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    公开号:WO1985002847A1
    申请号:PCT/CH1984/000196
    申请日:1984-12-14
    公开日:1985-07-04
    发明作者:Brian P. Richardson；Günter Engel；Rudolf K. A. Giger；Andrea Vasella
    申请人:Sandoz Ag；
    IPC主号:C07D207-00
    专利说明:
    [0001] Carbocylische und heterocyclische Carbonsäureester und -amide von überbrückten und nicht überbrückten cyclischen stickstoffhaltigen Aminen oder Alkoholen
    [0002] Von J.R. Fozard (J.R. Fozard in Advances in Neurology Vol. 33, Raven Press, New York 1982) wurde angeregt, Verbindungen mit serotoninantagonistischer, d.i. 5-HT-blockierender Wirkung zur Behandlung von Migräne einzusetzen. Von den 5-HT-blockierenden Verbindungen haben sich diejenigen als besonders aktiv erwiesen, die den 5 HT-M-Rezeptor stimulieren. Eine wirksame Verbindung dieses Wirkungstyps ist das METOCLOPRAMID (US-Pat. S . 3 177 252) , von dem J.B . Hughes in Med. J. Austr. 2, No. 17, Seite 580 (1977) berichtet hat, dass es bei langsamer i.v. Verabreichung (10 mg) eine sofortige Erleichterung einer Migräne-Attacke bewirkt.
    [0003] In der Folgezeit sind weitere Verbindungen mit 5-HT-M-antagonistischer Wirkung hergestellt worden (Europ. Patentanmeldung 0067770). Die vorl iegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen,die bisher in der Literatur spezifisch nicht beschrieben und nicht na¬hegelegt worden sind, und die über besonders interessante pharmakologische Wirkungen, beispiel sweise eine Serotoni n-M-antagoni stische und eine antiarrhythmische Wirkung verfügen, wie dies beispielsweise bei der Messung der Wirkungsstärke in dem nachfolgend besprochenen Test am Kaninchen Vagus Nerv deutlich wird.
    [0004] Die Erfindung betrifft deshalb neue carbocyclische und heterocyclische Carbonsäureester und -amide von eine Alkylenbrücke enthaltenden Pyrrolidinolen oder Pyrrolidinylaminen oder von Piperidin-3 oder 4-olen oder Piperidinyl-3 oder 4-aminen, die in den Stellungen 1,4; 2,5; 1,5 oder 1,3,5 jeweils eine Alkylenbrücke enthalten oder Piperidin-3-olen oder Piperidinyl-3-aminen, die in den Stellungen 2,6 eine Alkylenbrükke enthalten oder Piperidin-4-olen oder Piperidinyl-4-aminen, die in den Stellungen 2,6 eine Alkoxy-substituierte Alkylenbrücke enthalten, oder carbocyclische oder heterocycl isehe Carbonsäureester oder -amide von cyclischen stickstoffhaltigen Aminen oder Alkoholen der Formel I,
    [0005] A-CO-B-D I
    [0006] worin A eine Gruppe der Formel II,
    [0007]
    worin sich die freie Bindung an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann,
    [0008] Y für -CH2-, -NR3-, -O- oder -S-,
    [0009] R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C1-4)Alkylamino, Di(C1-4)alkyl- amino, Mercapto oder (C1-4)Alkylthio und
    [0010] R3 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl stehen,
    [0011] oder eine Gruppe der Formel III,
    [0012]
    [0013] worin R4 bis R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4)Alkylamino, Di(C1-4)alkylamino, Halogen, (C1-4)Alkoxy, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkanoylamino oder Pyrrolyl stehen, bedeutet,
    [0014] B -O- oder -NH- bedeutet und
    [0015] D Gruppen der Formeln
    [0016]
    [0017] worin R8 für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl steht,
    [0018]
    [0019] worin R8 obige Bedeutung besitzt,
    [0020]
    [0021] worin t für 1 oder 2 steht und R8 obige Bedeutung besitzt,
    [0022]
    [0023] worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet,
    [0024]
    [0025] worin 1 für 2 oder 3 steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder
    [0026]
    [0027] worin Z für (C1-4)Alkoxy steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder
    [0028]
    bedeutet, worin
    [0029] R9 bis R12 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl stehen und R8 obige Bedeutung besitzt, m für 0, 1 oder 2 und n, o, p gleich oder verschieden sind und jeweils für 0 oder 1 stehen, mit der Massgabe, dass
    [0030] 1) falls A für eine Gruppe der Formel III steht und B -NH- bedeutet, dann entweder D für eine Gruppe der Formel IV steht, oder R6 eine Amino, AIkylamino oder di-Alkylamino-Gruppe und D eine Gruppe der Formel XII mit Ausnahme des Piperidinyl-4-Restes, worin R8 obige Bedeutung besitzt, bedeuten,
    [0031] 2) falls A für eine Gruppe der Formel III und B für -O- stehen, dann D nicht eine Gruppe der Formel XII bedeutet, die einen Piperidinyl-, einen Pyrrolidinyl-, einen Pyrrolidinyl-2-methyl- oder Azetidinyl- Rest darstellt und worin jeweils R8 obige Bedeutung besitzt,
    [0032] 3) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y -NR3-, -O- oder -S- bedeutet, R3 obige Bedeutung besitzt und die freie Bindung sich in Stellung 7 befindet und B für -NH- stehen, dann D nicht für Gruppen der Formeln V, X oder XI steht,
    [0033] 4) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y für NR3 steht und R3 obige Bedeutung besitzt und worin sich R1 in Stellung 3 befindet und Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, die freie B.indung sich in Stellung 2 befindet und B für -NH- stehen, dann D nicht für eine Gruppe der Formel XII steht, die einen Pyrrolidinyl-2-methyl-Rest darstellt, worin R8 obige Bedeutung besitzt, 5) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y für -NR3- steht, worin R3 obige Bedeutung besitzt und worin sich R1 in Stellung 2 befindet und Chlor, Brom oder substituiertes Amino bedeutet, die freie Bindung sich in Stellung 3 befindet und B für -O- stehen, dann D nicht für eine Gruppe der Formel XII steht, die einen Rest der Formel -(CH2)q-T darstellt, worin q 0 oder 1 und T einen 5- oder 6-gliedrigen, einen Stickstoff enthaltenden heterocycl isehen Ring bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
    [0034] Eine Anzahl von Verbindungen, die vom obigen Schutzumfang ausgeschlossen werden, sind als Pharmazeutica beispielsweise Dopaminantagonisten oder Antiemetica orbeschrieben, doch für keine dieser Verbindungen wird eine Serotonin-M-antagonistische Wirkung beschrieben.
    [0035] Diese Verbindungen werden im Hinblick auf die Massgabehin folgenden Publikationen beschrieben:
    [0036] 1) Europäische publizierte Patentanmeldungen Nos . 13 138 und 94 742, US-Patentschrift No. 2 748 138 und DE-OS 2 803 651
    [0037] 2) J. Med. Chemistry(1978) 21, Seite 628 und (1982) 25, Seite 145 DE-OS 2 434 547
    [0038] 3) PCT-Patentanmeldung 84/03281
    [0039] 4) Belgisches Patent No. 70 10 23
    [0040] 5) DE-OS 2 557 342 Keine dieser Publikationen beschreibt spezifisch oder legt nahe die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
    [0041] Jede Alkylgruppe steht vorzugsweise für Methyl, Aethyl oder Propyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy. Aralkyl steht zweckmässigerweise für Aryl(C1-4)alkyl. Alkenyl bedeutet vorzugsweise Allyl oder Methallyl.
    [0042] Aryl steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das mono- oder poly-substituiert ist durch (C1-4)Alkyl, beispielsweise Methyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Hydroxy oder (C1-4)Alkoxy, beispielsweise Methoxy. Vorzugsweise ist jede substituierte Arylgruppe mono-substituiert. Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
    [0043] A ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel II. In der Gruppe der Formel II kann die Carbonylseitenkette an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 gebunden sein, bevorzugt steht sie jedoch in den Stellungen 4 oder 5, insbesondere ist die Carbonylgruppe an den Ring, der Y enthält, in Stellung 3 gebunden. A steht bevorzugt für Indol.
    [0044] R2 ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 4, 5, 6 oder 7 gebunden, vorzugsweise jedoch in Stellung 5, und R1 ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2 oder 3 gebunden. Tautomere werden ebenfalls durch die Formel I umfasst, beispielsweise worin R1 für Hydroxy oder Mercapto in Stellung 2 stehen. R3 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl. Die Teilstrukturen der Formeln IV bis XI enthalten zwei bis vier asymmetrische Kohlenstoffatome - die mit (*) bezeichnet sind -, die in verschiedenen Konfigurationen auftreten können, die dementsprechend zu verschiedenen Stereoisomeren führen. Die Verbindungen können in racemischer oder optisch aktiver Form vorkommen. Dementsprechend umfasst die Erfindung nicht nur die racemischen sondern auch die optisch aktiven Verfahrensprodukte.
    [0045] In den Formeln V, VI, VII, X, XI und XII steht R8 vorzugsweise für Alkyl, insbesondere für Methyl.
    [0046] Eine unter die Formel I fallende Verbindungsgruppe besitzt die Formel Ip
    [0047]
    [0048] worin R1 , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Eine weitere unter die Formel I fallende Verbindungsgruppe besitzt die Formel Iq
    [0049]
    worin R1, R2, R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, R8' für (C1-4)Alkyl und V' für Methoxy stehen.
    [0050] Die Verbindungen der Formel Ip und Iq sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze bilden einen bevorzugten Teil der vorliegenden Erfindung.
    [0051] Bevorzugte Gruppen der Formel III besitzen die Formel IIIa,
    [0052]
    worin R4 ' für eine (C1-4)Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxygruppe, R5' für Wasserstoff, R6' für eine Amino oder eine (C1-4)Alkylaminogruppe, insbesondere eine Methyl aminogruppe, und R7 ' für Halogen, insbesondere Chlor steht.
    [0053] Von den Verbindungen der Formel I, worin sind bezüglich der Gruppe XII diejenigen bevorzugt, worin
    [0054] a) m = 2, n = 0, o = 0, p = 1, R9, R10, R11, R12 = H und R8 = CH3
    [0055] b) m = 2, n = 0, o = 1, p = 0, R9, R10, R11, R12 = H und R8 - CH3
    [0056] c) m = 1, n = 1, o = 1, p = 0, R9, R10, R11, R12 = H und R8 = CH3 d) m = 0, n = 1, o = 1, p = 0, R9, R10, R11, R12 = H und R8 = CH3
    [0057] e) m = 1, n = 1, o = 1, p = 0, R9, R10, R11, R12, R8 = CH3
    [0058] f) m = 2, n = 0, o = 0, p = 1, R9, R10, R11, R12 = H, R8 = CH3
    [0059] g) m = 0, n = 1, o = 1, p = 1/
    [0060]
    [0061] Dieses kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des betreffenden Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befindet. Die Gruppen der Formeln IV bis XI besitzen α-Konfiguration, falls A-CO-B sich unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration und der Konfiguration des Tropins usw. Die Gruppen der Formeln IV bis XI besitzen ß-Konfiguration, falls A-CO-B sich oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese endo-/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden erfindungsgemäss bevorzugt. Falls D für eine Gruppe der Formel XII steht, so kann diese ebenfalls aufgrund ihres pseudoasymmetrischen C-Atoms in zwei verschiedenen Konfigurationen auftreten, nämlich
    [0062]
    [0063] Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I als auch deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gemäss den folgenden Stufen:
    [0064] a) Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel XIII,
    [0065] A-CO-OH XIII
    [0066] worin A obige Bedeutung besitzt oder eines reaktiven Derivates hiervon oder eines Vorläufers der Säure oder deren Derivaten mit einer geeigneten Verbindung der Formel XIV,
    [0067] HB-D XIV
    [0068] worin B und D obige Bedeutung besitzen oder eines Vorläufers dieser Verbindung oder
    [0069] b) Alkylierung einer Verbindung der Formel I, die eine sekundäre Aminogruppe besitzt, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, die eine tertiäre Aminogruppe besitzen, c) Abspaltung von Schutzgruppen einer geschützten Form von Verbindungen der Formel I, wobei nicht geschützte Verbindungen der Formel I erhalten werden,
    [0070] d) Halogenierung einer Verbindung der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel-II bedeutet, worin R1 für Wasserstoff steht, wobei entsprechende Verbindungen erhalten werden, worin R1 für Halogen steht, oder
    [0071] e) Alkoxylierung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel II bedeutet, worin R1 für Halogen steht, wobei entsprechende Verbindungen erhalten werden, worin R1 für Alkoxy steht, und
    [0072] Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
    [0073] Die erfindungsgemässe Umsetzung zur Herstellung von Amiden und Estern kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist.
    [0074] Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Ueberführung in ein reaktives Säurederivat, insbesondere für die Herstellung von Amiden, aktiviert werden. Geeignete reaktive Säurederivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hydroxy-succinimide können durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit N,N'-Carbonyl-diimidazol oder N-Hydroxy-succinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Oxalylchlorid erhält. Zur Herstellung von Estern kann der Alkohol in Form von Alkalimetansalzen, vorzugsweise von Lithiumsalzen, verwendet werden. Solche Salze können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von n-Butyllithium mit Alkohol in Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung von Amiden können, falls erwünscht, eine heterocyclische Base oder ein tert. Amin wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, anwesend sein.
    [0075] Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr -10° bis ungefähr +10º C. Im Falle von Verbindungen, worin B für NH und D für Gruppen der Formeln IV und VIII stehen, kann die Reaktionstemperatur bis zu 100º betragen und die Reaktion in siedendem Methanol oder Aethanol erfolgen.
    [0076] Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
    [0077] Die Verbindung der Formel XIV kann, falls erwünscht, als Racemat verwendet und die reinen enantiomeren Formen können auf an sich bekannte Weise durch Racematspaltung erhalten werden.
    [0078] Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in andere Verbindungen gemäss der Erfindung, beispielsweise auf an sich bekannte Weise, umgewandelt werden. Einige Umwandlungen werden in den Verfahren b), c), d) und e) beschrieben.
    [0079] Die Alkylierungsreaktion des Verfahrens b) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Jede see. Aminogruppe kann alkyliert werden, insbesondere in Gruppen der Formel II, worin X für NH steht. Geeignete Alkylierungsbedingungen umfassen eine Reaktion mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumalkoholat. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von -50° bis ungefähr -30º C. Durch Abspaltung der Schutzgruppe gemäss Verfahren c) kann man zu Verbindungen der Formel I mit sekundären Aminogruppen, beispielsweise worin R8 = H, oder mit primären Aminogruppen, beispielsweise worin R1 oder R2 = NH2, gelangen.
    [0080] Beispielsweise können Verbindungen der Formel I in geschützter Form hergestellt werden, wobei beispielsweise R8 ersetzt wird durch eine Schutzgruppe einer sekundären Aminogruppe, beispielsweise Benzyl.
    [0081] Die Benzylgruppe kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hydrierung, abgespalten werden, wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R8 für Wasserstoff steht.
    [0082] Zweckmässigerweise wird die Hydrierung in Anwesenheit eines Palladium- Aktivkohlekatalysators bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Aethylacetat oder Aethanol.
    [0083] Eine primäre Aminogruppe von R1 oder R2 kann beispielsweise durch eine N-Benzyloxycarbonylgruppe geschützt werden. Diese Gruppe kann durch Hydrierung analog dem oben beschriebenen Verfahren abgespalten werden. In Gegenwart einer Benzylgruppe wird die N-Benzoyloxycarbonylgruppe im allgemeinen zuerst abgespalten, so dass diese Abspaltung selektiv erfolgen kann.
    [0084] Die Aminogruppe kann sich in Form einer Nitrogruppe befinden, die dann selektiv in an sich bekannter Weise, beispielsweise mittels Eisen und Chlorwasserstoffsäure reduziert wird. Die Halogenierung gemäss Verfahren d) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise verwendet man als Chlorierungsmittel N-Chlorosuccinimid. Diese Reaktion kann in einer Chloroformsuspension erfolgen.
    [0085] Der Ersatz von reaktiven Halogengruppen gemäss Verfahren e) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol bei beispielsweise Raumtemperatur während mindestens 10 bis 20 Stunden.
    [0086] Die gemäss der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. können aus bekannten Verbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
    [0087] Ein Vorläufer der Ausgangsverbindung kann, falls erwünscht, ebenfalls zur Umsetzung verwendet werden. Solcher Vorläufer muss geeignet sein, auf an sich bekannte Weise in das Ausgangsmaterial umgewandelt zu werden. Die Umsetzung kann ebenfalls unter Verwendung der Vorläufer und anderer Ausgangsverbindungen oder deren Vorläufern erfolgen. Die dabei erhaltenen Verbindungen werden in die Verbindungen der Erfindung auf an sich bekannte Weise umgewandelt, beispielsweise unter Verwendung derselben Reaktionsbedingungen, unter denen die Vorläufer in die Ausgangsverbindungen umgewandelt werden können. Typische Vorläufer sind geschützte Formen von Ausgangsverbindungen, beispielsweise worin die Aminogruppe zeitweilig geschützt ist.
    [0088] Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls Isomerengemische als Ausgangsverbindungen der Formel XIV verwendet werden, dann können die Endprodukte beispielsweise mit Hilfe von Kolonnenchromatographie gereinigt werden. Die freien Basen der Verbindungen der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid. Es ist selbstverständlich, dass die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I alle pharmakologisch unbedenklich sind.
    [0089] In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
    [0090] Beispiel 1: 1H-Indol-3-carbonsäure-(3R*, 4S*)-1-azabicyclo- [2.2.1]hept-3-yl-ester (exo-Form) (Verbindung der Formel I, worin A = Gruppe der Formel II, Y = -NR3-, R1 = R2 = R3 = H, Carboxylgruppe in Stellung 3, B = -O-, D = Gruppe der Formel IV Konfiguration: exo)
    [0091] 450 mg (4 mM) 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-ol werden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Danach werden 4 mM Butyl-Lithium gelöst in Hexan tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur (25° C) ausreagieren gelassen. Danach wird auf die Hälfte eingeengt, mit 10 ml Dimethylformamid verdünnt und mit 1,69 g Indol-3-carbonsäure-imidazolid (das durch Umsetzung von N,N'-Carbonylimidazol mit Indol-3-carbonsäure in trockenem Tetrahydrofuran auf an sich bekannte Weise erhalten wurde) versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 12 Stunden bei 50° gehalten und dann zwischen einer 1N wässrigen Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid aufgearbeitet. Nach Waschen der organischen Lösung mit Wasser wird diese eingedampft, wobei 1,2 g eines weissen Schaums erhalten werden. Dieser wird an der 50-fachen Menge Kieselgel (0,04) Chromatograph iert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 5% Methanol und 0,2% wässr . Ammoniak, werden zuerst 550 mg Nebenprodukte und danach die Titelverbindung eluiert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan schmilzt diese bei 181 bis 183° (unter Zersetzung).
    [0092] Unter Verwendung des im obigen Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und geeigneter Ausgangsverbindungen gelangt man zu den nachfolgenden Verbindungen der Formel I:

    [0093]
    [0094] Beispiel 15: (-)-1H-Indol-3-carbonsäure-2S-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-ester (Verbindung der Formel I, A = Gruppe der Formel II, Y = -NR3-, R1 = R2 = R3 = H, Carboxylgruppe in Stellung 3, B = -O-, D = Gruppe der Formel XII, worin 0 = n = 0, m = 2, R8 = CH3, R9 = R10 = H, p = 1, conf: S)
    [0095] a) N-Methoxycarbonyl-L-prolin
    [0096] 57,5 g 1-Prolin werden in 300 ml Pyridin suspendiert und in die erhaltene Suspension wird bei 0° bis 7º innerhalb von einer Stunde ein Gemisch von 39 ml Chlorameisensäuremethylester und 40 ml abs. Methylenchlorid eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die fast klare Lösung zwecks vollständiger Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird auf 0º bis 5º abgekühlt und ca. 10% ige Salzsäure bis zum pH-Wert von 1 einfliessen gelassen. Nach 5 maliger Extraktion mit Methylenchlorid werden die Extrakte vereinigt, 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und 2 mal mit Toluol hochgezogen. Die in Form eines farblosen Harzes anfallende Titelverbindung wird bei Raumtemperatur am Hochvakuum getrocknet (α)20D = -145° (c = 2,8 in Wasser).
    [0097] b) (-)-2-Hydroxymethyl-N-methyl-pyrrolidin
    [0098] 46 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und in die erhaltene Suspension wird bei 20 bis 35º eine Lösung von 52 g N-Methoxycarbonyl-L-prolin in 500 ml Tetrahydrofuran einfliessen gelassen. Danach wird auf Siedetemperatur erwärmt und das Gemisch während 24 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird anschliessend auf -10º abgekühlt und vorsichtig tropfenweise mit einem Gemisch von 125 ml Wasser und 125 ml Tetrahydrofuran bei -10º bis 0º versetzt. Danach lässt man bei Raumtemperatur ausreagieren, wobei sich eine weisse Suspension bildet. Diese wird abfiltriert, der Filterrückstand 3 mal mit Methylenchlorid nachextrahiert und der Extrakt mit dem Filtrat vereinigt. Dieses Gemisch wird am Rotavapor bei 50° eingeengt, wobei 32 g eines Oels erhalten werden. Dieses wird am Wasserstrahlvakuum (17 mm Hg) destilliert.
    [0099] 1. Frakt. 70717 mm = 500 mg [n] D20 = 1,4665
    [0100] 2. Frakt. 72717 mm = 4,4 g [n] D20 = 1,4670
    [0101] 3. Frakt. 75717 mm = 750 mg [n] D20 = 1,4680
    [0102] 4. Frakt. 80-85717 mm = 400 mg [n] D20 = 1,4680
    [0103] Die 2. Fraktion enthält die im Titel genannte Verbindung (α) 20D = -51,9º (c = 1,65 in Aethanol).
    [0104] c) (-)-1H-Indol-3-carbonsäure-2S-(1-methyl- 2-pyrrolidinylmethyl)-ester
    [0105] 3,45 g (-)-2-Hydroxymethyl-N-methyl-pyrrolidin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und in die Lösung bei 10 bis 18º 18,7 ml Butyllithium in Hexan eingetropft. Die entstandene weisse Suspension wird noch während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird am WasserstrahlVakuum (17 mm Hg) auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Nach Zugabe von 15 ml Tetrahydrofuran wird bei 10 bis 16º eine Lösung von 4,5 g Indol-3-carbonsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Die erhaltene Lösung geht nach kurzer Zeit in eine beige Suspension über, die noch 4 Stunden stehen gelassen wird. Nach Aufarbeitung zwischen Methylenchlorid und einer IN wässrigen Natriumcarbonat-Lösung erhält man einen kristallinen Rückstand, der 1 mal aus Essigsäureäthylester und 1 mal aus Methylenchlorid/Methanol umkristall isiert wird. Die so erhaltene TitelVerbindung schmilzt bei 162 bis 163º (α) 20D = -30,0° (c = 0,85 in Aethanol). Unter Verwendung des im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens und geeigneter Ausgangsverbindungen gelangt man unter Verwendung des Säurechlorid- oder Säureimidazolid-Verfahrens zu folgenden Verbindungen der Formel I:
    [0106]
    [0107]
    [0108] Die Verbindungen der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
    [0109] Insbesondere zeigen die Verbindungen der Erfindung eine antagonistische Wirkung am Serotonin M Rezeptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, dass die Verbindungen der Erfindung den Einfluss von Serotoni n auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myel inhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) und in den kleinen nichtmyelin- haltigen Fasern (C-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Seiten 85 bis 96, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, dass sie D-Rezeptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Rezeptoren, blockieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli, Brit. 0. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint daher, dass Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluss von M-Rezeptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
    [0110] Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (-10-7-5 x 10-6 M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10-16 M bis ca. 10-6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10-7 Mol bis ungefähr 10-4 Mol) werden hierbei zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäss der Erfindung, die in der Lösung dieselbe Konzentration besitzt wie während der Präinkubationsperiode, angewendet.
    [0111] Die M-Rezeptor Antagonisten gemäss der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d.h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pD'2- oder pA2-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
    [0112] Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Rezeptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäss der Methode von J.R. Fozard und A.T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10-11 bis 10-5 M gemessen wird. Die pD'2- und pA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
    [0113] Die Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Serotonin M Rezeptor Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog. "hot plate test" in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.
    [0114] Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Serotonin M Rezeptor Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8 M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit dem Blasengrund in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von CA. Keele und D. Armstrong in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57, beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D Rezeptor Antagonisten wie Lysergsäurediaethylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, dass diese durch M-Rezeptoren ausgelöst wird.
    [0115] Gemäss dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäss der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindungen der Beispiele 1 oder 2, inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10-8 M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
    [0116] Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Verwendung als Serotonin Rezeptor Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie, sowie bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes, sowie als Antipsychotika verwendet werden. Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäss der Erfindung angezeigt, die zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
    [0117] Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen überdies eine anti-arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin M-Receptor-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/kg Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmisehe Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 see. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die Verbindung gemäss der Erfindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/kg Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, dass die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.
    [0118] Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind deshalb angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg, vorzugsweise 50 bis 100 mg, betragen, die zweckmässigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg, vorzugsweise 12,5 bis 50 mg, oder in Retardform verabreicht werden.
    [0119] Gemäss der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen hergestellt, die in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere aufgrund ihrer Verwendung als Serotonin M Antagonisten, zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden können, wo die Blockierung von Serotonin M Receptoren eine günstige Wirkung erwarten lässt, beispielsweise als Mittel gegen den Schmerz, insbesondere als Antimigr-änemittel und als Antiarrhythmika.
    [0120] Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Antiarrhythmika. Die bevorzugten Verbindungen sind die in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen.
    [0121] Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, beispielsweise geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalze, verabreicht werden. Solche Salze besitzen grössenordnungsmässig die gleiche Wirkung wie die freien Basen. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäss der Erfindung, insbesondere eine Verbindung der Formel I, ein Säureadditionssalz hiervon oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und können beispielsweise in Form von Lösungen oder Tabletten verabreicht werden.
    [0122] Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 2 und 15. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin A für eine Gruppe der Formel II steht, worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1 -4)Alkyl oder (C1-4)Alkoxy bedeuten, und R2 sich in Stellung 4 oder 5 befindet, R3 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl steht und die freie Bindung in den Stellungen 3, 4 oder 5 ist. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin A eine Gruppe der Formel III bedeutet, worin R4 und R5 jeweils unabhän gig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C1-4)Alkoxy und R6 für Amino, Nitro, (C1-4)A1kylamino, di-(C1-4)Alkylamino, Halogen oder 1-Pyrrolyl stehen und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
    [0123] In einer Gruppe von Verbindungen ist A eine Gruppe der Formel II, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten, Y für -NH- steht und die freie Bindung sich in Stellung 3 befindet, oder eine Gruppe der Formel III, worin R4 (C1-4)Alkoxy, R5 Wasserstoff, R6 Amino oder Alkylamino und R7 Halogen bedeuten und D für Gruppen der Formeln IV, V, VI, VII, worin t 1 bedeutet, X, XI oder XII, worin n, m, o und p jeweils 0 oder 1 bedeuten und worin R8 Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl ist steht.
    [0124] In einer Gruppe von Verbindungen steht D für Gruppen der Formeln IV bis XI, in einer anderen Gruppe steht D für eine Gruppe der Formel XII.
    [0125] Zweckmässigerweise, wenn A eine Gruppe der Formel III bedeutet und B für -NH- steht, dann ist zumindest eines von R4 bis R7 AIkylamino. Vorteilhafterweise ist D eine Gruppe der Formeln IV oder XII.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Verbindungen der Formel I,
    A-CO-B-D I
    worin A eine Gruppe der Formel II,
    worin sich die freie Bindung an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann,
    Y für -CH2-, -NR3-, -O- oder -S-,
    R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen,
    (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C1-4)Alkylamino, Di(C1-4)alkylamino, Mercapto oder (C1-4)Alkylthio und
    R3 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl stehen,
    oder eine Gruppe der Formel III,
    worin R4 bis R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4)Alkylamino, Di(C1-4)alkylamino, Halogen, (C1-4)Alkoxy, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkanoylamino oder Pyrrolyl stehen, bedeutet,
    B -O- oder -NH- bedeutet und
    D Gruppen der Formeln
    worin R8 für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl steht,
    worin R8 obige Bedeutung besitzt,
    worin t für 1 oder 2 steht und R8 obige Bedeutung besitzt,
    worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet,
    worin 1 für 2 oder 3 steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder
    worin Z für (C1-4)Alkoxy steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder
    bedeutet, worin
    R9 bis R12 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl stehen und R8 obige Bedeutung besitzt, m für 0, 1 oder 2 und n, o, p gleich oder verschieden sind und jeweils für 0 oder 1 stehen, mit der Massgabe, dass 1) falls A für eine Gruppe der Formel III steht und B -NH- bedeutet, dann entweder D für eine Gruppe der Formel IV steht, oder R6 eine Amino, AIkyl amino oder di-Alkylamino-Gruppe und D eine Gruppe der Formel XII mit Ausnahme des Piperidinyl-4-Restes, worin R8 obige Bedeutung besitzt, bedeuten,
    2) falls A für eine Gruppe der Formel III und B für -0- stehen, dann D nicht eine Gruppe der Formel XII bedeutet, die einen Piperidinyl-, einen Pyrrolidinyl-, einen Pyrrolidinyl-2-methyl- oder Azetidinyl- Rest darstellt und worin jeweils R8 obige Bedeutung besitzt,
    3) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y -NR3-, -O- oder -S- bedeutet, R3 obige Bedeutung besitzt und die freie Bindung sich in Stellung 7 befindet und B für -NH- stehen, dann D nicht für Gruppen der Formeln V, X oder XI steht,
    4) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y für NR3 steht und R3 obige Bedeutung besitzt und worin sich R1 in Stellung 3 befindet und Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, die freie Bindung sich in Stellung 2 befindet und B für -NH- stehen, dann D nicht für eine Gruppe der Formel XII steht, die einen Pyrrolidinyl-2-methyl-Rest darstellt, worin R8 obige Bedeutung besitzt,
    5) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y für -NR3- steht, worin R3 obige Bedeutung besitzt und worin sich R1 in Stellung 2 befindet und Chlor, Brom oder substituiertes Amino bedeutet, die freie Bindung sich in Stellung 3 befindet und B für -O- stehen, dann D nicht für eine Gruppe der Formel XII steht, die einen Rest der Formel -(CH2)q-T darstellt, worin q 0 oder 1 und T einen 5- oder 6-gliedrigen, einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
    2. Verbindungen der Formel Ip,
    worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
    3. Verbindungen der Formel Iq,
    worin R1, R2, R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
    R8' für (C1-4)Alkyl und
    Z' für Methoxy stehen, sowie deren Säureadditionssalze sowie quaternären Ammoniumsalze.
    4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 worin in der Gruppe der
    Formel XII m = 2, n = 0, o = 0,
    P = 1, R9, R10, R11 und R12 jeweils für Wasserstoff und
    R8 für Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
    5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 worin in der Gruppe der Formel XII m = 2, n = 0, o - 1, p = 0,
    R9, R10, R11 und R12 jeweils für Wasserstoff und
    R8 für Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
    6. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 worin in der Gruppe der Formel XII m = 1, n - 1, o - 1, p = 0,
    R9, R10, R11 und R12 jeweils für Wasserstoff und
    R8 für Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
    7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss den Ansprüchen 1 bis 6 gekennzeichnet durch
    a) Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel XIII,
    A-CO-OH XIII worin A die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, oder eines reaktiven Derivates hiervon, oder eines Vorläufers der Säure oder des Derivates mit einer geeigneten Verbindung der Formel XIV,
    HB-D XIV
    worin B und D die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines Vorläufers der Verbindung, oder
    b) Alkylierung einer Verbindung der Formel I, die eine sekundäre Aminogruppe besitzt, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, die tertiäre Aminogruppen besitzen,
    c) Abspaltung von Schutzgruppen einer geschützten Form von Verbindungen der Formel I, wobei nicht geschützte Verbindungen der Formel I erhalten werden,
    d) Halogenierung einer Verbindung der Formel I, worin A für eine Gruppe der Formel II steht und R1 Wasserstoff bedeutet, wobei entsprechende Verbindungen erhalten werden, worin R1 für Halogen steht, oder
    e) Alkoxylierung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel II bedeutet und R1 Halogen ist, wobei entsprechende Verbindungen der Formel I. erhalten werden, worin R1 für Alkoxy steht, und
    Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
    8. Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 6 als Mittel gegen Schmerz, insbesondere zur Behandlung der Migräne, und als Antiarrhythmika.
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    1985-07-04| AK| Designated states|Designated state(s): CH Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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