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    公开号:WO1984003700A1
    申请号:PCT/JP1984/000076
    申请日:1984-03-01
    公开日:1984-09-27
    发明作者:Yasuaki Chihara；Shinro Setoguchi；Osamu Yaoka
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical；
    IPC主号:C07D279-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 1 , 4 —ベン、ノ'チアジン— 3 —オ ン誘導体
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は、 医薬品として価値ある新規な 1 , 4 -ベンゾチア ジン - 3 -オ ン誘導体またはその製薬上許容されう る酸付加塩 およびそれを舍有する医薬組成物に関する。
    [0005] 従来技術
    [0006] Zh. Obshch. Khim. 3 7 , 5 3 1 — 7 ( 1 9 6 1 ) 〔 A. 5 5 , 2 2· ( 1 9 6 1 ) 〕 には、 式 で示される 2 —ア ミ ノ ー 4 —メ チゾレー 2 Η — 1 , 4 一べンゾチ アジンー 3 ( 4 Η ) 一オ ンが開示されており 、 また、 ソ連特許 第 1 9 9 , 8 9 6号明細書 〔 ' 4. 6 8 , 9 5 8 3 7 u ( 1 9 6 8 ) 〕 には、 式
    [0007] H で示される 2 —ア ミ ノ ー 2 H — 1 , 4 一 べンゾチアジン一 3 ( 4 H ) —オ ンが開示されている。 また、 Parmaco, Ed. Sci. 2 2
    [0008] ( 7 ) , 5 2 8 - 3 4 ( 1 9 6 7 ) 〔 A. 6 8 , 2 1 8 9 6 r
    [0009] ( 1 9 6 8 ) 〕 には、 植物毒作用を示す一般式
    [0010] H
    [0011] (式中、 Zはブチル、 ヘプチルまたはモルホリノである） で表 わされる化合物が開示されている。
    [0012] 発明の開示
    [0013] 本発明は、 一般式
    [0014]
    [0015] 〔式中、 X 1 は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキ シ、 ト リ フルォ ロ メ チノレ、 スルフ ァ モイ ル、 N— ί氐蔽アルキル スルファ モイ ル、 Ν , Ν —ジ低級アルキルスルファ モイル、 モ ルホ リ ノ スルホニルを、 X 2 はハ ロゲン、 低級ァルキル、 低級 アルコ キシ、 ト リ フスレオ ロ メ チル、 スルフ ァ モイ ル、 N— {g級 アルキルスゾレフ ァ モイ スレ、 N , N —ジ低级アルキルスゾレフ ァモ ィ ノレ、 モルホ リ ノ スルホニルを、 Rは水素、 低級アルキルを、 R 1 、 R 2 はそれぞれ水素、 低級アルキルを示すか、 または R 1 R 2 は隣接する.窒素原子とともに複素璟を形成し、 その璟は N - R 3 ( R 3 は低級アルキルを示す。 ） または酸素原子が介在 していてもよい。 〕
    [0016] で表わされる 1 , 4 —ベンゾチアジ ン 一 3 —オ ン誘導体および その製薬上許容されう る酸付加塩に関する。
    [0017] Ο ΡΙ 上記の定義をより詳し く 説明すると、 ハ ロゲン とは、 臭素、 塩素、 フ ッ 素などを、 低級アルキルとは、 メ チル、 ェチル、 プ 口 ピル、 イ ソプロピル、 プチル、 第二プチル、 第三ブチルなど を、 低級アルコ キ シとは、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロ ボキ シ、 ィ ソ プロ ポキ シ、 ブ ト キ シなどを、 N —低級アルキルスルフ モ イ ノレとは、 N — メ チノレスゾレフ ァ モ イ ノレ、 N — ェ チノレスノレフ モ イ ル、 N — プロ ピスレス ノレフ ァ モ イ ル、 N — イ ソ プロ ピルスノレ フ ァ モイ ル、 N —ブチルス ルフ ァ モ イ ルなどを、 N , N —ジ低 級アクレキノ スノレフ ァ モ イ ノレと は、 N , N — ジメ チソレス ノレフ ァ モ イ スレ、 N , N — ジェ チノレスゾレフ ァ モ イ ノレ、 N , N — ジプロ ピゾレ スルフ ァ モイ ル、 N , N—ジブチルスルフ ァ モ イ ルなどを、 接する窒素原子と環形成する複素環としては、 ピロ リ ジニル、 ピペ リ ジル、 モルホ リ ノ 、 N — メ チノレビペ ラ ジニノレ、 N — ェ チ ルビペラジニルなどである。
    [0018] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 一般式
    [0019]
    [0020] (式中、 Yはハ ロゲンを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） で表わされる化合物と、 一般式
    [0021] (式中、 R R 2 は前記と同義である。 ） で表わされる化合物とを反応させるこ とによ り製造される。
    [0022] この反応は無溶媒またば適当な溶媒中、 室温ないし加熱下に
    [0023] 行われる。 溶媒としては反応を妨げないものであればどのよう
    [0024] なものでもよ く 、 たとえば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ
    [0025] プロパノ ール、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ク ロ 口 ホル
    [0026] ム、 ベンゼン、 トルエ ン、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァ
    [0027] セ トア ミ ドなど、 またはこれらの混合溶媒があげられる。
    [0028] 一般式 （ I ) の化合物ば、 所望により、 塩酸、 硫酸、 臭化水
    [0029] 素酸、 シユ ウ酸、 マ レイ ン酸、 フマ ール酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸
    [0030] などの無機酸、 有機酸で常法により処理するこ とにより 、 対応
    [0031] する酸付加塩とすることができる。
    [0032] 一般式 （ I ) の化合物およびその酸付加塩は、 以下の薬理実
    [0033] 験の結果から明らかなように、 自然発症性高血圧ラ ッ 卜および
    [0034] 副腎性高血圧ラ ッ トを甩いた実験において降圧作用を示し、 か
    [0035] つ、 0, 9 %食塩水食荷ラ ッ トを用いた薬理実験において利尿作
    [0036] 用を示す。
    [0037] 薬理実験 1 . 自然癸症性高血圧ラ ツ トにおける降圧作用
    [0038] 3 0 〜 3 4週令の雄性自然発症性高血圧ラ フ トを使用した。
    [0039] 血圧及び心拍数の測定は菲観血式血圧測定装置を用い、 ta i l cuf f 法で試験化合物の投与前および投与 5時間後に行つた。 結果ば
    [0040] 第 1表に示した通りである。
    [0041] なお、 用いた試験化合物は次の通りである。
    [0042] 化合物 A : 2 —ア ミ ノ ー 7 — ク ロ ロ ー 2 H— 1 , 4 — ベンゾ
    [0043] チア ジ ン — 3 ( 4 H } —オ ン ' 塩酸塩
    [0044] 化合物 B ： 2 -ァ ミ ノ — S — ト リ フルォロ メ チル— 2 H— 1 ,
    [0045] 1PI ， /IFO "" , , 4 一 べンゾチア ジ ン — 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩 化合物 C : 2 —ア ミ ノ ー 6 , 7 —ジク ロ口 — 2 H — 1 , 4 —
    [0046] ベンゾチア ジ ン 一 '3 ( 4 H ) —オ ン
    [0047] 第 1表
    [0048]
    [0049] 薬理実験 2 . 副腎性高血圧ラ ッ トにおける降圧作用
    [0050] 8週令の雄性 Wistar ラ ッ トー群 5匹をエ ーテルで麻酔し、 左 M腎臓を摘出した。 その後、 ジォキシコ ルチコ ステロ ンァセ テー ト 2 5 mgのペ レ ツ トを背部皮下に埋め込んだ。 飮料水とし ては 1 %食塩水を与えた。 実験には処置 6 〜 8時間後の血圧値 が 1 6 0 na Hgのラ ッ トを使 した。 血圧および心拍数の測定は 非観血式血圧測定装置を用いて試験化合物の投与前と投与 Ί時 間後に行った。 結果を第 2表に示す。
    [0051] なお、 用いた試験化合物は次の通りである。
    [0052] ΟΜΡΙ WIPO 化合物 A : 2 —ァ ミ ノ — ？ — ク ロ 口 — 2 H — 1 ' 4 —ベンゾ チア ジ ン — 3 ( 4 H ) —オ ン - 塩酸塩 化合物 D : 2 — ジメ チルァ ミ ノ — 7 —ク ロ 口 一 2 H — 1 , 4 一べ ンゾチア ジ ン— 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩
    [0053] 第 2表
    [0054]
    [0055] 薬理実験 3 . 0. 9 %食塩水負荷ラ ツ 卜における利尿作用
    [0056] Lipschi の方法 (J. Pharmacol . Exp. Ther. , 7 9 , 9 7 , 1 9 4 3 ) を改変して行つた。 すなわち、 雄性 Wis tar ラ ッ ト 一群 6匹を 1 8時間絶食させ、 さらに 3時間絶食、 絶水させた 後に、 0. 9 %食塩水に懸濁させた試験化合物 2 5 mg/ kgを经ロ 授与した。 その後、 一匹ずつ採尿ケージに入れて 6時間以内に 排泄された尿を採取し、 尿量のほか、 尿中のナ ト リ ゥムおよび カ リ ウムを炎光光度計で、 尿中の塩素をク ロライ ドメ ータ一を 用いて測定した。 結杲を第 3表に示す。
    [0057] 用いた試験化合物は次の通りである。 化合物 A : 2 —ア ミ.ノ ー 7 —ク ロ ロ ー 2 H — 1 ' 4 —ベ ンゾ チア ジ ン — 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩
    [0058] 化合物 D : 2 —ジメ チルア ミ ノ ー 7 —ク ロ ロ ー 2 H — 1 ' 4
    [0059] — ベ ンゾチア ジ ン一 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩
    [0060] 化合物 E : 2 —ア ミ ノ ー 7 —メ ト キ シ — 2 H — 1 > 4 —べン
    [0061] ゾチアジ ン - 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩
    [0062] 第 3表
    [0063]
    [0064] * ： P < 0. 0 5 で対照群に対し有意差がある。
    [0065] ** ： P < 0. 0 1 で対照群に対し有意差がある。
    [0066] 毒性実験
    [0067] 体重 1 8 2 8 g の雄性 ddyマ ウ スに上記薬理実験で用いた
    [0068] O PI
    [0069] ：- ATlO^ 試験化合物 A , Bを経口授与し、 5 日後の死亡匹数を計測して 5 0 %死亡率 （ L DC(3値） を求めたところ、 それぞれ 1 0 0 0 mg kg以上と 5 0 O mgノ kg以下であった。
    [0070] このよ う に、 本発明の化合物は、 本態性高血圧症、 腎性高血 圧症などの高血圧症の治療薬や心性淳腫、 腎性淳腫、 肝性淳腫 などの慢性浮腫の治痠薬として有用である。 特に、 上記試験化 合物 Aは軽度の尿酸排泄性塩利尿作用と血誉攣縮鐃轾作用を拼 有する降圧剤と しての有用性が期待される。
    [0071] 本発明の化合物を医薬として用いる場合は、 それ自体または 治療上許容される適宜の担体、 陚形剤、 希釈剤などと混合し、 錠剤、 穎粒剤、 散剤、 カプセル荊、 シロ ッ プ剤、 注射剤、 坐薬 などの形態で柽ロ的または非逄ロ的に投与することができる。 投与量は、 症伏、 化合物、 薬物に対する反応などによって変 動しう るが、 通常成人 1 日あた 3 〜 1 0 0 mg、 好ましく ば 1
    [0072] 5 〜 3 0 で、 1 回または数回にわたって投与される。
    [0073] 製剤処方例
    [0074] 試験化合物 A 1 5. 0 mg 乳糖 6 9. 5 mg コ ー ンスタ ーチ 2 0. 0 mg 徽結晶セル口ース 1 0. 0 mg タノレク 5. 0 mg ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 5 mg
    [0075] 1 2 0. 0 mg
    [0076] 直径 7. 0 Mの錠剤とする。
    [0077] なお、 一般式 （ E ) の原料化合物ば、 新規化合物であって、 たとえば、 一般式
    [0078]
    [0079] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0080] で表わされる化合物と塩化スルフ リ ル、 N —プロモス ク シ ンィ ミ ドなどのハロゲン化剤とを反応させることにより製造される。 反応は、 好ま し く はベンゼン、 ジォキサン、 ク ロ口ホルムな どの溶媒中、 室温から加温下に進行する。
    [0081] 以下、 実施例および参考冽により本発明を説明するが、 本癸 明はこれにより限定されないことは言うまでもない。
    [0082] 参考例 1
    [0083] 7 — ク ロロ ー 2 H — 1 , 4 一べンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) - オ ン 2 6. 5 gをベ ンゼ ン 4 8 0 m 1に慇濁し、 室温にて攪拌下、 塩化スルフ リ ル 2 1 gを滴下する。 滴下終了後、 徐々 に加温し、 4 0 〜 5 0 にて 2時間攪拌する。 反応終了後、 室: まで冷却 し、 折出した結晶を濾取すると、 融点 2 4 0 〜 2 4 3 'C (分鞣） の 2 , 7 — ジク ロ ロ ー 2 H — 1 4 一 ベ ンゾチア ジ ン 一 3 ( 4
    [0084] H ) —オ ン 3 0 gが得られる。
    [0085] 参考例 2
    [0086] 7 —メ トキシ一 2 H — 1 , ベ ンゾチア ジ ン — 3 ( 4 H )
    [0087] —オ ン 1 1 gをベンゼン 1 0 0 m 1に戀濁し、 室温にて攪拌下、 塩化スルフ リ ル 9. 1 gを滴下する。 滴下終了後、 徐々に加温し、 4 0 〜 4 5 て にて 2時間攪拌する。 反応終了後、 減圧下^媒を Ε OMPI 留去すると、 2 —ク ロロ ー 7 —メ トキシ一 2 H — 1 , 4 —ベン ゾチアジ ン一 3 ( 4 H ) —オンの油伏物 1 2. 5 gが得られる。 これを精製することな く 、 次の反応に供する。
    [0088] 参考例 3
    [0089] 4 ーメ チノレ一 6 — N —メ チゾレスルフ ァ モイ レー 2 H — 1 , 4 一べンゾチアジン— 3 ( 4 H ) 一オ ン 2. 6 gをク ロ 口 ホルム 1 2 0 mlに溶解し、 N—ブロモスク シ ンィ ミ ド 2. 0 gを加え、 室 温から徐々に加温し、 5 0 でで 1時間攪拌する。 反応終了後、 反応液を氷水 1 0 0 mlに注ぎ、 ク ロ 口ホルム層を分取する。 得 られたク ロロホルム層を硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去すると、 2 —ク ロロ ー 4 ーメ チルー 6 — N—メ チルス ルフ ァ モイ ル一 2 H— 1 , 4 —べンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) 一 オ ンの油状物 3, 0 gが得られる。 これを精製することな く 、 次 の反応に供する。
    [0090] 参考例 4
    [0091] 7 —ク ロ 口 一 6 —スルフ ァ モイ ル一 2 H - 1 , 4 _ベンゾチ ァ ジ ン — 3 ( 4 H ) —オ ン 8 3 4 mgをジォキサ ン 5 O mlに溶！？ し、 N—ブロモスク シ ンィ ミ ド 5 3 4 mgを加え、 5 0 〜 6 0 で 1 時間光照射しながら攪拌加熱する。 反応終了後、 反応液は 2 —ブロモ一 7 — ク ロ 口 一 6 —スルフ ァ モイ ル一 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジン — 3 ( 4 H ) —オ ンを舍む溶液としてそのま ま、 次の反応に供する。
    [0092] 上記参考例と同様にして、 以下の原料化合物が製造される。
    [0093] ◎ 2 — ク ロ 口 一 6 — ト リ フフレオ πメ チノレ一 2 H— 1 , ンゾチアジ ン— 3 ( 4 H ) —オ ン、 融点 1 8 3 〜 1 8 5 。c ◎ 2 , 7 , 8 — ト リ ク ロ ロ ー 2 H — 1 , 4 — ベンゾチア ジ ン - 3 ( 4 Η ) 一オ ン、 融点 2 4 0 〜 2 4 5 （分解）
    [0094] ◎ 2 — ク ロ ロ ー 7 — フルオ ロ ー 2 Η — 1 , 4 —ベ ンゾチア ジ ン — 3 ( 4 Η ) 一オ ン、 融点 1 8 5 〜 1 9 0 。c (分解）
    [0095] ◎ 2 — ク ロ 口 一 7 — メ チル 2 H - 1 , 4 一べ ンゾチア ジ ン - 3 ( 4 H ) —オ ン、 油状物
    [0096] ◎ 2 -ブ.口モ ー 4 一 メ チル 6 一モノレホ リ ノ スノレホニゾレー 2 H - 1 , 4 一 べ ンゾチア ジ ン 3 ( 4 H ) 一オ ン、 油伏物
    [0097] ◎ 2 — ブロモ ー 4 一メ チル 6 — スルフ ァ モイ ルー 2 H — 1
    [0098] 4 —ベンゾチア ジ ン — 3 ( 4 H ) —オ ン、 油伏物
    [0099] ◎ 2 —ブロモ 一 4 ー メ チルー 6 — ( , N — ジメ チルスルフ ァ モイ ル） 一 2 H — 1 , 4 一 べ ンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) —ォ ン、 油状物
    [0100] ◎ 2 — ブロモ ー 6 — スノレフ ァ モ イ ノレ一 7 — ク ロ 口 一 2 H — 1 > 4 — ベ ンゾチア ジ ン — 3 ( 4 H ) 一 オ ン、 油伏物
    [0101] ◎ 2 , 6 , 7 — ト リ ク ロ ロ ー 2 H — 1 , 4 — べ ンゾチア ジ ン - 3 ( 4 H ) —オ ン.、 油状物
    [0102] これら油状物で得られた化合物は参考例 2 などの化合物と同 様、 精製することな く 次の反応の原料として用いた。
    [0103] 実施例 1
    [0104] 2 — ク ロ 口 一 7 — メ ト キ シ 一 2 H — 1 , 4 一 べ ンゾチア ジ ン — 3 ( 4 H ) 一オ ン 4. 5 gをク ロ ロホノレム 1 0 O mlに慇濁させ る。 こ の懸濁液に、 室温で攪拌しながら 4 0 %ジメ チルア ミ ン 水溶液 1 5 mlを滴下する。 滴下終了後、 更に室温で 1 時間攪拌 する。 反応液に水 1 0 O mlを加えてク ロ 口ホルム層を分取する。 クロ口ホルム層を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に濃縮する。 得られた残渣を塩酸飽和エタノ ールにとかし塩酸 塩にする。 圻岀結晶を濾取し、 メ タノ ール一 イ ソプロピルエ ー テルの混合溶媒より再結晶すると、 融点 1 9 3〜 1 9 5 で （分 餘） の 2 — ジメ チルァ ミ ノ一 7 —メ ト キシ一 2 H— 1 , 4 —ベ ンゾチアジン— 3 ( 4 H ) 一オ ン '塩酸塩 2. 9 gが得られる。 実施例 2
    [0105] 2 ーブロモー 4 ーメ チノレ— 6 — N—メ チルスノレフ ァ モイ ルー 2 H - 1 , 4 —ベンゾチアジ ン— 3 ( 4 H ) 一オ ン 4 g、 2 8 %ア ンモニア水 5 0 mK ク ロ口ホルム 2 0 0 mlの混合液を 8時 間室温で攪拌する。 反応終了後、 ク 口口ホルム層を分取する。 ク ロ口ホルム層を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に濃縮する。 得られた残渣をシ 'J力ゲルを用いるカ ラムク ロマ ト で精製する。 ク ロ口ホルム ： メ タノ ール = 2 5 ： 1 で溶出す る画分を濃縮し、 残渣をエタノ ールにとかし、 塩酸飽和ヱタノ ールで塩酸塩にする。 圻出結晶を濾取し、 エタノ ールから再結 晶すると、 融点 2 1 5〜 2 1 8 で （分解） の 2 —ア ミ ノ ー 4 — メ チル _ 6 — （Ν—メ チノレスノレフ ァ モイ ノレ） 一 2 Η— 1 , 4 一 ベンゾチアジン一 3 ( 4 Η ) 一オ ン - 塩酸塩 1. 8 gが得られる。 実施例 3
    [0106] 参考例 4で得られた 2 —ブロモー 7 —ク ロ口 — 6 —スルフ ァ モイ ルー 2 H— 1 , 4 — ベンゾチアジ ン一 3 ( 4 H ) —オ ンを 舍むジォキサン溶液にピぺリ ジ ン 1. 5 gを滴下し、 室温にて 1 時間攪拌する。 次いで、 4 0 でにて 1時間攪拌する。 反応終了 後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた油伏物をシリ 力ゲル力ラム ク ロマ ト にて精製する と、 融点 2 2 1 〜 2 2 5 c の 2 — ピペ リ ジノ ー 6 ースノレフ ァ モイ ノレ 一 7 — ク ロ 口 — 2 H — 1 ' 4 — ベ ン ゾチア ジ ン — 3 ( 4 H ) 一オ ン 6 O mgが得られる。
    [0107] 上記実施例と同様にして、 さ らにたとえば、 次の化合物が製 造される。
    [0108] ◎ 2 —ア ミ ノ ー 7 — ク ロ 口 一 2 H— 1 > 4 —ベンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 3 7 〜 2 4 5 で （分解）
    [0109] ◎ 2 — ジメ チルァ ミ ノ 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H — 1 , 4 一べンゾ チア ジ ン— 3 ( 4 H ) ーォ ン ' 塩酸塩、 融点 2 1 0 〜 2 1 7 で
    [0110] (分解）
    [0111] ◎ 2 —ァ ミ ノ — 7 — メ ト キ シ ー 2 H — 1 , 4 一べ ンゾチア ジ ン ー 3 ( 4 H ) 一オ ン · 塩酸塩、 融点 2 1 7 〜 2 2 4 で （分解）
    [0112] ◎ 2 — ジメ チルァ ミ ノ 一 4 — メ チノレ一 6 —モルホ リ ノ スノレホ ニル— 2 H — 1 , 4 — ベ ンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) 一オ ン、 融 点 1 8 7 〜 1 9 0 。c
    [0113] ◎ 2 —ア ミ ノ ー 4 —メ チノレ一 6 —モノレホ リ ノ スノレホニノレ一 2
    [0114] H - 1 , 4 — ベ ンゾチア ジ ン一 3 ( 4 H ) — オ ン ' 塩酸塩、 融 点 2 3 6 〜 2 4 0 -C (分解）
    [0115] ◎ 2 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チルー 6 — スノレフ ァ モイ ルー 2 H — 1 , 4 — ベンゾチア ジ ン— 3 ( 4 H ) 一オ ン、 融点 1 6 6 〜 1 6 9 'C (分解）
    [0116] ◎ 2 — ジメ チルァ ミ ノ 一 4 ー メ チルー 6 — ( N , N — ジメ チ ルスゾレフ ァ モイ ル） 一 2 H — 1 , 4 — ベ ンゾチア ジ ン 一 3 ( 4
    [0117] H ) —オ ン · 塩酸塩 . 1 水和物、 融点 1 0 3 〜 1 0 6 'c
    [0118] ◎ 2 — メ チルァ ミ ノ 一 4 — メ チノレ一 6 — （ N — メ チゾレスルフ
    [0119] OMPI
    [0120] WIP〇
    [0121] ' ァ モイ ル） 一 2 H — 1 , 4 —ベンゾチアジ ン— 3 ( 4 H ) —ォ ン、 融点 1 8 6 〜 1 9 0 で
    [0122] © 2 — ( 4 —メ チル一 1 —ピペラ ジニル） 一 4 ー メ チノレ — 6 - (N—メ チルスルフ ァモイ ル） — 2 H — 1 , 4 一べンゾチア ジ ン一 3 ( 4 H ) 一オ ン · 塩酸塩、 融点 2 4 5 〜 2 4 8 で
    [0123] ◎ 2 —ア ミ ノ ー 7 —メ チノレー 2 H— 1 , 4 ϊンゾチアジン
    [0124] - 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 2 5 〜 2 3 0 て （分解）
    [0125] ◎ 2 — ジメ チゾレア ミ ノ ー 7 一メ チル一 2 H — 1 , 4 —べンゾ チア ジ ン— 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 1 9 5〜 1 9 7 で
    [0126] (分解）
    [0127] ◎ 2 —ア ミ ノ ー 5 , 7 — ジク ロ ロ ー 2 H — 1 , 4 一べンゾチ ァジ ン — 3 ( 4 Η ) —オ ン - 塩酸塩、 融点 2 3 6 ~ 2 3 8 °c ( 分解） "
    [0128] © 2 , 7 — ジァ ミ ノ 一 6 —スルフ ァ モイ ル一 2 H— 1 , 4 一 ベ ンゾチアジ ン一 3 ( 4 H ) —オ ン、 融点 2 1 9 〜 2 2 2 で ( 分解）
    [0129] ◎ 2 —ァ ミ ノ 一 6 — ト リ フルォロ メ チル一 2 H — ί , 4 —ベ ンゾチア ジ ン — 3 ( 4 Η ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 5 5 〜 2 5 9 で （分鞣）
    [0130] ◎ 2 —ジメ チルァ ミ ノ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 2 Η— 1 , 4 一べ ンゾチア ジ ン — 3 ( 4 Η ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 2 了 〜 2 2 8 'C (分鞣）
    [0131] ◎ 2 — イ ソプロ ピルア ミ ノ ー 6 — ト リ フルォロ メ チル一 2 Η — 1 , 4 —ベンゾチア ジ ン— 3 ( 4 Η ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 2 7 〜 2 2 8 'C (分解）
    [0132] OMPI ◎ 2 —ァ ミ ノ 一 6 , 7 — ジク ロ ロ 一 2 H — 1 , 4 —ベ ンゾチ ア ジ ン ー 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 3 4 〜 2 3 9 。c ( 分解）
    [0133] ◎ 2 — ( 4 — メ チルー 1 — ピペラ ジニル） — 6 ， 7 — ジク ロ 口 一 2 H — 1 , 4 — ベ ンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) 一オ ン
    [0134] ◎ 2 — ァ ミ ノ 一 7 — フルオ ロ ー 2 H — 1 , 4 一べンゾチア ジ ン ー 3 ( 4 H ) 一オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 2 5 〜 2 3 2 。c (分解）
    [0135] ◎ 2 — ジメ チルァ ミ ノ 一 7 — フルオ ロ ー 2 H — 1 , 4 — ベ ン ゾチア ジ ン — 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 0 0 〜 2 0 3 'C (分解）
    [0136] ◎ 2 — （ 4 ー メ チノレ 一 1 — ピぺラ ジュノレ） 一 7 — フノレオ ロ ー 2 H - 1 , 4 —ベンゾチア ジ ン — 3 ( 4 H ) —オ ン . 塩酸塩、 融点 2 8 5 〜 2 8 7 て （分解）
    [0137] ◎ 2 — ジメ チノレア ミ ノ 一 6 — スノレフ ァ モイ ノレ一 7 — ク ロ ロ ー 2 H - 1 , 4 — ベンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) —オ ン、 融点 1 6 4〜 1 6 9 。c (分解）
    [0138] ◎ 2 - ( 4 —.メ チル ー 1 ー ピペラ ジニノレ） 一 6 — ス ルフ ァ モ イ ノレー 7 — ク ロ 口 一 2 H — 1 , 一 ^ ^ ンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) 一オ ン、 融点 2 3 0 〜 2 3 3 （分解）
    [0139] ◎ 2 —ァ ミ ノ 一 6 — スノレフ ァ モイ ノレ 一 7 — ク ロ ロ ー 2 H — 1 , 4 一 べ ンゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) — オ ン、 融点 2 1 9 〜 2 2 2 °c (分鞣）
    [0140] ◎ 2 — ア ミ ノ ー 7 , 8 — ジク ロ ロ — 2 H — 1 , 4 — ベ ンゾチ ア ジ ン ー 3 ( 4 H ) —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 5 3 〜 2 5 6 ( 分解） ◎ 2 — ジメ チルァ ミ ノ 一 7 , 8 — ジク ロ ロ 一 2 H— 1 , 4 — ベンゾチアジ ン — 3 ( 4 H ) —オ ン、 融点 1 9 0 〜 1 9 2 で
    [0141] ◎ 2 - ( 4 —メ チル一 1 - ピペラ ジニル） — 7 , 8 — ジク ロ π - 2 H - 1 , 4 一べンゾチア ジン一 3 ( 4 H ) —オ ン、 融点
    [0142] 2 0 8 〜 2 1 0 'C
    [0143] ◎ 2 —ア ミ ノ ー 5 , 8 — ジメ ト キシー 2 H— 1 一べンゾ チア ジ ン 一 3 ( 4 H ) —オ ン
    [0144] ◎ 2 —ア ミ ノ ー 6 —ブロモー 7 — ク ロ 口 一 2 H 1 , 4 一べ ンゾチアジ ン一 3 ( 4 H ) 一オ ン
    [0145] ◎ 2 — ジメ チノレア ミ ノ 一 6 —ブ口モ ー 7 — ク ロ 口 一 2 H— 1 , 4 一べンゾチア ジン一 3 ( 4 Η ) —オ ン
    [0146] ◎ 2 - ( 4 ーメ チ レー 1 ー ピペラ ジニル） 一 6 —ブロモー 7 一 ク ロ ロ ー 2 Η— 1 , 4 一べンゾチアジ ン一 3 ( 4 Η ) 一オ ン
    [0147] 本発明を上述の明細書およびそれに包舍される実施例により 十分に説明したが、 本発明の精神と範囲に反することなく種々 に変更、 修飾するこ とのできるものである。
    [0148] ¾£
    [0149] ΟΜΡΙ
    [0150] v/ir-o o
    权利要求:
    Claims
    請求の範囲
    一般式
    〔式中、 X 1 は水素、 ノヽ ロゲン、 低級アルキル、 低級アルコ キ シ、 ト リ フルォ ロ メ チル、 スノレフ ァ モイ ル、 N —低級アルキル スルフ ァ モイ ノレ、 N， N — ジ低級ァノレキルスルフ ァ モイ ノレ、 モ ルホ リ ノ スルホニルを、 X - はハ ロゲン、 低級アルキル、 低級 アルコ キ シ、 ト リ フルォ ロメ チル、 スゾレファモイ ル、 N —低級 アルキルスノレフ ァ モイ ル、 N , N — ジ低級アルキノレスゾレフ ァ モ ィ ル、 モルホ リ ノ スノレホニルを、 R は水素、 低級アルキルを、
    R 1 、 R 2 はそれぞれ水素、 低級アルキルを示すか、 または R 1 、 R 2 は隣接する窒素原子とともに複素璟を形成し、 その環は N
    - R 3 ( R 3 は低級アルキルを示す。 ) または酸素原子が介在 していて もよい。 〕
    で表わされる 1 , 4 一 べンゾチアジ ン 一 3 —オ ン誘導体または その製薬上許容されう る酸付加塩。
    2 . 2 —ァ ミ ノ 一 7 — ク ロ 口 — 2 H — 1 , 4 一 べ ンゾチア ジ ン ー 3 ( 4 H ) —オ ンまたはその製薬上許容されう る酸付加塩 である請求の範囲第 1 項記載の化合物。
    3 . 2 —ア ミ ノ ー 6 , 7 — ジク ロ 口 一 2 H — 1 , 4 一 べ ンゾ チアジ ン _ 3 ( 4 H ) —オ ンまたはその製薬上許容されう る酸 付加塩である請求の範囲第 1 項記載の化合物。
    Ο ΡΙ WIPO
    4. 2 —ア ミ ノ ー 6 — ト リ フルォ ロ メ チル— 2 H — 1 ' 4 — ベンゾチアジ ン一 3 ( 4 H ) —オ ンまたはその製薬上許容され うる酸付加塩である請求の範囲第 1項記載の化合物。
    5. 請求の範囲第 1項記載の化合物と製薬上許容されうる担 体とを舍有する医薬組成物。
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPS59170081A|1984-09-26|
    JPS6251956B2|1987-11-02|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1984-09-27| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1984-09-27| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): BE DE FR GB SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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