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    公开号:WO1984003440A1
    申请号:PCT/JP1983/000070
    申请日:1983-03-05
    公开日:1984-09-13
    发明作者:Isao Sugimoto；Kazunori Togo；Kozo Sasaki；Atsushi Yamagata；Akira Kuchiki
    申请人:Kanebo Ltd；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 持続性二 フ エ ジ ピ ン製剤
    [0003] 本発明は - フ エ ジ ピ ン の新規る製剤に係 ] 、 詳 し く は易吸収性であ かつ持続性のニ フ ェ ジ ピ ン製剤に闋 する
    [0004] 二 フ エ ジ ピ ン は優れた冠血管拡張作用 よび降圧怍 用を有するが、 その反面水に難溶で体内への吸収性が 不良であ ！） 、 しかも代謝 · 排泄が速いとい う 欠点があ る
    [0005] しか して、 二 フ エ ジ ピ ンは現在狭心症発作治療剤と して賞用されているが、 狭心症発 ^は予告な しに来襲 し、 それに対 しては緊急の投薬と速効性が要求され、 そのために二 フ エ ジ ピ ンを易吸収性 （ 速効性 ） と した 製剤が種 々 提案されている。 例えば、 二 フ エ ジ ピ ンを 液状ポ リ エ チ レ ング リ コ ー ノレ に溶解 し、 こ の溶液を軟 カ プセ ル に充填する方法 （： 特開昭 4 8 - 2 8 6 2 1 号 公報 ） 、 二 フ エ ジ ピ ンを固溶体と し製剤化する方法 （ 基礎 と臨床、 第 1 3 卷、 1 6 4 3 頁、 1 9 7 9 年 ） な どがそれである
    [0006] かかる易吸収性の製剤は、 - フ エ ジ ピ ンが容易に体 内へ吸収され、 その血中濃度が速やかに高値に達する の で確かに狭心症発^の治療には適している。 しかし —方、 かかる易吸収性製剤においては、 二フ エジ ピ ン の代謝、 排泄も ま た速やかであ ] 、 その血中濃度は急 速に低下して しま う 。
    [0007] しか して、 二 フ エ ジピ ン の治療上の適用につ ては、 単に狭心症発^の治療に止ま らず、 狭心症の予防る ら びに高血圧症の治療が期待でき る。 かかる 目的に対し ては、 二 フ エ ジ ピ ン が容易に吸収される ことのほかに、 その血中濃度が出来るだけ長時間にわたって一定の有 効値に保持される こ とが要求される。
    [0008] 本発明の 目的は、 二 フ エ ジ ピ ン が容易に吸収される と と も に、 1 回の服用に よって長時間にわたって血中
    [0009] - フ ェ ジ ピ ン濃度が一定の治療上の有効値範囲に維持 される - フ エ ジ ピ ン製剤、 即ち易吸収性と持続性とを 兼ね備えた二 フ エ ジ ピ ン製剤を提供する こ と にある。
    [0010] 末発明の他の目 的は、 狭心症および高血圧症の予防 • 治療に用いて好適 - フエジ ピ ン製剤を提供する こ とにある。
    [0011] 即ち、 本発明は下記の組成物 および （B) をニフ ェ ジ ピ ン の重量比で 1 5 ： 8 5 〜 5 0 ： 5 ひ の割合で 配合してるる持続性ニフ ェ ジピ ン製剤である。 組成物 （A ) ： 平均粒子径 5 以下の 二 フ エ ジ ピ ン微 粉末を有効成分 と する速放出性製剤組成 物。
    [0012] 組成物 （B ) ： 平均粒子径 5 以下の 二 フ エ ジ ピ ン微 粉末を有効成分 と し、 かつ表面部に無毒 性の水難溶性物質 と腸溶性高分子 と か ら る被膜を 施与された遅放出性製剤組成 物。
    [0013] こ こ で、 速放出性製剤組成物 と は、 上記二 フ エ ジ ピ ン微粉末それ 自 体、 あ る いは該微粉末を通常の医薬添 加物 と共に常法に従って穎粒、 細粒等 と した も の を云 う 。 ま た遅放出性製剤組成物と は 、 上記の速放出性製 剤組成物 と 同様の製剤組成物に さ らに特定の徐放出化 手段を 沲 した も のであ る。 かかる組成物 と組成物 ( B と か ら成る本発明の製剤の有効性ない し特徴は、 本発明の製剤 a ( 実施例 1 ) と 従来の固溶体製剤 （ 比 較製剤 ィ ） および - フ エ ジ ピ ン微粉末を常法に従って、 単に穎粒 と した も の （ 比較製剤 α ) をそれぞれ投与 し た場合における血中 ニ フ ェ ジ ピ ン濃度の対比 （： 試験例
    [0014] 1 、 第 1 図 ） か ら明 らかであ る
    [0015] すな わち 、' 第 1 図はそれぞれ 二 フ エ ジ ピ ン 2 0 を 含有する上記 3 種の製剤をビ ー グル犬に経口投与 し、 投与後の血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度の推移を調べた も の で あるが、 この結果か ら明 らか よ う に、 固溶体製剤 （ 比較褽剤 ィ ） よ び微粉末顆粒 （ 比較製剤口 ） におけ る血中濃度は投与後速やかに上昇し、 かつ極めて高い 値に達するが、 その後急速に低下 して しま う 。 かかる 投与初期の高濃度は副^用の面か ら好ま し ぐ る く 、 ま た急速る血中濃度の低下は持続性の点で失格で あ る。
    [0016] これに対 して、 本発明製剤 a では、 血中濃度曲線は 極めて平坦 ¾ パタ ー ンを示 し、 血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度 は投与 1 時間後か ら 9 時間後に至る合計約 8 時間に わ たって 4 0 〜 6 O ng wの範囲内に維持されてお ]) 、 かつ投与初期の血中濃度上昇 も 十分満足すべき も の で あって、 持続性製剤と して好適に用い得る こ と がわか る
    [0017] 以下に末発明製剤の搆成 ¾ らびに製造法について詳 述する。
    [0018] まず、 本発明の製剤においては、 有効成分 と して平 均粒子径が 5 #以下、 好ま し く は 1 〜 4 # の微粉末伏 - フ エ ジ ピ ン を用いる こ と を第 1 の特徵とする 。
    [0019] かかる ニ フ ェ ジ ピ ン微粉末は、 曰
    [0020] SB伏 - フ エ ジ ピ ン ( 通常その平均粒子径は 3 0 # 以上であ る ） を、 ボ ー ノレ ミ ノレ 、 ジェッ ト ミ ノレ 、 雷塊機 どを用いる常法に よ つて粉砕 し、 さ らに必要に応 じて これを分級する こ と に よって容易に得る こ とができ る。
    [0021] しか して、 上記の平均粒子径 5 ^以下 との要件は、 後に述べる特定の徐放出化手段と共に、. 持続性製剤に 求め られる薬物の易吸収性と血中薬物濃度の持続性と の 2 つの要請を満足せ しめる上で重要な も のである。
    [0022] 即ち第 2 図は、 平均粒子径が 2. 1 · 、 5. 0 よび
    [0023] 9. 6 # の二 フ エ ジ ピ ン徵粉末をそれぞれ用いて得 られ た製剤 〔 順に本発明邀剤 a 、 本発明製剤 b 、 およ び比 較製剤ハ （ 試験例 2 参照 ） 〕 を ビ ー グル犬に投与 した 時の血中 - フ ヱ ジ ピ ン濃度の推移を示 したも の で あ る が、 この結果か ら明 らかる よ う に、 本発明製剤 a ( 二 フ エ ジ ピ ンの平均粒子径 2. 1 ：) および b ( 同 5. 0 u
    [0024] ：) では、 血中二 フ エ ジ ピ ン濃度は投与 1 時間後には 4 0 ngノ; ^ を越え、 その後 8 〜 9 時間 目 に至るま で約 4 0 〜 6 O ngノ の一定範囲内に保持される の に対 し、 比 較製剤ハ （ 同 9. 6 ） では、 二 フ エ ジ ピ ン の血中濃度 が 4 O n gノ に達するの に投与後約 3 時間 も要 し、 し かも約 7 時間後には 4 0 ng ^以下 と 吸収性、 持 続性と も に不良である。 - ブ ェ ジ ピ ン の持続性製剤を調製するに際し、 有効 成分と して易吸収性の二 フ エジ ピ ン固溶体を用 、 そ の一部を徐放性とする こ と も考え られるが、 本発明者 らの研究結果によれば、 固溶体の場合には、 これを徐 放性とすると投与後消化管内に いて吸湿によ ] ニ フ ェ ジピ ン が結晶伏に析出 してその吸収性が低下する傾 向がみられ、 長時間一定範囲の二 フ エ ジ ピ ン血中濃度 を維持でき難いこ とが明 らか とるっている。 従って実 用上望ま しい持続性二 フ エ ジ ピ ン ¾剤は、 -平均粒子径
    [0025] 5 ^"以下の二 フ エ ジ ピ ン微粉末を甩いる本発明に よつ ては じめて得られるのである。
    [0026] 本発明の製剤の他の特澂の 1 つは、 上記 - フ エジ ピ ン微粉末を用いて速 ¾出性製剤組成物 （ 組成物 A と 後記特定の徐放出化手段を施した遅放出性製剤組成物
    [0027] ( 組成物 B ) と を調製し、 それ らを所定の配合比で配 合する こ とにある。
    [0028] 組成物 （A) は前に定義した如 く 、 二 フ エジ ピ ン微粉 末それ自体、 あるいは該微粉末を賦形剤、 増量剤、 結 合剤 どの医薬添加物と共に常法に従って穎粒伏ある
    [0029] は細粒伏等と したも のである。 この組成物 （A) は投
    [0030] OMPI
    [0031] /Ιί·Ό 与時速やかに易吸収性の - フ ェ ジ ピ ン 微粉末を放出 し， 主と して血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度の早期上昇を与える。
    [0032] 一方、 組成物 （B) は 、 二 フ エ ジ ピ ン微粉末を上記の 組成物 （A) の場合と 同様に顆粒伏あ る いは細粒伏等 と した後、 これに薬学的に許容される無毒性の水難溶性 物質 （ 以下単に難溶性物質 と う ） と腸溶性高分子と から る る被膜を コ ー テ ィ ン グする こ と に よって得 られ る 。 こ の場合、 コ ー テ ィ ン グ被膜 と して難溶性物質 と 腸溶性高分子 とか ら ¾ る混合被膜を用い る こ と は、 本 発明の ま 一つの重要な特徴を す も の で あ ]) 、 これ に よ つ て 二 フ ェ ジ ピ ン の緩慢かつ持続的る放出が保証 され、 血中 二フ エ ジ ピ ン濃度は長時間一定値範囲 に保 持される れに代えて難溶性物質 ある は腸溶性高 分子を単独で用いて コ ー テ ィ ン グ を行い、 これ を組成 物 （A) と配合 して も 前者 （ 比較製剤 二 ） では - フ エ ジ ピ ン の放出が過度に遅延する ためその利用率が低下 し， 一方、 後者 （ 比較製剤ホ ） では逆に放出が速す ぎる た め、 血中 - フ エ ジ ピ ン濃度の急速 低下を来 し、 いず れ も 本発明製剤 （ 末発明製剤 a ：) 同様の効果は期待で き ¾ （ 試験例 3 ， 第 3 図参照 ） 。 組成物 （B) で用い る難溶性物質 と しては油脂類 と ェ チノレ セ ル ロ ー ス が代
    [0033] 。
    [0034] W1PO一 表的 ¾ も のである。 こ こで油脂類とは具体的には、 第 十改正日 本薬局方に収載されている硬化油、 あ るいは 第四版食品添加物公定書に収載されている グ リ セ リ ン 脂肪酸エ ス テ ル等を云い、 硬化油と しては例えば魚油， 鯨油、 大豆油な どに水素添加 したも のがある。 また、 グ リ セ ！； ン脂肪酸エ ス テ ノレは、 モ ノ ， ジ ， および ト リ エ ス テル のいずれであって も よ い。 これら難溶性物質 は 2 種以上を併用する こ と も でき る。
    [0035] 腸溶性高分子と しては、 通常の腸溶性襄剤に適用さ れるセノレ ロ ー ス ァ セ テ 一 ト フ タ レ ー ト 、 ヒ ド ロ キ シ フ。 口 ピ ノレ メ チ ノレ " έ ノレ 口 一 ス フ タ レ ー ト 、 メ タ ク リ ノレ酸 ー メ タ ク リ ノレ酸 メ チ ノレ共重合体な どが使用でき 、 これら も また必要に応 じて 2 種以上を併用 しても よ 。
    [0036] 以上の如き難溶性物質と腸溶性高分子 とを混合する 場合、 その組合せには種々 の ものがあるが、 こ こで好 ま しい組合せの一例を挙げれば、 例えば硬化油と ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト 、 硬 fヒ油 と メ タ ク リ ノレ酸 - メ タ ク リ ノレ酸 メ チ ノレ共重合体、 グリ セ リ■ ン モ ノ ス テ ア レ ー ト と ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト等がある。 また、 それ らの混合 比は、 用 る難溶性物質ある は腸溶性高分子-の種類
    [0037] O PI 等に よって も 若干異 るが、 一般には難溶性物質 と腸 溶性高分子 と を 重量比で 1 ： 5 〜 5 ： 1 、 特に 1 ： 2
    [0038] 〜 2 : 1 の範囲で混合使用する のが好ま しい。
    [0039] コ ー テ ィ ン グ方法 と しては、 上記の難溶性物質 と 腸 溶性高分子 と を 、 それ ら の共通溶媒、 例えば エ タ ノ ー ノレ 、 ジ ク ロ ノレ メ タ ン等に混合溶解 し、 こ の溶液をパ ー ン コ ー テ ィ ン グ法、 流動層 コ ー テ ィ ン グ法る ど常法に 従って前記の顆粒あ る いは細粒等に コ ー ティ ン グする 方法が使用で き る
    [0040] コ ー テ ィ ン グ は コ ー テ ィ ン グ被膜の組成、 被 コ 一テ ィ ン グ物の形伏、 粒度等に よ って異 ]) 一概には 云え いが、 一般には固形分増加銮で 7 〜 1 0 0 重量 の範囲 と する のが よ い。
    [0041] 以上の如 く して得 られる組成物 （A) と組成物 （B) と か ら本発明 の ¾剤を調製する。 こ の場合、 組成物
    [0042] (B) の配合比が 二フ エ ジピ ン の重量比で 1 5 ： 8 5 〜 5 0 : 5 0 、 好ま し く は 2 0 ： 8 0 〜 4 0 ： 6 0 の範 囲 と る る よ う にする。 両組成物の配合割合が上記の範 囲外である と 、 投与初期の血中濃度上昇およ びノ ま た は血中濃度持続時間が不十分 と なっていずれにせよ 良 好な持続性製剤は得 られる い （ 試験例 4 ， 第 4 図参照
    [0043] OMPI 本発明製剤の剤型と しては非圧縮型が好ま し く 、 特 に両組成物 （A) ， （B) を ずれ も 穎粒伏あるいは細粒 伏と しておき 、 これを単に混和するか、 も しく はこれ をさ らにカ プ セ ノレ に充填してカ プセ ノレ剤とする のが よ い。 な 、 場合に.よっては、 両組成物 （A) ， （JB) は、 これを予め配合する こ とな く 同時服用 して も よ く 、 か かる 態様も 本発明に包含される。
    [0044] 本発明製剤の用法、 用量は、 投与目的、 投与対象等 によって異 るが、 例えば,後述の実施例 1 の本発明製 剤 a の場合であれば、 1 回 1 力 プセ ノレ の投与で成人に おける 二 フ エ ジ ピ ン の最低有効血中濃度と云われてい る 3 O ngノ ^以上 を約 9時間にわたって保持する こ と が可能であ ]) ( 試験例 5 ， 第 5 図参照 ） 、 従ってかか る値を一つの指標と して決定する こ とができ る。
    [0045] すなわち、 本発明製剤 a ( - フ エ ジ ピ ン 2 0 含有 カ プ セ ル剤 ） の場合には、 狭心症および高血圧症の治 療およ び予防のいずれの場合も 通常 1 回 1 カ プ セ ノレ を 8 2 時間毎に服用すればよ
    [0046] 以下、 実逾例および試験例を挙げて、 本発明をさ ら に具体的に説明する
    [0047] O PI 実施例 1
    [0048] カ プ セ ノレ剤
    [0049] (1)組成物 （A) の調製
    [0050] 〔 A - 1 〕 ： 平均粒子径 2. 1 の - フ エ ジ ピ ン微粉 末 2 0 0 ^ 、 乳糖 1 5 0 、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 80
    [0051] 9 、 結晶セ ル ロ ー ス 2 5 0 ^ よ びカ ル ボ キ シ メ チ ノレ セ ル ロ ー ス カ ノレ シ ゥ ム 3 0 0 の混合物に、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ノレ ロ ー ス 2 0 ^ を水に溶か して加え十分 練合 した。 これを円筒式製粒機で造粒 した後マ ル メ ラ ィ ザー を用いて丸伏 と し、 5 0 °Cで 1 2 時間乾燥して
    [0052] 1 0 0 ^中に二 フ エ ジ ピ ン 2 0 を含む穎粒 （ 粒度 12 〜 3 2 メ ッ シ ュ ） を得た。
    [0053] C - 2 ] ： 平均粒子径 5. 0 の ニ フ エ ジ ピ ン微粉 末 2 0 0 を用 るほかは、 上記 ！： Α - ι 〕 と全 く 同 様に して 1 0 0 ^中に二 フ エ ジ ピ ン 2 を含む顆粒
    [0054] ( 粒度 1 2 〜 3 2 メ ッ シ ュ ） を得た。
    [0055] (2)組成物 (Β) の調製
    [0056] C Β - 1 〕 ： 上記組成物 ！： A — 1 ：] の 5 0 Q 9 をコ 一テ ィ ン グパ ン に入れ、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト.〔 商品名 Η Ρ - 5 5 ， 信越化学ェ 業 （株） 〕 0 0 9 、 グ リ セ リ ン モ ノ ス テ ア レ ー 400 9 、 ト リ ァ セ チ ン 7 0 ^ 、 エ タ ノ ー ノレ 4, 5 0 0 およ び ジ ク ロ ノレ メ タ ン 4, 6 3 0 ょ ]} ¾ る コ ー テ ィ ン グ液 を用いて、 顆粒重量が 8 8 0 に な る ま でス プ レ ー コ 一テ ィ ン グを行い コ ー テ ィ ン グ顆粒を得た。
    [0057] [ ： B - 2 〕 ： 組成物 〔 A - 1 〕 5 0 0 に代えて組 成物 〔 A - 2 〕 5 0 0 を用 るほかは、 上記 〔 B - 1 〕 の場合と全 く 同様の操 ^を 施して同 じ く コ ーテ ィ ン グ顆粒を得た。 ， £ - 3 ： コ ー テ ィ ン グ液の組成中 、 グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 4 0 0 に代えて、 硬化油 （ 第十改 正日 ： Φ:薬局方 ） 3 0 0 を用 るほかは、 上記 ！： B - 1 〕 と全 く 同様に して同 じ く コ 一 ティ ング穎粒を得た c (3)カ プ セノレ剤 （： 末発明製剤 ） の調製
    [0058] 上記で得 られた組成物 （A) と組成物 （B) を第 1 表に 示す組成、 配合比で混和 し、 各混合物を 3 号硬カ プセ ノレ に充填 して 、 それぞれ 1 カ プ セ ノレ中に二 ブ ェ ジ ピ ン 2 0 を含有する 5 種の カ プセ 剤 （ 末発明製剤 a , b ， c ， d ， e ) を得た。
    [0059] OMPI 組 成 配 合 比 * 製 剤
    [0060] 組成物（ 組成物 （B) 組成物- (A) 組 a A - l - 1 o 0 1 U b A - 2 - 2 3 0 7 0 c A - l B - 3 1 5 8 5 d // // 3 0 7 0 e // // 5 0 - 5 0 来 二 フ エ ジ ピ ン の重量比 と して 実 施例 2 顆粒剤
    [0061] (1)組成物 （Α) の調製 平均粒子径 2. 2 ί の 二 フ エ ジ ピ ン微粉末 1 0 9 、 乳 糖 2 0 0 ^ およ び ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 1 8 0 の混 合物に、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 1 0 ^ を水に 溶解 して加え、 練合、 造粒 した後、 6 0 °C で 1 時間乾 燥し、 分級 して粒度 1 4 〜 2 4 メ ッ シ ュ の穎粒を得た。
    [0062] (2)組成物 （B ) の調製 平均粒子径 2. 2 の 二 フ エ ジ ピ ン微粉末 2 0 Ψ 、 乳 糖 5 0 0 ^ 、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 4 5 .0 およ び ヒ ド ロ キ シ プ α ピ ノレ セ ノレ α — ス 3 0 を用 、 上記（1) と 一 OMPI WlPO 同 様に して 1 4〜 2 4 メ ッ シ ュ の顆粒を得た。 この穎
    [0063] ぁ の 5 0 0 を コ ー テ ィ ン グパ ン に入れ れにメ タ
    [0064] ク リ ノレ酸 — メ タ ク リ ノレ酸 メ チ ノレ共重合体 〔 商品名
    [0065] ィ ド ラ ギ ッ ® L " ， Rohm piiarm. 〕 5 0 ^ 、 グ リ セ
    [0066] リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 4 0 ^ お よ びエ タ ノ ー ノレ 1000
    [0067] 9 よ ！） る る コ ー ティ ン グ液を顆粒 カ 8 0 0 に
    [0068] る ま で、 ス レ コ 一テ ィ ン グ し、 コ ー テ ィ ン グ
    [0069] を得た
    [0070] (3)顆粒剤 （ 本発明製剤 ：） の調製
    [0071] 上記の組成物 （A) 2 0 0 と組成 '物 （B) 8 0 0 ^ を
    [0072] 十分混和 し、 これを 1 づっ分包 して 1 包中 に速放出
    [0073] 性 -フ エ ジ ピ ン 5 ^ と遅放出性二 フ エ ジ ピ ン 1 0 ^¥ (
    [0074] 合計 1 ) を含む穎粒剤を得た
    [0075] 実 施例 3
    [0076] 穎粒剤
    [0077] 実 沲例 2 - (2) ( 組成物 （B) の調製 ：） の コ ー テ ィ ン グ
    [0078] 液の組成中 、 グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 4： 0 ^ に代
    [0079] えてェ チ ノレ セ ル ロ ー ス 5 0 を用いるほかは実施例 2
    [0080] と全 く 同様に して、 同 じ く 1 包中に速放出性 - フ エジ
    [0081] ピ ン 5 と遅放出性二 フ エ ジ ピ .ン 1 0 を含む顆粒剤
    [0082] を得た。 ノ 〜一 。 - ' 試験例 1 〜 4
    [0083] ビ ー グノレ犬投与時の血中 二 フ エ ジ ピ ン
    [0084] 以上の実沲例 3 で得 られた製剤について、 ビ ー グノレ犬投与時の血中 二 フ ヱ ジ ピ ン濃度の経時変化を調 ベた 0
    [0085] 試験方法 ： 体重 8 〜 1 1 k の ビ ー ダノレ犬 5 頭に、 ' 1 頭当 ]) 二 フ エ ジ ピ ン と して 2 0 相当の製剤を経 口投 与 し、 経時的に採血 して血中 の 二 フ エ ジ ピ ン濃度を
    [0086] E C Dガス ク ロ マ ト グ ラ フ 法に よ 求めた。 結果は ビ ー グノレ犬 5 頭の平均値で示 した。
    [0087] ( 試験例 1 ) 本発明製剤 と 易吸収性固溶体製剤お よ び易吸収性微粉末製剤 と の比較
    [0088] A.供試製剤
    [0089] (1)実 施例 1 で得 られた本発明製剤 a
    [0090] (2)易吸収性固溶体製剤 （ 比較製剤ィ )
    [0091] ダ ラ -ユ ー糖 9 2 0 を噴霧造粒機に入れ、 こ れに ニ フ エ ジ ピ ン 2 0 ^ と ボ リ ビ ニノレ ピ ロ リ ド ン ( 平均分子量 4 万 ） 6 0 を ジク ロ ノレ メ タ ン に溶 解 した溶液を噴霧 コ ーテ ィ ン グ して得 られた穎粒 剤 （ 1 ^ 中 に - フ エ ジ ピ ン 2 を含む ）
    [0092] ）易吸収性微粉末製剤 （ 比較製剤 口 )
    [0093] OMPI 070
    [0094] - 16 - 実 施例 1 の組成物 〔 A - 1 〕 。
    [0095] B.試験結果
    [0096] 各 ¾剤投与時の血中 二フ エ ジ ピ ン濃度の推移を第 1 図に示 した。
    [0097] ¾ 、 実施例 2 およ び 3 で得 られた穎粒剤をそれ ぞれビ ー グル犬に投与 した時の血中 - フ エ ジ ピ ン濃 度も 第 1 図の本発明製剤 a とほぼ同様の推移を示 し、 いずれの場合も 投与 1 時間後か ら約 8 時間にわたつ て血中濃度は 4 0 〜 6 0 ng mi の範囲に保持された。 ( 試験例 2 ) 二 フ エ ジ ピ ン の平均粒子径と血中 二 エ ジ ピ ン濃度変化
    [0098] A.供試化合物
    [0099] (1)実施例 1 で得られた本発明製剤 a ( 平均粒子径 2. 1 の - フ エ ジ ピ ン を使用 ）
    [0100] (2)実沲例 1 で得 られた本発明裂剤 b ( 平均粒子径
    [0101] 5. 0 # の 二 フ エ ジ ピ ン を使用 ）
    [0102] ）以下の比較例製剤ハ （ 平均粒子径 9. 6 の - フ ェ ジ ピ ン を使用 ）
    [0103] 平均粒子径 9. 6 の - フ エ ジ ピ ン微粉末を用い るほかは実 施例 1 の本発明製剤 a の調製方法と全 く 同様に して得 られた カ プセ ル剤 （ 1 カ プセ 中 に 二 フ エ ジ ピ ン 2 0 » を含有する ）
    [0104] B.試験結果
    [0105] 上記の 3 種の製剤をそれぞれ投与 した時の血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度の推移を第 2 図に示 した。
    [0106] ( 試験例 3 ) コ一テ ィ ン グ被膜の組成 と血中 二 フ ジ ピ ン濃度変化
    [0107] A.供試化合物
    [0108] (1)実 拖例 1 で得 られた本発明 製剤 a ( 難溶性物質 と腸溶性高分子を併用 ）
    [0109] (2)以下の比較製剤二 （ 難溶性物質単独使用 ）
    [0110] 実 施例 1 の組成物 〔 A - 1 〕 と以下の通 ]J 調製 した遅放出性組成物 〔 - 1 〕 と を、 二 フ エ ジ ピ ン換算で 3 0 ： 7 0 C w/w ) の割合で混和 し、 こ れを 3 号硬力 プセ ノレ に充填 して得 られた 力 プセ ノレ 剤 （ 1 カ プセ ノレ 中 に - フ エ ジ ピ ン 2 0 ^を含む ） 遅放出性組成物 〔 B' 〕 の調製 ：
    [0111] コ ー テ ィ ン グ液 の組成中 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト 4 0 0 9 と グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 4 0 0 の代 j に グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 5 0 0 ^ を単独で用いるほかは 実 施例 1 の組成物 〔 Β - ι 〕 の調製方法 と全 く 同 PGT JP83/00070
    [0112] 18 一 様に して調製 した
    [0113] (3)以下の比較製剤ホ （ 腸溶性高分子単独使用 ）
    [0114] 実旖例 1 の組成物 〔 A 〕 と以下の通 i 調製 した遅放出性組成物 ！： Β' - 2 〕 と を、 二フ エ ジ ピ ン換算で 3 0 ： 7 0 ( w/w ) の割合で混和 し、 こ れを 3 号硬力 プセ ノレ に充填 して得 られた 力 プセ ノレ 剤 （： 1 カ プ セ ル中に - フ エ ジ ピ ン 2 0 を含む ） c 遅放出性組成物 〔 Βγ - 2 〕 の調製 ：
    [0115] コ ー テ ィ ン グ液の組成中 、 ヒ ドロ キ シ フ。 口 ピノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト 4 0 0 ^ グ、 リ セ リ ン モ ノ ス テ ア レ ー ト 4 0 0 ^ の代 ！） に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト 5 0 0 を 単独で用いる ほかは実 施例 1 の組成物 ！： B - 1 〕 の調缓方法 と全 く 同様に して調製 した
    [0116] B.試験結果
    [0117] 各製剤投与時の血中 - フ エ ジ ピ ン濃度の推移を第 3 図に示 した。
    [0118] ( 試験例 4 ) 組成物 （A) と組成物 （B) の配合比と 中 =フ ェ ジ ピ ン濃度変化
    [0119] ん供試化合物
    [0120] (1)以下比較製剤へ （ 速放出性 - フ エ ジ ピ ン ： 遅放
    [0121] O PI 出 '性ニ フェ ジ ピ ン = 1 0 : 9 0 ( w/ ) ) 実施例 1 の組成物 ！： A - 1 〕 と組成物 ！： B - 3 〕 と を 二 フ エ ジ ピ ン換算で 1 0 ： 9 0 ( /w ) の 割合で混和 し、 これを 3 号硬カ プ セ ル に充填 して 得られたカ プ セ ノレ剤 （ 1 カ プ セ ノレ 中 に 二 フ エ ジ ピ ン 2 0 ^を含む ） 。
    [0122] (2)実施例 1 で得られた本発明製剤 c ( 速放出性二 フ エ ジ ピ ン ： 遅放出性 -フ エ ジ ピ ン - 5 8 5
    [0123] (3)実 施例 1 で得られた-本発明製剤 d ( 速放出性二 フ エ ジ ピ ン ： 遅放出性 - フ エ ジ ピ ン = 3. 0 7 0
    [0124] (4)実施例 1 で得られた本発明製剤 e ( 速放出性二 フ エ ジ ピ ン ： 遅放出性二 フ エ ジ ピ ン = 5 0 5 0
    [0125] C wノ w J )
    [0126] (5)以下の比較製剤 ト （ 速放出性二 フ エジ ピ ン ： 遅 放出性 -フ エ ジ ピ ン = 6 0 ： 4 0 ( /w ) )
    [0127] 実施例 1 の組成物 ！： A - 1 〕 と組成物 [： B - 3 〕 と を、 - フ エ ジピ ン換算で 6 0 ： 4 0 C w ) の割合で混和 し、 これを 3 号硬カ プセ ル に充填し て得 られた カ プセ ノレ剤 （ 1 カ プ セ 中に.二 フ エ ジ ピ ン 2 Q を含む 。
    [0128] Β·試験結果
    [0129] 各製剤投与時の血中 - フ エ ジ ピ ン濃度の推移を第
    [0130] 4 図に示 した。
    [0131] 試験例 5
    [0132] ヒ ト 投与時の血中二 フ ヱ ジ ピ ン濃度 .
    [0133] 末発明製剤の ヒ ト 投与時の有効性を 明 らかにするた め 、 本発明製剤 a と比較製剤 ィ につ て 、 ヒ ト 投与時 の血中 - フ エ ジ ピ ン濃度変化を調べた
    [0134] ん試験方法
    [0135] 健康る成.人男子 4 名に、 二 ブ ·ェ ジ ピ ン換算で本発 明製剤 a では 2 0 W . ま た比較製剤 ィ では 1 相 当の製剤を投与し、 投与後経時的に採血 して血中の 二 フ エ ジ ピ ン濃度を ： E C D ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に よ ] 求めた。 結果は被験者 4 名の平均値で示 した。
    [0136] .試験結果
    [0137] 結果を第 5 図 に示 した。 第 5 図の結果に よれば、 本発明製剤 a 投与時の血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度は、 投 与 1 時間後か ら 1 0 時間後に至る釣 9 時間にわたつ て、 ヒ ト における最低有効血中濃度と いわれている
    [0138] 3 0 ngノ； ^ ある はそれ以上に維持されて ] 、 本 発明製剤が持続性二 フ エ ジ ピ ン製剤 と して有用 であ る こ と が明 らかである
    [0139] OM し
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    下記の組成物 （A) と組成物 （B ) と を - フ エ ジ ピ ンの 比で 1 5 ： 8 5 〜 5 0 ： 5 0 の範囲で配合 し て ¾ る持続性二 フ エ ジ ピ ン製剤'。
    組成物 （A) ： 平均粒子径 5 # 以下の二 フ エ ジ ピ ン微 粉末を有効成分 とする速放出性製剤組成 物
    組成物 （B ) ： 平均粒子径 5 以下の二 フ エ ジ ピ ン微 粉末を有効成分 と し、 かつ表面部に無毒 0 性の水難溶性物質と腸溶性高分子 と か ら
    な る被膜を施与さ Lた 出性製剤組成 物
    2. 二 フ エ ジ ピ ン微粉末の平均粒子径が 4 で ある特許請求の範囲第 1 項に記載の持続性 - フ エ ジ ピ ン製剤
    3. 二 フ ヱ ジ ピ ン微粉末の平均粒子径が略 々 2 で あ る特許請求の範 ¾第 2 項に記載の持続性二 フ エ ジ ピ ン 製剤。 '
    4. 無毒性の水難溶性物質が油脂類お よ びェチ セD ノレ cr ー スか ら選ばれた 1 つま たは 2 つ以上の混合物で
    ある特許請求の範囲第 1項に記載の持続性二 フ エ ジ ピ
    - ン製剤
    5. 油脂類が硬化油ま たは脂肪酸グ リ セ リ ン エ ス テ ノレ であ る特許請求の範囲第 4 項に記載の持続性ニ フ ェ ジ ピ ン 製剤
    6. 水難溶性物質 と 腸溶性高分子と の混合比が
    5 ： C 重量比 ） である 特許請求の範囲第 1 項に 記載の持続性二 フ ェ ジ ピ ン製剤。
    7. 水難溶性物質 と腸溶性高分子 と の混合比が 1 ： 2 〜 2 ： 1 ( 重量比 ） である特許請求の範囲第 6 項に 記載の持続性二 フ エ ジ ピ ン 製剤。·
    8. 組成物 （A) と組成物 （B ) と の配合比が 二 フ エ ジ ピ ン の重合比 で 2 0 ： 8 0 〜 4 0 ： 6 0 の範囲に ある 特許請求の範囲第 1 項に記載の持続性二 フ エ ジ ピ ン製 剤
    9. 製剤の剤型が非圧縮型 である特許請求の範囲第
    1 項に記載の持続性 - フ エ ジ ビ ン製剤。
    1 0. 製剤の剤型が 、 顆粒伏ま たは細粒伏の組成物（A) と 同 じ く 顆粒伏ま たは細粒伏の組成物 （B) と を混和 し た顆粒剤ま たは細粒剤、 も し く はそれ らを カ プ セ ル に 充填 したカ プ セ ル剤である特許請求の範囲第 9 項に記 載の持続性二 フ エ ジ ピ ン 製剤
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    EP0142561A1|1985-05-29|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1984-09-13| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1984-09-13| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE FR GB |
    1984-11-05| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1983900806 Country of ref document: EP |
    1985-05-29| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1983900806 Country of ref document: EP |
    1989-06-14| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1983900806 Country of ref document: EP |
    1996-01-25| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1983900806 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP14535881A|JPH0122245B2|1981-09-14|1981-09-14||DE19833380052| DE3380052D1|1983-03-05|1983-03-05|Long-acting nifedipine preparation|
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