晶 性 の （ 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 (Ζ) - 2
[0397] C 2 — ア ミ ノ チ ァ ゾ — ノレ 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 ― メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ 卜 ア ミ ド 〕 一 3 — （： 1 — ァ ザ ビ シ ク π 〔 3 ,3 ,0 〕 ォ ク タ ン ー 1 一ィ ォ） メ チ ノレ ー 3 1 フ エ ム ー 4 — カ ノレ ボ キ シ レ ー 卜 〔 化合物 〔 1 0 0 ) 〕 7 を 得た。 こ の も の の 純 度は高 速液体 ク コ マ ト グ ラ フ ィ 一 で測 定 し 〔 カ ラ ム ： P R— 1 8 ， 溶 出 溶 媒 ： 水 一 メ タ ノ ー ル 混合溶 媒 ， 検 出 ： UV at 2 8 0 m )
[0398] 9 9 ^以上 で あ っ た。
[0399] ス ぺ ク ト ル デ ー タ I R , NMR ) は実 施例
[0400] 1 で得 ら れ た も の と 一致 し た。 施例 7
[0401] C 6 R , 7 R ) - 7 一 (Z) 2 C 2 ァ ミ ノ チ ァ ゾ 一 ル ー 4 ― ィ ル ） 一 2 メ キ シ ィ ミ ノ ア セ ト ァ ミ ド 〕 一 3 ( 1 一 ァ ザ ビ シ ク 〔 3，3，0〕 ォ ク タ ン ー 1 ― ィ ォ ) メ チ ノレ 3 セ フ ェ 厶 ー 4 力 ル ボ キ シ レ 一 卜 〔 化合物 1 0 0 ) ] の
[0402] Reaction Scheme C に よ る 合成
[0403] 実 施例 6 の ( i ) と 同 様 に し て 5 0 0 の ァ セ 卜 二 ト リ ル 中 に （： 6 R , 7 R ) 7 ァ ノ — 3 —
[0404] 3 ― ド メ チ ノレ ― 3 セ フ エ ム 4 力 ノレ ボ ン 酸
[0405] 5 0 ^ を 懸濁 させ 、 1 1 0 の ビ ス 卜 y メ チ ノレ シ
[0406] V ル ァ セ ト ァ ミ ド- と 1 3 ^ の 1 ァ ザ ビ シ ク α
[0407] C 3,3 ,0 〕 ォ-ク タ ン と 力ゝ ら ( D j 7 R 7 一 ビ ス ト リ メ チ ノレ シ リ ル ア ミ ノ ー 3 — （ 1 ー ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 3 ,3 ,0 〕 オ ク タ ン 一 1 — ィ ォ ） メ チ ル — 3 — セ フ エ ム 一 4 一 力 ル ボ ン 酸 ト リ メ- チ ノレ シ リ ノレ エ ス テ ル の ァ セ ト ニ 卜 リ ル 溶 液 を 得 た。 上 記 溶 液 に 塩ィ匕 メ チ レ ン 3 0 0 )^ 中 、 6 2 ^ の （ 2 — ト リ チ ル ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル — 4 ー ィ ノレ ） グ リ オ キ シ ル 酸 と 3 2 ^ の 五塩ィヒ リ ン ょ り 調製 し た酸 ク α リ ド 溶 液 を 氷 冷 下加 え た。 添加 終 了 後 、 室 温 で 3 0 分攪 拌 し た。 続 い て 溶 媒 を 留 去 し て 固 形 状 の 残 留 物 を 得 た。 固 形物 を メ タ ノ ー ル 7 0 0 ^ に 溶 解せ しめ. ' 7.1 ^ の 0 — メ チ ノレ 匕 ド 。 キ シ ィ ミ ン 7.1 ^ を 加 え て 室 温 に て 1 6 時 間 反 応せ し め た。
[0408] 反応 後 減 圧 に て 溶 媒 の 大 部 分を 減 圧 留 去 した後、 1 0 % の 水 を 含む 卜 リ フ ル ォ コ 酢 酸 1 5 0 3 ^ を 加 え て 室温 で 4 時 間 激 し く 攪拌 し た。
[0409] 次 い で こ の 反応 溶 液 を 1 の ジ ェ チ ル エ ー テ ル 中 に 投 入 し 沈 澱物 を 得 た 。 こ の 沈 澱物 を 過 し 、 実 施例.6 の （ ii) と 同 様 に 処 理 し て 、 標 記化合 物 の ト リ フ ル ォ 。 酢酸塩 〔 ィ匕合物 （ 1 0 ひ ） の ト リ フ ル ォ α 酢酸塩 〕 の 固 体 3 4 ^ を 得 た。
[0410] 得 ら れ た 固 体 を H P— 2 0 ィ オ ン 交換樹 脂 を 用 い て ァ セ 卜 ン 水 一 混合 溶 媒系 で ァ セ 卜 ン の 量 比 を 0 か ら 4 0 % ま で順 次 増 し つ つ精製 し 、 標 記化合物 を 含 む 粉末 1 5.4 ^ を 得 た 。 得 ら れ た化合 物 を 液 体 ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一 〔 カ ラ ム ： RP— 1 8 , 溶 出 溶 媒 ： 水 ー メ タ ノ ー ル 混合溶媒， 検 出 ： UV at 2 8 0 nm 〕 に よ り 標記化合物 であ る こ と を 確認し、 そ の純度は 6 8 % であ っ た。 施例 8
[0411] C _6 R , 7 R _) - 1 ― ( Z ) - _2 - C 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ — ノレ — 4 ー ィ ノレ ) 一 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ ア セ 卜 ァ F' ― 3 ( 1 — ァ ザ ビ シ ク a 〔 3,3,0〕 ォ ク タ ン 1 一 ィ ォ ) メ チ ル ー 3 ― セ フ ェ ム 一 4 力 ノレ ボ キ シ レ 一 卜 C 化合物 （ 1 0 0 の Reac tion
[0412] S cheme _D _に -よ _る 合成
[0413] U) 実施例 6 の U) と 同 様 に し て 、 （ 6 R ， 7R) 一 7 — ア ミ ノ ー 3 — ョ ー ド メ チ ノレ 一 3 — セ フ ェ 厶 一 4 一 力 ノレ ボ ン 酸 3.4 ^ ， ァ セ ト ニ ト リ ノレ 5 0 π 及び 1 — ァ ザ ビ シ ク _α 〔 3 ,3 ,0 〕 ォ ク タ ン 1.0 ^ よ り 6 R ， 7 R ) — 7 — ピ ス ト リ メ チ ノレ シ リ ル ア ミ ノ 一 3 — (； 1 — ァ ザ ビ シ ク 口 〔 3 ,3,0 〕 ォ ク タ ン 一 1 ー ィ ォ ） メ チ ル 一 3 — セ フ エ 厶 一 4 一 力 ノレ ボ ン 酸 ト リ メ チ ノレ シ リ ル エ ス テ ル の ァ セ ト ニ ト リ ル 溶液 を 得た。
[0414] — 方 、 4 ー ク a ロ ー 3 — ォ キ ソ 一 （Z) — 2 — メ 卜 キ シ ィ ミ ノ 酢酸 1.6 ^ と 、 ジ ク 。 ノレ メ タ ン 5 中室温 で五塩化 リ ン 2.2 9- と 反応 せ し め て 4 ー ク 口 ロ ー 3 — ォ キ ソ 一 （Z ) — 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ 酢酸 ク ロ ラ イ ド の ジ ク α 口 メ タ ン 溶 液 を 調 製 し て お き 、 こ れ を 先 に 得 ら れ た ァ セ 卜 二 ト リ ル 溶 液 に 一 2 0 °C で ゆ つ く り 加 え た。 添加 後徐 々 に 室温 ま で温度 を 上げ、 さ ら に 1 時 間 攪拌 し た。 反応 後減 圧 に て 溶 媒 を 留 去 し 泡 状 固 形物 1 1 . 8 ^ を 得 た 。
[0415] C ϋ ) 該 泡状 固 形物 を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 6 0 ？ ^ に と 力 し て こ れ に チ ォ 尿 素 1 . 9 ^ を 加 え て 室温 で 1 晚攪 拌 し た。
[0416] 反 応 液 を そ の ま ま 5 0 の ジ ェ チ ル ェ 一 テ ル 中 に 投 入す る と 粘 ち よ う な 液状物 が分雜 し 、 エ ー テ ノレ を デ カ ン テ 一 シ ヨ ン し て 除 い た 後 ァ セ ト ン 5 0 m を 加 え て 力 き ま わ す と 固形 物 が得 ら れ た。
[0417] 得 ら れ た 固 形物 を 水 に 溶 か し て H P— 2 0 ィ オ ン 交換樹脂 カ ラ ム を 用 い 、 水 一 ァ セ ト ン 混 合溶 媒系 を 用 い て 、 ァ セ ト ン の 量比 を 0 力 ら 4 0 ま で順 次増 し つ つ 精製 し 標記化合 物 を 含 む残 留 物 と し て 4 1 5 /^ の 白 色 個 体 が得 ら れ た。 こ れ を 高 速 液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 確 認 し 推定純 度 は 7 5 で あ っ た。 実 施例 9
[0418] 6 R ， 7 R ) 一 7 C Z) 一 2 一 c 2 ァ ミ ノ
[0419] ' チ ァ ゾ ノレ 4 ― ィ ノレ ) 2 一 メ 卜 キ シ ィ ミ ソ ァ セ 卜 ァ K 〕 ― 3 C 1 ァ ザ ビ シ ク C 3,3,0 J ォ ク タ ン 1 一 ィ ォ ) メ チ ノレ ― 3 一 セ フ ェ 厶 一 4 力 ノレ ボ キ シ レ一 卜 化合物 （ 1 0 0 ) の
[0420] React ion S cheme E に よ る 合成
[0421] { i i ) { 6 R ， 7 R ) 7 ァ ミ ノ 一 3 3 — ド メ チ ノレ ― 3 ― セ フ ェ 厶 4 ― 力 ノレ ボ 3.4 ^ を ァ セ 卜 二 卜 リ ノレ 5 0 に懸 濁 し 、 ビ ス 卜 リ メ チ ル シ リ ル T セ 卜 ァ ミ F" 7， 5 9- を室温 で加 さ ら に 1 時 間 攪拌 し 、 2 0 °c に 冷却 し て 1 ァ ザ ビ シ ク C 3： , 3 , 0 ] ォ ク タ ン
[0422] 1 .0 9- を ゆ つ く 加 て 同温度で 1 時 間 攪拌 し 、 C 6 R , 7 R ) 7 ― ビ ス ト メ チ ノレ シ リ ノレ ァ ノ ― 3 C 1 ァ ザ ビ シ ク a 〔 3，3，0 〕 ォ ク タ ン ― 1 ィ ォ メ チ ル ― 3 セ フ エ 厶
[0423] 4 力 /レ ボ' ン酸 の 卜 リ メ チ ル シ リ ノレ エ ス テ ノレ の ァ セ ト 二 卜 リ ノレ 溶液 を調製 し た o 別途、
[0424] CZ) 2 ― ヒ F" キ シ ィ ミ ノ 一 2 ( 2 - ト
[0425] U チ ノレ ァ ミ ノ チ τ ゾ ノレ 一 4 ― ィ ノレ )
[0426] 4 .2 9- を 5 0 ml の ジ ク α ノレ メ タ ン 中 、 2.1 9- の PC と 室温 で反応せ し め て (Ζ) 2 ― ヒ ド キ シ ィ ミ ノ 2 2 一 卜 y チ ノレ ァ ミ ノ チ ァ ゾ ー ノレ 一 4 — ィ ノレ ） 齚酸 ク コ ラ イ ド の 溶液 を 調 製 し 、 こ れ を 上記 溶 酸 に 室 温 で加 え て反 応せ し め た。 室 温 で 1 時 間 攪拌 し た後 、 減圧 下 に 溶 媒 を 留 去 し 残 渣 と し て 泡 状 固 体 1 3.5
[0427] 9 を 得 た 。
[0428] ( ϋ ) 泡状 '固 形 を 2 0 0 ^ の ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド に 溶 解 し 、 ョ ― ド メ チ ル 2.0 ^ お よ び炭 羧 力 リ 5.5 ^ の 混合 物 を 室温 に て 2 日 間 攪 拌 し た。 反 応 後 、 水 7.5 0 に 注 い で、 生成 し た 沈 澱物 を ^過 し さ い を 1 0 の 水 を 含 む 卜 リ フ ル ォ α 酢 酸 5 に 入れ て 、 室 温 で 3 時 間 激 し く 攪拌 し た。 反 応液 を 5 0 Q m の ジ チ ノレ エ ー テ ノレ ψ に 注 い で、 生成 す る 沈 澱 を ^ 過 に よ っ て 集 め ァ セ ト ン で洗浄 し た後 、 乾 燥 し た。
[0429] 沈 澱物 を 4 0 °C の 水 1 0 0 ；^ で よ く リ ス ラ リ 一 し て 後 ^過 す る 方 法 で抽 出 し 、 抽 出 液 を 濃縮 し H P— 2 0 ィ オ ン 交換樹脂 力 ラ ム で水一 ァ セ ト ン 混合溶 媒 を 用 い て ァ セ 卜 ン の 量 比 を 0 〜 4 0 % ま で順 次 増 し つ つ 精製 し た 。 標記 化合 物 を 主 と し て 含 む 留 分 か ら 3 2 0 の 固 形物 が得 ら れ 、 高 速液体 ク ^D マ 卜 グ ラ フ ィ ー に よ り 確認 し 、 推定純 度 は 5 7 % で あ っ た。 施例 1 0
[0430] C 6 R ： , 7 R ) ― 7 一 〔 Z) 一 2 — ( 2 ァ ノ チ ァ ゾ ノレ — — ィ ル ） 一 2 一 C 2 力 ノレ ボ キ シ プ a ピ ノレ 2 — ィ ノレ 才 キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ 卜 ァ ド〕
[0431] 3 ( 1 ー ァ ザ ビ シ ク a C 3 , 3 , 0 ォ ク タ ン
[0432] 1 ィ ォ ) メ チ ノレ 3 ― セ フ ェ 厶 一 4 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 C 化合物 1 1 6 の合成
[0433] ( 6 R , 7 R ) - 7 — (Z) - 2 — ( ト リ チ ノレ ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( 2 — t — ブ 卜 キ シ カ ル ボ 二 ル プ コ ビ ル 一 2 — イ ノレ オ キ シ ィ ミ ノ ：) ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ョ ー ド メ チ ノレ ー 3 ー セ フ エ 厶 — 4 — カ ル ボ ン 酸ベ ン ツ ヒ ド リ ノレ 5 4 0 W を ジ ク 口 ノレ メ タ ン 1 0.8 に と 力 し 室温 に て 1 一 ァ ザ ビ シ ク 口 〔 3 ,3 ,0 〕 オ ク タ ン 8 5 ^ を 加 え て 得 ら れ る 混合物 を そ の ま ま 室温で 3 0 分攪拌 した。 反応後エ ー テ ル 8 0 加 え て 生 じ る 沈 澱物 を 取 し （ 3 2 8 ^ ) 、 こ れ に ト リ フ ノレ オ ロ ^酸 4.2 π 加 え て室温 で 1 時 間 攪拌 し た。 減 圧 に て 溶 媒 を 留 去 し 、 残 留 物 を ρΗ =7 の リ ン 酸 Buff er 5 0^ に と 力 し て H P— 2 0 ィ オ ン 交換樹脂 の カ ラ ム を 用 い 、 溶 媒 と し て は水 一 ァ セ ト ン 系 で ァ セ ト ン の 容量比 を 0 カゝ ら 4 0 % ま で順 次増 し つ つ 溶 出 し て カ ラ 厶 ク ロ マ ト に よ り 精製 し た。 ア セ ト ン 2 0 〜 4 0 の 分画 を 凍 結乾燥 し て （ 6 R ， 7 R ) — 7 — 〔 (Z ) - 2 — ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ — ノレ — 4 ー ィ ノレ） — 2 — ( 2 — 力 ノレ ボ キ シ プ ロ ピ ル 一 2 — イ ノレ オ キ シ ィ ミ ノ ：） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — 1 ー ァ ザ ビ シ ク α 〔 3 , 3 ,0 〕 オ ク タ ン 一 ： I — ィ ォ ；） メ チ ノレ ー 3 — セ フ エ 厶 一 4 — カ ノレ ボ キ シ レ 一 ト 〔 ィヒ 合物
[0434] ( 1 1 6 ) 〕 約 3 8 3¾>得 ら れ た 。
[0435] I R ·( ) ：
[0436] 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 6 0 5
[0437] NMR ( D₈DMSO ) δ ：
[0438] 1.4 8 ( 6 Η , s ) , 1 8〜 2.2 ( 8 Η ， broad )，
[0439] 3.0〜 4.0 ( 6 H ， broad ) ,
[0440] 4.0〜 4.5 ( 3 H ， broad ) ,
[0441] 5.4 ( 1 H ) , 6.7 5 ( 1 H ) , 7.3 ( 1 H , s ) , 7.2 8 ( 2 H ) , 9.3 ( 1 Η ) 施例 1 1
[0442] C 6 R , 7 R ) 7 — 〔 (Z) - 2 - ( 2 — ァ ノ チ ア ゾ — ノレ — 4 — ィ ノレ ） 2 — メ ト キ シ ィ ノ ァ セ ァ F" 〕 3 ( 1 一 ァ ザ ビ シ ク ° C 4,3,0 ] ノ ナ ン 1 ィ 才 ) メ チ ル 3 一 セ フ ェ ム 一 4 — 力 ノレ ボ キ シ レ h C 化合物 ( 1 0 2 ) の合成
[0443] ( 6 R ， 7 R )一 7 C (Z) 一 2 一 ( 2 卜 リ チ ノレ ア ノ チ 了 ゾ ノレ 4 ー ィ ノレ ) - 2 メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ 卜 ァ 3 — ョ K" メ チ ノレ ― 3 フ ェ ム ー 4 — 力 ノレ ボ ン 酸ベ ン ッ ヒ ド' リ ノレ エ 'ス テ ノレ 4 6 を ェ 一 テ ル 3 0 l 中 に 懸濁 し 、 室温 で 1 ー ァ ザ ビ シ ク 。 〔 4 ,3 ,0 〕 ノ ナ ン 1 2 5 を 加 え、 ^い で室温 で 1 時 間 半攪拌 し た。 沈 澱物 を ^過 し、 さ い （ 2 7 4 ） に ト リ フ コ コ 薛酸 3 π を 加 え て 室 温 で 1 時間 半撩拌 し た。 真空 下 、 室温 （ 2 0 で ） 以 下 の 温度で ト リ フ o 。 酢酸 を 留 去 し 、 残渣 に ェ 一 テ ル 2 0 ffl 加 え て 力 き ま ぜ る と 油 状物 が分 錐 し た。 エ ー テ ル 層 を デ カ ン テ ー シ ョ ン し て 除き、 油 状物 を 少量の メ タ ノ 一ノレ に と カゝ し て HP— 2 0 ィ オ ン 交換樹脂 を 用 い て 、 水 , メ タ ノ ー ル 混合溶媒 系 で メ タ ノ ー ル 容量 比 を 0 カゝ ら 4 0 ま で順 次 増 し つ つ 分離 し た。
[0444] メ タ ノ — ル 2 0 カ ら 3 0 にわ た る 分画 を 集 め て 凍結乾燥 し 、 目 的 と す る （； 6 R , 7 R ) - 7 - 〔 CZ) 一 2 — ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ル — 4 — ィ ノレ ） 一 2 ー メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 ァ ザ ビ シ ク コ 〔 ,3 ,0 〕 ノ ナ ン 一 1 — ィ ォ ） メ チ ル セ フ ム ー 4 カ ル ボ キ シ レ ー ト 〔 化 合物 （ 1 0 2 ) を 含む粉末 4 0 ^ が得 ら れ た。
[0445] NMR D_eD MS O ) S ：
[0446] 1.8〜 2.2 ( 1 0 H , broad ) ,
[0447] 3.1〜 3.6 ( 4 H , broad )， 3.6 C 2 H , d + d ) , 3.9 5 ( 2 H , d + d ) , 4.0 ( 3 H， s ) , 5.3 5 ( 1 H , d ) , 5.8 5 1 H , d )
[0448] 7.0 5 ( 1 H , s ) 施 例 1 2
[0449] ( 6 R , 7 R ) - 7 - C (Z) 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ァ、/ ー ル 一 4 ィ ル ） 2 メ ト キ シ ィ ノ ァ セ' 卜 ァ ミ ド 3 ( 1 ァ ザ ビ シ ク 〔 4， 4,0〕 デ 力 ン 一 1 ィ ォ ) メ チ ノレ 3 一セ フ ェ 厶 4 ― 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 C 化 合 物 1 0 4 ) の 合成
[0450] ( 6 R , 7 R ) 7 一 (Z) - 2 ― ( 2 卜 リ チ
[0451] /レ ァ ミ ノ チ ァ ゾ ノレ - 4 ィ ル 、 一 2 メ キ シ ィ ノ ア セ 卜 ァ ト" 〕 一 3 3 ― K メ チ ノレ 3 一 セ フ ェ 厶 一 4 力 ル ボ ン 酸 ベ ン ッ ヒ リ ノレ ェ ス テ ル 4 6 8 ψ を 実 施 例 1 1 と 同 様 に ェ テ ル 中 で 1 ァ ザ ビ シ ク C 4 ，4 ,0 デ カ ン 1 4 0 と 反 応 せ し め 同 様 に 卜 フ σ 酢 酸 お よ び ェ テ ノレ で処 し て 粗 結 晶 と し て 4 5 ^ を 得 た o れ を H P -
[0452] 2 0 イ オ ン 交換樹脂 の 力 ラ 厶 を 用 い 、 水 メ タ ノ ル 混 合 溶媒 で溶 出 せ し め て 精製 し 、 水 メ タ ノ ノレ = 7 0 •參 3 0 で の 分画 よ り § 的 と す る 6 R ,
[0453] 7 R ) 一 7 C (Ζ) 一 2 2 一 ァ ノ チ ァ ゾ一 ノレ 4 ー ィ ル ) 2 一メ キ シ ィ ノ ァ セ 卜 ァ ミ
[0454] K" - 3 — ( 1 ァ ザ ビ シ ク ° 〔 4 , 4 , 0 デ 力 ン
[0455] 1 — ィ ォ ) メ チ ノレ 一 3 セ フ ェ 厶 4 力 ノレ ボ キ シ レ 一 ト 〔 化合物 （ 1 0 4 ) 〕 の粉末約 5 ^ を得 た。
[0456] 1 R { cm,-¹ ) ：
[0457] 1 7 6 0 , 1 5 4 0 , 1 1 3 0 , 1 0 9 0 施例 1 3
[0458] 6 R , 7 R _ ) _ - 7 〔 ( Z) ― 2 - _ (； _2 — ァ _ミ _ノ チ ア ゾ — ノレ 一 4 ー ィ ノレ ） — 2 — ( 2 ー カ ル ボ' キ シ プ コ ピ ル 一 2 — ィ ノレ ォ キ シ ィ ミ ノ ァ セ 卜 ァ ド〕
[0459] 3 C 1 一 ァ ザ ビ シ ク ° 〔 4 ,3 , 0 ノ ナ ン 1 ィ ォ ) メ チ ノレ 3 一 セ フ エ 厶 一 4 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 C 化合物 1 3 4 ) 〕 の 合成
[0460] ( 6 R ， 7 R ) 7 ― C CZ) 一 2 C 2 卜 リ チ ノレ ァ ノ チ ァ ゾ ノレ 一 4 — ィ ノレ ） 2 C 2 t ブ 卜 キ シ 力 ノレ ボ 二 ノレ プ α ビ ノレ 一 2 ィ ノレ ォ キ シ ィ ノ ) ァ セ 卜 ァ ミ K — 3 — ョ Κ メ チ ノレ 3 ー セ フ エ ム 一 4 — カ ル ボ ン 酸ベ ン ツ ヒ ド リ ノレ エ ス テ ル 2 7 0 ^ を ェ 一 テ ノレ 2 に と ；^ し 、 1 ー ァ ザ ビ シ ク 。 〔 4 ,3 , 0 〕 ノ ナ ン 5 0 を 加 え て 1 6
[0461] °C で 4 5 分 間 攪拌 し た。 エ ー テ ル さ ら に 5 0 m£ 加 え て 希釈 し 過 し た。 得 ら れた沈 澱物 （ 約 2 0 0
[0462] W ) に 9 0 ト リ フ cr α 酢酸 4.5 ^ 加 え 1 時間室 温 （： 2 0 °C ) で攪拌 し た。 真空 で ト リ フ α α 酢酸 を 留 去 し 、 残渣を そ の ま ま ァ セ ト ン と リ ン 酸緩衝 液 （ pH 7.6 ) に と 力、 し 、 H P -― 2； 0 ィ オ ン 交換樹脂 の カ ラ ム を 用 、、 て 、 ァ セ ト ン 水 混 合 溶 媒系 で ァ セ ト ン の 量 比 を 0 か ら 4 0 ま で順 次増 し つ つ 精製 し た。 ァ セ ト ン の量 比 1 0 2 0 で溶 出 し た 分画 を 凍 結乾燥 し 、 目 的 と す る ( ' 6 R , 7 R )
[0463] - 7 - C (Z) - 2 ( 2 一 ァ ノ チ ア ブ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — (： 2 力 ル ボ キ シ ノ ピ ル 一 2 — イ ノレ オ キ シ ィ ミ ノ ) ノ セ ト ァ ド' J 一 3 — ( 1 - ァ ザ ビ シ ク α 〔 4 ， 3 ， 0 ノ ナ ン 1 一 つ ォ メ チ
[0464] /レ ー 3 1 フ エ 厶 4 力 ノレ ボ キ シ . 一 C
[0465] レ ー 卜 し 1匕 物 （ 1 3 4 ) 〕 の 粉末 2 4 ^ を 得た
[0466] -
[0467] I R ( cm"¹ ) ：
[0468] 1 7 6 0 , 1 6 4 0 , 1 5 4 0 , , 1 1 ά u > 1 u y u 実 施 例 1 4
[0469] ( 6 R , 7 R ) ― 7 C (Z) 2 ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ — ル 一 4 — ィ ノレ ) 一 2 メ 卜 キ シ ィ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 ( 1 一 ァ ザ 8 — メ チ ノレ ビ シ ク コ 〔 3， 3 , 0 〕 ォ ク タ ン ― 1 ィ ォ ) メ チ ノレ — 3
[0470] — セ フ エ 厶 ー 4 — 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 〔 化 合物
[0471] ( 1 0 6 ) 〕 の 合成
[0472] ( 6 R , 7 R ) 一 7 C 2 ( 2 — ト リ チ ノレ ア ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 4 - ィ ノレ ) 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド' 〕 3 一 3 ト" メ チ ノレ ー 3 一 セ フ エ 厶 ー 4 一 カ ノレ ポ' ン 酸 ベ ン ツ ヒ K リ ル エ ス テ ル 7 0 2 ψ を エ ー テ ル 4 5 ^ に懸濁 し て お き 1 ― ァ ザ ー 8 ー メ チ ル ビ シ ク コ 〔 3 , 3 , 0 〕 ォ ク タ ン
[0473] 1 8 7.5 Ψ を 加 え 室温 で 3 時 間 攪拌 し />— o 沈澱物 を ^過 し 、 さ ^、 6 9 2 に ト リ フ ノレ 才 酢酸 4.5 お よ び水 0 · 4 5 ^ を 加 え 室温で 1 時 間攪拌 し た。 真空 下 1 5 C で ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 を 留 去 し 残 渣を 、 ェ — テ ル 中 でつ ぶ し て ^過捕集 し 少量 の メ タ ノ ー /レ に と カゝ し て H P - 2 0 ィ ォ ン 交換樹脂の カ ラ ム を 用 い て水 ー メ タ ノ ー ル 混合溶媒 系 で メ タ ノ ー ル 容量 比 を 0 % か ら 4 0 % ま で順 次 増 し つつ 精製 し た。
[0474] メ タ ノ ー ル 2 0 〜 4 0 % で溶 出 し た分画 を 凍 結乾燥 し 目 的 と す る （： 6 R , 7 R ) 一 7 - C (Z) -
[0475] 2 - ( 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ — ル ー 4 — ィ ノレ ） — 2 — メ ト キ シ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ 一 8 — メ チ ル ビ シ ク 〔 3 , 3 0 〕 オ ク タ ン — 1 一 ィ ォ ） メ チ ノレ 一 3 — セ フ エ 厶 一 4 — カ ノレ ボ キ シ レ ー ト 〔 化合物 （ 1 0 6 ) 〕 を 含 む粉末 4 2 ¾？ が得 ら れた c NMR C D₂0 ) δ ：
[0476] 1.5 ( 3 Η ， singlet ) , 2.1〜 2.3 ( 8 H ， broad )
[0477] 3.3〜 3.9 ( 6 H ， broad ) ,
[0478] 3.9〜 4.2 ( 2 H ， d + d )， 4.0 ( 3 H ， s ) ,
[0479] 5.3 5 ( 1 H , d ) , 5.8 5' 1 H , d ) ， 6.7 5 C 1 H , s ) , 7.1 ( 1 H ， s ) 実 施例 1 5
[0480] ( 6 R ， 7 R ) 7 C (Ζ) 2 ( 2 — ァ 、 ノ チ 7 ゾ ノレ 4 ィ ノレ ) 一 2 メ 卜 キ シ ィ ミ ノ ァ セ 卜 ァ F' ] 3 ( 1 - ァ ザ 8 シ ァ ノ ビ シ ク C 3 , 3， 0 ] ォ ク タ ン ― 1 ィ ォ ) メ チ ル 3 セ フ ェ 厶 4 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 C 化合物
[0481] ( 1 0 8 ) の 合成
[0482] ( 6 R , 7 R ) - 7 - (Ζ) - 2 - ( 2 — ト リ チ ル ァ ミ ノ チ ア ゾ — ノレ 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 ー メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ョ — ド メ チ ル ー 3 — セ フ エ 厶 一 4 一 力 ル ボ ン 酸 ベ ン ツ ヒ ド リ ノレ エ ス テ ル 4 2 0 Β¾> を 乾燥 し た エ ー テ ル 4 2 に 懸濁 、 1 — ァ ザ 一 8 — シ ァ ノ ビ シ ク 口 〔 3 , 3 ,0 〕 オ ク タ ン 1 1 4 Ψ を 加 え て 1.5 時 間 室 温 に て 攪拌 し た。 さ ら に エ ー テ ル 4 2 ^ 加 え て 沈 澱 を 過 し た。
[0483] 得 ら れ た ^ さ い 1 6 0 ^ に ト リ フ 。 。 酢 酸 3.5 ^ を 加 え 室温 で 1 時 間 攪拌 した 。 実施例 6 と 同様に ト リ フ _σ 酢酸 を 減圧 下 で除い た後 、 残 留 物 を
[0484] HP— 2 0 ィ オ ン 交換樹脂 で 力 ラ ム ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 、 ア セ ト ン 一 水 混 合溶 媒 に て 精製した。 ア セ ト ン ： 水 = 2 ： 8 で溶 出 し た分 画 か ら 目 的 と す る （： 6 R , 7 R ) - 7 - (Z) - 2 - ( 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ — ノレ — 4 — ィ ノレ ） 一 2 — メ ト キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 — ァ ザ ー 8 — シ ァ ノ 〔 3 ,3 ,0 〕 ォ ク タ ン ー 1 ー ィ ォ ：） メ チ ノレ ー 3 — セ フ エ ム 一 4 一 カ ル ボ キ シ レ 一 ト 〔 化合物 （ 1 0 8 )〕 を 含む 粉末 7.5 ) を 得 た。
[0485] I R n.-¹ ) ：
[0486] 2 2 3 0 , 1 7 7 0 , 1 5 3 5 , 1 1 4 0 , 1 0 8 5 実施例 1 6
[0487] ( 6 R ,_7 R ) - 7 - ( Z ) - 2 - _( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ：） 一 2 一 （ 2 — カ ル ボ キ シ プ コ ピ ル 2 一 ィ ノレ ォ キ シ ィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ 〕
[0488] 3 C 1 ァザ 8 匕 ド コ キ シ メ チ ル 〔 3,3 ,
[0489] 0 ォ ク タ ン ― 1 ィ ォ ) メ チ ノレ 3 一 セ フ ェ 厶
[0490] 4 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 C 化合物 1 3 8 ) の合 成
[0491] 6 R , 7 R — 7 - (Z) — 2 - ( 2 — ト リ チ ル ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ：） — 2 一 （ 2 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ プ コ ピ ノレ ー 2 — イ ノレ オ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ョ — ド メ チ ル ー 3 ー セ フ エ ム 一 4 — 力 ノレ ボ ン 酸ベ ン ツ ヒ ド リ ノレ 270 を エ ー テ ノレ 2 5 / ^ に 溶 力 し 室温 で 1 一 ァザ 一 8 ー ヒ ド α キ シ メ チ ノレ 〔 3 ,3 ,0 〕 オ ク タ ン 1 5 0 τψ を 加 え て 混合物 を 室 温 に て 2 時間 攪拌 し た。 反応 後 沈 澱物 を 取 し こ れ に ト リ フ ル ォ α 醇酸 2.5 ^ 加 え て 室 温 で 2 時 間 攪拌 し た。 減 圧 下 に ト リ フ ル ォ ₀ 酢酸を 留 去 し 残 留 物 を エ ー テ ル でつ ぶ し て ^ 過 、 ^ さ い を H P— 2 0 イ オ ン 交換樹脂 の カ ラ ム を 用 い 水一 ア セ ト ン の 混合溶 媒 で ア セ ト ン の 容量 0
[0492] 〜 5 0 % ま で順 次増 や し な が ら 溶 出 し た。 得 ら れ た 分 画 を 凍結 乾燥 し 目 的 と す る （ 6 R ， 7 R ) — 7 - (Z) - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ — ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — (： 2 — 力 ノレ ボ キ シ プ ピ ノレ 一 2 — ィ ノレ ォ キ シ ィ ミ ノ ；） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 — ァ ザ
[0493] — 8 — ヒ ド ロ キ シ ビ シ ク ロ 〔 3 ,3 ,0 〕 オ ク タ ン一 1 — ィ ォ ) メ チ ル 一 3 —セ フ エ 厶 一 4 —カ ル ボ キ シ レ ー ト 〔 ィヒ合物 （ 1 3 8 ) 〕 を 含 む 粉末 1 4 力 得 ら れ た。
[0494] I R ( cm-¹ ) ：
[0495] 3 4 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 0 0 , 1 5 3 5 , 1 1 4 0 施 例 1 7
[0496] ( 6 R , 7 R ) 7 C (Z) 2 一 C 2 - ァ ミ ノ チ ァ ゾ ノレ 4 ィ ノレ ) - 2 メ ト キ シ ィ ミ ノ 7 セ 卜 ァ ト、' 〕 3 ( 1 ― ァ ザ ビ シ ク C 2,2,1 ] プ タ ン 1 ィ ォ ) メ チ ノレ 3 一セ フ ェ 厶 ー 4 力 ノレ ボ キ シ レ h C 化合物 ( 2 0 0 ) の 合成
[0497] ( 6 R ， 7 R ) 7 〔 (Z) 2 一 ( 2 ― ト リ チ ル ア ミ ノ チ 了 ゾ一ノレ ~ 4 一ィ ノレ ：） 一 2 — メ ト キ シ ィ ノ ア セ ト ァ ミ ド 〕 一 3 ー ョ — ド メ チ ノレ ー 3 一 セ ム 一 4 — 力 ル ボ' ン 酸ベ ン シ ヒ ド リ エ ス テ ル 4 & 8 »^ を エ ー テ ル 3 0 /^ に 懸濁 し て お き 、 こ れ に 1 — ァ ザ ビ シ ク e 〔 2 ,2 , 1 〕 ヘ プ タ ン 9 7 を 加 え 室温 で 1 時間攪拌 し た。 沈澱物 を ^過 し 、 ^ さ い に ト リ フ ル ォ α 酢酸 3 ^ お よ び水 0.3 を 加 え 室温 で 1 時 間 攪拌 し た。 真空下室温以下 の温 度 で ト リ フ ノレ オ σ 酢酸 を 留 去 し 残 渣 に エ ー テ ル を 加 ； ¾_ て結 晶 を つぶ し て 過捕集 し た。 得 ら れ た結 晶 を 少量 の メ タ ノ — ル に 溶 か し て H P— 2 0 イ オ ン 交換樹脂 の カ ラ ム を 用 い 、 水一メ タ ノ ー ル 混合溶 媒系 で メ タ ノ ー ノレ 容量比 を 0 カゝ ら 4 0 ま で順 増 し つ つ 精製 し た。 メ タ ノ ー ノレ ： 水 ； 2 ： 8 〜 3 ： 7 で溶 出 し た分 画 を 凍結乾燥 し て 目 的 と す る { 6 R , 7 R ― 〔 Z) — 2 — ( 2 — ア ミ ノ チ ァ ゾ一ノレ 一 4 ー ィ ル ） 一 2 ー メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ァ ミ ド 〕 — 3 — ( 1 ー ァ ザ ビ シ ク n 〔 2 ,2 , 1 〕 ヘ プ タ ン 一 1 — ィ ォ ） メ チ ノレ ー 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一カ ル ボ キ シ レ ー ト 〔 化合物 （ 2 0 0 ) を 含 む粉 末 8 1 が得 ら れ た。
[0498] NMR D₂0 ) δ ：
[0499] 2.1 ( 4 Η , broad ) , 3.0 ( 1 Η , broad )， 3.3 2 Η , multiplet ) , 3.3〜 3,6 ( 4 H ， broad )，
[0500] 3.7〜 4.0 ( 2 H ， broad ) ,
[0501] 4.0 ( 3 Η , singlet )， 5.3 ( 1 Η ， doublet )， 5.8 5 ( 1 Η , doublet , 6.8 7 ( 1 Η , singlet ) 施 例 1 8
[0502] ( 6 R , 7 R ) - 7 一 〔 CZ) - 2 - ( 2 ァ 、 ノ チ ァ ゾ ノレ — 4 — ィ ル ） 一 2 - ( 2 力 ノレ ボ キ シ プ a ピ ノレ 2 — ィ ノレ ォ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ 卜 ァ ド〕
[0503] 3 ( 1 ー ァ ザ ビ シ ク α 〔 2 , 2 , 1 プ タ ン
[0504] 1 ィ 才 ) メ チ ル 3 ― セ フ ェ 厶 一 4 力 ノレ ボ キ シ レ h C 化合 物 ( 2 0 2 ) ) の 合成
[0505] 6 R , 7 R ) - 7 一 〔 - 2 - ( 2 卜 チ ノレ ァ ヽ ノ チ ァ ゾ 一 ノレ ― 一 ィ ル ） 一 2 ( 2 t ブ 卜 キ シ 力 ノレ ボ ノレ フ α ピ ノレ — 2 ィ ノレ ォ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — ョ — ド メ チ ノレ — 3 — セ フ エ 厶 ー チ カ ル ボ ン 酸ベ ン ツ ヒ ド リ ノレ 5 4 0 ^ を エ ー テ ノレ 5 0 /^ に 溶 力 し 室 温 で 1 ー ァ ザ ビ シ ク 。 〔 2 , 2 , 1 〕 ヘ プ タ ン 9 7 /^ を 加 え て 混合物 を そ の ま ま 室 温 に て 1 時 間 攪 拌 し た。 反応後 沈 澱物 を ^取 （ 4 4 0 ψ ) し 、 こ れ に ト リ フ ノレ オ 口 酢酸 3.5 お よ び水 0.3 5 ^ を 加 え て 室 温 で 1 時 間半 は げ し く 攪拌 し た。 減 圧 下 に 卜 リ フ ル ォ α 酢酸 と 水 を 減 圧 下 に 留 去 し 、 残 留 物 を ェ 一 テ ル でつ ぶ し て 沪過 し た。 さ い を 水 一 メ タ ノ ー ル 混合溶 媒 に と 力 し て 、 HP— 2 0 イ オ ン 交換樹脂 の カ ラ ム を 用 い 、 水， メ タ ノ ー ル の 混合溶媒 で、 メ タ ノ 一 ノレ の 容量 を 順 次増 し つ つ 精製 し た。 メ タ ノ ー ル 1 0 〜 2 0 で溶 出 し た分面 を 凍結乾燥 し 、 目 的 と す る ( 6 R , 7 R ) - 7 - (Z) - 2 - C 2 — ア ミ ノ チ ァ ゾ ー ノレ 一 4 — ィ ノレ ） 一 2 — （ 2 — 力 ノレ ボ キ シ プ ロ ピ ノレ 一 2 — ィ /レ オ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 — 3 — C 1 ー ァ ザ ビ シ ク α 〔 2 ,2 , 1 〕 ヘ プ タ ン 一 1 — ィ ォ ） メ チ ル 一 3 ー セ フ エ ム 一 4 — カ ル ボ キ シ レ 一 ト 〔 ィヒ合物 （ 2 0 2 ) 〕 を 含む粉末 が 6 8 Ψ 得 ら れ た。
[0506] I R ( cm.'¹ ) ：
[0507] 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 1 6 0 施例 1 9
[0508] ( 6 R , 7 R ) - 7 C (Z) ― 2 ( 2 — ァ ノ チ ァ ゾ ノレ 一 一 ノレ ) — 2 - メ 卜 キ シ ィ ミ ノ T セ ト ァ K 〕 一 3 ( 1 — ァ ザ 3 ォ キ ン ビ シ ク - 〔 2 ,2 ,2 〕 ォ ク タ ン — 1 — ィ ォ ) メ チ ル 3 セ フ ム 一 4 ― 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 C 化合物
[0509] 3 0 0 ) 〕 の合成
[0510] ( 6 R , 7 R ) - 7 〔 (Z) - 2 C 2 一 ト リ チ ノレ ァ ミ ノ チ ァ ゾ 一 ノレ 4 ー ィ ノレ ) 2 ー メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 ー ョ ー ド メ チ ノレ ー 3 — セ フ エ ム ー 4 — 力 ノレ ボ ン 酸 ベ ン ツ ヒ ド リ ノレ エ ス テ ル 4 6 8 を エ ー テ ル 3 0 に 懸 濁 し 、 1 — ァ ザ 一 3 — ォ キ ソ ビ シ ク 口 〔 2 ,2 ,2 〕 ォ ク タ ン 1 2 7 を 加 え 室 温 で 1 時 間 攪拌 し 、 ^取 し た。 iF さ い に ト リ フ _{σ α} 酢酸 3 ^ を 加 え 室温 で 2 時 間 攪拌 し た。 減 圧 下 、 ト リ フ α 。 酢酸 を 除 き エ ー テ ル で洗 浄 し た 後 、 水 で抽 出 し 、 HP— 2 0 イ オ ン 交換樹脂 を 用 い て 水 一 メ タ ノ 一 ル 混合溶媒 系 で メ タ ノ ー ル 容量 比 を 0 か ら 5 0 ま で順 次増 し つ つ 分離 し た。 活 性 の あ る 分画 を 集 め 凍 結乾 燥 し て 化合物 ( 3 0 0 ) を 得 た。
[0511] I R ( n-¹ ) ： 1 7 6 8
[0512] N M R ( PPm , D₂0 ) δ ：
[0513] 1.7〜 2.3 ( 6 Η， broad )，
[0514] 2.7〜 3.0 ( 1 H， broad )，
[0515] 3.2〜 4.0 ( 6 H， broad ) , 4.0 0 ( 3 H s ) 5.3 6 ( 1 H , d ) , 5.8 6 C 1 H , d ) ,
[0516] 7.0 1 C H , s ) 実 施例 2 0
[0517] ( 6 R ， 7 R ) — 7 〔 CZ) 2 C 2 ァ ミ ノ チ ァ ゾ一ノレ一 4 一ィ ノレ ) 一 2 メ h キ シ ィ ミ ノ ァ セ ト ァ ミ ド 〕 一 3 C 1 一ァ ザ 3 ヒ σ キ シ ビ シ ク Π3 C 2 , 2 , 2 ] ォ ク タ ン 1 ィ ォ ) メ チ ル
[0518] 3 — セ フ エ ム ー 4 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 C 化合物
[0519] C 3 0 2 ) 〕 の合成
[0520] 実 施例 1 9 と 同 様 に し て 、 1 ー ァ ザ 一 3 — ヒ ド コ キ シ ビ シ ク α 〔 2 , 2 , 2 〕 ォ ク タ ン ょ り ィ匕合物 ( 3 0 2 ) を 得 た。
[0521] I R C an-¹ ) ： 1 7 6 5
[0522] N M R ( P , D₂0 ) δ ：
[0523] 1.7〜 2.3 C 6 Η ， broad ) ，
[0524] 2.9〜 4.0 C 6 H ， broad ) , 4.0 0 ( 3 H , s ) , 5.3 5 C 1 H , d ) , 5.8 6 ( 1 H , d , 7.0 2 C 1 H , s ) 実 施例 2 1
[0525] 6 R , 7 R ) — 7 — 〔 CZ) - 2 - ( 2 — ァ ノ チ ア ゾ — ノレ一 4 —ィ ル ） 一 2 —メ ト キ シ ィ ミ ノ ア セ ト ァ ヽ K 〕 一 3 1 一 ァザ 一 4 シ ァ ノ ビ シ ク 。 〔 2， 2 ，2 〕 ォ ク タ ン 一 1 一ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3 セ フ ェ ム — — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ί 化合物
[0526] 3 1 8 ) の合成 実 施 例 1 9 と 同 様 に し て 、 1 一 ァ ザ ー 4 ー シ ァ ノ ビ シ ク コ 〔 2 , 2 , 2 〕 ォ ク タ ン ょ り ィ匕 合物（ 318 ) を 得た。
[0527] I R { cm-¹ ) ： 1 7 7 0
[0528] N M R ( PPn , D₂0 ) δ ：
[0529] 2·；！〜 2.6 ( 6 Η ， broad ) ,
[0530] 3.2〜 3.7 ( 6 H ， broad ) , 4.0 0 ( 3 H , s ) , 5.3 6 ( 1 H , d ) , 5.8 6 ( 1 Η , d ) ,
[0531] 7.0 1 ( 1 Η , s ) 施 例 2 2
[0532] ( 6 R , 7 R ) - 7 C (Z) 2 ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ — ノレ 一 4 ー ィ ル. ) 一 2 メ 卜 キ ク イ ミ ノ ア セ 卜 ア ミ ド 〕 一 3 — ( 1 一 ァ ザ 3 一 ク ロ α ビ シ ク α 〔 2 , 2 , 2 〕 オ タ タ ン - 1 ィ ォ ) メ チ ノレ ー 3
[0533] — セ フ エ 厶 一 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ 卜 〔 化合 物
[0534] ( 3 0 4 ) 〕 の合成
[0535] 実 施例 1 9 と 同 様 に し て 、 1 ァ ザ 一 3 — ク ロ コ ビ シ ク 口 〔 2 , 2 , 2 ] ォ ク タ ン よ 0 ィ匕合物（ 304 ) を 得 た。
[0536] I R ( cm"¹ ) ：
[0537] 1 7 7 0 , 1 6 6 0 ， 1 6 1 0 , 1 0 3 0 実 施例 2 3
[0538] C 6 R , 7 R ) 7 一 〔 CZ) - 2 C 2 ァ ミ ノ チ ァ ゾ 一 ノレ 一 4 ィ ル ：） 一 2 — メ 卜 キ シ ィ ノ ァ セ ト ァ ミ ド 〕 一 3 C 1 ー ァ ザ 4 ェ 卜 キ シ 力 ノレ ポ、―ノレ ビ シ ク a C 2 , 2 , 2 〕 ォ ク タ ン 1 ィ ォ） メ チ ル ー 3 — セ フ ェ 厶 一 4 — 力 ル ボ キ シ レ 卜
[0539] C 化合物 ( 3 2 0 ) の合成
[0540] 実施例 1 9 と 同様 に し て 、 1 — ァザ 一 4 一 エ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ビ シ ク 〔 2 , 2 , 2 〕 オ ク タ ン よ り 化合物 （ 3 2 0 ) を 得 た。
[0541] I R ( cm'¹ )
[0542] 1 7 6 5 , 1 7 3 0 , 1 6 7 0 , 1 6 2 0 , 1 0 2 5
[0543] 実 施例 2 4
[0544] C 6 R ， 7 R ) 7 - C CZ) 2 - ( 2 — ァ ノ チ ア ゾ 一 ル ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ァ ミ κ 〕 一 3 ( 1 一 ァ ザ 一 4 ― ヒ Κ α キ シ メ チ ル ビ シ ク σ 2 , ,2,2 〕 ォ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ ) メ チ ル — 3 fe フ ェ 厶 ー 4 力 ノレ ボ キ シ レ 一 卜
[0545] C 化合物 C 3 2 2 ) 〕 の合成
[0546] 実 施例 1 9 と 同 様 に し て 、 1 ー ァ ザ 一 4 — ヒ ド 。 キ シ ビ シ ク コ 〔 2 ， 2 ， 2 〕 ォ ク タ ン ょ り ィ匕合物 C 3 2 2 ) を 得 た。 1 R { cm-¹ )
[0547] 7 6 3 , 1 6 6 5 , 1 6 2 0 , 1 0 2 0 実 施 例 2 5
[0548] ( 6 R , 7 R ) - 7 - (Z) - 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 —メ ト キ シ ィ ノ ァ セ 卜 ァ ミ ト' 3 一 3 — C 1 一 ァ ザ — 4 - ( 2 , 5 — ジ ヒ K □ ― 2 メ チ ル 5 一ォ キ ン ト リ 7 ジ ン 一 3 ィ ル ） チ ォ メ チ ノレ ビ シ ク a C 2 ,2 , 2 ) ォ ク タ ン
[0549] 1 - ィ ォ ) メ チ ノレ 3 - セ フ ェ 厶 ー 4 力 ノレ ボ キ シ レ一 ト. C 化合 物 C 3 2 4 ) の 合成
[0550] 施例 1 9 と 同 様 に し て 、 1 ― ァ ザ 4
[0551] ( 2， 5 一 ジ ヒ ド 一 2 ― メ チ ノレ 一 5 — ォ キ ソ ト リ ァ ジ ン一 3 ィ ル ) チ ァ メ チ ノレ ビ シ ク C 2,2,2 ] ォ ク タ ン よ 0 化合物 C 3 2 4 ) を 得 た。 実 施 例 2 6
[0552] I n vi tro 抗 菌活性
[0553] In vi tro 抗 菌 活性 を 、 寒天平板希釈法 に よ っ て 測 定 し た。
[0554] 各 種試験 菌 を ト リ プ ト ケ ー ス ー ソ ィ プ 。 ス 中ー 夜 培養 し 、 そ の 一 白 金耳 （ 生菌数 ι ο^β Ζ ^ ) を 、 本発 明 化 合物 を 各 種 濃度 で含 む ミ ユ ラ —— ヒ ン ト ン 寒 天 に 画 線 し 、 3 7 °C で 1 6 時間培養 し、 最小 発 阻止濃度 （ M I C , を 求め た 結果は表一 I に示 し た通 り であ る 表一 M I C C τπ£ ) 化 合 物 比較化合物 比較化合物 (100) A B 黄色ブドー状球菌
[0555] FDA209JC- 1 0.39 1.56 3.12 黄色ブド—状球菌
[0556] Tera j ima 0.39 1.56 0.78 黄色ブドー状球茵
[0557] MS 363 0.20 1.56 0.20 化膿レンサ球菌
[0558] Cook < 0.0063 0.0063 0.025
[0559] E. coli
[0560] K- 12C-600 0.05 0.20 0.05 ネズミチフス菌
[0561] II D 971 0.05 0.39 0.39 ラ チフ ス菌
[0562] 8006 < 0.0063 0.025 0.0063 枯 草
[0563] ATCC 6633 0.39 0.78 0.78
[0564] I F 03445 1.56 1.56 12.5
[0565] NCTC 10490 0.025 0.39 0.39 fe M
[0566] P AO 1 oa 0 0.10 12.5 ェンテ cr クタ一
[0567] 963 0.05 0.20 0.20 ミ ク ロ コッカス
[0568] ATCC 9341 < 0.0063 0.0063 0.39 比較化合物 A
[0569] CH₃
[0570] 比 較化合物 B ：
[0571] H₂N
[0572] CH_S 施 例 2 7
[0573] 本発 明 の 他 の ィヒ 合物 の In vitro 抗 菌 活性 を 、 施例 2 6 と 同 様 に し て 測 定 し た。
[0574] 結果 は表一 Π に示 し た通 り で あ る 。
[0575] 表 一 E M I C C /M )
[0576] 施 例 2 8
[0577] I n vivo 抗 菌活性
[0578] I C R 系雄性 マ ウ ス （ 体重 2 2 〜 2 5 9- , 5 週令：） を 用 い て 、 一群 1 0 匹 で実 験 を 行 な っ た。
[0579] 茵珠、 E. c 0 I i 8 1 を ミ ュ ラ ヒ ン ト ン 寒天 に て 、 3 7 °C で一 夜培養 し 、 生理食塩水 に て 懸濁 し て 菌液 （ 5 X 1 0³ cells /ni ) を 調整 し た。 菌液 1 ；^ を マ ウ ス の腹腔 内 に 投与 し 、 1 5 分後、 本発 明 化合物 を 各 種濃度で皮下投与 し た。 マ ウ ス の生 死 を 4 日 間 に わ た り 観察 し 、 4 日 後 の生存率 を求 め た。 結果 は表一 ΠΙ に示 し た通 り で あ る 表一 ffl
[0580]
[0581] 施 例 2 9
[0582] _化合物 （ 1 0 _0 ) の 作用 持続性 の 測 定
[0583] 化合物 （ 1 0 0 ) の 抗 菌活性 の 作用 持続性 を 測定 し た。
[0584] マ ウ ス は I C R 系 ， 5 週 令 ， 雄 を 一群 1 0 匹 で 使用 し た。 E . co l i 8 1 の 菌 液 を 、 マ ウ ス の腹 腔 内 に 投与量 5 X 1 0⁵ cell / head で投 与 し 感 染せ し め 感 染 1 時 間 前 、 あ る い は 3 時 間 前 に 、 ィヒ合物 ( 1 0 0 ) を 投与量 0. 5 WZ head で皮 下投与 し た。 感染 4 日 後 の マ ウ ス の生存率 を 求 め た。 結果は 表一 IV に示 し た通 り であ る 。
[0585] 第 4 表カゝ ら 明 ら か な 如 く 、 本発 明 の 化合物
[0586] ( 1 0 0 ) は、 抗菌活性 の 作用持続性 に お い て 優れ て い る 。 施 例 3 0
[0587] 5 0 0 ^ の 結 晶 性 の （ 6 R , 7 R ) — 7 — C (Ζ ) — 2 — C 2 ー ァ ミ ノ チ ア ゾ — ノレ 一 4 — ィ ル ） — 2 ー メ ト キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — （ 1 ー ァ ザ ビ シ ク コ 〔 3 , 3 , 0 〕 オ ク タ ン 一 1 一 ィ ォ ） メ チ ノレ — 3 — セ フ エ ム ー 4 — カ ノレ ボ キ シ レ ー ト を 望素 雰 囲 気 中 で、 無 菌 下 に 、 バ イ ア ル に充填 し た。 バ ィ ア ル を ゴ ム 製 円 板 を 用 い て 閉 じ た。 こ の 製剤は 投与 前 に 適 当 な 担体 に 溶解せ し め て 使用 さ れ る 。 業 上 の利用 分野
[0588] 本発 明 の セ フ ア コ ス ボ リ ン 誘導体 、 そ の塩又 は ^ の エ ス テ ル は、 強 力 な 抗 菌性 を 有 し 、 多 数 の グ ラ ム 陽性 菌， グ ラ ム 陰性 菌 の 生育 を 強 力 に 阻止し、 各 種 の 感 染症 の 治 療， 予 防 に 有用 で あ る 。

权利要求:
Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 C l )
式 中 、 R^L は 水素 原子又 は 保護基を表わす 。 R²、 は水素原子， 置換 も し く は非置換の ア ル キ ル 基， 置換 も し く は非置換の シ ク ^α ア ル キ ル基 又 は置換 も し く は非置換の複素環基を 表わす c R³は水 素原子， 置換 も し く は非置換の ア ル キ ル 基 ， シ ァ ノ 基， カ ル ボ キ シ基， ア ル コ キ シ カ ノレ ポ- 二 ノレ 基， 力 ノレ · ^ モ イ ノレ基， カ ノレ バ モ イ ル ォ キ シ 基， 複素環基， 水酸基， ア ル コ キ シ 基又は ハ α ゲ ン 原子 を表 わす。 R⁴ ， R⁵ は 同一 も し く は異 、 水 素原子又は ア ル キ ル基 を 表わす。 は 0 , 1 又は 2 を 表わす 。 m 及び n は 、 が 0 の と き 、 1 又は 2 を表 わす 。 m 及 び n は 、 力； 1 又 は 2 の と き 、 0 を表わす 。 X は、 が 0 又は 1 の と き 、 メ チ レ ン 基を表 わす 。 X は 、 ^ が 2 の と き 、 メ チ レ ン 基， 置 換基を 有す る メ チ レ ン基又は ォ キ ソ 基を表わ し 、 但 し R³ ，R⁴ 及び R⁵が水素原子を表わす と しき 、 X は メ チ レ ン 基 で は な い 。
で 表 わ さ れ る セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘 導体， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル
2. 下 記 式 （ 1—1 )
R⁵
式 中 、 R¹ ， R² ， R³ ， R⁴ ， R⁵ ， ra 及 び n は 上 記定 義 、 —に 同 じ 。
で表 わ さ れ る 請求 の 範 囲 第 1 項 記載 の セ フ ァ ⁰ ス ボ リ ン 誘 導体 ， そ の 塩又 は エ ス テ ル 。
3. 下 記式 （1—2 )
〔 式 中 、 R¹ ， R²， R³， 及 び R⁵ は 上記 定 義 に 同 じ。〕 で 表 わ さ れ る 請求 の 範囲 第 1 項記 載 セ フ ァ 口 ス ボ リ ン 誘 導体 ， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル 。
下記式 （ 1一 3 ) 式 中 、 R¹ , R² , R³， R⁴及び は上記定義 に 同 じ。 1 X は メ チ レ ン 基， 置換基を 有する メ チ レ ン 基 又 は ォ キ ソ 基を 表わ し、 但 し R³， 及び E⁵ が し水 素原子の と き 、 X は メ チ レ ン 基では い。
で表わ さ れ る 請求の範囲第 1 項記載の セ フ ァ α ス ボ リ ン 誘導体， そ の 塩又 は そ の ニ ス テ ル 。
5. が低級 ア ル キ ル基， 又 は カ ル ボ キ シ 基で 置換 さ れた低級ア ル キ ル基であ る 請求の 範囲第 1 項記 載の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体， そ の塩又は そ のェ ス テ ル ο
6. R³が水 素原子， 置換 も し く は非置換の メ チ ル 基， シ ァ ノ 基， 又 は ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル基で あ る 請 求 の範囲第 1 項記載 の セ フ 了 α ス ボ リ ン 誘導体， そ の塩又 はそ の エ ス テ ル 。
7. 及び R⁵が水素原子 で あ る 請求の 範囲第 1 項記 載の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体， そ の塩又は そ の ェ ス テ ル
8. 塩が下記式 （ ） 又は （
Θ 2© 2 . ³Θ
2An_x ， An₂ , Xi± An ₃ 式 中 R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ , m n 及び ： X は 上記 定義 に 同 じ 。 A
は 二塩基酸 の 陰 イ オ ン ， Αη ₃は 三塩基酸 の 陰 ィ しオ ン を 表 わす 。
で 表 わ さ れ る 請 求 の範 囲 第 1 項 記載 の 塩 。
9. 結 晶又 は そ の 水和物 の 形態 に あ る 請求 の 範 囲 第 1 項 記載 の セ フ ァ 。 ス ボ リ ン 誘 導体， そ の 塩 又 は そ の ュ ス テ ノレ 。
10. 下 記式 （ 2 )
( 2 )
「式 中 、 R¹ 及 び R² は 上 記 定 義 に 同 じ 。 は 水 素 原子 又 は 保護基 を 表 わ す 。 Q は ァ シ ル ォ キ シ 基 ， 力 ル バ モ イ ル ォ キ シ 基 又 は ハ 。 ゲ ン 原 子
I を 表 わ す 。 p は 0 又 は 1 を 表わ す 。
で 表 わ さ れ る セ フ ァ コ ス ボ リ ン ィヒ合 物又 は そ の 塩 と 、 下記 式 （ 3 ) 式 中 、 R³ c， y R⁴ , R⁵， ， m , n 及 び X は 上記 定義 に "" 同 じ 。 で 表 わ さ れ る 化合物又 は そ の 塩 と を 反応せ し め 、 必 要 に応 じ て脱保護， 塩生成， エ ス テ ル 化 及び Z 又は 還元 反応 付す こ と を 特徵 と す る 下記式 （1 )
式 中 、 R¹ , R² , R³， ， R⁵， ， m _r n 及び X は 上 η 記 定義 に 同 じ
で表わ さ れ る セ フ ァ σ ス ボ リ ン誘 導 体， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル の製造法 。 11. 上記式 （2 ) の R⁶が ト リ ア ル キ ル シ リ ル基 で あ る 請求 の 範 囲 第 1 0 項記載 の セ フ ァ π ス ボ リ ン 誘導 体， そ の 塩又は そ の エ ス テ ル の製造法。 12. 下記 式 （4 )
Ν C一 C00H
( 4 ) S
OR² 〔 式 中 、 R¹ 及 び R²は 上記 定義 に 同 じ 。 〕
で 表 わ さ れ る ィヒ合物， そ の 塩 又 は そ の 反 応性誘導 体 と 下記 式 （ 5 )
厂式 中 、 1³ ， 1⁴ ， 11⁵ , ， ， ， 及び ？ は 上記 定義 ' し に 同 じ 。
で 表 わ さ れ る ィヒ 合物， そ の 塩， そ の エ ス テ ル 又 は そ の 反応 性誘 導体 と を 反応 せ し め 、 必要 に 応 じ て 脱保護， 塩生成 ， エ ス テ ル 化 及び Z又 は 還 元 反応 に 付す こ と を 特徵 と す る 下 記式 （1)
一式 中 、 R R² ， R³ ， R⁴ , R⁵ , ^ , m， n , X 及 び ρ は 上
、記 定義 に 同 じ 。
で 表 わ さ れ る セ フ ァ 。 ス ボ リ ン 誘 導体， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル の 製造 法 ο
13. 下 記式 （ 6 )
R⁵ 式 中 、 R¹， R³， R⁴， R⁵ , ， m , a， X 及び p は 上記
，定義 に '同 じ 。
で表わ さ れ る セ フ ァ α ス ボ リ ン 誘導体， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル と 下記 式 （7 )
Η₂Ν 一 OR² ( 7 ) 〔 式 中 、 R² は上記定義に 同 じ 。 〕
で表わ さ れ る 化合物， そ の保護さ れ た化合物又は そ の塩 と を 反応せ し め 、 必要 に応 じ て 脱保護， 塩 生成， エ ス テ ル化 及び Z又は 還元反応 に付す こ と を特徵 と す る 下記式 （1 )
式 中 、 R¹ , R²， R³ , ， R⁵， ， m , n 及び X は上 記定義 に 同 じ 。
で 表わ さ れ る セ フ ァ 。 ス ボ リ ン誘導体， そ の塩又 は そ の エ ス テ ル の製造法。
14. 下記 式 （8)
R⁷CH₂ -
(8)
式 中 、 R² ， R³， R⁴， R⁵ ， m , η ， X 及 び p は 上 記 し定義 に 同 じ 。 R s H
7 は ノ σ ゲ ン 原子 を 表 わ す 。 で 表 わ さ れ る ィヒ合物， そ の 塩 又 は そ の エ ス テ ル と 下 記 式 （9)
WNH— C一 NH₂ (9)
〔 式 中 、 ； R¹ は 上記 定義 に 同 じ 。 〕
で表 わ さ れ る 化合 物又 は そ の 塩 と を 反応 せ し め 、 必 要 に応 じ て 脱保護， 塩生 成 ， エ ス テ ル 化， 及 び /又 は 還元反応 に 付す こ と を 特徴 と す る 下 記式（1)
N-T-
式 中 、 R¹ ， R² , R³， R⁴， R⁵， ， m， n ， X 及び p は上 記 定義 に 同 じ 。
で 表わ さ れ る セ フ ァ 。 ス ボ リ ン 誘 導体 ， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル の製 造法 。
15. 下記式 （1つ R³ (1つ
「式中 、 R¹， R³， R⁴， R⁵， ， m， n , X 及び ρ は 上記 し定義 に 同 じ 。
で表わ さ れ る セ フ ァ ° ス ボ リ ン誘導体， そ の塩又 は その エ ス テ ル と 下記式 （9 )
Κ& £ ― R^2/ (10) 「式 中 、 R² は置換 も ·し く は 非置換の ア ル キ ル 基 置換 も し く は非置換の シ ク σ ア ル キ ル 基， 又 は 置換 も し く は非置換の複素環基を 表わす。
L Ha ^ はハ α ゲ ン 原子 を 表わす。
で表わ さ れ る 化合物 と を 反応せ しめ 、 必要 に応 じ て脱保護， 塩生成， ニ ス テ ル 化， 及び Ζ又は 還元 反応 に付す こ と を 特徵 と す る 下記式 、 ^m、
一式 中 、 Rt , R^2/ ， R³， R⁴， R⁵ ， ， m , n及び Xは 上記 、定義 に 同 じ 。
で表わ さ れ る セ フ ァ 。 ス ボ リ ン 誘導体， そ の塩又 は そ の エ ス テ ル の 製 造法 。
16. 活 性 成分 と し て 請求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体， そ の 塩又 は そ の エ ス テ ル ， 及 び必 要 に応 じ て 薬学的 に 許容 し う る 担 体 と か ら ¾ る 抗 菌活性組 成物 。

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Ryan et al.1969|Chemistry of cephalosporin antibiotics. XIII. Deacetoxycephalosporins. Synthesis of cephalexin and some analogs

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EP0172919A1|1986-03-05|

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EP0172919A4|1987-07-16|

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IT1182716B|1987-10-05|

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IT8547765D0|1985-03-04|

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GR850538B|1985-07-02|

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IL74499D0|1985-06-30|

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KR850700244A|1985-12-26|

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法律状态:
1985-09-12| AK| Designated states|Designated state(s): AU DK FI HU KR NO SU US |

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1985-09-12| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT BE CH DE FR GB LU NL SE |

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1985-10-26| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985901085 Country of ref document: EP |

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1986-03-05| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985901085 Country of ref document: EP |

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JP59/148544||1984-07-19||KR1019850700285A| KR850700244A|1984-03-05|1985-03-01|세팔로스포린 유도체 및 그 염의 제조방법|