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  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1983003758A1
    申请号:PCT/DE1983/000078
    申请日:1983-04-29
    公开日:1983-11-10
    发明作者:Georg Birkmayer；Reinhard Horowski
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] Pharmazeutische Zubereitungen mit zytostatischer Wirkung
    [0002] Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
    [0003] Es ist seit langem bekannt, daß Ergot-Alkaloide pharmakologisch wirksam sind. In neuerer Zeit sind thera peutische Anwendungen einiger Vertreter bekannt geworden. Zum Beispiel wird das Bromocriptin (DE AS 1 926 045) als Laktationshemmer in Therapie angewendet. Lisuridhydrogenmaleat (US PS 3,681,497) ist als Migränemittel bekannt. Trans-dihydro-Lisurid (DE AS 2.238.540) wirkt pharmakologisch, z.B. als Nidationshemmer.
    [0004] Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendeten Ergoline zytostatisch wirken.
    [0005] Die Ergoline hemmen in vitro die Vermehrung (Proliferation) von menschlichen Leukämiezellen, Lungenkarzinom- und Mammakarzinomzellen.
    [0006] Hierzu wurden folgende Untersuchungen angestellt:
    [0007] Menschliche Leukämiezellen, Lungenkarzinom- und Mammakarzinomzellen wurden in vitro mit einem Kulturmedium (Minimal essentielles Medium mit 10 % fötalem Kälberserum) gezüchtet, dem steigende Konzentrationen von
    [0008] Lisurid (5, 20, 40 und 100 μg/ml) in Form des Hydrogenmaleats zugesetzt wurden und das jeden 2. Tag durch frisches Medium mit Lisurid ersetzt wurde, wobei sich die Menge des Ergot-Alkaloids auf die freie Base Lisurid bezieht. Die Wachstumskinetik, d.h. die Vermehrungsrate pro Zeiteinheit, wurde durch Bestimmung der Zellzahl nach 48 , 96 und 144 Stunden ermittelt und mit der von Zellen verglichen, die in Lisurid-freiem Medium kultiviert wurden. Es konnte eine Dosis- und Zeit-abhängige Hemmung der Zellvermehrung beobachtet werden, deren Maximalwerte bei den einzelnen Konzentrationen im folgenden aufgeführt sind: 5 μg/ml bis 18 % Hemmung
    [0009] 20 μg/ml bis 53 % Hemmung 40 μg/ml bis 68 % Hemmung 100 μg/ml mehr als 100 % Hemmung.
    [0010] Bei einer Konzentration von 100 μg/ml zeigte Lisurid neben einer zytostatischen somit auch eine zytotoxische Wirkung. Unter gleichen Versuchsbedingungen geprüfte Normalzellen, wie adulte und embryonale Lungenfibroblasten sowie normale Mamma-Epithelzellen wurden selbst von hohen Lisurid-Dosen, wie 100 μg/ml, wenn überhaupt nur minimal gehemmt.
    [0011] Des weiteren wurde in vivo der gleiche Befund an Kleinnagern bestätigt.
    [0012] Hierzu wurden Han-Wistar-Ratten während 104 - 107 Wochen mit 0,02, 0,2 und 1,0 mg Lisurid/kg oral behandelt. Dabei ließ sich die - beim Nager überwiegend tumorbedingte - Sterblichkeit dosisabhängig reduzieren. Ebenso wurde die Häufigkeit des Auftretens von Hypophysen- und Mamma tumoren, follikulären Schilddrüsenadenomen, Nebennierenrindentumoren, Phäochromozytomen und Pankreasinselzellenadenomen durch die Behandlung meist in Abhängigkeit von der Dosis gehemmt.
    [0013] Des weiteren wurden NMRI-Mäuse mit 0,02, 0,06 und 0,2 mg Lisurid/kg oral während 104 - 107 Wochen behandelt. Auch hier kam es teilweise zur Verminderung der Mortalität sowie zu einer geringfügigen Hemmung der Entstehung von Hypophysenadenomen und Zystadenomen des Ovars sowie zu einer deutlichen Hemmung des Auftretens von Lungenademokarzinomen und Mäuseleukämien.
    [0014] Die selektive Wirkung auf Tumore wird auch dadurch unterstützt, daß sich Ergot-Alkaloide wie z.B. Lisurid in einzelnen Organen selektiv anreichern und damit hier zu besonders hoher Wirksamkeit gelangen. Neben Untersuchungen zur Bindung von radioaktivem Lisurid sind hier auch besonders Befunde von Bedeutung, bei welchen sich bei Anwendung von fluoreszenz-optischen Nachweismethoden bei Inkubation tierischer und menschlicher Zellen eine Anreicherung von Lisurid in diesen Zellen zeigte und sich z.B. bei weißen Blutzellen des
    [0015] Menschen eine massive Anreicherung der Lisuridfluoreszenz bei Inkubation dieser Zellen mit 10-7 - 10-5-molarer Konzentration von Lisurid fand.
    [0016] Als Ergoline im Sinne dieser Erfindung sind an sich alle Ergotalkaloide mit einer Monoamin-Receptor-Affinität geeignet. Beispielsweise genannt seien Lisuridhydrogenmaleat, 1.1-Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(9.10-didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, Pergolid, Lergotril, Bromocriptin und Ergotamin.
    [0017] Die erfindungsgemäß verwendeten Ergoline können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze verwendet werden. Solche Additionssalze leiten sich vorzugsweise von physiologisch verträglichen Säuren, wie z.B. der Wein-, Malein-, Methansulfon-, Phosphor- und Salzsäure ab.
    [0018] Es war durchaus überraschend, daß Ergoline, die bekanntermaßen über Monoamin-Receptoren wirken, das Wachstum und die Vermehrung maligner Zellen, wie die von menschlicher Leukämie, Lungenkarzinomen und Mammakarzinomen, hemmen.
    [0019] Die erfindungsgemäß verwendeten Ergoline haben den Vorteil gegenüber bekannten Zytostatica, wie Endoxan oder
    [0020] Methotrexat, die auf alle sich teilenden Zellen wachstumshemmend wirken, daß die bei diesen auftretenden erheblichen Nebenwirkungen, wie Störungen der Blutbildung, im Magen-Darm-Trakt, Haarausfall, der Spermiogenese etc. entfallen.
    [0021] Dieses wird durch die fehlende wachstumshemmende Wirkung auf normale, nicht-tumorale Zellen in Kultur bestätigt und ebenso dadurch, daß sich bei der Durchführung von Langzeitverträglichkeits- und Karzinogenitätsprüfungen am Tier und auch bei der breiten klinischen Untersuchung am Menschen für die oben angegebenen Substanzen keine dieser Wirkungen zeigen ließen.
    [0022] Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe können somit aufgrund dieser fehlenden Nebenwirkungen auch für Therapien eingesetzt werden, die weit über die üblicherweise angewendeten 3 Monate hinausreichen und ebenso bei Patienten, bei welchen die bekannten Zytostatika- Nebenwirkungen wie Abwehrschwäche, Anämie, Blutungsneigung etc. nicht toleriert werden können. Die erfindungsgemäß verwendeten Ergoline sind zur Behandlung von Leukämie und allen soliden menschlichen Tumoren geeignet. Insbesondere sind sie jedoch zur Behandlung von Leukämien und miteinander verwandten Karzinomen wie Neuroblastomen, Schilddrüsen- und Nebennierenkarzinomen und von Bronchial-, Lungen- und Mammakarzinomen geeignet.
    [0023] Der Wirkstoff wird in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren für orale Verabreichung sowie in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung, beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen Lösung verwendet werden. Die für orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten, wobei die Wirkstoffe auch, z.B. für Depotformulierungen, mikroverkapselt sein können.
    [0024] Die täglich zu verabreichende Menge an Wirkstoff hängt naturgemäß von der Art des zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres, die nötigenfalls in 2-3 Anteilen verabreicht werden.
    [0025] Bei der Anwendung in der Humanmedizin beträgt die zu verabreichende Menge bei oraler Anwendung 0,01 - 50 mg/d, vorzugsweise 0,5 - 10 mg/d. Bei parenteraler Anwendung, z.B. durch Injektion als Intervall- oder durch Infusion als Dauertherapie, beträgt die tägliche Dosis 0,15 - 1,5 mg/d. Die einzelnen Dosisformen enthalten pro Dosiseinheit 0,01 bis 5 mg Wirkstoff.
    [0026] Vom Standpunkt der Herstellung und der günstigen Verabreichungsmöglichkeit werden Injektionspräparate in Form von Ampullen oder feste Zubereitungen, insbesondere Kapseln und Tabletten, bevorzugt.
    [0027] Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
    [0028] Beispiel 1
    [0029] Die für parenterale Verabreichung geeigneten Ampullen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Hierzu wird Lisuridhydrogenmaleat (0,0005 g) in Wasser p.i. gelöst, auf 1 ml aufgefüllt und sterilisiert.
    [0030] Beispiel 2
    [0031] Die für orale Verabreichung geeigneten Tabletten, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandsteile enthalten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
    [0032] Bestandteile Gewicht
    [0033] 1.1-Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff-dihydrogen- 1,00 mgphosphat
    [0034] Laktose 98,05 mg
    [0035] Maisstärke 14,00 mg
    [0036] Polyvinylpyrrolidon 5,00 mg
    [0037] Magnesiumstearat 0,70 mg Talk 1,25 mg
    [0038] 120,00 mg Beispiel 3
    [0039] Die für enterale Verabreichung geeigneten Kapseln, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
    [0040] Bestandteile Gewicht
    [0041] Bromocriptin-methansulfonat 3,00 mg
    [0042] Milchzucker 105 , 00 mg
    [0043] Maisstärke 20,00 mg
    [0044] Talk 4,50 mg
    [0045] Erosil 1,00 mg
    [0046] Magnesiumstearat 1,50 mg
    [0047] 135,00 mg
    权利要求:
    Claims

    Patentansprüche
    1. Pharmazeutische Zubereitung mit zytostatischer Wirkung auf Basis von Ergot-Alkaloiden mit einer Affinität zu Monoamin-Receptoren.
    Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergeot-Alkaloid ein
    Ergolin-Derivat der allgemeinen Formel
    R1 Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod,
    R 2 Wasserstoff und C1-6-Alkyl, R3 -CH2-CN, -CH2-S-CH3, -NH-SO2-NR'R", -NH-CS-NR'R" und -NH-CO-NR'R" (R'," = H, C1-6-Alkyl),
    (R4,R5 = Wasserstoff und Methyl und
    R6 Phenylmethyl, Isobutyl und Isopropyl)
    und eine CC-Einfach- oder -Doppelbindung darstellen, ist.
    3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid Lisurid ist.
    4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid 1.1- Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff ist.
    5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ergot-Alkaloid 1.1-Diethyl- 3-(6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff ist.
    6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ergot-Alkaloid 1.1-Diethyl- 3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro-8ß-ergolinyl)-hamstoff ist.
    Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Leukämie und allen soliden menschlichen Tumoren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichneit, daß das Ergot-Alkaloid in einer Menge von 0,01 - 5 mg enthalten ist.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    引用文献:
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    法律状态:
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    1984-01-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1983901364 Country of ref document: EP |
    1984-10-03| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1983901364 Country of ref document: EP |
    1986-12-17| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1983901364 Country of ref document: EP |
    优先权:
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