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    公开号:WO1985003078A1
    申请号:PCT/DE1985/000001
    申请日:1985-01-08
    公开日:1985-07-18
    发明作者:Johanna Heimberger；Heimo Jürgen KELLER；Klaus Bernhard Keppler
    申请人:Medac Gesellschaft Für Klinische Spezialpräparate；
    IPC主号:C07D273-00
    专利说明:
    [0001] Antineoplastisch wirkende Platin-Kronenether-Komplexe und diese enthaltende Arzneimittel
    [0002] Technisches Gebiet
    [0003] Die Erfindung bezieht sich auf antineoplastisch wirkende Platin-Kronenether-Komplexe und diese enthaltende Arzneimittel.
    [0004] Stand der Technik
    [0005] Kürzlich wurde ein die Komplexverbindung cis-Diamminodichloroplatin(II) enthaltendes Arzneimittel als Chemotherapeutikum gegen Krebs in den Handel gebracht. Diese unter dem International Nonproprietary Name (INN) Cisplatin bekannte Verbindung hat sich als äußerst potentes Antitumormittel, insbesondere bei der Behandlung von Hodentumoren, aber auch z.B. von Eierstocktumoren und kleinzelligen Bronchialkarzinomen erwiesen. Nachteilig an Cisplatin ist seine relativ große Toxizität. Besonders gravierend sind seine Nephrotoxizität, Myelotoxizität, sowie seine zu bleibenden Gehörschäden führende Wirkung.
    [0006] Es wurden in letzter Zeit zahlreiche andere Platinkomplexe (DE-OS 24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179) und Komplexverbindungen anderer Übergangsmetalle als cytostatisch wirkende Mittel vorgeschlagen. Es ist bekannt, daß bestimmte Kronenether eine bakteriostatische und virustatische Wirksamkeit zeigen, wofür ihre Fähigkeit zur Bildung von Komplexen mit Metallen verantwortlich gemacht wird. Ferner wurden Überlegungen angestellt, die Spezifität einiger Kronenether für Alkali- und Erdalkaliionen für die Beeinflussung des Mineralstoffwechsels des menschlichen und tierischen Körpers auszunutzen. Beschreibung der Erfindung
    [0007] Überraschend wurde nun gefunden, daß Platin-Kronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I,
    [0008] [C1-2Pt A1-2]X1-2 (I),
    [0009] worin C einen mono- oder bicyclischen Kronenether, A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-Cl-C4-alkylamin oder im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und X Halogen oder das Anion von Mono- und Di-Carbonsäuren bedeuten, eine dem Cisplatin zumindest gleichwertige tumorhemmende Wirksamkeit bei geringerer Toxizität aufweisen. Gleichzeitig ist ihre Wasserlöslichkeit bedeutend größer als die von Cisplatin, was ihre therapeutische Verwendung sehr erleichtert.Der pH-Wert einer zur Therpie geeigneten Lösung ist nahezu neutral im Gegensatz zu der sauren Cisplatinlösung. Diese Platin-Kronenether- Komplexe sind daher für die Behandlung von Krebskrankheiten sehr geeignet.
    [0010] Gegenstand der Erfindung sind daher die neuen Platinkronenether-Komplexe der vorstehenden Formel I, worin C, A und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und sie enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche zur Behandlung von Krebskrankheiten.
    [0011] Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Platin-Kronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I, worin C einen mono- oder bicyclischen Kronenether, A Ammoniak oder im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und X Chlor und Carbcnsäireanion bedeuten.
    [0012] Besonders bevorzugt ist der Platin-Kronenether-Komplex [18]krone (6)cis-diammindichloropiatin (II).
    [0013] Unter C1-C4-Alkyl wird ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei geradkettige Alkylreste bevorzugt sind. Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom, Jod und Carbonsäureanion verstanden, wobei Fluor, Chlor, Brom und Carbonsäureanion bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist Chlor und Carbonsäureanion.
    [0014] Unter Kronenether werden nicht nur die monocylischen Polymeren von Ethylenglykol (-OCH2CH2)n, deren Benzo-substituierte Derivate und Thiaanaloge verstanden, sondern auch solche, in denen die Länge der Alkylenbrücken variiert und/oder solche, in denen die Ethersauerstoffatome teilweise oder ganz durch Stickstoffatome ersetzt sind und/oder solche, die heteroaromatische Systeme, wie z.B. Pyridin-, Füran- oder Thiophen-Ringe und/oder solche, die mit funktionelle Gruppen, wie z.B. -COOR, -OR, -NR- substituiert sind, worin R aromatische oder aliphatische Reste bzw. H bedeutet, umfassen. Solche Kronenether werden im englischen Sprachgebrauch als "coronands" und die entsprechenden Komplexe als "coronates" bezeichnet.
    [0015] Weiterhin werden im Zusammenhang mit dieser Erfindung unter Kronenether auch bicyclische Diammine, in denen die beiden Stickstoffatome durch Polyethylenbrücken verbunden sind, verstanden. Kronenether dieses Strukturtyps werden als "cryptands" und deren Komplexe als "cryptates" bezeichnet. Einen Überblick über Kronenether und deren Darstellung ist beispielsweise zu finden bei D.A. Laidler und J.F. Stoddart, "Synthesis of crown ethers and analogues" in Supplement E., The chemistry of ethers, crown ethers, hydroxyl groups and their sulphur analogues, Part 1, Herausgeber Saul Patai, John Wiley & Sons 1980, Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Seite 1 bis 57. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommen als Kronenether beispielsweise in Betracht:
    [0016] [18]Krone(6) (IUPAC-Nomenklatur: 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctade c a n) ;
    [0017] N-phenyl-13-aza-1,4,7,10-tetraoxacyclopentdecan; 1,4,7,14,23-Pentaoxa(7,2)orthocyclo(2,6)-pyridinophan; 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan-2,3,11,12-tetracarbonsäure; Hexaoxadiazabicyclo[8,8,8]hexacosan (Kryptofix 222);
    [0018] 4,7,13,16-Tetraoxa-1,10-diazacycloocta decan(κryptofix 221); Heptaoxadiazabicyclo[8.8.1'.]octacosan(Kryptofix 322) Octaoxadiazabicyclo[8.11.11.]dotriacontan(Kryptofix 332); Nonaoxadiazabicyclo[11.11.11.]pentatriacontan(Kryptofix 333); 2,3,11,12-Dibenzo-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadeca-2,11dien;
    [0019] 2,3,11,12-Dicyclohexy1-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan; 2,3,14,15-Dibenzo-1,4,7,10,13,16,19,22-octaoxacyclotetracosan-2,14-dien;
    [0020] 2,3,14,15-Dicyclohexyl-1,4,7,10,13,16,19,22-octacyclotetra cosan;
    [0021] 1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-dithiacyclooσtadecan01,04,010,013 ,S7,S16;
    [0022] 1,4,7,10,13,16-Hexathiacyclooctadecan;
    [0023] Bevorzugt kommen Kronenether in Betracht, deren Komplexbildungstendenzen mit Platin(II) durch die Anordnung der für die Ausbildung der koordinativen Bindungen verantwortlichen Heteroatome besonders ausgeprägt sind. Zur Bildung erfindungsgemäßer Platin-Kronenether-Komplexe sind u.a. insbesondere solche Kronenether geeignet, deren "innere Höhle" einen solchen Durchmesser aufweist, daß die Heteroatome ohne zu große sterische Hinderung mit dem
    [0024] Platin(II) koordinieren können. Bevorzugte erfindungsgemäße Platin-Kronenether-Komplexe sind daher solche, bei denen die Kronenether-Komponente einen inneren Durchmesser von 1,7 bis 7Å, vorzugsweise 2,2 bis 4Å aufweist und besonders bevorzugt von 2,6 bis 3,2 Å.
    [0025] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzen des entsprechenden Cisdiamminplatin(II)- dihalogenids oder Plartindihalogenids mit dem entsprechenden Kronenether. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in einem Lösungsmittel am Rückfluß durchzuführen. In vielen Fällen ist es günstiger, das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe geeigneter inerter Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Hexan oder Petrolether, auszufällen, als es durch Einengen des Reaktionsgemisches zu isolieren.
    [0026] Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I
    [0027] [C1-2Pt A1-2] X1-2 (I),
    [0028] worin C einen mono- oder bicyclischen Kronenether, A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin oder im Kronenether enthaltene Aminfunktion und X Halogen oder das Anion von Mono und Di-Carbonsäuren bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kronenether C mit einer Verbindung PtX2A0-2 umsetzt.
    [0029] Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intraperitoneal, subkutan, rektal oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
    [0030] Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die Komplexverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
    [0031] Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
    [0032] Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Wie bei der internistischen Tumortherapie üblich, kann zur Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kombiniert werden mit der Verabreichung anderer Cytostatica mit unterschiedlichen Wirkungsspektren. Es kann auch zweckmäßig sein, die Behandlung nach dem Prinzip der zyklischen Cytostaticatherapie durchzuführen. Hierbei wird nach jeder Behandlung eine Erholungsphase eingelegt. Man macht sich dabei die Erfahrung zunutze, daß gesundes Gewebe der meisten Organe schneller regeneriert als malignes Gewebe.
    [0033] Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
    [0034] Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den Komplexverbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
    [0035] Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalkinat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi, Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sowie Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup enthalten.
    [0036] Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
    [0037] Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, Liposomen, isotonisch Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- ode Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, und/oder Lösungsvermittler, z.B. Tweene , Cremophore oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
    [0038] Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.
    [0039] Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
    [0040] H e r s t e l l u n g s b e i s p i e l
    [0041] 1.) 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan-diammindichloroplatin(II)
    [0042] 2,09 g (7mMol) Cisdiammindichloroplatin(II) und 1,85 g (7mMol) [18] Krone (6) werden 10 Stunden in Aceton oder Chloroform am Rückfluß erhitzt. Die leicht gelbgefärbte Reaktionslösung wird eingeengt. Dann wird Hexan zugegeben und anschließend am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen fällt die Titelverbindung aus. Man erhält gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235ºC. Ausbeute: 47 %. Analyse: C12H30O6N2Cl2Pt
    [0043] Berechnet: 25,54%C; 5,36%H; 4,96%N; 34,57%Pt Gefunden: 25,82%C; 5,59%H; 4,75%N; 34,10%Pt. 1H-NMR-Spektren in d6-Aceton [18]Krone (6) -Protonen: bei 3,6 ppm (Singlett); Aminprotonen bei 2,8 ppm (Singlett).
    [0044] 2.) 1,10-Diaza-4,7,13,16-tetraoxacyclooctadecan-dichloroplatin(II)
    [0045] Platin(II) chlorid wird in einer Lösung von 1,10-Diaza4,7,13,16-tetraoxacyclooctadecan in Methylenchlorid, die äquimolare Mengen des Diazakronenethers enthält, suspendiert und unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8-10 Stunden entsteht eine gelbe Lösung. Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und im Hochvakuum bei leichter Erwärmung (60°C) getrocknet. Der hellgelbe, amorphe Festkörper hat einen Schmelzpunkt von 165ºC. Ausbeute: 56,8 %.
    [0046] Analyse: C12H26Cl2N2O4Pt; Mr: 528,34
    [0047] Berechnet: 27,28%C; 4,96%H; 5,30%N; Gefunden: 27,50%C; 5,05%H.
    [0048] P h a r m a k o l o g i e
    [0049] P 388 Leukämie-Modell
    [0050] Ca. 4 Wochen alten 18 bis 25 g schweren weiblichen
    [0051] BDF1-Mäusen werden ca. 106 P 388-Leukämiezellen in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal (i.p.) übertragen. Die Leukämie wird auf DBA/2 - Mäusen in Passage gehalten. Die Leukämiezellen werden frisch getöteten Tieren unmittelbar vor der Transplantation entnommen. Beim
    [0052] Oberimpfen werden die Tiere randomisiert. Pro Dosierung werden 3 bis 6 Mäuse verwendet. Die Anzahl der Kontrollgruppen (unbehandelte Tiere) wird bei umfangreicheren Versuchen so gewählt, daß sie in etwa der Quadratwurzel aus der Gesamtzahl der Gruppen entspricht. Die Substanzen werden als wässrige Lösungen, falls notwendig unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern, beispielsweise Cremohor ELR, jeweils am Tag 1 bis zum Tag 9 nach der
    [0053] Transplantation täglich intraperitoneal, oder unter Benutzung anderer Therapieschemata am Tag 1,5 und 9 appliziert.
    [0054] In der nachfolgenden Tabelle I sind Ergebnisse aus dem beschriebenen P 388-Leukämiemodell zusammengestellt. Der in Prozent angegebene Faktor T/C bedeutet die prozentuale
    [0055] Verlängerung der medianen Überlebenszeit der unbehandelten Kontrolltiere.
    [0056] Der Versuch wird abgebrochen, sobald die mediane Überlebenszeit T/C der behandelten Tiere 300 % der medianen Überlebenszeit der unbehandelten Tiere erreicht hat. Zur Berechnung der medianen Überlebenszeit werden die bei Versuchsende noch lebenden Tiere als bei Versuchsende gestorben berücksichtigt. L 1210 Leukämie-Modell
    [0057] Ca. 4 Wochen alten 18 bis 25 g schweren weiblichen BDF1-Mäusen werden ca. 105 L 1210-Leukämiezellen in 0,2 ml physiologischer
    [0058] Kochsalzlösung intraperitoneal übertragen. Die Leukämie wird auf DBA/2 -Mäusen in Passage gehalten.
    [0059] Die Transplantation erfolgt analog dem P 388-Leukämie-Modell. Die Substanzen werden jeweils am Tag 1 nach der Transplantation intraperitoneal appliziert.
    [0060] In der nachfolgenden Tabelle II sind Ergebnisse aus dem beschriebenen L 1210-Leukämie-Modell zusammengestellt.
    [0061] Lewis Lunq Carcinom
    [0062] Ca. 4 Wochen alten 18 bis 25 g schweren weiblichen BDF1 -Mäusen werden 0,2 ml einer Tumorsuspension in physiologischer Kochsalzlösung( 1g Tumor in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung) intramuskulär (i.m.) übertragen. Das Carcinom wird auf C57Bl6 Mäusen in Passage gehalten.
    [0063] Die Substanzen werden jeweils am Tag 1 bis zum Tag 11 nach der Transplantation intraperitoneal appliziert. In der nachfolgenden Tabelle III sind Ergebnisse aus dem beschriebenen Lewis Lung Carcinom zusammengestellt.
    [0064] Tabelle l Beispiel 1: Therapie am Tag 1
    [0065] T/C [%]
    [0066] Dosis
    [0067] [m Mol/kg] Pt(NH3)2C!2 [18]Krone(6)Pt(NH3)2
    [0068] 0,0167 134 (0/3) 179 (0/3)
    [0069] 0,033 130 (0/3) 232 (2/3)
    [0070] 0,0667 60 (0/3) 145 (1/3)
    [0071] Im Verleich zu Cisplatin zeigt die erfindungsgemäße Platin-Kronenether-Verbindung bei gleichen molaren Dosen eine höhere mediane Überlebenszeit. Während bei den angewendeten Dogen mit Cisplatin keine Heilungen erreicht werden, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen Heilungen beobachtet.
    [0072] Beispiel 2: Therapie Tag 1 - Tag 9;
    [0073] 12 Kontrolltiere, 6 Tiere pro Testgruppe Verbindung Dosierung T/C mg/kg m mol/kg
    [0074] 18 C 6 Platin 0,94 0,0016 143
    [0075] Cisplatin 0,5 0,0016 114
    [0076] Tabelle II Beispiel 1 : Einmalige Gabe am Tag 1; 9 Kontrolltiere; 3 Tiere pro Testgruppe
    [0077] Verbindung Dosierung T/C (%) mg/kg mmol/kg
    [0078] 18 C 6 Platin 9 0,017 180
    [0079] 28 0,049 247
    [0080] Cisplatin 5 0,017 153
    [0081] 15 0,049 153
    [0082] 5-fluorouracil 00 1,54 135
    [0083] 5-FU wurde als Standardtherapeutikum als zusätzliche Kontrolle benutzt.
    [0084] Beispiel 2: Einmalige Gabe am Tag 1; 12 Kontrolltiere; 6 Tiere pro Testgruppe
    [0085] Verbindung Dosierung T/C (%) mg/kg mmol/kg
    [0086] 18 C 6 Platin 19 0,033 240
    [0087] Cisplatin 10 0,033 196
    [0088] 5-fluorouracil 200 1,54 130
    [0089] 5-FU wurde als Standardtherapeutikum als zusaätzliche Kontrolle benutzt. Tabelle III
    [0090] Therapie Tag 1 - Tag 1 1 ;
    [0091] 18 Kontrolltiere, 6 Tiere pro Testgruppe
    [0092] Verbindung Dosierung T/C (%) mg/kg mmol/kg
    [0093] 18 C 6 Platin 0,94 0,0016 105
    [0094] 1,87 0,0033 111
    [0095] 2,82 0,005 120
    [0096] Cisplatin 0,5 0,0016 97
    [0097] 1 0,0033 108
    [0098] 1,5 00,005 105
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p r ü c h e :
    1. Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formell,
    [C1-2Pt A1-2] X1-2 (I),
    worin
    C einen mono- oder bicyclischen Kronenether,
    A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin oder im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und X Halogen oder das Anion von Mono- und Di-Carbonsäuren bedeuten.
    2. Platinkronenether-Komplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
    C einen mono- oder bicyclischen Kronenether,
    A Ammoniak und im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und X Chlor und Carbonsäureanion bedeuten.
    3. Platinkronenether-Komplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
    A und X die angegebenen Bedeutungen haben und C einen mono- oder bicyclischen Kronenether bedeutet, dessen Innenraum einem inneren Durchmesser von 1,7 bis 7Å, vorzugsweise 2,2 bis 4Å aufweist und besonders bevorzugt von 2,6 bis 3,2 Å.
    4. 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan-diammindichloroplatin(II) und
    1,10-Diaza-4,7,13,16-tetraoxacyclooσtadecan-dichloroplatin(II).
    5. Verfahren zur Herstellung der Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I
    [C1 -2Pt A1 -2] X1 -2 (i) ,
    worin
    C einen mono- oder bicyclischen Kronenether,
    A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin oder im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und
    X Halogen oder das Anion von Mono- und Di-Carbonsäuren bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kronenether C mit einer Verbindung PtX2A0-2 umsetzt.
    6. Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Platinkronenether-Komplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
    7. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Platinkronenether-Komplexe zur Behandlung von Krebskrankheiten.
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    FI853426A||
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-07-18| AK| Designated states|Designated state(s): DK FI JP NO US |
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    1985-09-06| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 853426 Country of ref document: FI |
    1986-02-19| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985900629 Country of ref document: EP |
    1988-01-07| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1985900629 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3400435.1||1984-01-09||
    DE19843400435|DE3400435A1|1984-01-09|1984-01-09|Antineoplastisch wirkende platin-kronenether-komplexe und diese enthaltende arzneimittel|DK405385A| DK405385D0|1984-01-09|1985-09-05|Antineoplastisk virkende platin-kroneether-komplekser og laegemiddel,der indeholder disse|
    FI853426A| FI853426A0|1984-01-09|1985-09-06|Kancermotverkande platina-kroneterkomplex och laekemedel innehaollande dessa.|
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