• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1985001289A1
    申请号:PCT/JP1984/000452
    申请日:1984-09-20
    公开日:1985-03-28
    发明作者:Yoshihiko Kitaura；Teruo Oku；Yukihisa Baba；Chiyoshi Kasahara；Masashi Hashimoto
    申请人:Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D263-00
    专利说明:
    [0001] 明 柳 ベ ン ゾォキサ ゾ ロ ン お よ びベ ン ゾチ ア ゾロ ン誘導体、 な らびにそれ らの製造法 技 術 分 野
    [0002] こ の発明は新規ベ ン ゾォキサ ゾロ ンお よ びベ ン ゾチア ゾ σ ン 誘導体に関する。 さ らに詳細には、 この発明は抗 炎症作用お よ び抗血栓症作用を有する新規ベ ン ゾォ キ サ ゾ コ ンお よ びべン ゾチア ゾ口 ン誘導体、 それ らの製造法、 それら を含有する医薬組成物 ら びに人お よ び動物の炎 症ま たは血栓症治療における医薬と してのそれ ら の使用 法に関する。
    [0003] すなわち この発明の一つの 目的は、 抗炎症剤ま たは抗 血栓症剤の よ う ¾医薬 と して有用 る新規ベ ン ゾォキサ ゾ ロ ン お よびべン ゾ チ ア ゾ ロ ン誘導体を提供する こ と であ る ο
    [0004] この発明の別の目的は、 前記ベ ン ゾォキサ； σ ンお よ びベ ン ゾチァ ゾ ロ ン誘導体の製造法を提供する こ と であ 0
    [0005] この発明の さ らに も う 一つの目的は、 有効成分 と して 前記ベ ン ゾォキサ ゾロ ン お よ びベ ン ゾチ ア ゾ ロ ン誘導体 を含有する医薬組成物を提供する こ と であ る。
    [0006] この発明の さ らに も う 一つの別の 目的は、 人お よ び動 物の炎症ま たは血栓症治療におけるベ ン ゾォキサ ゾ ロ ン お よ びべン ゾチア ゾ η ン誘導体の使用法を提供する こ と
    [0007] OMPI WIPO であ る 癸明の開示
    [0008] 目 的 とするベン ゾォ キサ ゾ ロ ン お よ びべン ゾチア ゾ σ 誘導体は新規であ ] 、 次の一艘式（I)で示.すこ とがで き る ο
    [0009]
    [0010] ( 式中、 S1は適当な置換基を有していて も よいァ リ ー ル 基ま たは複素環式基、
    [0011] はハ ロ ゲン、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キシ基ま た は ヒ ド ロ キシ基、
    [0012] は水素ま たは低級ア ル キ ル基、
    [0013] Xは S ま たは 0 、
    [0014] ：は CO, S, S 02ま たは ΪΓΗ をそれぞれ意味する ） 。 こ の発明に よれば新規べン ゾォキサ ゾ ロ ンお よ びベン ゾチア ゾ σ ン誘導体（I)は、 下記反応式で示される製造法 に よ ！？製造する こ と がで き る。
    [0015] 製造法 1
    [0016] Ο ΡΙ
    [0017] WIPO
    [0018] またはその塩 (la)
    [0019] またはその塩 またはその塩 製造法 2
    [0020] H
    [0021] (F)
    [0022] またはその またはそ 塩 製造法 3
    [0023] 製造法 4
    [0024]
    [0025] (Id) (Ie)
    [0026] またはその塩 またはその塩 製造法 5
    [0027] R1— Y
    [0028]
    [0029] 製造法 6
    [0030] ( 式中、 R1, ， R3， Xお よ び Y はそれぞれ前と 同 じ意味 であ 、
    [0031] は低級ア ル キ ル基、
    [0032] R は低級ア ル キ ル基、
    [0033] は · C O ま たは S 02 、
    [0034] Z お よび はそれぞれ脱離基を意味する ） 。 こ の発明の原料化合物中、 式 ΦΠの化合物の内ある物は 新規であ 、 下記方法で製造する こ とがで き る。
    [0035] 原料化合物の製造法 1 ' 、
    [0036] ΟΜΡΙ
    [0037] . WIPO ー Y — H +
    [0038]
    [0039] E2
    [0040] m (vi) (I) 原料化合物の製造法 2 ー
    [0041] (X) 原料化合物の製造法 3
    [0042] E1— Y- 兀
    [0043] R2
    [0044] (X)
    [0045] またはその塩
    [0046] ( 式中、 お よ びがはそれぞれ前と同 じ意味でぁ は低級ア ル キ ル基、 - は S ま たは 、 は酸残基をそれぞれ意味する ） 。
    [0047] この明細書の上記お よ び以下の記載において、 この発 明の範囲内に包含される種 々の定義の好適る例お よ び説 明を以下詳細に述べる。
    [0048] OMPI 「低級 」 とは、 特に指示が ¾ければ、 炭素原子 1 〜 6 個を有する基を意味する も の とする。
    [0049] 籽適 「 低級ア ル キ ル基 」 は炭素原子 1 〜 6 個を有す る直鎖状ま たは分枝鎖状ア ル キ ル基であ 、 メ チ ル、 ェ チノレ 、 プ ロ ピノレ 、 ィ ソ プ ロ ピノレ 、 ブチノレ 、 ィ ソ ブチノレ 、 第三級ブチ ル、 ペ ン チ ル 、 へ キ シ ル等が挙げられるが、 好ま し く は炭素原子 1 〜 4 個を有する も のであ る。
    [0050] 好適る 「 低級ア ル コ キ シ基 」 は^素原子 1 〜 6 個を有 する直鎖状ま たは分枝鎖状ア ル コ キ シ基であ 、 メ ト キ シ 、 エ ト キ シ、 ブ ロ ポキ シ、 イ ソ プ ロ ポキ シ、 ブ ト キ シ、 イ ソ ブ ト キシ 、 第三級ブ ト キ シ、 ペ ン チル ォキ シ 、 へキ シ ルォ キ シ等が挙げられるが、 好ま し く は炭素原子 1 〜 4個を有する も のであ る。
    [0051] 好適な 「 ァ リ ー ル基 」 と しては、 フ エ ニ ル 、 ト リ ノレ 、 キ シ リ ル、 メ シ チ ル、 タ メ ニ ル等が挙げ られ、 この 「 ァ リ ー ル基 」 は例えばフ ッ素、 塩素、 臭素ま たは ョ ク素等 のハ r ゲン 、 例えばメ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プ ロ ポ キ シ、 ィ ソ プ σ ポキ シ、 第三級ブ ト キ シ等の低級ア ル コ キ シ基 等の よ う な適当 置換基を有していて も よい。 .
    [0052] 好適 「 複素環式基 」 は、 酸素原子、 ィ ォ ゥ原子、 窒 素原子等の よ う なヘテ ロ原子を少 く と も 1 個有する も ので、 こ の 「 複素環式基 」 と しては例えばチ ェニ ル等の 含有 3 〜 7 員複素単環式基等の よ う な 「 複素単環式基」 等が挙げられる。
    [0053] 「 z お よび z'」 の 「 脱離基 」 の好適 例 と しては、 例
    [0054] ( O PI えばフ ッ 素、 塩素、 臭素ま たは ヨ ウ素等のハ ロ ゲ ン 、 例 えばメ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 プ ロ ポ キ シ 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ、 第三級ブ ト キ シ等の低級.ァル コ キ シ基、 例えば ト リ ク σ ロ メ ト キ シ 、 ト リ フ ノレ オ ロ メ ト キ シ 、 2， 2, 2 — ト リ ク ロ 口 エ ト キ シ 、 2， 2， 2 — ト リ ク ロ 口 一第三級ブ ト キ シ等の ト リ ハ 口 （ 低級 ） ァ レ コ キ シ基、 ア ミ ノ基、 イ ミ ダ ゾ リ ル基等の よ う る も のが挙げ られる。
    [0055] 「酸残基 」 の好適 ¾例 と しては、 例えばフ ッ 素、 塩素、 臭素ま たは ョ ク素等のハ ロ ゲ ン 、 例えばス ル ホ 二 ル ォ キ シ 基 （ 例えばメ シ ノレ オ キ シ 、 エ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ォ キ シ 、 ベ ン ゼ、 ン ス ノレ ホ ニ ノレ ォ キ シ 、 ト シ ノレ オ キ シ等 ） 等のァ シ ル ォキシ基等の基が挙げ られる。
    [0056] 好適 「 ハ ロ ゲン 」 と しては塩素、 臭素、 フ ッ素およ び ョ ク素が挙げられる。 目的化合物（I)の好適な塩は医薬 と して許容される塩、 すなわち常用の無毒性塩であ 、 例えば酢酸塩、 マ レイ ン 酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸塩、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸塩、 ギ酸塩、 ト ル エ ン ス ル ホ ン酸塩等の有機'酸塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョ ク化水素酸塩、 チオ シ ア ン酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 ま たは例え ばア ルギニ ン 、 ァ ス ノ、'ラ ギ ン酸、 グル タ ミ ン酸等のア ミ ノ酸 と の塩等が挙げ られる。 この発明の 目的化合物（I)の製造法を以下詳細に説明す
    [0057] OMPI る
    [0058] 製造法 1
    [0059] 目的化合物（la) ま .たはその塩は、 化合物 (Π)ま たはその 塩を化 _合物 0Π)ま たはその塩と反応させる こ と に よ 製造 する こ とができ る。
    [0060] こ の反応は通常ル イ ス酸の存在下に行るわれるが、 最 も耔ま しい酸はポ リ リ ン酸であ る。
    [0061] この反応は無溶媒で行な う のが好ま しい。 換言すれば， この反応においてはポ リ リ ン酸は酸お よび溶媒と して両 用に使用 される。
    [0062] 反応温度は特に限定されず、 通常、 常温、 加温下ま た は加熱下、 耔ま し く は加熱下に反応が行 われる。
    [0063] 化会物（Π)の塩と しては、 例えばナ ト リ ク ム塩ま たは力 リ ク ム塩等の アル カ リ 金属塩、 例えばカ ル シ ク ム塩ま た はマ グネ シ ウ ム塩等のア ル力 リ 土金属塩の よ う ¾無機塩 基との塩、 ト リ メ チ ノレ ア ミ ン 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン の よ う な有機塩基との塩、 例えば塩酸ま たは臭化水 素酸等の酸との塩等が挙げられる。
    [0064] 目的化合物 （la) お よ び概）の好適な塩 と し.ては、 目的化 会物（I)について例示した よ う る も のが挙げられる。 製造法 2
    [0065] 目的化合物（I)ま たはその塩は、 化合物（IV)ま たはその塩 を化合物（V)と反応させる こ とに よ 製造する こ とがで き
    [0066] ^ o
    [0067] OMPI 化合物（V) の好適る例 と し て は、 ホ ス ゲ ン 、 フ ッ 化 カ ル ボ ニ ル、 炭酸ジ メ チ ル、 炭酸ジ ェ チノレ 、 ク ロ σ ギ酸 メ チ ノレ 、 ク ロ ロ ギ酸 ェ チノレ 、 ク σ σ ギ酸 ト リ ク ロ ロ メ チノレ 、 ク ロ ロ ギ酸一 2， 2， 2 — ト リ ク ロ ロ ェチノレ 、 尿素、 Ν, Ή - カ ノレ ポ ニ ノレ ジィ ミ ダ ゾーノレ等の よ う な も のが挙げられる。
    [0068] こ の反応は通常塩基の存在下に行 われる。
    [0069] 好適な塩基と しては、 例えば水素化ナ ト リ ク ム等のァ ル カ リ 金属水素化物、 例えば水酸化ナ ト リ ク ム 、 水酸化 カ リ ク ム等のア ル カ リ 金属水酸化物、 例えば水酸化マグ ネ シ ク ム 、 水酸化カ ル シ ク ム等のア ル 力 リ 土金属水酸化 物、 例えば炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ リ ク ム等のア ル カ リ 金属炭酸塩、 例えば炭酸マ グネ シ ウ ム 、 炭酸カ ル シ ク ム 等のア ル 力 リ 土金属炭酸塩、 例えば炭酸水素ナ ト リ ク ム、 炭酸水素カ リ ウ ム等のア ル カ リ 金属炭酸水素塩、 例えば 酢酸ナ ト リ ク ム 、 酢酸力 リ ク ム等のア ル 力 リ 金属酢酸塩、 例えば リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 リ ン 酸 カ ル シ ク ム等のァ ノレ カ リ 土金属 リ ン酸塩、 例えば リ ン酸水素ニ ナ ト リ ク ム、 リ ン酸水素二力'リ ク ム等のア ル力 リ 金属 リ ン酸水素塩等 の よ う 無機塩基、 お よ び例えば ト リ メ チル ァ ミ ン 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン等の ト リ ァ ノレ キ ノレ ア ミ ン 、 ピ コ リ ン 、 ピ ペ リ ジ ン 、 U —メ チ ノレ .ピ ο リ ジ ン 、 N — メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン等の よ う ¾有機塩基が挙げられる。
    [0070] こ の反応は通常酢酸ェ チ ル、 ア セ ト ン 、 ジ ェ チ ル エ ー テノレ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ト ノレ ェ ン の よ う 溶媒中で . 行—なわれるが、 反応に悪影響を及ぼさ るい溶媒であれば、
    [0071] OMPI その他のいかる る溶媒中でも反応を行な う こ とができ る。 反応温度は特に限定されず、 通常^却下、 常温、 加温 下ま たは加熱下に反応が行るわれる。
    [0072] 尿素を試薬と して使用する場合には、 反応は通常無溶 媒で加熱下に行るわれる。
    [0073] 化合物 の好適な塩と しては、 目的化合物（I)について 例示 した も のを挙げる こ と ができ る。 製造法 3
    [0074] 目的化合物（Ic) ま たはその塩は、 化合物 （lb)ま たはそ の塩を酸化反応に付すこ と に よ 製造する こ とがで き る。
    [0075] 反応に使用 される酸化剤の好適 例 と しては、 過酸化 水素、 過安息香酸、 過フ タ ル酸、 過ギ酸、 過酢酸、 ト リ フ ノレ オ 口過酔酸、 メ タ ク ^ σ過安息香酸等の よ う ¾過酸 が挙げられる。
    [0076] こ の反応は通常、 酢酸 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ジ ェ チ ノレ エ 一 テノレ 、 ジ ォキサ ン 、 ベ ン ゼ ン の よ う 溶媒中で行なわれるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒 であれば、 その他のいかなる溶媒中でも 反応を行 う こ とがで き る。
    [0077] 反応温度は特に限定されず、 通常冷却下、 常温、 加温 下ま たは加熱下に反応が行るわれる。
    [0078] 目的化合物 （ ） お よび (Ic)の好遮 塩と しては-、 目的 化合物（I)について例示 した も のを挙げる こ とがで き る。 製造法 4
    [0079] 化合物 （Ie)ま たはその塩は、 化合物 （ )ま たはその塩 を エ ー テ ル の開裂反応に付すこ と に よ 製造する こ と が で き る。 '
    [0080] こ の反応に使用 される好適な試薬 と しては、 例えば三 臭化ホ ク 素等のハ σ ゲンィヒホ ク素、 例えば臭化水素、 ョ ク化水素等のハ ロ ゲン化水素等の よ う ル イ ス酸の よ う も のが挙げられる。
    [0081] こ の反応は通常ジ ク ロ σ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 例え ばジ ェチ ノレ エ ー テ ノレ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエ ー デ ノレ， 酢酸、 無水酢酸等の よ う る溶媒中で行 ¾われる。
    [0082] ル イ ス酸を使用する場合、 ジ ク ロ メ タ ン 、 ク ホ ル ム 、 ヱ一テ ル等の よ う な非プ π ト ン性の溶媒を使用す るのが好ま しい。
    [0083] 反応温度は特に限定 されず、 冷却下、 常温、 加温下ま たは加熱下に反応が行 われる。
    [0084] 化合物 （Id)お よ び （Ie)の好適る塩 と しては、 目的化合 物（I)について例示 した も のが挙げられる。 製造法 5
    [0085] 目的化合物 （Ig)ま たはその塩は、 化合物 （If)ま たはそ の塩を N —ア ル キ ル化反応に付すこ と に よ ] 製造する こ とがで き る。
    [0086] こ の IT —ア ル キ ル化反応に使用する IT —ア ル キ ル化剤 と しては、 例えばジ メ チ ル硫酸等のモ ノ （ ま たはジ ） 低
    [0087] OMPI 級ア ル キ ル硫酸、 例えばメ タ ン ス ル ホ ン酸メ チ ノレ エ ス テ ル等の低級ア ル カ ン ス ル ホ ン酸 （ 低級 ） ア ル キ ル エ ス テ ル、 例えば ョ ク化メ チ ル、 ョ ク イ匕ェ チ ル等のハ σ ゲ ン化 ( 低級 ） ア ル キ ル等が挙げられる。
    [0088] この反応は通常塩基の存在下に行 : ¾われる。
    [0089] 好適な塩基と しては、 例えば水素化ナ ト リ ク ム等のァ ル カ リ 金属水素化物、 例えばナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド 、 ナ ト リ ク ム エ ト キ シ ド 、 カ リ ク ム第三級ブ ト キ シ ド等のァ ルカ リ 金属ア ルコ キシ ド 、 例えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水 酸化カ リ ク ム等のア ル カ リ 金属水酸化物、 例えば水酸化 マ グネ シ ウ ム 、 水酸化カ ル シ ク ム等のア ル力 リ 土金属水 酸化物、 例えば炭酸ナ ト リ ク ム 、 炭酸力 リ ク ム等のア ル カ リ 金属炭酸塩、 例えば炭酸マ グネ シ ウ ム 、 炭酸カ ル シ ク ム等のア ル力 リ 土金属炭酸塩、 例えば炭酸水素ナ ト リ ク ム 、 炭酸水素力 リ ク ム等のア ル力 リ 金属炭酸水素塩、 例えば酢酸ナ ト リ ウ ム 、 酢酸カ リ ク ム等のア ル カ リ 金属 酢酸塩、 例えば リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 リ ン 酸 カ ル シ ク ム 等のア ル カ リ 土金属 リ ン 酸塩、 例えば リ ン 酸水素ニナ ト リ ク ム 、 リ ン 酸水素二 力 リ ク ム 等の ア ル 力 リ 金属 リ ン 酸 水素塩等の よ う 無機塩基、 お よ び例えば ト リ メ チ ル ァ ミ ン 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン等の ト リ ァ ノレ キ ノレ ア ミ ン 、 ピ コ リ ン 、 ピ ぺ リ ジ ン 、 Ν — メ チ ソレ ピ ロ リ ジ ン 、 Μ — メ チ ノレ モ ル ホ リ ン等の よ う 有機塩基が挙げられる。
    [0090] こ の反応は通常ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ァ セ ト ン 、 ジ ェチノレ エ ー テ ルの よ う ¾溶媒中で行るわれるが,
    [0091] ΟΜΡΙ 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒であれば、 その他のいか ¾ る溶媒中で も反応を行 う こ と がで き る。
    [0092] 反応温度は特に限定されず、 通常冷却下、 常温、 ま た は加温下に反応が行 われる。
    [0093] 目的化合物 （ If )お よ び（Ig)の好適 ¾塩 と しては、 目的 化合物（I)について例示 した も のを挙げる こ と がで き る。 製造法 £
    [0094] 目的化合物 （If) ま たはその塩は、 化合物（1)ま たはその 塩を閉環反応に付すこ と に よ ！） 製造する こ とがで き る。
    [0095] こ の閉環反応 使用する試薬と しては、 例えばナ ト リ ク ム アジ ド 、 リ ク ム ア ジ ド等のア ル力 リ 金属ァジ ド、 例えばジ フ ヱ ノ キ シ ホ ス ホ リ ノレ アジ ド、 ジ （ p — ト リ ノレ ォ キ シ ） ホ ス ホ リ ノレ ァジ ド等のジ ァ リ 一ノレ ォ キ シ ホ ス ホ リ ルア ジ ド 、 例えばジ メ ト キ シ ホ ス ホ リ ノレアジ ド、 ジ ェ ト キ シ ホ ス ホ リ ノレ ァ ジ ド等のジ （ 低級 ） ア ル コ キ シ ホ ス ホ リ ノレアジ ドの よ う アジ ド誘導体が挙げ られる。
    [0096] こ の反応は通常 ト ル ェ ン 、 キ シ レ ン 、 N， N —ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 、 例えば ト リ メ チ ノレ ア ミ ン 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン等の ト リ ア ノレ キ ノレ ァ ミ ン 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム の よ う る溶 媒中で行るわれるが、 反応に悪影響を及ぼさ い溶媒で あれば、 その他のいかる る溶媒中で も反応を行る う こ と- がで き る。
    [0097] 反応温度は特に限定されず、 通常は加温下ま たは加熱 下に反応が行なわれる 化合物 Wの好適な塩 と しては、 化会物（Π)について例示 した よ う ¾塩基と の塩を挙げる こ とができ る。
    [0098] 化合物 （ )の好適 ¾塩は前に例示した とお ]) である。 原料化合物の製造法を以下詳細に説明する。
    [0099] 愿料化会物の製造法 1
    [0100] 化合物 (E)は化合物 (ΫΠ)を化合物 （观） と反応させる こ と に よ 製造する こ と がで き る。
    [0101] こ の反応は通常塩基の存在下に行なわれる。
    [0102] 好適な塩基と しては例えば水素化ナ ト リ ク ム等のア ル カ リ 金属水素化物、 例えばナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド 、 ナ ト リ ク ム ェ ト キ シ ド 、 力 リ ク ム 第三級ブ ト キ シ ド 等の ァ ノレ 力 リ 金属ア ル コ キ シ ド 、 例えば水酸化ナ ト リ ク ム 、 水酸 化力 リ ク ム等のア ル 力 リ 金属水酸化物、 例えば水酸化マ グネシ ク ム 、 水酸化カ ル シ ク ム等のア ル カ リ 土金属水酸 化物、 例えば炭酸ナ ト リ ク ム 、 炭酸カ リ ウ ム等のア ル 力 リ 金属炭酸塩、 例えば炭酸マ グ ネ シ ウ ム 、 炭酸カ ノレ シ ク ム等のア ル力 リ 土金属炭酸塩、 例えば炭酸水素ナ ト リ ク ム 、 炭酸水素力 -リ ク ム等のア ル カ リ 金属炭酸水素塩、 例 えば酢酸ナ ト リ ウ ム 、 酢酸カ リ ク ム等のア ル カ リ 金属酢 酸塩、 例えば リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 リ ン 酸 カ ル シ ク ム等 の ア ル カ リ 土金属 リ ン 酸塩、 例えば リ ン 酸水素ニ ナ ト リ ク ム 、 リ ン 酸水素二 カ リ ク ム等のア ル カ リ 金属 リ ン 酸水 素塩等の無機塩基、 お よ び例えば ト リ メ チ ル ァ ミ ン 、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン等の ト リ ァ ノレ キ ノレ ア ミ ン 、 ピ コ リ ン 、 ピ
    [0103] OMPI ペ リ ジ ン 、 N — メ チノレ ピ ロ リ ジ ン 、 N — メ チノレ モノレホ リ ン等の よ う る有機塩基が挙げられる。
    [0104] 反応は通常水、 例えばメ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル等のァ ノレ コ ー ノレ 、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 塩ィ匕エ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 酌酸 ェチノレ 、 IT, N —ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド ピ リ ジ ン の よ う な慣用の溶媒中で行 われるが、 反応に 悪影響を及ぼさ い溶媒であれば、 その他のいかなる有 機溶媒中で も反応を行 う こ とがで き る。 これらの溶媒 中、 親水性溶媒は水 と混合して用いて も よ い。
    [0105] 使用する塩基が例えば水素化ナ 'ト リ ク ム等のア ル力 リ 金属水素化物ま たは例えばナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 ナ ト リ ク ム ェ ト キ シ ド 、 力 リ ク ム第三級ブ ト キ シ ド 等の ア ル カ リ 金属ア ル コ キ シ ドであ る場'合には、 この反応は通常 例えば メ タ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ等の ァ ノレ コ ー ノレ 、 ジ ォ キ サ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 塩ィ匕エ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 N， N — ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド お よ び ピ リ ジ ンま たはそれ らの混合物中で行 な われ る o
    [0106] 反応温度は特に限定されず、 通常冷却下、 常温、 加温 下ま たは加熱下に反応が行るわれる。 原料化合物の製造法 2
    [0107] 化合物 (X)は化合物 (K)を エ ー テルの開裂反応に付すこ と に よ 製造する こ と がで き る。 こ の反応は実質的に製造法 4 と同様に して行な う こ と がで き る o 原料化合物の製造法 3
    [0108] 化合物（Fa)ま たはその塩は、 化合物ほ）を還元反応に付 すこ と に よ 製造する こ とがで き る。
    [0109] こ の還元反応には ）例えば亜硫酸水素ナ ト リ ク ム等の ア ル力 リ 金属亜硫酸水素塩ま たは例えば硫化ナ ト リ ク ム 等のア ル力 リ 金属硫化物お よ びア ン モ ニ ア水の組合わせ， (2)金属 と有機酸と の組合わせ、 ）接触還元、 等を用いる 還元反応力 古ま れる。
    [0110] ア ル力 リ 金属の亜硫酸水素塩ま たは硫化物と ァン モ 二 ァ水 との組会わせを用いる場合、 この反応は通常水、 例 えばメ タ ノ 一 ノレ 、 ェ タ ノ 一 ノレ等のァ ノレ コ ー ノレ の よ う な溶 媒中で行なわれるが、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒で あれば、 その他のいか ¾る溶媒中でも行な う こ とができ o
    [0111] 金属と有機酸 との 合わせを用いる場合、 好適な金属 と レては鉄、 亜鉛等の よ う ¾ も のが挙げら.れ、 好適 有 機酸と してはギ酸、 酢酸等の よ う ¾ も のが挙げられる。
    [0112] 接触還元を用いる場合、 好適る触媒と しては、 例えば 酸化白金等の白金金属触媒、 例えばパ ラ ジ ウ ム一炭素等 のパ ラ ジ ウ ム金属触媒等の よ う 触媒が挙げられる。
    [0113] 化合物（ffa)の好適 塩と しては、 目的化合物（I)につい て例示した も のが挙げられる。
    [0114] OMPI こ の発明の 目的化合物は新規化合物であ 、 抗炎症作 用お よ び抗血栓症作用を有する。
    [0115] 治療のために この発明の化合物は、 経口投与、 非経口 投与ま たは外用に適 した有機ま たは無機の固体状ま たは 液状の賦形剤の よ う ¾医薬 と して許容される担体と混合 されて、 該化合物を有効成分と して含有する医薬製剤の 形で使用する こ と がで き る。 医薬製剤 と してはカ プセ ル、 錠剤、 糖衣錠、 溶液、 懸濁液、 ェ マ ルジ ヨ ン等が挙げ ら れる。 必要に応 じて上記製剤中に助剤、 安定剤、 湿潤剤 も し く は乳化剤、 緩衝液お よ びその他通常使用 される添 加剤が含ま れていて.も よ い。 化合物の投与量は患者の年齢お よ.び状態に よ つ て変化 するが、 こ の発明の化合物は平均 1 回投与量約 1 0 、 50 、 100 mg 250 、 500 、 1000 で炎症ま たは 血栓症の治療に有効である。 一般的には、 1 個体〜約 6000 ^/個体 の量ま たはそれ以上を 1 日 当 ？ 投与すれば よ い。 目的化合物（I)の有用性を示すために、 目的化合物（I)の 代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。
    [0116] [I]試験化合物
    [0117] (1) 6 — ベ ン ゾ イ ノレ ー 5 — ク ロ 口 一 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン は） 6 —ベ ン ゾィ ノレ 一 5 — フ ノレ オ 口 一 2 —ベ ン ゾォキサ ゾ 口 ン
    [0118] 〔11]試 験
    [0119] カ ラ ゲニ ン足浮腫
    [0120] 1.試験法
    [0121] 体重約 200 ^ の ス プ ラ ー ギ ュ ' ド ー リ ー系雄性ラ ッ ト を一群 5 匹と して使用 した。
    [0122] 1 デ0 力 ラ ゲニ ン （ 0. ラ ッ ト ） を右後足醮部に皮 下注射して、 力 ラ ゲニ ン足浮腫を作成 した。 試験薬物を メ チル セル 口 ー ス に懸濁 して力 ラ ゲニ ン投与 60分前に経 口授与 した。
    [0123] 足容積を ブ レ チ ス モ計 （ ユー ゴ一 . バ シ ル社製 ） を用 い 、 腓骨外果の直上ま で浸漬する.水置換法に よ 測定 し た。 力 ラ ゲニ ン投与前と投与 3 時間後と の足容積の差を 浮腫容積と見 ¾ した。 試験結果はス チ ュ ーデン ト t ー検 定によ ] 統計処理を行 つ て解折した。
    [0124] 2. t 験 条
    [0125]
    [0126] 注） ： P < 0. 0 5 * * * ： P < 0. 0 0 P ：危険率 B.ァ ル サ ス型足浮腫
    [0127] 1.試験法 、
    [0128] 体重約 200 ^ の ス プ ラ ーギュ · ド ー リ ー系雄性 ラ ッ ト を一群 5 匹 と して使用 した。
    [0129] 卵白ア ル ブ ミ ン （ 0. 5 ラ ッ ト ） の静脈内注射お よ び抗卵白 ア ル ブ ミ ン血清 （ 0. 1 Zラ ッ ト ） の ffi部皮下 注射に よ ？ 、 ァル サ ス型足浮腫を作成 した。 試験薬物を メ チル セ ル n —ス に懸濁 し、 上記抗原お よ び抗体の投与
    [0130] 60 分前に経口投与 した。
    [0131] 足容積を プ レ チ ス モ計 （ ユ ー ゴ一 · バ シ ル社製.） を用 い、 腓骨外果の直上ま で浸漬する水置換法に よ 測定 し た。 抗原お よ び抗体の投与前 と投与 1 時間後お よ び 3 時 間後との足容積の差を浮腫容積と見 ¾ した。 試験結果は ス チ ュ ー デン ト t —検定に よ 、 統計処理を行 ¾ つ て解 した。
    [0132] 2. 条
    [0133] 注） * : Pく 0.05 ** ： P < 0. 0 *** ： P ぐ 0.001
    [0134] P ：危険率
    [0135] O PI
    [0136] 、 > WIPO C.血小板凝集試験
    [0137] 1.試験法
    [0138] 血液を体重 2. 5 〜 3. 0 ^の雄性日本白兎の中心耳動脈 から採取した。 血液 9 容に対して 3. 8 デ。 ク ェ ン酸ナ ト リ ク ム 1 容を加えて血液に凝固防止処置を した。 血液を室 温、 1300rpm で 10分間 遠心分離して、 血小板に富む血漿 を調製した。 血液をさ らに 3000rpm で 10 分 閭遠心分離して得た血小板の乏 しい血漿 （ P P P ) に よ ： P R Pを希釈した。 凝集試験に使用 した P R P 中の血小板 数は約 4 X 105個/ raj!であ った。 血小板凝集を ボー ン お よびク Γ ス の比濁法によ 、 二重チ ャ ン ネ ル凝集計 （ シ ェ ン コ社、 D P — 2 47 E ) 中で測定 した。 大部分の実験 で、 —生理食塩水 Z阻止剤混合物 （ P RP O. 2 5 m に生理食塩水 0. 0 2 を 添加した も のノ阻止剤 ） を、 凝 集計中、 撹拌 （ lOO Orpm )下、 3 7 C で 2 分間 イ ン キ ュ ペー ト し、 次いで凝集剤 （ 0. 0 3 ) を加えた。 血小板 凝集を、 凝集時の の光透過度の変化を記録する こ とに よ D比濁法で測定した。 阻止剤の活性を I C5()値、 す ¾わち 5 0 デ。血小板凝集阻止応答に必要 濃度と して表 わした。
    [0139] 凝集剤と してァ ラ キ ド ン酸 （ シグマ ¾：製 ） を 5 M の 最終濃度で使用 した。
    [0140] 2. R ^験； ta果
    [0141] (1) I C50 = 0. 2 9 /
    [0142] ΟΜΡΙ (2) ェ C 5 0 8 /mi
    [0143] 発明を実施するための最良の形態
    [0144] 目的化合物（I)の好ま しい実施態様は次の とお であ る。 R1の好ま しい実施態様はハ ロ ゲ ンを有 していて も よ い ■ ァ リ ール基 ； ま たは複素単環式基、 さ ら に好ま し く は フ ッ素ゝ 塩素ま たはメ チ ル基を有 していて も よ い フ ヱ ニ ル 基 ； ま たはチェ二 ノレ基であ る。
    [0145] の好ま しい実施態様はハ ロ ゲ ン 、 低級ア ル キ ル基、 低級アルコ キシ基ま たは ヒ ド ロ キシ基であ る。
    [0146] R3の好ま しい実施態様は水素ま たは低級アルキ ル基で る o
    [0147] Y の好ま しい実施態様は C O ， s ま たは s o 2 であ ' 、 X の好ま しい実施態様は 0 ま たは S であ る。 以下製造例お よ び実施例に従 つ て この発明を説明する。 製造例 1
    [0148] チ ォ フ エ ノ ー ノレ （ 2. 2 4 ^ ) の N, N —ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ァ ミ ド （ 2 ) 溶液に、 力 リ ク ム第三級ブトキシ ド （ 2. 2 8 ) お よ び 4， 5 —ジ ク ロ ロ 一 2 — 二 ト ロ アニ ソ ー ノレ （ 4. 1 ^ )を 5 °C で順次加える。
    [0149] 加え終った後、 混合物の温度を常温ま で上昇させ、 4 0 分間撹拌 し、 次いで酢酸ェ チ ル と 水 と の混合物中に注 ぐ。 有機層を 6 II塩酸で 6 回、 水お よ び塩化ナ ト リ ク ム水溶 液で順次洗浄 し、 乾燥 して溶媒を減圧下に留去する。
    [0150] Ο ΡΙ 残渣を n — へキ サ ン か ら結晶化させて、 4 ー ク a n — 2 — 二 ト σ — 5 — フ - ニルチ オ ァ ニ ソ ール （ 5.15 ^ ) を 結晶と して得る。
    [0151] m p 7 6 〜 77°C
    [0152] I R (ヌジヨール ） ： 1 600 , 1 5 6 0 , 1 50 0 cm'1 製造例 2
    [0153] 4 一 ク ロ σ — 2 —二 ト ロ ー 5 — フ エ ニ ノレ チ オ ア ニ ソ ー ル （ 5. 0 3 ^ ) の無水ジク σ ロ メ タ ン （ 6 0 溶液に三臭 化ホ ウ素（ 3.28 ) を 5 °Cで一挙に加える。 同温で半時 間撹拌後、 6 ίΓ塩酸（ 1 0 0 を これに 5 °Cで滴下する。 有機層を分取 し、 6 塩酸で 3 回、 次に水で洗浄 し、 乾 燥して溶媒を減圧下に留去する。 残渣をシ リ 力 ゲル（100 を使用する カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーに付し、 n — へキ サ ン と ベ ン ゼ ン と の 1 ： 1 混合溶液で溶出 して、 4 — ク ロ ロ ー 2 — 二 ト 口 一 5 — フ エ ニ ノレチ オ フ エ ノ ーノレ
    [0154] ( 2. 15 ) を無色結晶と して得る。
    [0155] m p 1 2 2 〜 1 24 °C
    [0156] I R (ヌジヨール ） ： 1 6 1 0， 1 5 70 , 1 5 0 0 ατΓ1 製造例 3
    [0157] 4 — ク ロ ロ ー 2 — 二 ト 口 一 5 — フ エ 二ノレ チ ォ.フ エ ノ ー ル （ 0.75 ^ ) の水 （ 14.5 と エ タ ノ ー ル （ 1 4 m ） との 混合溶液に、 2 8 デ。 ア ン モ ニ ア水 （ 0. 71 ^ )を加える。 この黄色溶液に亜硫酸水素ナ ト リ ク ム 2.53 ）を少量 ずつ常温で加える。 2 ひ分間常温で 撹拌後、 混合物を氷 浴中で冷却 し、 酢酸で p H 7 に調整する。 混合物に水を 加えて生成物を沈殿させる。 沈殿を ^取、 水洗、 乾燥 し て、 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ ロ ー 5 — フ ヱ ニ ル チ オ フ エ ノ ー ル （ 0. 5 7 ^ ) を得る。
    [0158] m p l 3 2 〜 ； L 3 5。C ( 分解 ）
    [0159] IR (ヌジョ一ノレ） ： 3380 , 33 00 , 1 580, 1 49 OCOT-1 製造例 4
    [0160] 製造例 1 と 同様に して下記化合物を得る o
    [0161] (1) 4 ー ク- 口 口 一 5 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニ ノレ チ ォ — 2 一 二 ト ロ ア ニ ソ ー ノレ
    [0162] m p 1 3 8 〜 1 4 0°C
    [0163] ェ R ( ヌジョール） ： 1 6 0 Ocm'1
    [0164] NMR ( DMS 0-d6, d ) ： 3.70(3H, s), 6.67(1H, s ),
    [0165] 7.60(4H, s), 8.12(1H, s )
    [0166] (2) 4 —ク ロ ロ ー 5 — ( 4 —フノレオ ロ フ ヱ 二ノレチォ ) 一 2 — 二 ト ロ ア ニ ソ ー ノレ
    [0167] m p 1 1 4 〜 1 1 5 °C
    [0168] I R ( ヌジヨール） ： 1 6 0 0cm—1
    [0169] MR ( DMS 0-d6 , d) ： 3.6K3H, s), 6.47(1H, s),
    [0170] 7.23 - 7.83(4H, m), 8.08(111, s)
    [0171] (3) 4 — ク ロ 口 一 5 — （ 2 — メ チ ノレ フ -ェ ニ ル チ オ ） ー 2 — 二 ト ロ ア ニ ソ ー ノレ
    [0172] m p 7 7 〜 7 8。C
    [0173] U IR(ヌジョ一ノレ） ： 1590， 1560 ero一1
    [0174] ίΓΜΕ ( DMS 0-d6 , d) ： 2.36(3H， s)， 3.53(3H， s)，
    [0175] 6.27(1H, s), 7.20 -7.33(4H, s), 8.13(1H, s) 製造例 5
    [0176] 製造例 2 と 同様に して下記化合物を得る。
    [0177] (1) 4 ク ロ ロ ー 5 — ( 4 一ク ロ 口 フ ヱ ニノレチ ォ ) 一 2 一 ニ ト ロ フ ヱ ノ 一 ノレ
    [0178] m p 4 1 〜 1 4 2。C
    [0179] IR(ヌジョ一ノレ） ： 3080， 1605em-1
    [0180] jfMR (DMS 0— d6 ， り ： 6.47 (1H, s ), 7.67(4H, s ),
    [0181] 8.07(1H, s)
    [0182] (2) 4 — ク ロ 口 一 5 — ( 4 ー フ ノレ オ ロ フ ヱ 二 ノレ チ ォ ) - 2 一 二 ト ロ フ エ ノ ーノレ
    [0183] m p 9 8〜 9 9°C
    [0184] I H (ヌジョ一ノレ） ： 3100, 1610， 1590 COT—
    [0185] 1 M ( DMS 0-d6 , d) ： 6.35 (1H, s), 7.27 - 7.83(4H, m), 8.00 (1H, s)
    [0186] (3) 4—ク ロ口 一 5 — ( 2 ーメ チル フ エ 二 ノレ チ ォ ） 一 2 — 二 卜 口 フ エ ノ ーノレ
    [0187] m p . 1 0 4 〜 ： L 0 5°C
    [0188] IR (ヌジョーノレ） ： 3250, 1605 —1
    [0189] MR (DMS 0-d6 , δ) ： 2.33(3Η, s)， 6.22 (IE, s);
    [0190] 7.23 — 7.80(4H， m)， 8.00(1H, s)
    [0191] OMPI 製造例
    [0192] 製造例 3 と同様に して下記化合物を得る。
    [0193] ) 2 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口 一 5 — ( 4 一 ク ロ 口 フ エ 二 ノレ チ ォ ） フ エ ノ ーノレ
    [0194] m p 1 4 4 〜 ： L 4 5。C
    [0195] IH (ヌジョ一ノレ） ： 3390， 3300， 1580 αιΓ1
    [0196] NMR ( DMS 0-d6 , d) ： 6.77 (1H, s ), 6.80(1H, s),
    [0197] 6.97(2H, d， J=8Hz ), 7.30(2H, d， J=8Hz )
    [0198] (2) 2 —ァ ミ ノ 一 4 —ク ロ ロ ー 5 — ( 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ チ ォ ) フ エ ノ ーノレ
    [0199] m p 1 2 9 〜 1 3 0 °C
    [0200] IR (ヌジョーノレ） ： 3380, 3300, 1680 an'1
    [0201] ΉΜΉ. (DMS 0-d6 , d) ： 6.77 (2H, s), 7.07(2H, s ),
    [0202] 7.50(2H, s )
    [0203] (3) 2 — ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 一 5 — ( 2 — メ チ ノレ フ エ 二 ノレ チ ォ ） フ エ ノ ー ノレ
    [0204] m p 1 8 7 〜 ： L 9 2 C ( 分解 ）
    [0205] I R (ヌジョーノレ） ： 3600— 3100， 3490, 331 QarT1
    [0206] ME ( DMS 0-d6 , 3 ) ： 2.30(3Η, s), 6.70(1Η, s),
    [0207] 6.77(2Η, s), 6.83 - 7.33(3H, m) 製造例 7
    [0208] 無水塩化ア ル ミ 二 ク ム （ 3 1. 8 ^ ) の二 ト 口ベ ン ゼ ン
    [0209] ( 2 0 0 ） 溶液に、 4 一 ク ロ 口—— 2 — ヒ ド σ キ シ安息香 酸 （ 3 4·..4 ^ ) お よ び塩化ベ ン ゾィ ル （ 3 3. 8 9 ) を窒素雰
    [0210] OMPI
    [0211] く U PO一 囲気中、 常温で順次に加え、 混会物を撹拌下、 1 3 0 °C にて 1. 5 時間加熱する。 冷後、 混合物を氷と Ι ίΓ塩酸と の混合物中に注 ぐ。 有機層を分取し、 水層をジ ク ロ α メ タ ン で抽出する。 有機層を会わせて 1 Ν 水酸化ナ ト リ ク ム で抽出 し、 ア ル カ リ 溶液を濃塩酸で PS 4〜 5 に調整 し、 次いでジ ク メ タ ン に よ 抽出する。 有機層を水 洗、 乾燥し、 溶媒を減圧下に留去して得る残渣をべン ゼ ンから結晶化させて、 3 —ベ ン ゾィ ル ,一 4 ーク — 2 — ヒ ド キシ安息香酸 （ 2 6. 3 1 ^ ) を結晶 と して得る。
    [0212] mp 1 7 0 ~ 1 7 1°C
    [0213] IR (ヌジョ ノレ） ： 3350— 2300， 1660, 1600 βπΓ1
    [0214] R ( DMS 0— d6 ， ： 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.36— 8.06 (6H, m), 8.05 - 9.40 (2H, br. s ) 実施例
    [0215] 5 —ク ロ ロ ー 2 —ベン ゾ ォ キサ ゾロ ン （ 1 3. 5 6 ^ ) お よ び安息香酸 （ 1 1. 72 ^ ) の ポ リ リ ン酸 （ 200 ^ ) 中混 合物を窒素雰囲気中 1 30 °Cにて 4 時間撹拌する。冷後、 混合物に水（ 2 00 を加え、 遊離する固体を酢酸ェチ ル （ 40 0 ^ ) で抽出する。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液で 2 回、 次いで水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ク ム で乾燥後、 溶媒を減圧下に留去 して、 6 —ベン ゾ ィ ル — 5 —ク ロ ロ ー 2 —べ ン ゾォキ サ ゾ ロ ン ( 1 4 2 4 ^ ) を 結晶どして得る。 上記で得る結晶をベンゼンから再結晶 する。
    [0216] O PI
    [0217] 、U lPO m p 1 8 4 — ' 1 8 6 °C
    [0218] IR (ヌジョーノレ） ： 1 760， 1670 cm'1
    [0219] HME (DMS 0-d6 , d) ： 7.32(1H, s), 7.52(1H, s),
    [0220] 7.52一 7.88(5H, m)
    [0221] 元素分析 ， C14 H8 I 03 C と して
    [0222] 計算値 ： C : 61.44, H: 2.95, : 5.12
    [0223] 実測値 ： C： 60.94, Ξ: 3.11, : 5.11 実施例 2
    [0224] (1)実施例 1 と 同様に して、 5 —フ ル オ ロ ー 2 —べ ン ゾ ォキサ ゾ σ ン を安息香酸お よ びポ リ リ ン酸 と 反応 させて、 6 一ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — フ ノレ オ 口 一 2 —ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン を得る。
    [0225] m p 1 7 1 — 1 7 2 °C
    [0226] IR (ヌジョークレ） ： 3 190， 1800， 1 630， 16 15COT一1 NM (DMS 0 -d6 , d) ： 7.14 (1H, d, J=6Hz), 7.20 ( 1 H,
    [0227] brs ), 7.41 - 7.88(6H, m)
    [0228] (2)実施例 1 と 同様に して、 5 —メ ト キ シ 一 2 ： ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン を安息香酸お よ びポ リ リ ン酸 と 反応さ せて、
    [0229] 6 —べン ゾ ィ ノレ 一 5 —メ ト キ シ ー 2 —ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン を得る。
    [0230] m p 2 1 6 〜 2 1 7。C
    [0231] IR (ヌジョーノレ） ： 3200， 1 790 , 1 780， 1620 —1 ）実施例 1 と 同様に して、 5 —ク ロ ロ ー 2 —べ ン ゾ チ ァゾロンを安息香酸お よ びポ リ リ ン酸 と反応さ せて、 6 — ベ ン ゾ イ ノレ ー 5 — ク ロ ロ ー 2 —べ ン ゾ チ ア ゾ ロ ン を得 る c m p 2 1 5〜 2 1 7°C ェ H (ヌジョ一ノレ） ： 1665， 1635, 1 600 ατΓ1 E R ( DMS 0-d6 , 8) ： 7.30(1Η, s ), 7.42 - 7.82(5H, m), 7.81(1H, s )
    [0232] (4)実施例 1 と 同様に して、 5 — メ チ ル 一 2 —べン ゾ ォ キサ ゾ α ン を安息香酸お よ びポ リ リ ン酸 と 反応 さ せて、 6 一 べ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — メ チ ノレ ー 2 —べ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン を得る。
    [0233] πι ρ 1 ύ 4τ 〜 1 ύ 5 °し .
    [0234] IH (ヌジョ一ノレ） ： 3120, 1770， 1760 , 1670 an'1
    [0235] EMR ( DMS 0 -d6 , d ) ： 2.30(3H， s)， 7.08(1H, s ),
    [0236] 7.21 (1H, s), 7.42 - 7.82 (6H, m) Mass m/z ： 254 ( M+ 4- 1, 10 ), 253 ( M+, 65% ) , 252 ( 100 0 )
    [0237] 実施例 3 実施例 1 と同様に して下記化合物を得る
    [0238] (1) 6 — ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 ク σ 3 — メ チノレ 一 2 一ベ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン m p 1 4 0 〜 1 4 2 °C I R (ヌジョーノレ） ： 1790， 1670, 63 QcnTL ΪΓΜΕ ( DMS 0 -d6 , 8 ) ： 3.40(3H, s ), 7.38-7.90 (7H, m) (2) 6 — ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — ヒ ド ロ キ シ • 2 —ペン ゾ ォ キサ ゾ σ ン
    [0239] f霍 5 O PI m p 2 3 4 〜 2 3 5。C
    [0240] IR (ヌジヨール） ： 3150， 1760, 1650， 1620, 1600cm一1
    [0241] (3) 6 一ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ一 5 — ク ロ ロ ー 2 —べ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン
    [0242] m p 2 5 0 〜 2 5 3 oC
    [0243] IR (ヌジョ一ノレ） ： 3200， 1790 , 1760, 1 620 em'1 NMR ( DMS 0-d6 , d) ： 7.34(1H, s), 7.44 - 8.08 ( 5H, m ), 8.20 (1H, s)
    [0244] 実施例 4
    [0245] 2 —ァ ミ ノ 一 4 —ク ロ 口 — 5 — フ エ ニ ノレ チ オ フ エ ノ ー ノレ （ 1. 5 4 5 ^ ) 、 ク ロ 口 ギ酸 ト リ ク ロ ロ メ チノレ （ 0. 7 3 w.1 ) お よ び酢酸ナ ト リ ク ム （ 0. 6 2 ^ ) の無水酢酸ェ チ ル ( 4 3 中混合物を、 常温で 50分間撹拌する。 冷後、 反 応混合物に撹拌下に水を加え、 酢酸ェ チ ル で抽出する。 有機層を 6 N塩酸、 水お よ び塩化ナ ト リ ク ム水溶液で洗 浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し、 溶媒を減圧下に 留去 して、 5 —ク ロ ロ ー 6 —フ エ 二ノレ チ ォ ー 2 —べン ゾ ォ キ サ ゾ コ ン を油状残渣 と して得る。 残渣にィ ソ プ π ピ ル エ ー テ ルを加え、 結晶化 して目的化合物 （ 1. 5 8 5 ^ ) を結晶と して得る。 これをエ タ ノ ー ル か ら再結晶する。
    [0246] m ρ 1 9 3 〜 ： 1 9 5 °C
    [0247] IR (ヌジョーノレ） ： 1 770， 1 605 cm"1 実施例 5
    [0248] 実施例 4 と同様に して下記化合物を得る o
    [0249] OMPI (1) 6 — ベ ン ゾ イ ノレ ー 5 一 ク ロ ロ ー 2 — ベ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン
    [0250] m p 1 8 4 〜 1 8 6 °C
    [0251] IR (ヌジョーノレ） ： 1760， 167 Oem-1
    [0252] ίΓΜΕ ( DMS 0-d6 , d) ： 7.32 (IH, s), 7.52(lH， s)，
    [0253] 7.52一 7.88 (5H, m)
    [0254] 元素分折， C14 H8 ΪΓ03 C と して、 ,
    [0255] 計算値 ： C : 61.44, Η: 2.95, Ή: 5.12
    [0256] 実測値 ： C： 60.94, Η: 3.11， Ν : 5.11
    [0257] (2) 6 — ベ ン ゾ イ ノレ ー 5 — フ ノレオ ロ ー 2 — べ ン ゾ ォ キサ ゾ
    [0258] D ン
    [0259] m 1 7 1 ~ 1 7 2 °C
    [0260] IR (ヌジョーノレ） ： 3190， 1800 , 1630, 1615 πΓ1 ΙΓΜΕ ( DMS 0 -d6 , δ ) ： 7.14 (IE, d, J=6Hz), 7.20 (IH,
    [0261] brs), 7.41 - 7.88(6H, m)
    [0262] (3) 6 —ベ ン ゾ イ ノレー 5 — メ ト キ シ 一 2 —べ ン ゾ ォ キサ ゾ 口 ン
    [0263] m p 2 1 6 〜 2 1 70C
    [0264] I R (ヌジョーノレ） ： 3200， 1790， 1780, 1620 arT1 (4) 6 — ベ ン ゾイ ノレ ー 5 —ク ロ ロ ー 2 — ベ ン ゾチア ゾ ロ ン m p 2 1 5 〜 2 1 7 °C
    [0265] (スジョ一ノレ） ： 1665， 1 635， 1 600 αιΓ1
    [0266] NMR ( DMS0-d6 , d) ： 7.30 (IH, s), 7.42 - 7.82 ( 5H, m), 7.81(1H, s)
    [0267] (5) 6 —ペ ン ゾ ィ ノレ一 5 — メ チノレ 一 2 —べン ゾォキサゾロ ン f O PI m p 1 3 4 〜 ： L 3 5 °C
    [0268] -i IR (ヌジョークレ） ： 3120， 1770, 760, 1670 cm' NMR ( DMS 0-d6 , d : 2.30(3H, s), 7.08(1H, s)，
    [0269] 7.21(lH， s)， 7.42 - 7.82 (6H, m.) Mass m/z ： 254 (M+ + 1, 10デ。）， 253 ( M+, 65 ) 252 ( 100デ。） (6) 6 — べ ン ゾ イ ノレ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ 2 ベ ン ゾ ォ キ サ ソ ロ ン m p 2 3 4 〜 2 3 5 °C IR (ヌジヨール） ： 3150， 1760, 1650, 1620, 1600 一1
    [0270] (7) 6 — べ ン ゾ イ ノレ ー 5 — ク ロ ロ ー 3 — メ チ ノレ ー 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン m p 1 4 0 〜 ： L 4 2 °C
    [0271] IH (ヌジョ一ノレ） ： 1790， 1670, 1630 enT1 NMR ( DMS 0-d6 , < )： 3.40 (3Η, s), 7.38 -7.90 ( 7H, m)
    [0272] (8) 6 一ベ ン セ'、 ン ス ノレ ホ ニ ノレ一 5 — ク ロ 口 一 2 — べ ン ゾ ォ キ サ ゾ 口 ン m p 2 5 0 〜 2 5 3。C IR (ヌジョーノレ） ： 3200， 1790, 760, 162 OarT1 NMR ( DMS 0-d6 , d) ： 7.34(1H, s ), 7.44一 8.08(5H， m): '8.20(1H, s)
    [0273] 実施例 6
    [0274] 5 ― ク π π 6 フ ェ 二 ノレ チ ォ ー 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン （ 0. 9 ^ ) の 無水ジ ク D ロ メ タ ン （ 4 5 溶液に、
    [0275] OMPI ーク 口 σ過安息香酸 （ 1. 4 ^ )を 2 回に分けて 5 てで加え る。 加えた後、 混合 #Γを 5 時間還流し、 次いでさ らに常 温で一夜撹拌する。 沈殿を ^過 し、 少量のジ ク σ 口 メ タ ン で洗浄し、 次いでエ タ ノ ールか ら再結晶して、 6 —べ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ 一 5 — ク 口 ロ ー 2 一ベ ン ゾォ キサ ゾ ロ ン （ 0. 54 ^ ) を結晶と して得る。
    [0276] m p 2 5 0 〜 2 5 3 °C
    [0277] IR (ヌジョーノレ） ： 3200, 1790, 1760, 1620 cm'1 EM.R ( MS 0-d6 , δ ： 7.34(lH， s)， 7.44— 8.08 (5Ε， m)， 8.20 (1H, s) 実施例 7
    [0278] 6 —ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — メ ト キ シ ー 2 —ベ ン ゾォ キ サ ゾ ロ ン （ 1. 05 ^ ) の無水ジ ク σ π メ タ ン （ 1 8 中懸濁液 に、 三臭化ホ ウ 素の ジ ク σ ロ メ タ ン 1 モ ル溶液（ 3. 9 ) を常温で 5 分間かけて滴下する。 1. 5 時間撹拌後、 混合 物を氷水中に注ぎ、 次いでジク 口 ロ メ タ ン 一ェ タ ノ ー ル 混合溶液 （ 1 0 ： 1 ) で抽出する。 有機層を水洗、 乾燥し、 溶媒を減圧下に留去する。
    [0279] 残渣をジ ェ チ ル エ ーテ.ル中で粉砗し、 得られた粉末を エ タ ノ ーノレか ら結晶化させて、 6 — ベ ン ゾィ ノレ 一 5 — ヒ ド π キ シ 一 2 —ベ ン ゾォ キ サ ゾ 。 ン （ 0. 67 ^ ) を淡黄色 結晶と して得る。 - mp 2 3 4 — 2 3 5 °C
    [0280] IH (ヌジヨール） ： 3150, 1760, 1650, 1620, 1600cm-1
    [0281] ΟΜΡΙ 実施例 8
    [0282] 6 一 ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — ク ロ ロ ー 2 —ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン （ 2. 0 ^ )、 ヨ ウ化メ チ ル （ 1. 5 6 ^ ) お よ び炭酸力 リ ク ム （ 1. 5 1 ^ ) の無水ァ セ ト ン （ 4 0 中懸濁液を常温で 半時間撹拌する。
    [0283] 混合物を氷水浴中で冷却 して水を加える。 混合物を減 圧濃縮 して沈殿を圻出 させ、 6 ίΓ 塩酸で酸性と する。 遊 離する生成物をジ ク ロ ^ メ タ ン で 2 回抽出する。 有機層 を合わせて 2 回水洗 し、 乾燥 して溶媒を減圧下に留去す る。 油状残渣をエ タ ノ ールか ら結晶化させて、 6 —ベ ン ゾィ ノレ 一 5 — ク ロ 口 一 3 — メ チノレ 一 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ン （ 1. 7 5 ） を結晶 と して得る。
    [0284] mp 1 4 0 〜 ； L 4 2 °C
    [0285] IR (ヌジョーノレ） ： 1 790, 1670, 1630 em'1
    [0286] NME ( DMS 0-d6 , δ) ： 3.40(3Η, s ), 7.38-7.90(7Η, m) 実施例 9
    [0287] 5 — フ ノレ オ 口 一 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン （ 3·' 0 6 ^ )お よ び 2 — チ ォ フ ェ ン 力 ノレ ボ ン酸 （ 1 2. 8 2 ^ ) の ポ リ リ ン 酸（ 6 1 ^ ) 中混合物を撹拌下、 9 5 〜 1 0 0 て で 3. 5 時間 加熱する。 冷後、 混合物を水（ 2 0 0 中'に注 ぎ酢酸ェ チル （ 1 5 0 で抽出する。 抽出液を希炭酸水素ナ ト リ ク ム水溶液お よ び塩化ナ ト リ ク ム水溶液で洗浄 し、 硫酸 マグネシ ク ム で乾燥 して活性炭で脱色する。 溶媒を留去 して得られる残渣に n —へキサ ン を加える。 生成する ¾： wii-U 殿（ 2. 4 0 ^ )を酢酸ェ チルお よび n —へキ サ ン の混合溶 液から再結晶 して、 5 — フ ルオ ロ ー 6 — （ 2 — テ ノ ィ ル） 一 2 —べン ゾォ キ サ ゾ ロ ン （ 0. 8 6 5 ^ ) を得る。
    [0288] mp 2 0 0 〜 2 0 3 oC
    [0289] IR (ヌジヨール） ： 3230, 1790, 1740, 1640, 1620cm-1 R ( DMS 0 - d6 ， ： 7.10〜7.33(2E, m), 7.53〜7.70 (2H, m), 8.03〜8.20(1H， m) 実施例 1 0
    [0290] 実施例 1 お よび 9 と同様に して、 下記化合物を得る。
    [0291] (1) 5 — ク ロ ロ ー 6 — ( 4 — ク ロ 口 ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ スレ ) — 2 —べ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン
    [0292] mp 2 6 4 〜 2 6 7 °C
    [0293] (ヌジョーノレ） ： 3 100, 1780， 1620， 1615 cm'1 (2) 5 一 ク ロ 口 — 6 — ( 4 一 フ クレ オ 口 ベ ン セ、' ン ス ノレ ホ ニノレ) ― 2 一ペ ン ゾォ キサ ゾ 口 ン
    [0294] mp 2 5 4 〜 2 5 6 °C
    [0295] IR (ヌジヨール） ： 3250， 1780， 1758, 1.618， 1590«π_1
    [0296] (3) 5 — ク ロ ロ ー 6 — ( 2 — メ チノレ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ) 一 2 —べ ン ゾォ キサ ゾ ロ ン
    [0297] mp 2 3 8 〜― 2 4 0。C
    [0298] IR (ヌジョーノレ） ： 3200， 1800， 1 770, 1620 一1
    [0299] (4) 7 — ベ ン ゾ ィ ノレ一 6 — ク ロ 口 一 2 — ベ ン ゾォ キ サ ゾ ロ ン
    [0300] 2 3 5 〜 2 3 6°C IE (ヌジョーノレ） ： 3200， 1780， 1750, 1665 em_1 (5) 7 — ベ ン ゾイ ノレ ー 5 — ク ロ 口 一 2 —ベ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン
    [0301] mp 1 8 6 — 1 8 7 °C
    [0302] IR (ヌジョーノレ） ： 3300, 1800, 1760, 1665 cm' 実施例
    [0303] 実施例 4 と 同様に して下記化合物を得る。
    [0304] (1) 5 — ク ロ ロ ー 6 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ 二ノレ チ ォ ） 一 2 — ペ ン ゾォキサ ゾ ロ ン
    [0305] mp 2 0 3 〜 2 0 4。C
    [0306] IR (ヌジョーノレ） ： 3120， 1750, 1615 αι 1
    [0307] NMR (DMS 0-d6 , δ) ： 7.25 (1Η, d, J=8Hz), 7.35(1H, s ),
    [0308] 7.42(1H, s), 7.50(2H, d, J=8Hz)
    [0309] 元素分折， C13 H7 C£2 H02S と して、
    [0310] ' 計算値 ： C:50.02， H: 2,26, N: 4.49, C ： 22.71
    [0311] 実測値 ： C:50.02， H: 2.55， N: 4.44, C^:23.00
    [0312] (2) 5 — ク ロ 口 一 6 — ( 4 — フ ノレ オ ロ フ ヱ 二ノレチ ォ ) 一 2 一 ベ ン ゾォキ サ ゾ ロ ン
    [0313] mp 2 0 1 〜 2 0 2 °C
    [0314] IR -1
    [0315] (ヌジョーノレ） ： 3210， 1750, 1700 cm
    [0316] NMR ( DMS 0-d6 , δ ) ： 7.00 - 7.51.(6H, m)
    [0317] (3) 5 — ク ロ 口 一 6 — （ 2 — メ チノレ フ エ 二 ルチ オ ） 2 ― ベ ン ゾォ キサ ゾ σ ン
    [0318] mp 2 0 2 〜 2 0 3 °C
    [0319] OMPI IE (スジョーノレ） ： 3260， 1 780 , 1 76 OCOT-1 ίΓΜΕ (DMS 0-ά6 , d) ： 2.30(3H, s ), 6.88(1H, s),
    [0320] 7.27(1H, s), 7.00 - 7.43(4H, m)
    [0321] 元素分折， C14 H10C N02 S と して、
    [0322] 計算値 ： C: 57.84, H: 3.47, IT: 482, C ： 12.19 実測値 ： C: 57.65， H: 3.57， N： 4.79, Ο£: 12 0
    [0323] 実施例 1 2
    [0324] 実施例 4 と同様に して下記化合物を得る。
    [0325] (1) 5 — フ ル オ ロ ー 6 — ( 2 — テ ノ ィ ル ） 一 2 — ペ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン
    [0326] mp 2 0 0 〜 2 0 3 °C
    [0327] IH (ヌジョ一ノレ:） ： 3230, 1790, 1740， 1640， 1620cm-1
    [0328] (2) 5 —ク ロ 口 一 6 ― ( 4 — ク ロ 口 ベ ン セ、、 ン ス ノレ ホ ニ ノレ ) ― 2 一べ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン
    [0329] mp 2 6 4 〜 2 6 7°C
    [0330] I R(スジョ一ノレ） ： 3100， 1780, 1620， 1615 —1
    [0331] (3) 5 一ク ロ ロ ー 6 — ( 4 ー フ ノレ オ 口 ベ ン ゼ ン ス /レ ホ ニ ノレ) 一 2 — ベ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン
    [0332] mp 2 5 4 〜 2 5 6。C
    [0333] IH(ヌジヨール） ： 3250， 1780， 1758, 1618, 1590cm-1
    [0334] (4) 5 — ク ロ σ — 6 — ( 2 — メ チノレ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ） ― 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン
    [0335] mp 2 3 8 〜 2 4 0。C
    [0336] IR(スジョ一ノレ） ： 3200， 1800, 1770, 1620cm—1 (5) 7 —べ ン ゾ ィ ノレ一 6—ク ロ σ— 2 —べ ン ゾォ キ サ ゾ ロ ン
    [0337] OMPI
    [0338] WIPO mp 2 3 5 〜 2 3 60C
    [0339] IR (ヌジョーノレ） ： 3200， 1780, 1750, 1665
    [0340] (6) 7 —ベ ン ゾ ィ ノレ一 5 —ク 口 ロ ー 2 ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン mp 1 8 6 〜 ： L 8 7。C
    [0341] -1 ェ R (ヌ.ジヨール） ： 3300, 1800， 1760, 1665 em 実施例 1 3
    [0342] 実施例 6 と同様に して下記化合物を得る。
    [0343] (1) 5 — ク ロ ロ ー 6 — ( 4 — ク 口 口 ペ ン セ" ン ス ノレ ホ 二 ノレ ) ― 2 — ベ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン mp 2 64 — 2 6 7 °C
    [0344] I R (ヌジョーノレ） ： 3100， 1780, 1620， 1.615 COT— 1 R ( DMS 0 - d6 ， り ： 7.31(lH， s)， 7.67(2H, d, J=8Hz ),
    [0345] 7.93(2H, d, J=8Hz ), 8.13(1H, s)
    [0346] 元素分折， C13 H7 C 2 W04 S と して、
    [0347] 計算値 ： C :45.37， H: 2.05, 4.07, C ： 20.60 実測値 ： C:45.49， H: 2.30, N： 4.06, C : 20.82
    [0348] (2) 5 — ク ロ ロ ー 6 ― ( 4 — フ ノレ オ 口 ベ ン セ、、 ン ス ノレホ ニノレ ) ― 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン mp 2 5 4 — 2 5 6 °C
    [0349] IR (スジヨール） ： 3250， 1780, 1758， 1618， 1590COT-1 NMR ( DMS 0 - d6 ， り ： 7.30(1H, s ), 7.47(2H, d, J=8Hz),
    [0350] 8.00 (2H, d, J=8Hz), 8.13 ( 1 H, s )
    [0351] (3) 5 — ク ロ 口 一 6 — ( 2 — メ チ ノレ べ ン セ' ン ス ノレ ホ ニ ノレ ) ― 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン mp 2 3 8 〜 2 4 0 °C
    [0352] IR (ヌジョークレ） ： 3200 , 1800， 1770, 1620 onT1 R (DMS 0 - d6 ， ） ： 2.30(3H, s), 7· 28(1Η, s)，
    [0353] 7.28 - 7.80(3Η， s )， 8.13(1H, a ), 8.00 -8.27(1H, m) 元素分析， Cu H10 C iT04 S と して、
    [0354] 計算値 ： C : 52.11， H: 3.12, ίΓ： 434, C ： 10.98 夷測値 ： C :51.66， H: 3.21， ίΓ： 420, C^: ll.52
    [0355] 実施例 1 4
    [0356] 3 —ベ ン ゾ イ ノレ ー 4 一 ク ロ ロ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ安， i、香 酸（ 4. 1 4 ^ ) のキ シ レ ン （ 4 5 m ） と , ΪΓ 一 ジ メ チノレ ホ ル ム ア ミ ド （ 1. 2 m ） と の混合溶液に、 ジ 7 ヱ ノ キ シ ホ ス ホ リ ルアジ ド （ 4. 9 5 ^ ) と ト リ エチ ノレ ア ミ ン （ 1. 5 2 ^ ) と を順次に窒素雰囲気中常温で加える。 混合物を同温で 3 0 分間 撹拌 し、 次いで 1. 5 時間還流する。 冷後、 混合 物を酢酸ェチ ル （ 1 0 0 で希釈して、 有機溶液を炭酸 水素ナ ト リ ク ム飽和水溶液で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減 庄下に留去して得るキ シ レ ン溶液を常温で放置 して、 7 — ベ ン ゾィ ノレ 一 6 — ク ロ ロ ー 2 — ベ ン ゾ ォ キサ ゾ 口 ン ( 3. 0 6 ^ )を結晶と して得る。 mp 2 3 5 〜 2 3 6。C
    [0357] IH (ヌジョ一ノレ） ： 3200， 1780， 1750, 1665 cm'1 NMR ( DMS 0-d6 , d ) ： 7.24(1Ξ, d, J=8Hz), 7.38(1H, d, J=8Hz), 7.44 - 7.96(5H, m) R£A OMPI 実施例 ！^
    [0358] 実施例 1 4 と 同様に して、 7 — ベ ン ゾィ ル ー 5 —ク ロ 口 一 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ンを得る。
    [0359] mp 1 8 6 〜 1 8 7。C
    [0360] IR (ヌジョーノレ） ： 3300， 1800, 1760, 1665 cm—1 ITMR ( DMS 0-d6 , d) ： 7.25 (1H, d, J=2Hz), 7.35 ( 1 H,
    [0361] d, J=2Hz), 7.47 - 8.00(5H, m) 実施例 1 6
    [0362] 実施例 1 4 と 同様に して下記化合物を得る。
    [0363] '(1) 6 — ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — ク 口 口 一 2 一 ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン
    [0364] mp 1 8 4 〜 .1 8 6 °C
    [0365] IR (ヌジョーノレ） ： 1760， 167 OCOT
    [0366] (2) 6 —べ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — フ ノレ オ σ — 2 —べ ン ゾ ォ キ サ ゾ 口 ン
    [0367] m p l 7 1 〜 ； L 7 2。C
    [0368] IR (ヌジョ—ノレ） ： 3190， 1800， 1 630, 1 61 5 cm'1
    [0369] (3) 6 —べ ン ゾ イ レ 一 5 — メ ト キ シ 一 2 —ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン
    [0370] m p 2 1 6 〜 2 1 7。C
    [0371] ェ1 (ヌジョ一ノレ） ： 3200， 1 790 ,- 1 780, 1 620 ー1
    [0372] (4) 6 — ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — ク ロ 口 一 2 — ベ ン ゾ チ ア ゾ ロ ン m p 、2 1 5 〜 2 1 7 °C
    [0373] I R (ヌジョーノレ） ： 1 665 , 1 635， 1600 cm'1
    [0374] O PI (5) 6 一ベ ン ゾ ィ ノレ 一 5 — メ チ ノレ ー 2 —ベ ン ゾ ォ キサ ゾ 口 ン
    [0375] m p 1 3 4 〜 ： L 3 5 °C
    [0376] I (ヌジョ一ノレ） ： 3120, 1770， 1760， 1 β Ί αιΓ1 (6) 5 — ク ロ 口 一 6 — フ ヱ ニノレ チ ォ ー 2 —べ ン ゾォ キサ ゾ 口 ン
    [0377] m p 1 9 3 〜 1 9 5 °C
    [0378] IR (ヌジョーノレ） ： 1770， D 05 em
    [0379] (7) 6 一ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ — 5 ー ク — 2 ベ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン
    [0380] m p 2 5 0 〜 2 5 3。C
    [0381] IH(ヌジョ一ノレ） ： 3200， 1790， 1760, 1620 cirT1 (8) 6 一べン ゾ ィ ノレ一 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 —べ ン ゾォ キ サ ゾ π ン
    [0382] m p 2 3 4 — 2 3 5 °C
    [0383] in (スジョ一ノレ） ： 3150, 1760， 1650, 1620, ΙβΟΟωΓ1 (9) 6 —べン ゾイ ノレ ー 5 一 ク ロ ロ ー 3 — メ チノレ ー 2 —ベ ン ゾォ キ サ ゾ 口 ン
    [0384] m p 1 4 ひ 〜 1 2 °C
    [0385] (ヌジョ一ノレ） ： 1790, 670, 1630cm—1
    [0386] (10) 5 一 フ ル ォ ロ 一 6 — （ 2 テ ノ ィ ノレ ） 一 2 —べン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン
    [0387] m p 2 0 0 〜 2 0 3。C - IR (スジヨール） ： 3230， 1790, 1740, 1640, 1620 一1 (II) 5 — ク ロ σ — 6 — （ 4 一 ク ロ σ フ エ 二ノレチ ォ 一 2 — ベ ン ゾォ キサ ゾ ロ ン
    [0388] m p 2 0 3 〜 2 0 4 °C
    [0389] IR (ヌジョーノレ） ： 3120 1 750, 1 615 em 1
    [0390] 2) 5 — ク ロ ロ ー 6 — （ 4 ' フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ チ ォ ） 一 2 一ベ ン ゾォキサ ゾ ロ ン
    [0391] m p 2 0 1 〜 2 0 2 °C
    [0392] in (ヌジョ一 -1
    [0393] ノレ） ： 3210 : 1 750 , 1 700
    [0394] (13) 5 —ク ロ ロ ー 6 — （ 2 - メ チノレ フ エ 二ノレチ ォ ） 2 一 ペ ン ゾォ キサ ゾ ロ ン
    [0395] m p 2 0 2 〜 2 0 3。C
    [0396] IE (スジョーノレ） ： 3260, 1 780, 1 760 cm'1
    [0397] (14) 5 — ク ロ 口 一 6 — ( 4 — ク ロ 口 ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ 二ル ） — 2 — ベ ン ゾォ キサ ゾ ロ ン
    [0398] m p 2 6 4 — 2 6 7 °C
    [0399] IR (ヌジョーノレ） ： 3 100， 1 780， 1620， 1615 cm"1
    [0400] (15) 5 — ク ロ 口 一 6 一 ( 4 一フ ル ォ ロ ベ ン-ゼ ン ス ル ホ ニノレ ) — 2 — ベ ン ゾォ キサ ゾ ロ ン
    [0401] m p 2 5 4 〜 2 5 6。C
    [0402] ェ R (スジョーノレ） ： 3250, 1780, 1758, 1618, 1590 COT-1
    [0403] (16) 5 —ク 口 ロ ー 6 — ( 2 — メ チ ル ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ) 一 2 一ベ ン ゾォ キサ ゾ ロ ン
    [0404] m p 2.3 8 〜 2 4 0。C
    [0405] IR (ヌジョーノレ） ： 3200， 1800， 1770， 162 O eirT1
    [0406] O PI
    [0407] WIPO
    权利要求:
    Claims
    請 求 の
    一艘式
    ( 式中、 は適当 置換基を有していて も よいァ リ ー ル基または複素環式基、
    R2はハ ロ ゲン、 低級ァ ノレキル基、 低級ア ル コ キシ基ま たはヒ ド ロ キ シ基、
    E3は水素ま たは低級ア ル キ ル基、
    X は S ま たは 0 、
    Yは C O , S , S 02ま たは をそれぞれ意味する ） - で示される化合物お よ びそれらの塩。
    2. S1がハ ロ ゲンを有していても よいァ リ ール基 ； ま た は複素単瑷式基である特許請求の範囲第 1 項記載の化 合物 o
    3. がブ ッ素、 塩素も し く はメ チル基を有していて も よ い フ エ ニル基 ； ま たはチ ェ ニル基、
    が フ ッ 素、 塩素、 メ チル基、 メ ト キ シ基ま たは ヒ ド ロ キシ基、
    が水素ま たはメ チル基である特許請求の範囲第 2項 記載の化合物。
    4. 6 —べン ゾ イ ノレ ー 5 — ク ロ 口 一 2 —ベ ン ゾ ォキサ ゾ ロ ン、 6 —べ ン ゾイ ノレ ー 5 ー フ ノレ オ ロ ー 2 一 べ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン 、
    6 —べ ン ゾ イ ノレ ー 5 — メ ト キ シ ー 2 —べ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン 、
    6 —ベ ン ゾ ィ ル一 5 —ク ロ ロ ー 2 —べ ン ゾ チ ア ゾ ロ ン ゝ
    6 一 べ ン ゾィ ノレ一 5 —メ チル一 2 —ベ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン 、
    5 一ク ロ 口 一 6 —フ エ 二 ノレ チ ォ 一 2 —ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン 、
    6 —ベ ン セ、、 ン ス ノレ ^ ニ ノレ ー 5 —ク ロ ロ ー 2 —べ ン ゾ ォキ サ ゾ ロ ン 、
    6 —べ ン ゾ イ ノレ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 —ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン 、
    6 —ベ ン ゾ イ ノレ ー 5 — ク ロ ロ ー 3 —メ チ ノレ ー 2 —べ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン 、
    5 —フ ノレ オ 口 — 6 — ( 2 一テ ノ ィ ノレ ) — 2 一 べ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン 、
    5 — ク ロ 口 一 6 — ( 4 —ク ロ ロ フ ヱ 二 ノレ チ ォ ) 一 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン 、
    5 — ク ロ ロ ー 6 — ( 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ チ ォ ) 一 2 — ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン 、
    5 —ク ロ 口 一 6 — ( 2 —メ チ ル フ エ 二 ノレ チ ォ ） 一 2 ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ロ ン 、
    5 — ク 口 口 一 6 — ( 4 一 ク ロ 口 ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニノレ
    OMPI 一 2 —ベ ン ゾォ キサ ゾ ロ ン 、
    5· — ク ロ ロ ー 6 一 ( 4 ー フ ノレ オ 口 ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ) 一 2 — べ ン ゾ ォ キサ ゾ ロ ン 、
    5—ク 口 ロ ー 6 — ( 2 ー メ チ ノレベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ) 一 2 —ペ ン ゾ才キサ ゾ ロ ン 、
    7 —ベ ン ゾイ ノレ ー 6 — ク ロ ロ ー 2 —ベ ン ゾォキサ ゾ ロ ン 、 お よ び
    7 —べ ン ゾ ィ ノレ ー 5 —ク ロ ロ ー 2 —ベ ン ゾォキサ ゾ ン よ なる化合物群から選択さ.れた特許請求の範囲 第 3 項記載の化合物。
    5. 6 —ベ ン ゾ イ メレ ー 5 —フ ノレ オ ロ ー 2 —べ ン ゾ ォ キ サ ゾ D ンである特許請求の範囲第 4 項記載の化合物。
    6. (1)式 ：
    R1— Ya一 0H
    ( 式中、 H1は適当 置換基を有していて も よいァ リ ー ル基ま たは複素瑷式基、
    Yaは CO ま たは S 02 をそれぞれ意味する ） で示される 化合物ま たはその塩を、 式 ：
    ( 式中、 はハ ロ ゲシ、 低級ア ル キル基、 低級ア ルコ キ シ基ま たは ヒ ド ロ キ シ基、
    R3は水素ま たは低級ア ル キ ル基、 W1PO X は S ま たは o をそれぞれ意味する ） で示される化合 物ま たはその塩と反応させて、 式 ：
    R1- Ya
    ( 式中、 R1 , R2， R3, Xおよび Ya はそれぞれ前と同 じ 意味 ） で示される化合物ま たはその塩を得るか、
    (2)式 ：
    R1— Y
    ( 式中、 R1, E2, R3, X はそれぞれ前と同 じ意味であ り、
    Y は CO, S ， S02ま たは ITH を意味する ） で示される化 合物ま たはその塩を、 式 ：
    Z
    C = 0
    Z'
    ( 式中、 Z お よ び Z はそれぞれ脱離基を意味する ） で 示される化合物と反応させて、 式 ：
    1— Y
    O PI ( 式中、 R1 , ， R3 t Xお よび Yは それぞれ前と同 じ 意味 ） で示される化合物ま たはその塩を得るか、
    (3)式 ： .
    ( 式中、 R1, R2, お よび X はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物ま たはその塩を、 酸化反応に付して、 式 ：
    R1— S02
    ( 式中、 R1, R2, お よび Xはそれぞれ前 と同じ意味） で示される化合物ま たはその塩を得るか、
    (4)式 ：
    R1— Y
    ( 式中、 R1, ， Xお よ び！ " は それぞれ前と 同 じ意味 であ ！） 、 -
    ^は低級アルキ ル.基を意味する ） で示される化合物ま たはその塩を、 ヱ一テルの開裂反応に付して、 式 ：
    , O PI
    ( 式中、 Rl， R3 , X お よ び Yはそれぞれ前と同 じ意味） で示される化合物ま たはその塩を得るか、
    (5)式 ：
    R1— Y
    ( 式中、 R1， が， X お よ び Υ はそれぞれ前と 同 じ意味） で示される化合物ま たはその塩を、 Ν — ア ル キ ル化反 応に付 して、 式 ：
    Ε1— Υ
    ( 式中、 R1, R2, Xお よび Y は それぞれ前 と 同 じ意味 であ i 、
    Ε は低級ア ル キ ル基を意味する ） で示される化合物ま たはそ.の塩を得るか、 ま たは
    (6)式 ：
    OMPI
    ( 式中、 E1, R2, Xおよ び？はそれぞれ前と同 じ意味） で示される化合物ま たはその塩を、 閉環反応に付して 式 ：
    R1- Y
    ( 式中、 R1， ， X およ び Yはそ'れぞれ前と同 じ意味） で示される化合物ま たはその塩を得る こ とを特徵とす る一艘式 ：
    R1— T
    ( 式中、 S1, ， R3, X お よ び Y はそれぞれ前と同 じ 意味 ） で示される新規ベ ン ゾォキサ ゾ ンお よ びベ ン ゾチア ゾロ ン誘導体ま たはそれらの塩の製造法。
    一艘式 ：
    R1-
    O PI ( 式中、 E1は適当 ¾置換基を有していて も よ いァ リ ー ル基ま たは複素環式基、
    はハ ロ ゲ ン 、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基ま たは ヒ ド ロ キ シ基、
    は 3 ま たは をそれぞれ意味する ） で示される化 合物お よ びその塩。
    8. 一般式
    0
    ( 式中、 Ε1は適当 置換基を有 していて も よ いァ リ ー ル基ま た ·は複素環式基、
    はハ ロ ゲ ン 、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基ま たはヒ ド ロ キ シ基、
    は水素ま たは低級アルキ ル基、
    X は S ま たは 0 、
    γ は co , s ， s o2ま たは im をそれぞれ意味する ） で示される化合物ま たはそれ らの塩を有効成分と し、 医薬 と して許容される実質的に無毒性の担体ま たは賦 形剤を含有する こ と を特徴とする医薬組成物。
    9. 一般式 ：
    R2 ；が> 0 ( 式中、 S1は適当な置換基を有していて も よ いァ リ ー ル基ま たは複素瑷式基、
    E2はハ ロ ゲン 、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基ま たはヒ ド ロ キ シ基、
    は水素ま たは低級ア ル キ ル基、
    X は S ま たは 0 、
    Y は C O ， S, S 02ま たは をそ.れぞれ意味する ） で示される化合物お よびそれらの塩の、 人お よび動物 の炎症ま たは血栓症の治療への使用。
    O PI
    、/ WIPO
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US5159083A|1992-10-27|Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
    US4933353A|1990-06-12|Lipophilically-substituted piperidine oxadiazolyl compounds and their use in stimulating cognitive functions |
    KR960001722B1|1996-02-03|카르보스티릴유도체 및 그것을 함유한 의약조성물
    EP1260512B1|2007-07-04|Novel cyclic amide derivatives
    EP2281815B1|2012-04-04|4-|-3-[|thio]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid ethyl ester intermediate compound
    US5190942A|1993-03-02|Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
    ES2370634T3|2011-12-21|Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona.
    US5721246A|1998-02-24|Heterobicyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
    EP0028834B1|1984-01-18|Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
    US3711495A|1973-01-16|Isoxazalin-3-yl-substituted-5-nitroimidazoles
    TW420663B|2001-02-01|Indole compounds for cyclic nucleotide-PDEs inhibitors
    FI66372B|1984-06-29|Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler
    CA1124244A|1982-05-25|Imidazole derivatives, their preparation andpharmaceutical compositions
    KR970005927B1|1997-04-22|디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
    EP0002895B1|1981-10-14|Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
    EP0339978B1|1996-08-21|Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture, and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
    KR920004936B1|1992-06-22|벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
    US4294828A|1981-10-13|New derivatives of 4-amino-5-alkyl sulphonyl orthoanisamides, methods of preparing them and their application as psychotropic agents
    CA2019957C|2001-06-12|Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamines and related compounds, a process for their preparation and their use as dermatological agents
    US3546226A|1970-12-08|11-basic-substituted dibenzoxazepines
    ES2202647T3|2004-04-01|Derivados de la piridina-2-il-metilamina, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como medicamentos.
    JP3100158B2|2000-10-16|複素環化合物及びそれらの製造及び用途
    US5767283A|1998-06-16|7-Amino-1H-indoles
    JP2656189B2|1997-09-24|ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
    US20050148631A1|2005-07-07|Amino heterocyclyl inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    IT1176770B|1987-08-18|
    AU3431784A|1985-04-23|
    GB8325370D0|1983-10-26|
    IT8422785D0|1984-09-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-03-28| AK| Designated states|Designated state(s): AU DK JP KR SU US Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK JP KR SU US |
    1985-03-28| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT BE CH DE FR GB LU NL SE Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    [返回顶部]