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    公开号:WO1985002342A1
    申请号:PCT/EP1984/000372
    申请日:1984-11-28
    公开日:1985-06-06
    发明作者:Hansjörg EIBL
    申请人:Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissensc；
    IPC主号:C07C43-00
    专利说明:
    [0001] B e s c h r e i b u n g
    [0002] Arzneimittel mit verbesserter Penetration der Gewebs- membran
    [0003] Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches eine verbesserte Penetration des Wirkstoffes durch die Gewebsmembran bzw. Schranke des Zielorgans ermöglicht.
    [0004] Ein bekanntes Problem bei der Verabreichung von Arznei¬ mitteln besteht darin, daß der eigentliche Wirkstoff häufig die Zellmembran nur schlecht passieren kann, so daß entweder die an sich möglichen Wirkungen des Arz¬ neimittels in der Praxis nicht erzielt werden können oder der Wirkstoff so überdosiert werden muß, daß hier¬ durch die unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere in anderen Organen als dem Zielorgan, verstärkt werden.
    [0005] Besonders problematisch in dieser Hinsicht ist die sogenannte Blut-Hirn-Schranke. Die normale Blut-Hirn- Schranke stellt eine hochselektive Permeabilitätsschranke dar, welche den Blut/Hirntransfer vieler Verbindungen behindert. Diese besonders ausgeprägte Schranke hat ihre anatomische Basis in den Kapillargefäßen, welche spezielle Strukturmerkmale aufweisen. Die Fähigkeit eines Wirkstoffs in freier Lösung (d. h. nicht an Protein gebunden) im Blutplasma die Blut-Hirn-Schranke zu penetrieren wird weitgehend durch die Fähigkeit des Wirkstoffes bestimmt, sich selbst aus dem Plasma abzu¬ scheiden und in das Lipid der endothelialen Zellplasma¬ membranen einzudringen. Falls hier kein spezifischer Mechanismus vorliegt, ist die Lipidlöslichkeit der wesentliche Faktor, der das Penetrieren des Wirkstoffes durch die Blut-Hirn-Barriere bedingt, solange das Mole¬ kulargewicht des Wirkstoffes nicht größer als etwa 500 ist. Höhermolekulare Wirkstoffe vermögen die Blut-Hirn- Schranke auch dann nicht zu penetrieren wenn die Lipid¬ löslichkeit gut ist. Es wurde daher bereits vorgeschlagen, Arzneimittel chemisch zu modifizieren durch Anhängen eines Restes mit hoher Lipidlöslichkeit, welche das Eindringen in die Schranke erleichtern. Bei geeigneter Wahl dieser Gruppe würde sie durch den Stoffwechsel dann wieder abgespalten, wobei der Wirkstoff in seiner aktiven Form freigesetzt wird.
    [0006] Ein Nachteil dieses Konzepts besteht darin, daß eine unter Umständen schwierig durchzuführende Modifikation des eigentlichen Wirkstoffes erforderlich ist und bei der bekannten Empfindlichkeit der Wirksamkeit von Arz¬ neimittelwirkstoffen gegen Veränderungen im Molekül Wirkungsverschlechterungen bzw. neue unerwünschte Nebenwirkungen zu befürchten sind.
    [0007] ähnliche Schwierigkeiten wie bei der Blut-Hirn-Schranke liegen auch bei anderen Organen vor, beispielsweise bei der Leber, Haut usw.
    [0008] Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, dieses Problem auf einfache Weise und ohne Veränderung des eigentlichen Wirkstoffes zu lösen.
    [0009] Εrfindungsgemäß gelingt dies mit einem Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus einem Wirkstoff in Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    [0010] H_,C - 0 - R.
    [0011] HC - 0 - R _
    [0012] H2C - OH in der einer der Reste R1 und R~ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoylgruppe mit je 3 bis 7 C-Atomen und der andere Rest ein H-Atom bedeutet und üblichen pharmazeutischen Zusatz- und Verdünnungsmitteln besteht.
    [0013] Die Verbindung der allgemeinen Formel ist ein Glycerin- derivat, welches entweder in Stellung 1 oder in Stellung 2 substituiert ist mit einer der obengenannten kurzketti- gen Gruppen. Die Substituenten können geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls auch cyclisch sein und bis zu zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Typische Beispiele -für die erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen sind 1-n-Propylglycerin, 1-n-Isopropylglycerin, 1-n-Butylglycerin, 1-Isobutylglycerin, l-tert.-Butyl- glycerin, 1-n-Pentylglycerin, 1-n-Hexylglycerin, 1-n-Cyclohexylglycerin und 1-n-Heptylglycerin sowie deren Isomere 1-Methylbutylglycerin, 1-Allylglycerin, 1-Butinglycerin, die entsprechenden 2-Glycerinverbindun- gen sowie die Propionsäure-, Buttersäure-, Valerian- säure-, Valeriansäure, önanthsäure, Acrylsäure-, Krotonsäure-, Angelikasäure- bzw. Tiglinsäure-, Hexen¬ säure-, Heptensäure-, Propionsäure- und Tetrolsäure- ester in Position 1 oder 2 des Glycerins.
    [0014] Die Verbindungen der allgemeinen Formel, in denen R=H ist, sind neu und bilden als solche einen Gegenstand der Erfindung..
    [0015] Wesentlich beim erfindungsgemäßen Arzneimittel ist, daß der Wirkstoff und die Verbindung der allgemeinen Formel, bei der es sich um ein C-- oder C2-Glycerinderivat handelt, gemeinsam und gleichzeitig zur Anwendung kommen und zwar durch Injektion in ein Blutgefäß, welches das Arzneimittel dem Zielorgan unmittelbar und auf möglichst kurzem Wege zuführt. Ist das Zielorgan des Arzneimittels das Gehirn, so eignet sich für die Applikation z. B. die A. Carotis. Bei anderen Organen gilt sinngemäß dasselbe. Beispielsweise eignet sich für Verabreichung im Oberschenkel die Femoralisarterie.
    [0016] Überraschenderweise wurde gefunden, daß das erfindungs¬ gemäße Arzneimittel innerhalb von Sekunden nach der Applikation einen außerordentlich starken Anstieg der Wirkstoffkonzentration im Zielσrgan zur Folge hat. Es wird angenommen, daß der im erfindungsgemäßen Arznei¬ mittel enthaltene Zusatzstoff, das Glycerinderivat der allgemeinen Formel, die Gewebsschranke, beispielsweise die Blut-Hirn-Schranke, kurzzeitig öffnet und in dieser Zeit dem eigentlichen Wirkstoff des Arzneimittels den Zutritt zum Zielorgan ermöglicht. Die Dauer dieses Effekts ist kurz und in Abhängigkeit von der Konzentra¬ tion des Glycerinderivates auf höchstens etwa eine Minute anzusetzen. Danach erfolgt kein merklicher weiterer Anstieg der Wirkstoffkonzentration im Zielorgan mehr. Innerhalb des genannten kurzen Zeitraums gelingt es jedoch erfindungsgemäß, die Dosierung des eigentlichen Wirkstoffes jenseits der Membranbarriere um ein vielfaches zu steigern.
    [0017] Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde nach der Methode von Oldendorf (Brain-Res. 24, 372-376 (1970)) getestet. Bei dieser Methode werden die eingesetzten Wirkstoffe in radioaktiv markierter Form verabreicht und dann nach vorgegebener Zeit die in das Zielorgan übergegangene Radioaktivität bestimmt. Beim erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgte die Verabreichung in die A. Carotis. 15 Sekunden später wurde das Versuchstier dekapitiert, das Hirn entnommen und die darin gebundene Radioaktivität bestimmt. In der nachstehenden Tabelle 1 sind die mit diesem Verfahren erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben und zwar für 11 verschiedene Verbindungen, von denen 9 Antitumormittel sind und zwar bei Verabreichung ohne Zusatz einer Verbindung der allgemeinen Formel, mit Zusatz von Glycerin-1-propylether und Glycerin-1-pentylether. Die Zahlenwerte geben den prozentualen Anteil an Wirkstoff an, welcher die Blut-Hirn-Schranke passiert hat. Als Vergleichssubstanz wurde eine isotane Pufferlösung eingesetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel lag in isoosmolarer Konzentration vor, was etwa 0,3 Osmol/l in der verabreichten Lösung entspricht.
    [0018] T a b e l l e
    [0019] Substanz: < Dhne mit C3 mit C,-
    [0020] Endoxan 11 ,4 + 0,4 18 ,9 + 0,3 53,5 + 6,1
    [0021] Daunomycin 10 ,8 + 2,7 24 ,1 + 3,3 76,8 + 7,0
    [0022] Methotrexat 4 ,7 + 0,6 5 ,7 + 1,0 26,2 + 5,8
    [0023] Vinblastin 5 ,4 + 1,7 4 ,2 + 0,6 44,3 + 6,7
    [0024] Bleomycin 4 r9 + 1,4 ./. 5,7 + 1,8
    [0025] Peplomycin 4 r5 + 1,9 ./. 13,8 + 1,5
    [0026] 5-Fluorouracil 3 , 1 + 1,0 ./. 13,0 + 0,1
    [0027] Vepesid 3 r8 + 0,5 ./. 15,2 + 2,1
    [0028] ET 18-0-CH3* 4 ,5 0,8 16 ,4 + 4,1 ./.
    [0029] Glycerin 3 ,9 + 1,9 11 r + 2,9 27,4 + 2,7
    [0030] Phosphatidyl- 2, 6 +_ 0,8 /. 16,3 + 3,3
    [0031] Cholin*
    [0032] Mitoxandrone 1 , 8 + 0,1 . /. 25,1 + 2,0
    [0033] Analoge Versuche wurden mit den in Stellung 2 des Glycerins substituierten Verbindungen durchgeführt und ergaben vergleichbare Resultate.
    [0034] * in Ringeralbumin gelöst Die Wirkstoffe wurden bei den Versuchen nach der Methode von Oldendorf in Mengen zwischen 10 und 100 μmol eingesetzt. Dabei ergab sich keine Abhängigkeit des Penetrationsprozentsatzes von der Wirkstoffkonzen¬ tration, d. h. daß mit zunehmender Wirkstoffmenge der die Blut-Hirn-Schranke passierende Prozentsatz etwa gleich blieb. Bei Methotrexat als Wirkstoff wurde die Penetration auch bei höheren Konzentrationen unter¬ sucht. Hier ergab sich, daß bis über 10 mMol eine lineare Zunahme des an den Wirkungsort vorgedrungenen Wirkstoffanteils erfolgt mit praktisch gleichbleiben¬ dem prozentualem Anteil an die Schranke passierendem Wirkstoff.
    [0035] Die erreichte Penetration hängt auch von der eingesetz¬ ten Menge an Glycerinderivat der allgemeinen Formel ab. Bezogen auf die in Tabelle 1 angegebenen Ergebnisse wurde z. B. mit Endoxan und dem C_-Zusatzmittel eine Penetration von knapp 20 % erzielt, während mit einer gleichen Menge des C^-Zusatzmittels die Penetration über 50 % liegt. Erhöht man jedoch die Menge des C-- Derivates auf das 2,5fache, so erhöht sich auch der penetrierte Prozentsatz auf etwa 50 %.
    [0036] Analoge Versuche wurden auch mit anderen Organen durch¬ geführt und ergaben völlig vergleichbare Ergebnisse. So wurde beispielsweise bei einer Rattenextremität das Arzneimittel in die Femoralis verabreicht und die Extremität nach 30 Sekunden amputiert und in mehrere Teile geteilt. Dabei zeigte sich, daß die die Membran passierende Konzentration mit zunehmender Entfernung vom Verabreichungsort abnahm, jedoch auch in den am weitesten entfernten Teilen noch signifikant erhöht war. Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltene Zusatzverbindung gemäß allgemeiner Formel erwies sich als völlig untoxisch. Die fehlende Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel zeigt sich beispiels¬ weise daraus, daß diese in 50%iger Konzentration drei Wochen lang an Ratten ip verabreicht wurde'n, ohne daß irgendwelche nachteiligen Wirkungen festgestellt werden konnten. Im Eigenversuch wurden die C-.-Verbindungen sube tan in 17%iger Konzentration verabreicht, ohne irgendwelche negativen Erscheinungen.
    [0037] Als zweckmäßige Obergrenze dürfte bei den Derivaten mit einem 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Rest eine Konzen¬ tration, die einer 30%igen Lösung entspricht, anzusehen sein. Bei den C,--Derivaten liegt die zweckmäßige Obergrenze im Bereich von 5 bis 8 % der zu injizieren¬ den Lösung. Bei diesen Konzentrationen beträgt die Öffnungsdauer, bezogen auf die Blut-Hirn-Schranke etwa eine Minute.
    [0038] Die Öffnungszeiten lassen sich bestimmen, indem man zuerst die Verbindung der allgemeinen Formel spritzt und dann zu verschiedenen Zeiten bis zu einer Minute danach den Wirkstoff verabreicht. Ist der Abstand zwischen den beiden Injektionen größer als die Öffnungs¬ dauer, so hat sich die Membranbarriere wieder geschlos¬ sen und der aufgenommene Prozentsatz an Wirkstoff ist entsprechend niedrig.
    [0039] Die Verabreichung erfolgt zweckmäßigerweise als "Bolus- injektion, wobei anfangs keine wesentliche Mischung der injizierten Substanz mit dem Blut erfolgt. Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltenen Zu- satzverbindungen der allgemeinen Formel werden von der Leber rasch abgebaut und sind daher innerhalb .kürzester Zeit im Kreislauf nicht mehr nachweisbar. Dies ist insbesondere bei den Verbindungen der allgemeinen Formel, in denen R«=H ist, überraschend, da ein die 2-O-Alkylposition spaltendes Enzym bisher nicht be¬ schrieben wurde.
    [0040] Die Auswahl des Alkyl-Glycerin-Bestandteils gemäß allgemeiner Formel für das erfindungsgemäße Arzneimit¬ tel hängt in gewissem Ausmaß von den Eigenschaften des eigentlichen Wirkstoffes ab. Hat der eigentliche Wirk¬ stoff keine oberflächenaktiven Eigenschaften, so wurden die besten Ergebnisse dann erzielt, wenn R. oder R_ in der Verbindung der allgemeinen Formel 5 bis 7 C-Atome aufweist. Besitzt der Wirkstoff hingegen oberflächen¬ aktive Eigenschaften, so erzielt man die besten Resul¬ tate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel, in der R, oder R- 3 bis 5 C-Atome aufweist.
    [0041] Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist hinsichtlich der Auswahl des Wirkstoffes an sich keinen Begrenzungen unterworfen, d. h. alle üblichen Wirkstoffe mit unge¬ nügender Penetration in das Zielorgan können durch die erfindungsgemäße Zubereitung verbessert werden. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß im allgemeinen eine deutliche Wirksamkeit nur bei Wirkstoffen mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 100 bis etwa 3000 gegeben ist und die besten Ergebnisse mit solchen Wirk¬ stoffen erzielt werden, deren Molekulargewicht unter 2000, insbesondere im Bereich von 200 bis 1500 liegt. Einen Anhaltspunkt für die Brauchbarkeit von Wirkstof¬ fen im Rahmen des erfindungsgemäßen Arzneimittels gibt ihr Wasser/Öl-Verteilungskoeffizient. In der beigefüg¬ ten Zeichnung ist
    [0042] Fig. 1 eine graphische Darstellung, in welcher der die Blut-Hirn-Schranke passierende Prozentsatz gegen den Logarithmus des Wasser/Öl-Verteilungs¬ koeffizienten für die Wirkstoffe 5-Fluorouracil (1) , Methotrexat* (2) , Endoxan (3) und Dauno- mycin, also Wirkstoffe mit einem Molekularge¬ wicht bis 600, aufgetragen ist. Man erkennt, daß auch bei einem Logarithmus -3 zwar noch eine wesentliche Verbesserung erzielt wird, jedoch mit zunehmender. Lipophilie die Pene¬ tration etwa linear mit dem Logarithmus des Wasser/öl-Verteilungskoeffizienten zunimmt.
    [0043] Fig. 2 eine graphische Darstellung analog Fig. 1 für Wirkstoffe mit einem über 600 liegenden Molekulargewicht und zwar Bleomycin (5) , Vepesid bzw. Peplomycin (6, 7) und Vinblastin (8) . Man erkennt, daß bei Bleomycin mit stark hydrophilem Charakter die Penetrationsverbesse¬ rung relativ gering ist, während sie bei dem lipophilsten dieser Wirkstoffe, dem Vinblastin auf mehr als das 25fache gesteigert wird (nach Abzug des methodisch bedingten Leerwertes von etwa 3 % für Sucose) .
    [0044] Da die Blut-Hirn-Schranke das für die Chemotherapie größte Hindernis unter dem Gesichtspunkt der Membran¬ penetration darstellt, eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel insbesondere für Wirkstoffe, die im Hirn angreifen sollen. Dies sind insbesondere Cytostatika, beispielsweise jedoch auch Psychopharmaka, Mittel gegen Parkinson"sehe Krankheit (Dopamin) und andere.
    [0045] Durch die Verwendung von Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formel lassen sich dabei für jeden Wirkstoff bestimmte gewünschte Bedingungen einstellen, was sich nach der Methode von Oldendorf leicht kontrollieren läßt.
    [0046] Das erfindungsgemäße Arzneimittel ermöglicht es daher, Wirkstoffe in höherer Konzentration als bisher in das Zielorgan zu bringen bzw. gleiche Effekte mit wesent¬ lich geringerer Wirkstoffmenge zu erreichen.
    [0047] Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
    [0048] B e i s p i e l 1
    [0049] Herstellung der 1-Alkyl-glycerine
    [0050] Käufliches 1,2-Isopropyliden-glycerin, 0,2 Mol, wird in 300 ml tert.-Butanol gelöst und mit 0,3 Mol K-tert.-Buty- lat versetzt. Man kocht unter Rückfluß und versetzt tropfenweise über einen Zeitraum von 60 Minuten mit einer Lösung aus Alkylbromid, 0,25 Mol, in 100 ml THF. Danach wird weitere 60 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit 300 ml Diisoprop lether und 300 ml Wasser. Die obere Phase wird einrotiert, der ölige Rückstand in 500 ml CH^OH aufgenommen, mit 50 ml 1N-HC1 versetzt und unter Rückfluß gekocht. Nach 60 Mi¬ nuten ist die Abspaltung der Schutzgruppen vollständig. Man neutralisiert mit Na^CO.,, 0,1 Mol, unter Rühren, filtriert und entfernt die Lösungsmittel im Wasserstrahl¬ vakuum. Der ölige Rückstand wird destilliert. Die physikalischen Daten zeigt Tabelle 2. Die Ausbeuten an reinen 1-Alkylglycerinen liegen zwischen 80 und 90 %, bezogen auf 1,2-Isopropyliden-glycerin.
    [0051] T a b e l l e
    [0052] 1-Alkylglyceπne kp n_ 20
    [0053] Propyl 83-84 °C/0,05 mm 1.4420
    [0054] Butyl 124 °C/ 10 mm 1.4444
    [0055] Pentyl 134 °C/ 10 mm 1.4500
    [0056] Hexyl 141 °C/ 10 mm 1.4511
    [0057] Heptyl 147 °C/ 10 mm 1.4525
    [0058] B e i s p i e l 2
    [0059] Herstellung der 2-Alkyl-glycerine
    [0060] Ausgehend von 1,3-Benzyliden-glycerin dargestellt nach Johary and Owen (J. Che . Soc. , 1955, 1299-1301) wurden die Alkylreste in die 2-Position eingeführt. Dazu wurde 1,3-Benzyliden-Glycerin, 0,2 Mol, in 300 ml tert.-Butanol gelöst, mit K-tert.-Butylat, 0,3 Mol ver¬ setzt und unter Rückfluß gekocht. Nach Eintropfen von Alkylbromid, 0,25 Mol, in 100 ml THF in einem Zeitraum von 60 Minuten wird noch weitere 60 Minuten unter Rück¬ fluß erhitzt. Man kühlt, versetzt mit 300 ml Diisopropyl- ether und schüttelt gegen 300 ml Wasser aus. Die obere Phase wird einrotiert, in 500 ml Methanol gelöst und mit 50 ml 1N-HC1 unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Man kühlt, neutralisiert mit a2C03, 0,1 Mol, unter Rühren und filtriert. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum wird der ölige Rückstand destilliert. Die physikalischen Daten zeigt Tabelle 3. Die Ausbeuten an reinen 2-Alkylglycerinen liegen zwischen 70 und 80 % bezogen auf 1,3-Benzyliden-glycerin.
    [0061] T a b e l l e
    [0062] 2-Alkylglycerine Kp 4° °c
    [0063] Propyl 126 °C/10 mm 1.5000
    [0064] Butyl 134 °C 10 mm 1.4525
    [0065] Pentyl 143 °C/10 mm 1,4554
    [0066] Hexyl 150 °C/10 mm 1,4571
    [0067] Heptyl 156 °C/10 mm 1,4589
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p r ü c h e
    1. Arzneimittel mit verbesserter Penetration der Zellmembran des Zielorgans, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es aus einem Wirkstoff in Kombination mit einer Verbin¬ dung der allgemeinen Formel
    in der einer der Reste R., und R2 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoylgruppe mit je 3 bis 7 C-Atomen und der andere Rest ein H-Atom bedeutet und üblichen pharmazeutischen Zusatz- und Ver¬ dünnungsmitteln besteht.
    2. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß R 5 bis 7 C-Atome aufweist, wenn der Wirkstoff nicht ober¬ flächenaktiv ist.
    3. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß R 3 bis 5 C-Atome aufweist, wenn der Wirkstoff oberflächenaktiv ist.
    4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein Molekulargewicht im Bereich von 100 bis 3000 aufweist.
    5. Arzneimittel nach Anspruch 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirk¬ stoff ein Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 1500 aufweist.
    6. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, . d a d u r c h- g e k e n n z e i σ h n e t , daß der Logarithmus des Wasser/Öl-Verteilungskoeffizienten des Wirkstoffes -3,0 oder größer ist.
    7. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Verbin¬ dung der allgemeinen Formel für R 3 bis 5 C-Atome in isoosmolarer Konzentration vorliegt.
    8. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Wirkstoff Endoxan, Daunomycin, Metotrexat, Vin¬ blastin, Bleomycin, Peplomycin, 5-Fluorouracil, Mitoxandrone, Vepesit, ET 18-0-CH,, Phosphatidyl- cholin oder Dopamin enthält.
    9. Verbindungen der allgemeinen Formel
    H-C - 0 - H
    ^ r
    H-C - 0 - R.
    H2C - OH
    in der R2 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeu¬ tet.
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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