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    公开号:WO1984000961A1
    申请号:PCT/JP1983/000286
    申请日:1983-08-30
    公开日:1984-03-15
    发明作者:Tetsuya Tahara；Masafumi Arita；Tsuyoshi Kuroda
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical；
    IPC主号:C07D209-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 害
    [0002] 1 , 4 一メタノ ー 2 —ベンズァゼビン誘導体
    [0003] 技術分野および発明の開示
    [0004] 本発明は、 新規かつ治療上有用な、 一般式
    [0005]
    [0006] (式中、 Xはハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を、 n は 1 または 2を、 Rは水素、 低級アルキル （メチル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブチルなど） またはフエニル低級ァ ルキル （ベンジル、 フヱネチルなど） を示す。 ）
    [0007] で表される 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , , 5 -テ ト ラ ヒ ド ロ 一 1 H— 2 一ベンズァゼビン一 3 —オ ン誘導体に関する。
    [0008] 日本国特許出願公告 ' 昭 4 3 - 2 2 0 9 7号、 Chem. Pharm. Bull. , 14， 324 (1966) および J. Med. Chen. , 21, 1105 (1978) には、 ある種の鑌痛剂の合成中間体として有用な、 一 般式
    [0009]
    [0010] (式中、 X' は水素またはメ トキシを示す。 ）
    [0011] で表される化合物が記載されている。
    [0012] 本発明者らは、 ガンマ一アミ ノ酷酸 （以後 GABAと略す） が分 子内で閉瑷し、 5員 ¾ラクタムを形成した部分櫞造を有する種 々の誘導体を合成し、 有用性の検討を行った。 その結果、 本発
    [0013] OMPI 明の化合物が、 ピクロ トキシン、 ビクク リ ンなどの GABA拮抗剤 で誘癸される致死あるいは、 けいれんに対して強い拮抗作用を 有することから、 GABA様活性を持つことを見い出した。 GABAそ れ自体は末稍的に投与しても脇血液関門を透通し難いとされて いるので、 中枢性の作用は期待しにくいが、 本発明の化合物は 経口投与によっても前述の作用を有しており、 その有用性は高 い。 さらに一般式 （ I ) の化合物は、 抗電擎けいれん、 抗メ ト ラゾ一ル作用あるいは一通性脇虚血モデルにおける皮 S脇波改 善作用、 抗ハイ ボキシァ作用なども有していることから、 饞改善薬、 抗けいれん剤、 抗てんかん薬、 抗不安薬などの医薬 として有用である。
    [0014] —方、 前述の公知化合物は、 本発明の化合物に比して上記作 用は Sめて弱いか、 実啄上無効であった。
    [0015] 一般式 （ I ) の化合物は、 一般式
    [0016]
    [0017] (式中、 Xおよび nは前記と同義であり、 R I は水素または低 級アルキルを示す。 ）
    [0018] で表されるォキシム化合物を還元し、 次いで閉環させることに より製造される。
    [0019] この還元は好ましく は接 還元であり、 ラネーニ フ ケル、 酸 化白金、 パラジウム炭素などの金属¾媒の存在下、 不活性溶媒 (好適には、 メ タノ ール、 エタノ ールなどの低钹アル力ノ ール や酢酸などの低級アルカ ン酸） 中、 所望により、 重合防止のた めにア ンモニアを加えて、 室 S〜 150 で、 好ましく は 50〜 100 での湛度で、 常圧または 50〜： 150 気圧の水素加圧下に行われる 。 水素瀕として水素の他にヒ ドラジンを用いることができる。
    [0020] また、 メタノ一ル舍有液体ァンモユア中、 金属ナ ト リ ウムで還 元するか、 亜鉛、 錫などを用い塩酸、 酢酸などで還元すること もできる。
    [0021] この反応をおよそ 60で以上の温度で行う場合には、 一般式
    [0022]
    [0023] (式中、 X , nおよび R 1 は前記と同義である。 ）
    [0024] で表される中間体を単離することなく 、 直接、 目的の一般式
    [0025]
    [0026] (式中、 Xおよび nは前記と同義-である。 ）
    [0027] で表される化合物を得ることができる
    [0028] また、 中間体 （ ΠΙ) を単雜し、 60〜200 でに加熱することに よっても、 化合物 （ l a ) とすることができる。
    [0029] なお、 ト ラ ンス型の一般式 （ ππ の化合物は、 該閉璟反応に あずからないが、 酸またはアルカ リを用いて抽出分離すること ができる。
    [0030] 一般式 （ l a ) の化合物と一般式
    [0031] R 2 - γ (IV)
    [0032] (式中、 R 2 は低級アルキルまたはフエニル低級アルキルを、
    [0033] O PI Yはハロゲン、 メ チルスルホニルォキシ、 ρ — ト リ ゾレスルホニ ルォキシなどの反応性残基を示す。 )
    [0034] で表される化合物ゃジメ チル硫酸、 ジェチル硫酸などのアルキ ル化剤を反応させると、 目的とする一般式
    [0035]
    [0036] (式中、 X , aおよび R 2 は前記と同義である。 ）
    [0037] で表される化合物が得られる。
    [0038] この反応は、 化合物 （ l a ) を不活性溶媒 （ベンゼン、 トル ェ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ドなど） 中、 アルカ リ金属化合物 （水 素化リ チウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム、 ナ ト リ ウ ムア ミ ド、 ジイ ソプロ ビルア ミ ノ リ チウ ム、 ナ ト リ ウムメ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ドなど） で ¾i理し、 次いでアルキル 化剤を、 通常 0で〜溶媒の還流温度で数時間反応させるこ とに より ί亍われる。
    [0039] —般式 （ I ) の化合物は、 一般式
    [0040] 0
    [0041] (式中、 X , ηおよび R 1 は前記と「5]養である， ）
    [0042] で表される化合物を、 一般式
    [0043] R - Ν Η 2 , ( VI )
    [0044] (式中、 Rは前記と同義である。 )
    [0045] で表されるアミ ンの共存下に、 前述の如き接 »還元し、 必要な らば、 さらに加熱閉瓚させることによつても製造しうる。 次に本発明化合物の薬理作用を示す。
    [0046] 弑 方法
    [0047] 1. 抗ビクロ トキシ ン作用
    [0048] dd系雄性マウスを 1群 7〜； 匹として使用した。 被検化合 物を経口投与して 60分後に、 ビクロ トキシ ン 5wZk を皮下投 与し、 30分以内の生存率から 5 0 %抗致死用量 （ED5() ) を算出 した。
    [0049] 2. 抗ビクク リ ン作用
    [0050] dd系雄性マウスを 1群 7〜14匹として使用した。 被検化合 物を経口投与して 60分後に、 ビクク リ ン 0.6 wZteを静脈内投 与し、 5分以内の強直性伸展けいれんの発現を、 対照群と比較 して 5 0 %抑制する用量 （ED5Q ) を求めた。
    [0051] A ：実施例 1 の化合物
    [0052] B ：実施例 2 の化合物
    [0053] C ： 実施例 3の化合物
    [0054] D ： 1 , 4 —メ タノ ー 2， 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド口 一 1
    [0055] H— 2 -ベンズァゼビン— 3 —オン （公知化合物） E : 8 —メ ト キシー 2 —メ チル一 1 , 4 ーメ タノ 一 2 , 3
    [0056] , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H— 2 —ベンズァゼビン 一 3 —オ ン （公知化合物）
    [0057] 一般式 （ I ) で表される本発明化合物は適当かつ常用の製薬 上許容されるキヤリ ァとの医薬製剤の形で経口的または非柽ロ 的に投与できる。
    [0058] 医薬製剤は绽剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤などの
    [0059] 常用の形をとり う る。
    [0060] 化合物 ( I ) の投与量は、 経口投与の場合、 通常成人 1 曰あ たり 10w〜 500ng程度であり、 これらを 1西または数画に分け て投与されるが、 年餘、 体重、 およびノまたは処置すべき病状 の重篤度や治療に対する反応により変わり うる。
    [0061] 以下の実 例により本発明を一層具体的に説明するが、 本究 明はこれらに限定されるものではない。
    [0062] 実施例 1
    [0063] 6 —ク ロ 口 一 4 — ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 —チ ト ラ ヒ ドロ 一 2 —ナフ ト ェ酸メ チル 80 gをメ タ ノ ール 1 £、 1 0
    [0064] %ア ンモニア一メ タ ノ ール 100画 1 の 液に溶かし、 ラネ一二 ッ ケル 10 gを袖媒として加えた後、 ォー ト ク レーブで初期圧 6 0
    [0065] 気圧の水素を導入して接 ¾還 ^を行った。 反応 S度を 60〜 70で に保持し 3時間反応させた。 放冷後、 *媒を «去し、 ¾液を濃 箱し、 残留油状物をクロ口ホルムで抽出した * クロ口ホルム層
    [0066] Rt«¾ j、 W1PO を炭酸カ リ水溶液、 水で洗浄後、 芒硝で乾燥し、 ク ロ 口ホルム を留去した。 残渣を油洛上、 120 でで 2時間加熱したのち、 ク ロロホルムに溶かし、 5 %塩酸で洗ったのち、 芒硝で乾燥し、 溶媒は留去した。 面形残渣をエーテル ' ァセ ト ンの混合溶媒か ら再結晶すると、 融点 212 〜215 での無色結晶として、 8 —ク ロ ロ 一 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H 一 2 一ベンズァゼビン - 3 —オ ン 25 gが得られた。
    [0067] 実施例 2
    [0068] 8 -ク ロ口 一 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド π 一 1 H - 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン 2 gをジメ チルホル ムァミ ド 15mlに溶かし、 氷冷下 5 0 %水素化ナ ト リ ウム （鉱油 中） l gを少しずつ加えたのち、 40〜50でで 1時間攫拌した。 これを再度氷冷し、 ヨウ化メ チル 3 gを滴下し、 次いで室 で 3時間攙拌した。 反応液を氷水に注いだ。 希塩酸で中和後、 酢 酸ェチルで抽出し、 有璣層は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した * 残留油伏物をへキサンで処理すると結晶化するので、 これを ¾ 取し、 ィ ソプロピルエーテル · へキサ ンの混合溶媒から再結晶 すると、 融点 88〜 91での無色結晶と して、 8 —ク ロ 口 - 2 —メ チルー 1 , 4 一メ タノ ー 2 , 3 , 4. 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1 H 一 2 —ベンズァゼピン - 3 —オ ン 1.5 gが得られた。
    [0069] 実施例 3
    [0070] 5 , 7 —ジク ロ ロ 一 4 ー ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 -テ トラヒ ド ロ - 2 —ナフ ト ェ酸メ チル 14.4 gを、 酢酸 80霞 1、 メタノ ール 100»1の混液に溶かし、 オー トク レープに仕込んだ 。 酸化白金 0.8 gを袖媒と して加え、 初期水素圧 4 0気圧、 内
    [0071] ¾40〜50でで 7時間還元反応を行った。 放冷後、 触媒を S去後 、 濾液を滅圧濃縮した。 残油をク ロ 口ホルムに溶かし、 炭酸力 リ ゥム水溶液、 水で洗い、 芒磺で乾燥後、 クロ口ホルムを留去 した。 半面形残渣を、 油洛上 110〜120 でで 2時間加熱し、 冷 後酢酸ェチルで結晶化させ、 これを吸引濾取した。 酢酸ェチル • ェタノ ールの混合溶媒から再結晶すると、 融点 186〜： 188 で の無色結晶として、 6 , 8 — ジク ロ ロ — 1 ， 4 —メ タノ ー 2 ,
    [0072] 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド 一 1 H — 2 —ベンズァゼビン— 3 — オ ン 4.7 gが得られた。
    [0073] 実施例 1 〜 3 と同様にして、 次の化合物が製造される。
    [0074] ④ 6 — ク ロ ロ ー 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 -テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H — 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン、 融点 187〜 189 で
    [0075] ⑤ 6 — ク ロ 口 一 2 — メ チル— 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , 4 ,
    [0076] 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H - 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン、 融 点 137〜139 で
    [0077] ⑤ 7 — ク ロ ロ ー 1 , 4 一 メ タ ノ ー 2 , 3 , 4. 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H — 2 —ベンズァゼビン — 3 -オ ン、 融点 120〜 123 て
    [0078] ⑦ 2 —ブチノレ 一 8 — ク ロ 口 一 1 , 4 — メ タ ノ 一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H — 2 —ベンズァゼビン — 3 —オ ン、 融 点 75〜 77で
    [0079] ③ 8 — ク ロ 口 一 2 — フ エネチルー 1 , 4 ー メ タ ノ 一 2 , 3 ,
    [0080] 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ — 1 H — 2 — ベンズァゼピ ン — 3 —オ ン 、 融点 113〜115 て
    [0081] ⑨ 8 —フルオ ロ ー 1 , 4 ーメ タノ — 2 , 3 , 4 ， 5 —テ ト ラ ヒ ドロ - 1 H - 2 一ベンズァゼビン 一 3 —オ ン、 ¾点 203〜 20 5 で
    [0082] ⑩ 8 —フルオ ロ ー 2 —メ チル一 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H — 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン、 融点 120〜 123 で
    [0083] ⑪ 6 , 7 - ジク ロ ロ 一 1 , 4 -メ タノ 一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ— 1 H — 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン、 融点 196 〜200 で
    [0084] ⑫ 6 , 7 —ジク ロ ロ ー 2 —メ チルー 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , . 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H — 2 —ベンズァゼビン 一 3 -ォ ン、 融点 148〜150 で
    [0085] @ 7 , 8 —ジク ロ ロ ー 1 , 4 -メ タ ノ ー 2 , 3 , 4 , 5 — チ ト ラ ヒ ドロ - 1 H — 2 —ベンズァゼビン - 3 —オ ン、 融点 215 〜217 で
    [0086] ⑭ 7 , 8 —ジク ロ ロ — 2 —メ チルー 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , , 5 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1 H — 2 —ベ ンズァゼビン一 3 -ォ ン、 融点 134〜 136 "C
    [0087] © 8 —ブロモ一 1 , 4 一メ タ ノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H - 2 —ベンズァゼビン一 3 — オ ン
    [0088] 本発明を上述の明細害およびそれに包舍される実施冽で充分 に説明したが、 本発明の精神と範囲に反するこ とな く 種々に変 更、 修钸するこ とができるものである。
    权利要求:
    Claims

    請求の範囲
    一般式
    (式中、 Xはハロゲンを、 nは 1 または 2を、 Rは水素、 低級 アルキルまたはフ ュニル低級アルキルを示す。 ）
    で表される 1 , 4 ーメ タ ノ 一 2 , 3 , 4 , 5 -テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H - 2 —ベンズァゼビン 一 3 —オン誘導体。
    2. 8 — ク ロ ロ ー 1 , 4 一メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H— 2 —ベンズァゼビン - 3 —オンである請求の範 囲第 1項記載の化合物。
    3. 8 — ク ロ ロ ー 2 —メ チル一 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— 2 —ベンズァゼビン — 3 -オ ンで ある請求の範囲第 1項記載の化合物。
    4. 6 , 8 — ジク ロ ロ ー 1 , 4 一メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 - テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H— 2 —ベンズァゼビン— 3 —オ ンである請 求の範囲第 1項記載の化合物。
    5. 6 — ク ロ 口 一 1 , 4 ーメ タノ 一 2 , 3 , 4 , 5 — テ ト ラ ヒ ドロ - 1 H - 2 -ベンズァゼビン 一 3 —オ ンである請求の範 囲第 1項記載の化合物。
    6. 6 — ク ロ ロ ー 2 —メ チル一 1 , 4 —メ タ ノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H— 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ンて' ある請求の範囲第 1項記載の化合物。
    7. 7 — ク ロ ロ ー 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —チ ト ラ ヒ ドロ — 1 H— 2 一ベンズァゼビン— 3 -オ ンである請求の範 囲第 1項記載の化合物。
    8. 8 —フルォ ロ一 1 , 4 -メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H — 2 —ベンズァゼビン— 3 —オ ンである請求の 範囲第 1項記載の化合物。
    9. 8 —フルオ ロ ー 2 -メ チル一 1 , 4 一メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ 一 1 H— 2 —ベンズァゼビン — 3 —オ ン である請求の範囲第 1項記載の化合物。
    10. 治 上有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物と製薬 上許容されるキャ リアとからなる医薬組成物。
    OMPI Γ
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    EP0118564B1|1987-04-22|
    US4598093A|1986-07-01|
    WO1984000957A1|1984-03-15|
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    EP0118565B1|1987-05-27|
    EP0118565A1|1984-09-19|
    EP0118564A4|1985-04-03|
    DE3371070D1|1987-05-27|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1984-03-15| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1984-03-15| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): BE DE FR GB SE |
    1984-05-04| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1983902819 Country of ref document: EP |
    1984-09-19| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1983902819 Country of ref document: EP |
    1987-05-27| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1983902819 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP15558482A|JPH0112746B2|1982-09-07|1982-09-07||
    JP15558582A|JPS6250463B2|1982-09-07|1982-09-07||DE19833371781| DE3371781D1|1982-09-07|1983-08-30|1,4-methano-2-benzazepine derivatives|
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